專利名稱：激酶的吡咯并吡嗪抑制劑的制作方法
激酶的吡咯并吡嗪抑制劑相關(guān)申請的交叉引用
本申請要求美國臨時(shí)申請系列61/225，770(2009年7月15日申請)的權(quán)益，本文以引證的方式結(jié)合其全部內(nèi)容。
背景技術(shù)：
真核細(xì)胞通過被稱為細(xì)胞周期的直接的、逐步的過程進(jìn)行分裂。細(xì)胞首先必須在S期復(fù)制它們的DNA，而后在有絲分裂(核分裂)中分離它們的姐妹染色單體，并分裂為兩個(gè)子細(xì)胞(胞質(zhì)分裂)。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，DNA復(fù)制必須在整個(gè)基因組的多位點(diǎn)(復(fù)制起點(diǎn)) 引發(fā)，以便保證在有絲分裂之前復(fù)制所有的遺傳物質(zhì)。為了保持基因組完整性，每一個(gè)細(xì)胞周期必須僅僅一次復(fù)制DNA，因此，這種過程受到檢測點(diǎn)的高度管理和控制。在引發(fā)復(fù)制之前，在Gl的早期，起點(diǎn)必須通過形成前復(fù)制復(fù)合體(pre-RCs)得到許可。pre-RCs的形成涉及起點(diǎn)識別復(fù)合體(ORC)與起點(diǎn)(origin)的階梯式結(jié)合，而后結(jié)合負(fù)荷因子Cdc6和Cdtl。 然后這些蛋白恢復(fù)假定的DNA復(fù)制解螺旋酶復(fù)合體MCM2-7。一旦形成這種pre-RC，復(fù)制引發(fā)要求S-相-促進(jìn)絲氨酸/蘇氨酸激酶、細(xì)胞周期蛋白/Cdks和Cdc7/Dbf4的活化。這些激酶由酶亞單位(⑶Ks和Cdc7)和調(diào)節(jié)亞單位(⑶Ks的細(xì)胞周期蛋白；Cdc7的Dbf4或 Drfl)組成。對于DNA合成，它們在pre-RCs中以連續(xù)方式磷酸化多個(gè)MCMs，由此激活解螺旋酶和恢復(fù)其它DNA復(fù)制因子(Cdc45，GINS復(fù)合體，等等)(綜述參見Kim等人，2003; Kim 等人，2004; Lau 等人，2006; Lau 等人，2007; Stillman, 2005)。MCM2 絲氨酸-40 和絲氨酸-53是較好表征的Cdc7/Dbf4的磷酸化位點(diǎn)(Cho等人，2006; Montagnoli等人，2006; Tsuji 等人，2006)。復(fù)制引發(fā)的抑制調(diào)節(jié)劑，例如Cdc6、Cdc7/Dbf4或Cdc7/Drf 1，在癌性細(xì)胞中具有致命性的后果，而正常細(xì)胞能夠抑制，并且一旦引發(fā)活性被恢復(fù)，正常細(xì)胞能夠恢復(fù)正常分裂(Feng 等人，2003; Montagnoli 等人，2004；參見 Lau 和 Jiang，2006，綜述)。由此，對于癌癥、炎癥及其它細(xì)胞增殖病癥的治療干預(yù)來說，蛋白激酶Cdc7的小分子抑制劑是有吸引力的候選者。本發(fā)明概述
本發(fā)明具有許多實(shí)施方案。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案因此涉及具有式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.具有式(I)的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1IPRlb各自是氫。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中X是CR2，R2是氫。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是NR3R4。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R3是CV8-烷基或C2_8-烯基，其中CV8-烷基或C2_8-烯基任選被一或兩個(gè)R5取代。
6.權(quán)利要求4的化合物，其中R3是芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基任選被一或兩個(gè) R5取代。
7.權(quán)利要求4的化合物，其中R3是C3_8-環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其中C3_8-環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選被一或兩個(gè)R5取代。
8.權(quán)利要求4的化合物，其中R3是C3_8-環(huán)烷基-(Cp8-烷基)-，雜環(huán)烷基-(Cp8-烷基)_，芳基-(Cp8-烷基)-或雜芳基-(C"-烷基)_，其中R3的C3_8-環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選被一或兩個(gè)R5取代。
9.權(quán)利要求4的化合物，其中R4是氫或甲基。
10.權(quán)利要求4的化合物，其中R3和R4連接形成4-7元雜環(huán)烷基，其中該雜環(huán)烷基環(huán)是未取代的或被一或兩個(gè)R5取代。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是NR6C(0)R7。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中Rla和Rlb是氫，X是CR2，R2是氫，Y是NR3R4,其中R3是CV8-烷基，其中C"-烷基任選被一或兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氧代，_0Ra，-NRbRc, -NRbC (0) Ra和芐基，其中Z是鍵，其中R4是氫，且其中Ra、Rb和R。獨(dú)立地選自氫，C"-烷基，苯基，C3_8-環(huán)烷基，4-7-元雜環(huán)烷基和吡啶基。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中Rla和Rlb是氫，X是CR2，R2是氫，Y是NR3R4,其中R3是 c3_8-環(huán)烷基，其中c3_8-環(huán)烷基任選被一或兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代(V8-烷基， 氧代，氰基，鹵素，_0Rd，-NReRf, -NReC (0) Rd和-NHS&R%其中Z是鍵，其中R4是氫，且其中Rd、 Re和Rf獨(dú)立地選自氫，C"-烷基，苯基，C3_8-環(huán)烷基，4-7-元雜環(huán)烷基和吡啶基。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中Rla和R"3是氫，X是CR2，R2是氫，Y是NR3R4,其中R3是雜環(huán)烷基，其中該雜環(huán)烷基任選被一或兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代Cp8-烷基，氧代， 氰基，鹵素，_0Rd，-NReRf, -NReC (0) Rd和-NHS&R%其中Z是鍵，其中Rd、Re和Rf獨(dú)立地選自 氫，C1^8-烷基，苯基，C3_8-環(huán)烷基，4-7-元雜環(huán)烷基和吡啶基，且其中R4是氫。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中儼和儼是氫，X是CR2，R2是氫，Y是NR3R4,其中R3是C3_8-環(huán)烷基-(Cu-烷基)_，其中R3的-(C1^8-烷基)_是未取代的，其中R3的 C3_8-環(huán)烷基任選被一或兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代而_8-烷基，氧代，氰基，鹵素，-0Rd，-NReRf，-NReC (0) Rd和-NHS&Re，其中Z是鍵，其中Rd、Re和Rf獨(dú)立地選自氫，-烷基，苯基，C3_8-環(huán)烷基，4-7-元雜環(huán)烷基和吡啶基，且其中R4是氫。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中Rla和R"3是氫，X是CR2，R2是氫，Y是NR3R4,其中R3是雜環(huán)烷基-((V8-烷基)-，其中R3的-(Cu-烷基)-是未取代的，其中R3的雜環(huán)烷基任選被一或兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代而_8-烷基，氧代，氰基，鹵素，-ORd, -NReRf, -NReC(O)Rd和-NHSAR6，其中Z是鍵，其中Rd、Re和Rf獨(dú)立地選自氫，CV8-烷基，苯基，C3_8-環(huán)烷基， 4-7-元雜環(huán)烷基和吡啶基，且其中R4是氫。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中Rla和Rlb是氫，X是CR2，R2是氫，Y是NR3R4,其中R3是芳基-((V8-烷基)_，其中R3的-((V8-烷基)-是未取代的，其中R3的芳基任選被一或兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代而_8-烷基，氰基，鹵素，_0Rd，-NReRf, -NReC (0) Rd和-NHSO2R6, 其中Z是鍵，其中Rd、Re和Rf獨(dú)立地選自氧，C1^8-烷基，苯基，C3_8-環(huán)烷基，4-7-元雜環(huán)烷基和吡啶基，且其中R4是氫。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中Rla和Rlb是氫，X是CR2，R2是氫，Y是NR3R4,其中R3是雜芳基-((V8-烷基)_，其中R3的-(Cp8-烷基)_是未取代的，其中R3的雜芳基任選被一或兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代而_8-烷基，氧代，氰基，鹵素，-ORd, -NReRf, -NReC(O) Rd和-NHSAR6，其中Z是鍵，其中Rd、Re和Rf獨(dú)立地選自氫，CV8-烷基，苯基，C3_8-環(huán)烷基， 4-7-元雜環(huán)烷基和吡啶基，且其中R4是氫。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中Rla和Rlb是氫，X是CR2,R2是氫，Y是NR3R4,其中R3 和R4連接形成4-7元雜環(huán)烷基，其中該雜環(huán)烷基任選被一或兩個(gè)選自下列的取代基取代 CV8-烷基，氧代，氰基，鹵素，_0Rd，-NReRf, -NReC (0) Rd和-NHS&R%其中Z是鍵，其中Rd、Re和 Rf獨(dú)立地選自氫，Cp8-烷基，苯基，C3_8-環(huán)烷基，4-7-元雜環(huán)烷基和吡啶基。
20.權(quán)利要求1的化合物，其是6-氯-N-環(huán)己基-4-(5H-吡咯并[3，2-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-胺； 反式4-(6-氯-4-(5H-吡咯并[3，2-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基氨基)環(huán)己醇； 6-氯-N-(哌啶-3-基)-4- (5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-基)吡啶-2-胺； 6-氯-N- (1-乙基哌啶-3-基)-4- (5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-基)吡啶-2-胺； (3- (6-氯-4- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基)(環(huán)丙基)甲酮；6-氯-N-(l-(甲基磺?；?哌啶-3-基)-4-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)口比啶-2-胺；反式N1-(6-氯-4-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基)環(huán)己烷-1，4- 二胺；N-(反式-4- (6-氯-4- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基氨基)環(huán)己基) 環(huán)丙烷甲酰胺；反式-N1- (6-氯-4- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基)-N4’ N4- 二甲基環(huán)己烷-1，4- 二胺；6-氯-N-((1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)甲基)-4-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_7_基) 吡啶-2-胺；N- (3- (6-氯-4- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基氨基)環(huán)己基)環(huán)丙烷甲酰胺；N1-(6-氯-4- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基)-N3, N3- 二甲基環(huán)己烷-1，3- 二胺；N-(3-(6-氯-4-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_7_基)吡啶_2_基氨基)環(huán)己基)甲磺酰胺；N-(6-氯-4-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基)戊酰胺； N-(6-氯-4-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基)煙酰胺； N-(6-氯-4-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺； N-(6-氯-4-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺； 6-氯-4-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-胺；^-(6-氯-4-(5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)吡啶_2_基)_2，2-二甲基丙烷-1，3-二胺；N-(反式4- (6-氯-4- (5H-吡咯并[3，2_b]吡嗪-7-基)吡啶_2_基氨基)環(huán)己基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺；4-氯-N-環(huán)己基-6-(5H-吡咯并[3，2-b]吡嗪-7-基)嘧啶-2-胺； N-(反式4- ((6-氯-4- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)吡啶_2_基)(乙基)氨基) 環(huán)己基)環(huán)丙烷甲酰胺；N- (3- (6-氯-4- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基氨基)環(huán)己基)_2_ ( 二甲基氨基)乙酰胺；N- (3- ((6-氯-4- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)吡啶_2_基)(乙基)氨基)環(huán)己基)-2-( 二甲基氨基)乙酰胺；N- (3- (6-氯-4- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_7_基)吡啶-2-基氨基)環(huán)己基)呋喃-2-磺酰胺；反式-4-{[6-氯-4-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基]氨基}環(huán)己醇； 6-氯-N- (1-甲基哌啶-3-基)-4- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-胺； 6-氯-N- [ (1-甲基哌啶-3-基)甲基]-4- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)口比啶-2-胺；N-(反式-4-{[6-氯-4-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)吡啶_2_基]氨基}環(huán)己基)-1-乙基吡咯烷-3-甲酰胺；(2S) -N-(反式-4- {[6-氯-4- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基]氨基} 環(huán)己基)氮雜環(huán)丁烷-2-甲酰胺；N-(反式-4-{[6-氯-4-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)吡啶_2_基]氨基}環(huán)己基)_2，6-哌啶二酮-4-甲酰胺；N-(反式-4-{[6-氯-4-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)吡啶_2_基]氨基}環(huán)己基)-N2，N2-二甲基丙氨酸酰胺；4-{[6-氯-4-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基]氨基}環(huán)己醇； 4- {[4- (2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-氯代吡啶_2_基]氨基}環(huán)己醇；6-氯-4-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-N-環(huán)己基吡啶_2_胺； 1-\2~氯-6-(環(huán)己基氨基)吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-腈；7-[2-氯-6-(環(huán)己基氨基)吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-甲酸；6-氯-N-環(huán)己基-4-(2-苯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-胺；7-[2-氯-6-(環(huán)己基氨基)吡啶-4-基]-N-苯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-胺； 7-[2-氯-6-(環(huán)己基氨基)吡啶-4-基]-N-(3-苯基丙基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-2-胺；6-氯-N-環(huán)己基-4-[2-(卩比嗪-2-基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-基]吡啶_2_胺；7-[2-氯-6-(環(huán)己基氨基)吡啶-4-基]-N-{2-甲氧基-4-[4-甲基哌嗪基) 哌啶-I-基]苯基} -5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-胺；或6-氯-N-環(huán)己基-4- {2- [ (E) -2-(吡啶-4-基)乙烯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_7_基}吡啶-2-胺。
21.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物或可藥用鹽和可藥用賦形劑。
22.治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法，該方法包括給予其治療接受數(shù)量的權(quán)利要求1的化合物或可藥用鹽。
23.減小哺乳動(dòng)物腫瘤體積的方法，該方法包括給予其治療接受數(shù)量的權(quán)利要求1的化合物或可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物或藥學(xué)可接受的鹽，其中說明書中定義了R1a、R1b、X和Y。本發(fā)明還涉及含有所述化合物的組合物，其可有效用于抑制激酶，例如Cdc7，還涉及治療疾病例如癌癥的方法。
文檔編號A61P35/00GK102471345SQ201080036156
公開日2012年5月23日 申請日期2010年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月15日
發(fā)明者S. 弗洛爾簡奇克 A., 龔 J., W. 伍茲 K., D. 彭寧 T., B. 甘地 V., 朱貴東, 童云松, 賴春球 申請人:雅培制藥有限公司