腦啡肽酶抑制劑的制作方法
【專(zhuān)利摘要】在一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及具有下式(I)的化合物：其中R1、R2、R3、a、R4、R5和R6如說(shuō)明書(shū)中所定義，或其醫(yī)藥上可接受的鹽。這些化合物具有腦啡肽酶抑制活性。在另一方面中，本發(fā)明涉及包含所述化合物的醫(yī)藥組合物；使用所述化合物的方法；以及用于制備所述化合物的方法和中間體。
【專(zhuān)利說(shuō)明】腦啡肽酶抑制劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及具有腦啡肽酶抑制活性的新穎化合物。本發(fā)明還涉及包含所述化合物的醫(yī)藥組合物，用于制備所述化合物的方法和中間體及使用所述化合物治療例如高血壓、心臟衰竭、肺動(dòng)脈高血壓和腎臟疾病等疾病的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]腦啡肽酶(中性肽鏈內(nèi)切酶，EC3.4.24.11) (NEP)是發(fā)現(xiàn)于許多器官和組織中的結(jié)合內(nèi)皮膜的Zn2+金屬肽酶，所述器官和組織包括腦、腎臟、肺、胃腸道、心臟和外周血管。NEP使多種內(nèi)源性肽降解和不活化，所述內(nèi)源性肽例如腦啡肽、循環(huán)緩激肽、血管緊張素肽和利鈉肽，后者具有若干效應(yīng)，包括(例如)血管舒張和鈉尿增多/多尿，以及抑制心臟肥大和心室纖維化。因此，NEP在血壓恒定和心血管健康中起重要作用。
[0003]前人已作為潛在治療劑研究例如塞奧芬(thiorphan)、坎沙曲(candoxatril)和坎沙曲拉(candoxatrilat)等NEP抑制劑。抑制NEP與血管緊張素-1轉(zhuǎn)化酶(ACE) 二者的化合物為人已知，且包括奧馬曲拉(omapatrilat)、吉帕曲拉(gempatrilat)和山帕曲拉(sampatrilat)。稱(chēng)作血管肽酶抑制劑的這后一類(lèi)化合物闡述于羅保(Robl)等人(1999)治療術(shù)專(zhuān)利專(zhuān)家評(píng)論(Exp.0pin.Ther.Patents) 9 (12): 1665-1677 中。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明提供已發(fā)現(xiàn)具有腦啡肽(NEP)酶抑制活性的新穎化合物。因此，預(yù)計(jì)本發(fā)明化合物可有利地用作治療例如高血壓和心臟衰竭等病況的治療劑。
[0005]本發(fā)明的一個(gè)方面涉及式I化合物:
[0006]
【權(quán)利要求】
1.一種式I化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為-OR10或-NR60R70；R10為H ；R60為H或-OH ;且R70為H。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中: R1為-OR1。；且Rltl選自-C1^烷基、-C1^亞烷基-C6_1Q芳基、-CV3亞烷基-Cg雜芳基、_C3_7環(huán)烷基、-[(CH2)2O] ^3CH3> -CV6 亞烷基-0C(0)R13、-CV6 亞烷基-NR14R15' -C1^6 亞烷基-C(O)R17> -Cch6亞烷基嗎啉、-CV6亞烷基-SO2-Ch烷基、
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為-ORw或-NR6°R7°；R10為H或-(^6烷基；R6°為-0H;且 R7ci 為 H。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為H或-OR2q;且R20為H。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2選自H、Cl和-CF3。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中a為O或3。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中a為O#為-ORw或-NR6°R7° ；R10為H或-(^6烷基；R60 為-OH ；R70 為 H ;R2 為 H 或-0R2° ；R20 為 H ;R3 選自 H、Cl 和-CF3 ；R4 選自-C1^6 烷基；_C3_7 環(huán)烷基；-CQ_2 亞烷基-COOR4q ；-NR41R42 ；-NHC (O) O-C1^6 烷基；_NHC (O) R43 ；-NHC (O)NH-R44 ;苯基，其經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代:鹵基、-O-C1^6烷基、-Cch1亞烷基-COOR4c1、-SO2NH2、-C (O) NR41R42和四唑；和-Cch2亞烷基-(^9雜芳基或部分不飽和的_CQ_2亞烷基_C3_5雜環(huán)，二者均任選地經(jīng)I到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代:鹵基、=CK-CHCK-CV6烷基、-CF3和-COOR4q ;R4tl為H或-(^6烷基；R41為H或-(^4烷基；R42為-(^4烷基；R43選自-C1^烷基、-CV3亞烷基-COOR'苯基和吡啶；R44選自-C1^烷基、-C1^亞烷基-COOR'苯基和噻吩-COOR4ci,其中噻吩任選地經(jīng)CH3取代；R5選自H、鹵基、-OH、-C1^6烷基、-O-CV6烷基、苯基和嗎啉；且1?6選自H、氟和氯。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中a為3#為-ORki ；R10為H或-(^6烷基；R2為H或-0R2° ;R2° 為 H ;R3 選自 H、Cl 和-CF3 ；R4 為 _C0_2 亞烷基-COOR40 ;R4° 為 H ;R5 為 H 或鹵基;且R6為H。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4選自-(V6烷基；-c3_7環(huán)烷基；-(ν2亞烷基-COOR4° ；-NR41R42 ^NHC(O)O-Cp6 烷基；_NHC (O)R43 ;-NHC (0) NH-R44 ;苯基，其經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代:鹵基、-O-CV6烷基、-Qh1亞烷基-C00R4°、-SO2NH2、-C (O) NR41R42和四唑；和-Cch2亞烷基-CV9雜芳基或部分不飽和的-Cch2亞烷基-C3_5雜環(huán)，二者均任選地經(jīng)I到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代:鹵基、=CK-CHCK-Ch6烷基、-CF3和_C00R4° ；R40為H或-CV6烷基；R41為H或-C^4烷基；R42為-C^4烷基；R43選自-CV6烷基、-CV3亞烷基-COOR'苯基和吡啶；且R44選自-Cu烷基、-Cu亞烷基-COOR'苯基和噻吩-COOR4ci,其中噻吩任選地經(jīng)CH3取代。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5選自扎氟、氯、溴、-0!1、-013、-012013、-01(〇H3) 2、-OCH3、苯基和嗎啉。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R6選自H、氟和氯。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為-ORw或-NR6°R7°；R10為H或-(^6烷基；R60 為-OH ；R70 為 H ;R2 為 H 或-OR20 ；R20 為 H ;R3 選自 H、Cl 和-CF3 ;a 為 O 或 3 ;R4 選自-C1^6烷基；-C3_7 環(huán)烷基；-CQ_2 亞烷基-COOR4q ；-NR41R42 ；-NHC (O) O-C1^6 烷基；-NHC(0)R43 ；-NHC (O)NH-R44 ;苯基，其經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代:鹵基、-O-C1^6烷基、-Cch1亞烷基-COOR4c1、-SO2NH2、-C (O) NR41R42和四唑；和-Cch2亞烷基-(^9雜芳基或部分不飽和的_CQ_2亞烷基_C3_5雜環(huán)，二者均任選地經(jīng)I到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代:鹵基、=CK-CHCK-CV6烷基、-CF3和-COOR4q ;R4tl為H或-(^6烷基；R41為H或-(^4烷基；R42為-(^4烷基；R43選自-C1^烷基、-CV3亞烷基-COOR'苯基和吡啶；R44選自-C1^烷基、-C1^亞烷基-COOR'苯基和噻吩-COOR4ci,其中噻吩任選地經(jīng)CH3取代；R5選自H、氟、氯、溴、-0H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、苯基和嗎啉；且礦選自H、氟和氯。
14.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中R1為-ORw或-NR6°R7°；R10為H或-(^6烷基；R60為-OH ；R70為H ;R2為-0R2° ；R20為H ;R3為Cl ；R4選自苯基，其經(jīng)-Cch1亞烷基-COOR4取代；和部分不飽和的-Cch2亞烷基-C3_5雜環(huán)，其選自-Cch2亞烷基-二氫吡唑和四氫噻吩并嘧啶，二者均任選地經(jīng)I到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代FCK-Ch烷基和-CF3 ；R40為H ；R5選自H、鹵基、-CV6烷基和-O-Cp6烷基；且R6選自H、氟和氯。
15.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中R1為-ORw；R10為H或-(^6烷基；R2為_(kāi)0R2° ；R20 為 H ;R3 為 H ;R4 選自-C卜6 烷基;-C3_7 環(huán)烷基;_C0_2 亞烷基-COOR40 ；-NR41R42 ；-NHC (O).O-CV6烷基；_NHC(0)R43 ；-NHC(0)NH-R44 ;苯基，其經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代:鹵基、-O-C卜6 烷基、-Cch1 亞烷基-COOR40、-SO2NH2、-C(O)NR41R42 和四唑；和 _C0_2 亞烷基-Cg雜芳基或部分不飽和的-Cch2亞烷基-C3_5雜環(huán)，其選自-Cch2亞烷基-吡咯、-Cch2亞烷基-咪唑、-Cch2亞烷基-吡唑、-Cch2亞烷基-四唑、-Cch2亞烷基-吡啶、-Cch2亞烷基-二氫吡唑和四氫噻吩并嘧啶，其所有均任選地經(jīng)I到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代:齒基、=0、-CHO'-CV6 烷基、-CF3 和-COOR40 ;R4ci 為 H ;R41 為 H 或-Cr4 烷基；R42 為-Cr4 烷基；R43 選自-C1^烷基、-CV3亞烷基-COOR'苯基和吡啶；R44選自-C1^烷基、-C1^亞烷基-COOR'苯基和噻吩-COOR4ci,其中噻吩任選地經(jīng)CH3取代；R5選自H、鹵基、-OK^6烷基、苯基和嗎啉；且R6為H或氟。
16.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中R1為-ORw；R10為H或-(^6烷基；R2為H ;R3為Cl ；R4選自苯基，其經(jīng)-Cch1亞烷基-C00R4°取代；和部分不飽和的-Cch2亞烷基-C3_5雜環(huán)，所述雜環(huán)選自二氫吡唑和四氫噻吩并嘧啶，其二者均經(jīng)I到3個(gè)獨(dú)立地選自=0和-Cu烷基的基團(tuán)取代；R4°為H ;R5選自H、鹵基和-CV6烷基；且R6為H。
17.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中R1為-ORki；R10為H或-(^6烷基；R2為H ；R3為-CF3 ;R4為經(jīng)-Cch1亞烷基-COOR40取代的苯基；R4°為H ;R5為-C1^6烷基；且R6為H。
18.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中R1為-ORw；R10為H或-(^6烷基；R2為_(kāi)0R2° ；R20為H ;R3為Cl ；R4為-CQ_2亞烷基-COOR40 ；R40為H ;R5為H或鹵基；且R6為H。
19.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中R1為-ORw；R10為H或-(^6烷基；R2為_(kāi)0R2° ；R20 為 H ;R3 為-CF3 ；R4 為-CQ_2 亞烷基-COOR40 ；R40 為 H ;R5 為 H ;且 R6 為 H。
20.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中R1為-ORw；R10為H或-(^6烷基；R2為_(kāi)0R2° ；R20 為 H ;R3 為 H ；R4 為-Cch2 亞烷基-COOR40 ；R40 為 H ;R5 為 H ;且 R6 為 H。
21.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中R2為H；R3為Cl ；RJ為-ORw ；R10為H或-(^6烷基；R4為-Cch2亞烷基-COOR40 ；R40為H ;R5為H或鹵基；且R6為H。
22.一種醫(yī)藥組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1到21中任一權(quán)利要求所述的化合物和醫(yī)藥上可接受的載劑。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的醫(yī)藥組合物，其進(jìn)一步包含選自以下的治療劑:腺苷受體拮抗劑、α -腎上腺素能受體拮抗劑、β r腎上腺素能受體拮抗劑、β 2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑、雙重作用的β -腎上腺素能受體拮抗劑/ a r受體拮抗劑、晚期糖基化終產(chǎn)物裂解劑、醛固酮拮抗劑、醛固酮合成酶抑制劑、氨肽酶N抑制劑、雄激素、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和雙重作用的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/腦啡肽酶抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2活化劑和刺激劑、血管緊張素-1i疫苗、抗凝血?jiǎng)⒖固悄虿?、止瀉劑、抗青光眼劑、抗脂質(zhì)劑、鎮(zhèn)痛劑、抗血栓形成劑、AT1受 體拮抗劑和雙重作用的AT1受體拮抗劑/腦啡肽酶抑制劑以及多功能血管緊張素受體阻斷劑、緩激肽受體拮抗劑、鈣通道阻斷劑、糜蛋白酶抑制劑、地高辛、利尿劑、多巴胺激動(dòng)劑、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、雌激素、雌激素受體激動(dòng)劑和/或拮抗劑、單胺再攝取抑制劑、肌肉松弛劑、利鈉肽和其類(lèi)似物、利鈉肽清除受體拮抗劑、腦啡肽酶抑制劑、一氧化氮供體、非類(lèi)固醇抗炎劑、N-甲基d-天冬氨酸受體拮抗劑、阿片樣受體激動(dòng)劑、磷酸二酯酶抑制劑、前列腺素類(lèi)似物、前列腺素受體激動(dòng)劑、腎素抑制劑、選擇性血清素再攝取抑制劑、鈉通道阻斷劑、可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶刺激劑和活化劑、三環(huán)抗抑郁劑、加壓素受體拮抗劑和其組合。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的醫(yī)藥組合物，其中所述治療劑是AT1受體拮抗劑。
25.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1到21中任一權(quán)利要求所述的化合物的方法，其包含以下步驟: (a)使化合物I與化合物2偶合:
26.—種可用于合成根據(jù)權(quán)利要求1到21中任一權(quán)利要求所述的化合物的中間體，其具有式VI:
27.根據(jù)權(quán)利要求1到21中任一權(quán)利要求所述的化合物，其用于療法中。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，其用于治療高血壓、心臟衰竭或腎臟疾病。
29.一種根據(jù)權(quán)利要求1到21中任一權(quán)利要求所述的化合物的用途，其用于制造用以治療高血壓、心臟衰竭或腎臟疾病的藥劑。
【文檔編號(hào)】A61P9/00GK103748070SQ201280026853
【公開(kāi)日】2014年4月23日 申請(qǐng)日期:2012年5月18日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月31日
【發(fā)明者】梅麗莎·弗勒里, 羅蘭·根德龍, 亞當(dāng)·D·休斯, 簡(jiǎn)·施密特 申請(qǐng)人:施萬(wàn)制藥