專(zhuān)利名稱(chēng)：1-(4-脲基苯甲?；?哌嗪衍生物的制作方法
1 - (4-脲基苯甲酰基)脈嗪衍生物本發(fā)明涉及1-(4-脲基苯甲?；?哌嗪衍生物、含有它們的藥物組合物和這些 1-(4-脲基苯甲?；?哌嗪衍生物在治療動(dòng)脈粥樣硬化中的應(yīng)用。肝X受體(LXR)是在天然存在的氧化固醇結(jié)合后被激活、從而誘導(dǎo)靶基因轉(zhuǎn)錄的 核受體家族。已經(jīng)鑒別出了 LXR的兩個(gè)亞型(α和β )，且它們的配體-和DNA-結(jié)合域都 表現(xiàn)出77%同源性。兩個(gè)亞型在人類(lèi)和嚙齒動(dòng)物之間是高度保守的，但是，它們的組織表達(dá) 模式顯著不同。LXRa的表達(dá)限于參與脂類(lèi)代謝的組織，在肝中最高表達(dá)；在腎、脾、小腸和 脂肪組織中也存在顯著的水平。LXRii的分布非常廣泛，事實(shí)上已經(jīng)在檢查的每個(gè)組織中 發(fā)現(xiàn)，包括肝和腦。LXRa和LXRβ都在巨噬細(xì)胞中表達(dá)。參見(jiàn)Costet等人，J. Biol. Chem 275 :28240-28245(2000)。尚未完全理解L)(R受體的作用，但是，L)(R被公認(rèn)為肝和周邊組織中脂類(lèi)代謝 的主要調(diào)節(jié)劑，和ATP-結(jié)合盒運(yùn)載體Al (ABCAl)基因的關(guān)鍵誘導(dǎo)物(Venkateswaran等 人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 97 12097-12102 (2000)) 在人群體中，ABCAl 基因的突變 會(huì)導(dǎo)致高度致動(dòng)脈粥樣化的脂蛋白輪廓(Singaraja等人，Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 23 :1322-1332000 ),它們?cè)谧顕?yán)重的情況下，會(huì)造成丹吉爾病和有關(guān)的過(guò)早動(dòng) 脈粥樣硬化(參見(jiàn) Bodzioch 等人，Nat. Genet. 22 :347-351 (1999)和 Rust 等人，Nat. Genet. 22 :352-355 (1999))。這種罕見(jiàn)的遺傳性病癥的特征在于非常低水平的高密度脂蛋 白(HDL)、膽固醇酯的巨噬細(xì)胞積累和顯著增加的動(dòng)脈粥樣硬化病的風(fēng)險(xiǎn)(Brooks-Wilson 等人，Nat. Genet. 22 :336-345 (1999))。證據(jù)已經(jīng)證實(shí)，人巨噬細(xì)胞和小腸的腸細(xì)胞中ABCAl的上調(diào)，由L)(R活化來(lái)介導(dǎo) (Costet等人，同上)。此外，還已經(jīng)證實(shí)，L)(R激動(dòng)劑會(huì)促進(jìn)膽固醇流出。參見(jiàn)Claudel等 人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98 :2610-2615 (2001)。因此，LXR 受體在巨噬細(xì)胞的膽固醇 體內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用，且晚期動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的局部環(huán)境內(nèi)的抑制可能是該疾病的病 理學(xué)的關(guān)鍵特征。在最近幾年中，已經(jīng)在逐漸增加地報(bào)道了 LXR激動(dòng)劑在治療動(dòng)脈粥樣硬化中的潛 在效用。參見(jiàn)例如 Levin 等人，Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 25 :135-142(2005)。動(dòng) 脈粥樣硬化是一種動(dòng)脈疾病，其可以不造成癥狀地存在許多年。但是，晚期動(dòng)脈粥樣硬化斑 塊可以變得易于破裂，促進(jìn)急性血栓形成和諸如心肌梗死(MI)和中風(fēng)等臨床事件。在動(dòng)脈 粥樣硬化斑塊破裂和隨后的臨床事件中涉及的主要細(xì)胞類(lèi)型是巨噬細(xì)胞。預(yù)期通過(guò)降低動(dòng)脈的膽固醇負(fù)擔(dān)(通過(guò)ABCAl的上調(diào))，以產(chǎn)生更穩(wěn)定的損害并從 而減少臨床事件，發(fā)生L)(R激動(dòng)劑在動(dòng)脈粥樣硬化中的功效的主要機(jī)理。另外，由于ABCAl 在肝生成新生HDL中的作用，LXR激動(dòng)劑可以增加循環(huán)HDL水平。由于炎癥的抑制(Joseph 等人，Nat. Med. 9 :213-219(2003))和對(duì)葡萄糖代謝的影響，L)(R激動(dòng)劑存在其它抗-動(dòng)脈粥 樣硬化效應(yīng)的潛力。參見(jiàn) Latiffe 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100 :5419-24(2003)。仍然需要作為有效的LXR調(diào)節(jié)劑的化合物。為此目的，本發(fā)明提供具有通式I的1-(4-脲基苯甲?；?哌嗪衍生物
權(quán)利要求
1.具有通式I的1-(4-脲基苯甲?；?哌嗪衍生物，
2.權(quán)利要求1的1-(4-脲基苯甲?；?哌嗪衍生物，其中A表示呋喃_2，5，二基或吡 啶-2，6- 二基。
3.權(quán)利要求1或2的1-(4-脲基苯甲?；?哌嗪衍生物，其中&表示選自F和Cl的 1或2個(gè)鹵素。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的1-(4-脲基苯甲酰基)哌嗪衍生物，其中&為叔丁基。
5.權(quán)利要求1的1-(4-脲基苯甲?；?哌嗪衍生物，其選自-N-叔丁基-5-G4-(4-(3-環(huán)丁基脲基)-3-氟苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基)呋 喃-2-甲酰胺；-N-叔丁基-5-G4-(3-氟-4-(3-異丁基脲基)苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基)呋 喃-2-甲酰胺；-N-叔丁基-5-( (4-(3-(環(huán)丙基甲基)脲基)-3-氟苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基) 呋喃-2-甲酰胺；-N-叔丁基-5-((3-氟-4-(3-新戊基脲基)苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基)呋 喃-2-甲酰胺；-N-叔丁基-5-G4-(3-氟-4-(3-異戊基脲基)苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基)呋 喃-2-甲酰胺；-N-叔丁基-5-( (4-(3-丁基脲基)-3-氟苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基)呋喃-2-甲 酰胺鹽酸鹽；-N-叔丁基-5-G4-(3-氯-4-(3-新戊基脲基)苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基)呋 喃-2-甲酰胺；-N-叔丁基-5-G4-(3-氯-4-(3-異丁基脲基)苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基)呋 喃-2-甲酰胺；-N-叔丁基-5-G4-(3-氯-4-(3-(環(huán)丙基甲基)脲基)苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基)呋喃-2-甲酰胺；-N-叔丁基-5-((3-氯-4-(3-環(huán)丁基脲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋 喃-2-甲酰胺；-N-叔丁基-5-G4-(3-氯-4-(3-異戊基脲基)苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基)呋 喃-2-甲酰胺；-N-叔丁基-5-( (4-(3-丁基脲基)-3-氯苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基)呋喃-2-甲 酰胺；-N-叔丁基-5-G4-(4-(3-(環(huán)丙基甲基)脲基)_2，3-二氟苯甲酰基)哌嗪基) 甲基)呋喃-2-甲酰胺；-N-叔丁基-5-( (2，3-二氟-4-(3-新戊基脲基)苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基) 呋喃-2-甲酰胺；-N-叔丁基-5-( (2，3-二氟-4-(3-異丁基脲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基) 呋喃-2-甲酰胺；-N-叔丁基-5-( (4-(3-環(huán)丁基脲基)-2，3-二氟苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基)呋 喃-2-甲酰胺；-N-叔丁基-5-( (4-(3-丁基脲基)-2，3-二氟苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基)呋 喃-2-甲酰胺；-N-叔丁基-5-( (2，3-二氟-4-(3-異戊基脲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基) 呋喃-2-甲酰胺；-N-叔丁基-6-( (4-(3-環(huán)丁基脲基)-3-氟苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基)吡啶酰胺；-N-叔丁基-6-( (3-氟-4-(3-新戊基脲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶 酰胺；-N-叔丁基-6-( (3-氟-4-(3-異戊基脲基)苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基)吡啶 酰胺；-N-叔丁基-6-( (4-(3-(環(huán)丙基甲基)脲基)-3-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基) 吡啶酰胺；或其藥學(xué)可接受的鹽。
6.藥物組合物，包含權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的1-(4-脲基苯甲?；?哌嗪衍生物以及藥 學(xué)上可接受的輔劑。
7.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的1-(4-脲基苯甲?；?哌嗪衍生物，用于治療。
8.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的1-(4-脲基苯甲?；?哌嗪衍生物在制備用于治療或者預(yù)防 動(dòng)脈粥樣硬化和與膽固醇和膽汁酸運(yùn)輸和代謝有關(guān)的相關(guān)病癥的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有通式I的1-(4-脲基苯甲酰基)哌嗪衍生物，，其中R1為(C1-8)烷基，(C3-8)環(huán)烷基或(C3-8)環(huán)烷基(C1-3)烷基，其每一個(gè)可以被羥基，氰基或鹵素取代；R2表示1或2個(gè)任選的鹵素；R3為西(C1-6)烷基，(C3-6)環(huán)烷基或(C3-6)環(huán)烷基(C1-3)烷基，其每一個(gè)可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；A表示雜芳基環(huán)系統(tǒng)，包含1-3選自N，O和S的雜原子，該環(huán)系統(tǒng)當(dāng)X為C時(shí)為5-或6-元的，并且當(dāng)X為N時(shí)為5元的；n為1或2；或者其藥學(xué)可接受的鹽；以及含有它的藥物組合物；以及這些1-(4-脲基苯甲?；?哌嗪衍生物在制備用于治療或者預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化和與膽固醇和膽汁酸運(yùn)輸和代謝有關(guān)的相關(guān)病癥的藥物中的用途。
文檔編號(hào)A61P9/10GK102131781SQ200980133078
公開(kāi)日2011年7月20日 申請(qǐng)日期2009年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月28日
發(fā)明者A·J·庫(kù)克, A·L·洛戈頓, A·S·愛(ài)德華茲, D·J·本奈特, I·尼古, M·L·莫里斯, M·歐米爾, N·安薩利, 何國(guó)勤, 榮亞京, 詹瑞祥 申請(qǐng)人:歐加農(nóng)股份有限公司, 藥典有限責(zé)任公司