專利名稱：被取代的多環(huán)性氨基甲?；拎ね苌锏闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及表現(xiàn)帽依賴性內(nèi)切核酸酶抑制活性的被取代的多環(huán)性氨基甲?；拎ね苌?、和含有其的藥物組合物。
背景技術(shù)：
流感是由于流感病毒的感染而引起的急性呼吸道感染病。在日本，每年冬季有數(shù)百萬人的類流感患者的報告，流感伴隨有高的罹患率和死亡率。在嬰幼兒、老年人等高風險人群中是特別重要的疾病，老年人中，肺炎并發(fā)率高，老年人占了因流感而死亡的人數(shù)的大多數(shù)。公知的抗流感藥物是抑制病毒的脫殼過程的興梅屈爾(Symmetrel，商品名金剛燒胺(Amantadine))或鹽酸金剛乙胺(Flumadine,商品名金剛乙胺(Rimantadine))、抑制病毒自細胞中出芽釋放的作為神經(jīng)氨酸酶抑制劑的奧塞米韋(Oseltamivir,商品名 達菲(Tamiflu))或扎那米韋(Zanamivir,商品名瑞樂沙(Relenza))。但是,出于對耐藥株的出現(xiàn)或副作用的問題、以及病原性或致死性高的新型流感病毒的世界性大流行等的擔心，人們希望開發(fā)出新型機理的抗流感藥物。作為來自流感病毒的酶的、帽依賴性內(nèi)切核酸酶是病毒增殖所必須的，且具有宿主所不具有的病毒特異性酶活性，因此適合作為抗流感藥物的靶。帽依賴性內(nèi)切核酸酶的活性是以宿主mRNA前體為底物、生成包含帽結(jié)構(gòu)的9 13個堿基(帽結(jié)構(gòu)的堿基不包含在該數(shù)目中)的片段。該片段發(fā)揮病毒RNA聚合酶的引物的功能，用于編碼病毒蛋白的mRNA的合成。即，可以認為抑制帽依賴性內(nèi)切核酸酶的物質(zhì)是通過抑制病毒mRNA的合成來抑制病毒蛋白的合成，結(jié)果可抑制病毒增殖。已報道的抑制帽依賴性內(nèi)切核酸酶的物質(zhì)有氟他胺(flutimide，專利文獻I以及非專利文獻I和2)或4-取代2，4- 二氧代丁酸(非專利文獻3 5)等，但尚未在臨床上作為抗流感藥物使用。另外，專利文獻2 9和非專利文獻6中記載了與本發(fā)明化合物具有類似結(jié)構(gòu)的化合物作為具有HIV整合酶抑制活性的化合物的內(nèi)容，但沒有關(guān)于帽依賴性內(nèi)切核酸酶的記載。專利文獻IGB第2280435號說明書
專利文獻2國際公開第2007 / 049675號小冊子 專利文獻3國際公開第2006 / 088173號小冊子 專利文獻4國際公開第2006 / 066414號小冊子 專利文獻5國際公開第2005 / 092099號小冊子 專利文獻6國際公開第2005 / 087766號小冊子 專利文獻7國際公開第2005 / 016927號小冊子 專利文獻8國際公開第2004 / 024078號小冊子 專利文獻9國際公開第2006 / 116764號小冊子 非專利文獻 I
Tetrahedron Lett 1995,36 (12),200非專利文獻 2Tetrahedron Lett 1995,36 (12),2009
非專利文獻3]Antimicrobial Agents And Chemotherapy,Dec. 1994,p. 2827 — 283非專利文獻 4Antimicrobial Agents And Chemotherapy,May 1996,p. 1304 — 130非專利文獻 5J Med. Chem. 2003，46，1153 — 1164
非專利文獻 6Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 5595 —5599
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供具有抗病毒作用、特別是具有流感病毒的増殖抑制活性的化合物。本發(fā)明更優(yōu)選提供通過具有帽依賴性內(nèi)切核酸酶抑制活性而抑制流感病毒增殖的化合物和含有其的藥物。(項目I，)
帽依賴性內(nèi)切核酸酶抑制劑，其含有下式(I)所示的化合物、或其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑化物，
式(I):
權(quán)利要求
1.帽依賴性內(nèi)切核酸酶抑制劑，其含有下式(I)所示的化合物、或其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑化物， 式(I) 化I
2.如權(quán)利要求I所述的帽依賴性內(nèi)切核酸酶抑制劑，其中，R1是氫、鹵素、羥基、羧基、氰基、甲?；⑷芜x被取代基組A取代的低級烷基、任選被取代基組A取代的低級烯基、任選被取代基組A取代的低級炔基、任選被取代基組A取代的低級烷基氧基、任選被取代基組A取代的低級烯基氧基、任選被取代基組A取代的低級烷基羰基、任選被取代基組A取代的低級烷基氧基羰基、任選被取代基組A取代的碳環(huán)式基、任選被取代基組A取代的碳環(huán)低級烷基、任選被取代基組A取代的碳環(huán)羰基、任選被取代基組A取代的碳環(huán)氧基、任選被取代基組A取代的碳環(huán)氧基羰基、任選被取代基組A取代的雜環(huán)式基、任選被取代基組A取代的雜環(huán)低級烷基、任選被取代基組A取代的雜環(huán)羰基、任選被取代基組A取代的雜環(huán)氧基、任選被取代基組A取代的雜環(huán)氧基羰基、-Z-N (RX1) (Rx2),-Z-N (Rx3) — SO2 — (Rx4),-Z-C (= O) — N (Rxs) — SO2 — (Rx6),-Z-N (Rx7) — C (= O) — RX8、 -Z-S- RX11、 -Z-SO2- RX12、 -Z-S (= O) — RX13、-Z-N (Rx14) — C (= 0) — 0 — RX15、-Z-N (Rx16) — C (= 0) — N (Rx17) (RX18)、或-Z- N(Rx22) — C (= 0) — C (= 0) — Rx23, 取代基組 A、RX1、RX2、Rx3、Rx4、Rx5、Rx6、Rx7、Rx8、RX11、RX12、RX13、RX14、RX15、RX16、RX17、RX18、RX22、Rx23和Z與權(quán)利要求I中的含義相同。
3.如權(quán)利要求I所述的帽依賴性內(nèi)切核酸酶抑制劑，其中，R1是氫、鹵素、羥基、羧基、任選被取代基組A取代的低級烷基、任選被取代基組A取代的低級烯基、任選被取代基組A取代的低級烷基氧基、任選被取代基組A取代的低級烷基羰基、任選被取代基組A取代的低級烷基氧基羰基、任選被取代基組A取代的雜環(huán)式基、-Z-N (RX1) (Rx2), -Z-N (Rx7) — C (= O) — RX8、或 -Z-N (Rx14) — C (= O) — O — Rx15, 取代基組A、RX1、RX2、RX7、RX8、RX14、Rx15和Z與權(quán)利要求I中的含義相同。
4.如權(quán)利要求I所述的帽依賴性內(nèi)切核酸酶抑制劑，其中，R1是氫、鹵素、羥基、羧基、任選被取代基組A取代的低級烷基、任選被取代基組A取代的低級烯基、任選被取代基組A取代的低級烷基氧基、任選被取代基組A取代的低級烷基羰基、任選被取代基組A取代的低級烷基氧基羰基、任選被取代基組A取代的雜環(huán)式基、或-Z-N (RX1) (Rx2), 取代基組A、RX1、RX2、和Z與權(quán)利要求I中的含義相同。
5.如權(quán)利要求I所述的帽依賴性內(nèi)切核酸酶抑制劑，其中，R1是氫或羧基。
6.如權(quán)利要求I 5中任一項所述的帽依賴性內(nèi)切核酸酶抑制劑,其中,R2是氫、任選被取代基組A取代的低級烷基、任選被取代基組A取代的碳環(huán)低級烷基、任選被取代基組A取代的雜環(huán)低級烷基、或-Z-N (RY9) (Ry10), 取代基組A、RY9、Ry10和Z與權(quán)利要求I中的含義相同。
7.如權(quán)利要求I 5中任一項所述的帽依賴性內(nèi)切核酸酶抑制劑，其中，R2是氫、或者任選被取代基組A取代的低級烷基， 取代基組A與權(quán)利要求I中的含義相同。
8.如權(quán)利要求I 7中任一項所述的帽依賴性內(nèi)切核酸酶抑制劑，其中， R3是氫、任選被取代基組A取代的低級烷基、任選被取代基組A取代的低級烯基、任選被取代基組A取代的低級炔基、任選被取代基組A取代的碳環(huán)式基、任選被取代基組A取代的碳環(huán)低級烷基、任選被取代基組A取代的碳環(huán)氧基低級烷基、任選被取代基組A取代的雜環(huán)低級烷基、-Z-N (Rz1) — SO2 — RZ2、 -Z-N (Rz3) — C (= O) — Rz4、 -Z-N (Rzs) — C (= O) — O — RZ6、 -Z-C (= O) — N (Rz7) (RZ8)、或 -Z-N (Rz9) (RZ1°), 取代基組A、RZ1、RZ2、RZ3、RZ4、RZ5、RZ6、Rz7、RZ8、RZ9、Rz10和Z與權(quán)利要求I中的含義相同。
9.如權(quán)利要求I 8中任一項所述的帽依賴性內(nèi)切核酸酶抑制劑，其中，A1是CR8R9,A2是 CR10R11, R9> R10和Rn是氫、或者任選被取代基組A取代的低級烷基，以及R8是任選被取代基組A取代的低級烷基、任選被取代基組A取代的碳環(huán)式基、任選被取代基組A取代的碳環(huán)低級烷基、任選被取代基組A取代的碳環(huán)氧基低級烷基、任選被取代基組A取代的雜環(huán)式基、任選被取代基組A取代的雜環(huán)低級烷基、任選被取代基組A取代的雜環(huán)氧基低級烷基、 -Z-S-Rv1, -Z-S (= O) — RV2、或 -Z-SO2- Rv3, 取代基組A、RV1、RV2、Rv3和Z與權(quán)利要求I中的含義相同。
10.如權(quán)利要求I 8中任一項所述的帽依賴性內(nèi)切核酸酶抑制劑，其中， A1 是 CR8R9, A2 是 CR10R11, R8> R9和R11是氫、或者任選被取代基組A取代的低級烷基，以及R10是任選被取代基組A取代的低級烷基、任選被取代基組A取代的碳環(huán)式基、任選被取代基組A取代的碳環(huán)低級烷基、任選被取代基組A取代的碳環(huán)氧基低級烷基、任選被取代基組A取代的雜環(huán)式基、任選被取代基組A取代的雜環(huán)低級烷基、任選被取代基組A取代的雜環(huán)氧基低級烷基、 -Z-S- RV1、 -Z-S (= O) — RV2、或 -Z-SO2- Rv3, 取代基組A、RV1、RV2、Rv3和Z與權(quán)利要求I中的含義相同。
11.如權(quán)利要求I 8中任一項所述的帽依賴性內(nèi)切核酸酶抑制劑，其中， A1 是 CR8R9, A2 是 CR10R11, R9和R11是氫， i)R8或Rltl的任意一者是以下所示的基團 化2
12.如權(quán)利要求11所述的帽依賴性內(nèi)切核酸酶抑制劑，其中，A1 是 CR8R9, A2 是 CR10R11,R9和R11是氫，i)R8或Rltl的任意一者是以下所示的基團化3
13.下式(II)所示的化合物、或其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中，式(II)化4
14.如權(quán)利要求13所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中， Rla是氫、鹵素、羥基、羧基、氰基、甲?；?、任選被取代基組C取代的低級烷基、任選被取代基組C取代的低級烯基、任選被取代基組C取代的低級炔基、任選被取代基組C取代的低級烷基氧基、任選被取代基組C取代的低級烯基氧基、任選被取代基組C取代的低級烷基羰基、任選被取代基組C取代的低級烷基氧基羰基、任選被取代基組C取代的碳環(huán)式基、任選被取代基組C取代的碳環(huán)低級烷基、任選被取代基組C取代的碳環(huán)羰基、任選被取代基組C取代的碳環(huán)氧基、任選被取代基組C取代的碳環(huán)氧基羰基、任選被取代基組C取代的雜環(huán)式基、任選被取代基組C取代的雜環(huán)低級烷基、任選被取代基組C取代的雜環(huán)羰基、任選被取代基組C取代的雜環(huán)氧基、任選被取代基組C取代的雜環(huán)氧基羰基、 -Z-N (RA1) (Ra2),-Z-N (Ra3) — SO2 — (Ra4), -Z-N (Rat) — C (= O) — RA8、 -Z-S-Ra9, -Z-SO2- RA10、 -Z-N (Ra12) — C (= O) — O — RA13、或 -Z- N(Ra2q) — C (= O) — C (= O) — Ra21,取代基組 C、rA1、rA2、rA3、rA4、rA7、rA8、rA9、rA10、rA12、rA13、rA20、rA21、和 Z 與權(quán)利要求 13 中的含義相同。
15.如權(quán)利要求13所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中， Rla是氫、鹵素、羥基、羧基、任選被取代基組C取代的低級烷基、任選被取代基組C取代的低級烯基、任選被取代基組C取代的低級烷基氧基、任選被取代基組C取代的低級烷基羰基、任選被取代基組C取代的低級烷基氧基羰基、任選被取代基組A取代的雜環(huán)式基、-Z-N (RA1) (Ra2), -Z-N (Rat) — C (= O) — RA8、或 -Z-N (Ra12) — C (= O) — O — Ra13, 取代基組C、RA1、RA2、Ra7、RA8、Ra12、Ra13、和Z與權(quán)利要求13中的含義相同。
16.如權(quán)利要求13所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中， Rla是氫、鹵素、羥基、羧基、任選被取代基組C取代的低級烷基、任選被取代基組C取代的低級烯基、任選被取代基組C取代的低級烷基氧基、任選被取代基組C取代的低級烷基羰基、任選被取代基組C取代的低級烷基氧基羰基、任選被取代基組A取代的雜環(huán)式基、或-Z-N (RA1) (Ra2), 取代基組C、RA1、RA2、和Z與權(quán)利要求13中的含義相同。
17.如權(quán)利要求13所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中， >Rla是氫或羧基。
18.如權(quán)利要求13 17中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中，R2a是氫、任選被取代基組C取代的低級烷基、任選被取代基組C取代的碳環(huán)低級烷基、任選被取代基組C取代的雜環(huán)低級烷基、或-Z-N (Rb9) (Rb10), 取代基組C、RB9、Rb1°、和Z與權(quán)利要求13中的含義相同。
19.如權(quán)利要求13 17中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中， R2a是氫、或任選被取代基組C取代的低級烷基， 取代基組C與權(quán)利要求13中的含義相同。
20.如權(quán)利要求13 19中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中， R3a是氫、任選被取代基組C取代的低級烷基、任選被取代基組C取代的低級烯基、任選被取代基組C取代的低級炔基、任選被取代基組C取代的碳環(huán)式基、任選被取代基組C取代的碳環(huán)低級烷基、任選被取代基組C取代的碳環(huán)氧基低級烷基、任選被取代基組C取代的雜環(huán)低級烷基、-Z-N (Rc1) — SO2 — RC2、 -Z-N (Rc3) — C (= O) — Rc4、 -Z-N (Rcs) — C (= O) — O — RC6、 -Z-C (= O) — N (Rc7) (RC8)、或 -Z-N (Rra) (RC1°), 取代基組C、RC1、RC2、RC3、RC4、RC5、RC6、RC7、RC8、RC9、Rc'和Z與權(quán)利要求13中的含義相同。
21.如權(quán)利要求13 19中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中， R3a是氫、任選被取代基組C取代的低級烷基、任選被取代基組C取代的碳環(huán)式基、任選被取代基組C取代的雜環(huán)式基、任選被取代基組C取代的碳環(huán)低級烷基， 取代基組C與權(quán)利要求13中的含義相同。
22.如權(quán)利要求13 21中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中，B1 是 NR7a,和 B2 是 CR5aR6a,以及 R5' R6a和R7a分別獨立地是氫、羧基、氰基、任選被取代基組C取代的低級烷基、任選被取代基組C取代的低級烯基、任選被取代基組C取代的低級炔基、任選被取代基組C取代的低級烷基羰基、任選被取代基組C取代的低級烷基氧基羰基、任選被取代基組C取代的碳環(huán)式基、任選被取代基組C取代的碳環(huán)低級烷基、任選被取代基組C取代的碳環(huán)氧基低級烷基、任選被取代基組C取代的碳環(huán)羰基、任選被取代基組C取代的碳環(huán)氧基羰基、任選被取代基組C取代的雜環(huán)式基、任選被取代基組C取代的雜環(huán)低級烷基、任選被取代基組C取代的雜環(huán)氧基低級烷基、任選被取代基組C取代的雜環(huán)羰基、任選被取代基組C取代的雜環(huán)氧基擬基、 -γ-s- R111、 -Z-S (= O) — rD2、-Z-SO2- rD3、—C (= 0) — C (= 0) — rd4、—C (= 0) — N (Rds) (Rd6),-Z-C (Rd7) (Rds) (Rd9) -Z-N (Rdu) — C (= 0) — 0 — RD12、或 -Z-N (Rd13) — C (= 0) — Rd14,取代基組 c、rD1、rD2、rD3、rd4、rD5、rD6、rD7、rD8、rD9、rD11、rD12、rD13、rD14、Y、和 Z 與權(quán)利要求13中的含義相同。
23.如權(quán)利要求13 21中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中，B1 是 NR7a，和 B2 是 CR5aR6a, R5a是氫， R6a是氫、或任選被取代基組C取代的低級烷基，以及 R7a是任選被取代基組C取代的低級烷基、任選被取代基組C取代的碳環(huán)式基、任選被取代基組C取代的碳環(huán)氧基低級烷基、任選被取代基組C取代的雜環(huán)式基、任選被取代基組C取代的碳環(huán)低級烷基、任選被取代基組C取代的雜環(huán)低級烷基、或-Z-C (Rd7) (Rds) (Rd9), 取代基組C、RD7、RD8、RD9、和Z與權(quán)利要求13中的含義相同。
24.如權(quán)利要求13 21中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中，B1 是 CR5aR6a'和 B2 是 NR7a, R5a是氫， R6a是氫、或任選被取代基組C取代的低級烷基，以及 R7a是任選被取代基組C取代的低級烷基、任選被取代基組C取代的碳環(huán)式基、任選被取代基組C取代的碳環(huán)氧基低級烷基、任選被取代基組C取代的雜環(huán)式基、任選被取代基組C取代的碳環(huán)低級烷基、任選被取代基組C取代的雜環(huán)低級烷基、或-Z-C (Rd7) (Rds) (Rd9), 取代基組C、RD7、RD8、RD9、和Z與權(quán)利要求13中的含義相同。
25.如權(quán)利要求23或24所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中， R7a是以下所示的基團 化6
26.如權(quán)利要求13 21中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中， B1 是 CR8aR9a'和 B2 是 CR10aRlla, R9a是氫、和Rlla是氫，以及 i)R8a或Rltla的任意一者是以下所示的基團 化7
27.如權(quán)利要求13 19中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中，B1 是 CR5aR6a'和 B2 是 NR7a, R6a是氫， R3a和R7a與相鄰的原子一起形成任選被取代基組D取代的雜環(huán)，以及R5a是氫、任選被取代基組C取代的低級烷基、任選被取代基組C取代的碳環(huán)式基、任選被取代基組C取代的碳環(huán)低級烷基、任選被取代基組C取代的碳環(huán)氧基低級烷基、任選被取代基組C取代的雜環(huán)式基、任選被取代基組C取代的雜環(huán)低級烷基、任選被取代基組C取代的雜環(huán)氧基低級燒基、 -Y-S-Rd1,-C (= O) - C (= O) - R112、或—C (= O) — N (Rra) (Rd4), 其中，RD1、RD2、RD3、和R114、Y、取代基組C和取代基組D與權(quán)利要求13中的含義相同。
28.如權(quán)利要求27所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中， R5a是氫、任選被取代基組C取代的碳環(huán)式基、任選被取代基組C取代的碳環(huán)低級烷基、任選被取代基組C取代的雜環(huán)式基、或任選被取代基組C取代的雜環(huán)低級烷基， 其中取代基組C與權(quán)利要求13中的含義相同。
29.如權(quán)利要求13 19中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中，B1 是 CR8aR9a'和 B2 是 CR10aRlla, R9a是氫、和R10a是氫， R3a和Rlla與相鄰的原子一起形成任選被取代基組D取代的雜環(huán)，以及R8a是氫、任選被取代基組C取代的低級烷基、任選被取代基組C取代的碳環(huán)式基、任選被取代基組C取代的碳環(huán)低級烷基、任選被取代基組C取代的碳環(huán)氧基低級烷基、任選被取代基組C取代的雜環(huán)式基、任選被取代基組C取代的雜環(huán)低級烷基、任選被取代基組C取代的雜環(huán)氧基低級燒基、 -Y-S-Rd1,-C (= O) - C (= O) - R112、或—C (= O) — N (Rra) (Rd4), 其中，RD1、RD2、RD3、和R114、Y、取代基組C以及取代基組D與權(quán)利要求13中的含義相同。
30.如權(quán)利要求29所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中， R8a是氫、任選被取代基組C取代的碳環(huán)式基、任選被取代基組C取代的碳環(huán)低級烷基、任選被取代基組C取代的雜環(huán)式基、或任選被取代基組C取代的雜環(huán)低級烷基， 其中取代基組C與權(quán)利要求13中的含義相同。
31.如權(quán)利要求27 30中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中，取代基組D是任選被取代基組C取代的碳環(huán)式基、任選被取代基組C取代的雜環(huán)式基、任選被取代基組C取代的碳環(huán)低級烷基、或任選被取代基組C取代的雜環(huán)低級烷基， 取代基組C與權(quán)利要求13中的含義相同。
32.藥物組合物，其含有如權(quán)利要求13 31中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑化物。
33.如權(quán)利要求32所述的藥物組合物，其具有抗流感作用。
34.如權(quán)利要求13 31中任一項所述的化合物，其用于治療和/或預防流感傳染病。
35.流感傳染病的治療和/或預防方法，其特征在于，施與如權(quán)利要求13 31中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明提供了具有抗病毒作用、特別是具有流感病毒的増殖抑制活性的化合物。更優(yōu)選地，提供了顯示帽依賴性內(nèi)切核酸酶抑制活性的、被取代的3－羥基－4－吡啶酮衍生物。
文檔編號A61K31/5383GK102803260SQ20108003615
公開日2012年11月28日 申請日期2010年6月14日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月15日
發(fā)明者秋山俊行, 高谷健二, 河井真, 垰田善之, 三神山美那子, 森元健次, 景山知佳, 富田健嗣, 三神山秀勛, 鈴木尚之 申請人:鹽野義制藥株式會社