專利名稱：三唑衍生物和它們用作煙堿乙酰膽堿受體調(diào)節(jié)劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新三唑衍生物，發(fā)現(xiàn)所述衍生物是煙堿乙酰膽堿受體的調(diào)節(jié)劑。由于 它們的藥理學(xué)性質(zhì)，本發(fā)明的化合物可以適用于治療如下多種疾病或障礙那些涉及中樞 神經(jīng)系統(tǒng)(CNQ和外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNQ的膽堿能系統(tǒng)的疾病或障礙、涉及平滑肌收縮的疾 病或障礙、內(nèi)分泌疾病或障礙、涉及神經(jīng)變性的疾病或障礙、涉及炎癥的疾病或障礙、疼痛 和由于停止濫用化學(xué)物質(zhì)導(dǎo)致的戒斷癥狀。
背景技術(shù)：
內(nèi)源的膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿通過(guò)兩種類型的膽堿能受體、毒蕈堿乙酰膽堿受 體(mAChR)和煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)發(fā)揮其生物學(xué)作用。煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)是五聚體配體門控型離子通道且廣泛分布于中樞 神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)。已在中神經(jīng)元組織中鑒定了至少12個(gè)亞單位 蛋白，S卩α2-α10和β2_β4。這些亞單元提供種類繁多的構(gòu)成不同的受體亞型的同聚 (homomeric)和異聚(heteromeric)組合。例如，在腦組織中負(fù)責(zé)高親和力結(jié)合尼古丁的占 主導(dǎo)地位的受體具有組分α 4β 2，盡管受體的另一個(gè)主要群體由同聚的α 7組成。nAChR在若干CNS障礙中發(fā)揮重要作用的發(fā)現(xiàn)引起了對(duì)這些膜蛋白和可以調(diào)節(jié)它 們的功能的配體的注意。在多個(gè)水平不同亞型的存在使對(duì)該受體的生理學(xué)作用的理解變得 復(fù)雜，但是同時(shí)增加了發(fā)現(xiàn)選擇性化合物以改善該類受體的藥理學(xué)特征和使其調(diào)節(jié)劑的可 能的治療用途更安全的成就。WO 2005/090333描述了用作細(xì)胞因子的抑制劑的三唑基芳基苯甲酰胺的制備。WO 2007/025089描述了用作抗感染、抗增殖、抗炎癥性和促運(yùn)動(dòng)藥劑的大環(huán)內(nèi)酯克拉霉素三唑 糖苷的制備。W02008/003770描述了用作抗腫瘤藥的苯基三唑和相關(guān)的化合物的制備。但 是，從未公開本發(fā)明的三唑衍生物。發(fā)明概述本發(fā)明致力于提供煙堿受體的調(diào)節(jié)劑，所述調(diào)節(jié)劑適用于涉及煙堿乙酰膽堿受體 (nAChR)的疾病或障礙的治療。由于它們的藥理學(xué)性質(zhì)，本發(fā)明的化合物可以適用于治療如下多種疾病或障礙 涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的膽堿能系統(tǒng)的疾病或障礙、涉及平滑肌 收縮的疾病或障礙、內(nèi)分泌疾病或障礙、涉及神經(jīng)變性的疾病或障礙、涉及炎癥的疾病或障 礙、疼痛，和由于停止濫用化學(xué)物質(zhì)(特別是尼古丁)導(dǎo)致的戒斷癥狀和濫用傾向。本發(fā)明的化合物也可以在多種診斷方法中用作診斷工具或監(jiān)測(cè)試劑，特別是用于 體內(nèi)受體成像(神經(jīng)成像)，且它們可以標(biāo)記的或未標(biāo)記的形式使用。在其第一方面，本發(fā)明提供了式I的三唑衍生物
權(quán)利要求
1.式I所示的三唑衍生物其立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物或其藥用可接受的加成鹽，其中 A和B中的一個(gè)表示苯基、吡啶基或呋喃基基團(tuán)，所述苯基、吡啶基和呋喃基基團(tuán)可以 任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基 和烷氧基；且A和B中的另一個(gè)表示吡啶基或呋喃基基團(tuán)，所述吡啶基和呋喃基可以任選地被取代 基取代一次或多次，所述取代基選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和硝基。
2.權(quán)利要求1的三唑衍生物，其立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物或其藥用可接受的 加成鹽，其中A和B中的一個(gè)表示吡啶基基團(tuán)，所述吡啶基基團(tuán)任選地被取代基取代一次或多次，所 述取代基選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基和烷氧基；且A和B中的另一個(gè)表示苯基、吡啶基或呋喃基基團(tuán)，所述苯基、吡啶基和呋喃基可以任 選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和硝基。
3.權(quán)利要求1的三唑衍生物，其立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物或其藥用可接受的 加成鹽，其中A和B均表示吡啶基或呋喃基基團(tuán)，所述吡啶基和呋喃基任選地被取代基取代 一次或多次，所述取代基選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基和烷氧基。
4.權(quán)利要求1的三唑衍生物化合物，其是 3-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]三唑-1-基)_芐腈； 3-(1-吡啶-3-基-IH-[1，2，3]三唑-4-基)-吡啶； 3-(1-吡啶-3-基-IH-[1，2，3]三唑-4-基)-芐腈； 5-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]三唑-1-基)_呋喃-2-腈；3-(3-氰基苯基-IH-[1，2，3]三唑-4-基)--芐腈；3-[4-(2-氯-6-氟-苯基)-[1，2，3]三唑--ι-基]-吡啶；3-[1-(3-氯-苯基)-IH-[1，2，3]三唑 Ι-基]-吡啶；2-氯-5-[4-Ο-異氰基-苯基 )_[1，2，3] Ξ三唑-1-基]-吡啶3-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑--1-基]-芐腈；3-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-1Η-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶3-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑--ι-基]-芐腈；2-氯-3-[4-(3-異氰基-苯基)_[1，2，3] Ξ三唑-1-基]-吡啶3-氟-5-(1-吡啶-3-基-IH-[1，2，3]三唑-4-基)-吡啶；2-氟-5-(1-吡啶-3-基-IH-[1，2，3]三唑-4-基)-吡啶；2-甲氧基-5-(1-吡啶-3-基-IH-[1,2,3]三唑-4-基)-3-氟-5-(4-吡啶-3-基-[1,2,3]三唑-1-基)-吡啶；2-氟-5-(4-吡啶-3-基-[1,2,3]三唑-1-基)-吡啶；3-^-5-(4-吡啶-3-基-[1,2,3]三唑-1-基)-吡啶；3-[1-(3-氟-苯基)-IH-[1,2,3]三唑-4-基]_吡啶；或3-[1-(4-氟-苯基)-IH-[1，2，幻三唑-4-基]-吡啶；其立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物或其藥用可接受的加成鹽。
5.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的三唑衍生物、其立體異構(gòu) 體或立體異構(gòu)體的混合物或其藥用可接受的加成鹽，連同至少1種藥用可接受的載體或稀 釋劑。
6.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的三唑衍生物、其立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物或其藥用 可接受的加成鹽，其用作藥物。
7.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的三唑衍生物、其立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物或其藥用 可接受的加成鹽在制備藥物組合物/藥物中的用途，所述藥物組合物/藥物用于治療、預(yù)防 或減輕包括人的哺乳動(dòng)物的疾病、障礙或病況，所述疾病、障礙或病況是對(duì)膽堿能受體的調(diào) 節(jié)有應(yīng)答的。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中所述疾病、障礙或病況是認(rèn)知障礙、學(xué)習(xí)缺陷、記憶 缺陷和功能障礙、唐氏綜合征、阿爾茨海默氏病、注意缺陷、注意缺陷伴多動(dòng)障礙(ADHD)、 Tourette綜合征、精神病、抑郁、雙相障礙、躁狂癥、躁狂抑郁癥、精神分裂癥、涉及精神分裂 癥的認(rèn)知缺陷或注意缺陷、強(qiáng)迫性障礙(OCD)、驚恐障礙、例如神經(jīng)性厭食癥、貪食癥和肥胖 癥的進(jìn)食障礙、發(fā)作性睡病、傷害感覺(jué)、AIDS-癡呆、老年癡呆、孤獨(dú)癥、帕金森病、亨廷頓舞 蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、焦慮、非OCD焦慮障礙、驚厥性障礙、驚厥、癲癇、神經(jīng)變性 障礙、瞬時(shí)缺氧、誘導(dǎo)的神經(jīng)變性、神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病、外周閱讀障礙、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障 礙、運(yùn)動(dòng)過(guò)度、疼痛、輕微疼痛、中度或嚴(yán)重的疼痛、急性疼痛、慢性或復(fù)發(fā)特征的疼痛、由偏 頭痛導(dǎo)致的疼痛、手術(shù)后疼痛、幻肢疼痛、炎癥性疼痛、神經(jīng)性疼痛、慢性頭痛、中樞疼痛、涉 及糖尿病性神經(jīng)病的疼痛、涉及皰疹后神經(jīng)痛或外周神經(jīng)損傷的疼痛、貪食癥、創(chuàng)傷后綜合 征、社交障礙、睡眠障礙、假性癡呆、甘塞綜合征、經(jīng)前期綜合征、晚期黃體期綜合征、慢性疲 勞綜合征、緘默癥、拔毛癖、時(shí)差綜合征、心律失常、平滑肌收縮、心絞痛、早產(chǎn)、腹瀉、哮喘、 遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)過(guò)度、早泄、勃起困難、高血壓、炎癥性障礙、炎癥性皮膚障礙、痤瘡、 酒渣鼻、克羅恩病、炎癥性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、腹瀉或由于停止使用成癮物質(zhì)導(dǎo)致的戒斷 癥狀和濫用傾向，所述成癮物質(zhì)包括例如煙草的含有尼古丁的產(chǎn)品、例如海洛因、可卡因和 嗎啡的阿片樣物質(zhì)、大麻、苯并二氮革類藥物和苯并二氮革樣藥物和酒精。
9.治療、預(yù)防或減輕包括人的活動(dòng)物體的疾病、障礙或病況的方法，其障礙、疾病或病 況對(duì)膽堿能受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答，其方法包含下述步驟給予至這類需要其的活動(dòng)物體治療 有效量的權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的三唑衍生物、其立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物或其藥 用可接受的加成鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及新三唑衍生物，發(fā)現(xiàn)其是煙堿乙酰膽堿受體的調(diào)節(jié)劑。由于它們的藥理學(xué)性質(zhì)，本發(fā)明的化合物可以適用于治療如下多種疾病或障礙涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的膽堿能系統(tǒng)的疾病或障礙、涉及平滑肌收縮的疾病或障礙、內(nèi)分泌疾病或障礙、涉及神經(jīng)變性的疾病或障礙、涉及炎癥的疾病或障礙、疼痛和由于停止濫用化學(xué)物質(zhì)導(dǎo)致的戒斷癥狀。
文檔編號(hào)A61K31/4196GK102131797SQ200980133035
公開日2011年7月20日 申請(qǐng)日期2009年9月1日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月2日
發(fā)明者B·H·達(dá)爾, D·彼得斯, G·M·奧爾森, J·K·克里斯坦森 申請(qǐng)人:神經(jīng)研究公司