專利名稱：：作為α7-神經(jīng)元煙堿樣乙酰膽堿受體(NNRS)的選擇性調(diào)節(jié)劑的氨基甲基氮雜金剛烷衍生...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及氨基曱基氮雜金剛烷衍生物，包含這些化合物的組合物，以及^f吏用這些化合物和組合物預(yù)防或治療病癥和疾病的方法。相關(guān)技術(shù)的描述》因石咸才羊乙醜月旦石成受體(nAChR，nicotinicacetylcholinerec印tors),屬于配體門控離子通道(LGIC)的超家族，廣泛分布于整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)中，并且門控陽離子流，受乙酰膽堿(ACh)控制。nAChR可以分為肌肉接頭(NMJ)的煙堿樣受體和神經(jīng)元nAChR或神經(jīng)元煙石咸樣受體(NNR)。所述NNR被理解為在調(diào)節(jié)CNS功能和釋放許多神經(jīng)傳遞介質(zhì)中起重要作用，包括，但不是必須限于乙酰膽堿、去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺和GABA。因此，煙堿樣受體調(diào)節(jié)非常寬范圍的生理作用，并且是治療有關(guān)認(rèn)知功能、學(xué)習(xí)和記憶、神經(jīng)變性、疼痛和炎癥、精神和感覺門控、情緒和情感等疾病的靶標(biāo)。許多NNR亞型存在于CNS和外圍神經(jīng)系統(tǒng)中。每種亞型在調(diào)節(jié)整體生理功能方面具有不同作用。典型地，NNR是由五倍體亞單位蛋白組裝構(gòu)成的離子通道。到目前為止已經(jīng)報(bào)道了16種nAChR亞單元，其被確定為oc2-otl0、(31-P4、y、5和s。在這些亞單元當(dāng)中，9種亞單元，ct2至ot7以及(32至(34,主要存在于哺乳動(dòng)物腦中。還存在許多功能不同的nAChR絡(luò)合物，例如五種a7亞單元可以構(gòu)成同質(zhì)功能性五聚體形式的受體或者在a4p2和a3p4受體的情況下不同亞單元的組合可以絡(luò)合在一起(例如，參見Vincler,M.，Mcintosh,J.M.，Targetingthea9ocl0nicotinicacetylcholinereceptortotreatseverepain,Exp.Opin.Ther.Targets,2007，11(7):891-897;Paterson,D.andNordberg,A.，Neuronalnicotinicreceptorsinthehumanbrain,Prog.Neurobiol.2000，61:75-111;Hogg,R.C.，Raggenbass,M，,Bertrand,D.,Nicotinicacetylcholinereceptors:4fromstructuretobrainfunction,Rev.Physiol"Biochem.Pharmacol"2003,147:1-46;Gotti,C.,Clementi,F.，Neuronalnicotinicreceptors:fromstructuretopathology,Prog.Neurobiol.,2004，74:363-396)。這些亞單元提供各種同質(zhì)和異質(zhì)組合，其構(gòu)成不同的受體亞型。通常，所述NNR涉及各種認(rèn)知功能，例如學(xué)習(xí)、記憶、注意力，由此涉及CNS疾病，即，阿爾茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)(AD)、帕金森病(PD)、注意力不集中的過度反應(yīng)癥(attentiondeficithyperactivitydisorder)(ADHD)、圖雷特綜合征、精神分裂癥、雙相性精神障礙、疼痛和煙草依賴(例如，參見，Keller，J丄，Keller,A.B.，Bowers,B丄，Wehner，J.M.,Performanceofalpha7nicotinicreceptornullmutantsisimpairedinappetitivelearningmeasuredinasignalednosepoketask,Behav.BrainRes.,2005,162:143-52;Gundish,D.，Nicotinicacetylcholinereceptorligandsaspotentialtherapeutics,ExpertOpin.Ther.Patents,2005，15(9):1221-1239;DeL濃，V.，Likhodi,O.，VanTol，H.H,,Kennedy,J.L.，Wong,A.H.，Regulationofalpha7-nicotinicreceptorsubunitandalpha7-likegeneexpressionintheprefrontalcortexofpatientswithbipolardisorderandschizophrenia,ActaPsychiatr.Scand.，2006，114:211-5)。該同質(zhì)a7受體與a4p2受體一起在人腦中是最豐富的煙堿樣受體之一，它在海馬、腦皮層、丘腦核、腹側(cè)被蓋區(qū)和黑質(zhì)中大量表達(dá)(例如，參見，Broad，L.M.，Sher，E.,Astles，P.C.，Zwart,R.,O'Neill,M.J.，Selectiveoc7nicotinicacetylcholinereceptorligandsforthetreatmentofneuropsychiatricdiseases,DrugsoftheFuture,2007,32(2):161-170)。a7NNR在CNS中的神經(jīng)元信號作用也已經(jīng)被積極地研究(仿B口，參見，Couturier,S.，Bertmnd，D.,Matter,J.M.,Hernandez,M.C"Bertrand，S.，Millar,N.，Valera,S.，Barkas，T.，Ballivet，M.，Aneuronalnicotinicacetylcholinereceptorsubunit(alpha7)isdevelopmentallyregulatedandformsahomo-oligomericchannelblockedbyalpha-BTX，Neuron,1990,5:847-56)?，F(xiàn)已表明，在細(xì)胞損傷的實(shí)驗(yàn)性體外模型中，所述a7NNR調(diào)節(jié)中間神經(jīng)元興奮性、調(diào)節(jié)刺激性和抑制性遞質(zhì)的釋放、以及引起神經(jīng)保護(hù)作用(例如，參見，Alkondon,M.,Albuquerque,E.X.，Thenicotinicacetylcholinereceptorsubtypesandtheirfunctionin5thehippocampusandcerebralcortex,Prog.BrainRes.,2004，145:109-20)。生物物理學(xué)研究表明，當(dāng)在異種表達(dá)系統(tǒng)中表達(dá)時(shí)，由a7亞單元組成的離子通道迅速^f皮激活和脫每丈，并且此外，與其它NNR組合相比，表現(xiàn)出相對更高的4丐滲透性(例如，參見，Dajas-Bailador，F(xiàn).，Wonnacott,S.，Nicotinicacetylcholinereceptorsandtheregulationofneuronalsignaling,TrendsPharmacol.Sci"2004，25:317-24).所述NNR配體還與吸煙戒斷(smokingcessation)、體重控制和潛在的鎮(zhèn)痛作用有關(guān)(例如，參見，Balbani,A.P.S.，Montovani,J.C.,Recentdevelopmentsforsmokingcessationandtreatmentofnicotinedependence,Exp.Opin.Ther.Patents,2003,13(7):287-297;G磨itz，D.，Thetherapeuticpotentialofnicotineandnicotinicagonistsforweightcontrol,Exp.Opin.Invest.Drugs,1999,8(6):747-760;Vincler,M.，Neuronalnicotinicreceptorsastargetsfornovelanalgesics,Exp,Opin.Invest.Drugs,2005,14(10):1191-1198;B畫elle,W.H.，Decker,M.W.，Neuronalnicotinicacetylcholinereceptorligandsaspotentialanalgesics,Exp.Opin.Ther.Patents,2003，13(7):1003-1021;Decker,M.W.，Meyer,M.D.，Sullivan,J.P.，Thetherapeuticpotentialofnicotinicacetylcholinereceptoragonistsforpaincontrol,Exp.Opin.Invest.Drugs,2001,10(10》1819-1830;Vincler,M.,Mcintosh,J.M.，Targetingthea9a'onicotinicacetylcholinereceptortotreatseverepain，Exp.Opin.Ther.Targets,2007,11(7):891-897)?，F(xiàn)已表明，a7和a4p2NNR在增強(qiáng)認(rèn)知功能中表現(xiàn)出顯著的作用，包括學(xué)習(xí)、記憶和注意力方面(Levin,E.D.,J.Neurobiol.53:633-640,2002)。例如，a7NNR涉及下面的病癥和疾病，包括與注意缺陷障礙(attentiondeficitdisorder)、ADHD、AD、輕度認(rèn)知缺損(mildcognitiveimpairment)、老年性癡呆(seniledementia)、與萊維體有關(guān)的癡呆(dementiaassociatedwithLewybodies)、與唐氏綜合4正有關(guān)的癡呆(dementiaassociatedwithDown'ssyndrome)、AIDS癡呆(AIDSdementia)、皮克病(Pick'sdisease)、以及與精神分裂癥有關(guān)的認(rèn)知缺損(cognitivedeficitsassociatedwithschizophrenia)(CDS)、其它全身性活動(dòng)有關(guān)的病癥和疾病。所述oc4p2受體亞型與注意力、i人知、癲癇和疼痛控制有關(guān)(Paterson，D.和Nordberg,A.,Neuronalnicotinicreceptorsinthehumanbrain,Prog.Neurobiol.2000,61:75-111)。某些化合物，如植物堿尼古丁，與所有已知的nAChR亞型都發(fā)生相互作用，說明這種化合物的深遠(yuǎn)的生理作用。已知當(dāng)給予尼古丁時(shí)，可提高注意力和認(rèn)知性能，減少焦慮，提高感覺門控，以及痛覺喪失和神經(jīng)保護(hù)作用。這些作用通過尼古丁的非選擇性作用對各類煙堿樣受體亞型進(jìn)行調(diào)節(jié)。但是，公知尼古丁也產(chǎn)生不利的結(jié)果，例如治療劑量時(shí)的心血管和胃腸道問題，及其上癮性質(zhì)和急性毒性。因此，需要發(fā)現(xiàn)亞型選擇性的化合物，其引起尼古丁的有益作用，同時(shí)消除或減少尼古丁的副作用。通過給予亞型選擇性NNR配體，可以改變或調(diào)節(jié)對NNR的活性。所述配體可以表現(xiàn)出拮抗劑、激動(dòng)劑、或部分激動(dòng)劑性質(zhì)，因此具有治療各種認(rèn)知障礙的潛能。雖然已知非選擇性對煙堿樣受體亞型(包括ot4p2和a7NNR)表現(xiàn)出活性的化合物，但是與其它亞型相比，提供與含a7神經(jīng)元NNR、a4p2NNR、或a7和a4(32NNR兩者選擇性相互作用的化合物是有益的。發(fā)明概述本發(fā)明涉及氨基曱基氮雜金剛烷衍生物，包含這些化合物的組合物，以及使用這些化合物和組合物的方法。本發(fā)明的一方面涉及式(I)的化合物R'是氫或C^烷基；r2是國C(0)-A、-a、-(crxry)t-a或-c(0)-(crxrva;A是芳基、雜芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基或環(huán)烯基；t在每次出現(xiàn)時(shí)是l、2、3、4或5;和Rx和Ry在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫、卣素、烷基或卣代烷基;或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺、酯或前藥。其中另一方面，本發(fā)明涉及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。這些組合物可以根據(jù)本發(fā)明的方法給藥，典型地作為治療方案的一部分用于治療或預(yù)防與NNR活性相關(guān)的病癥和疾病，更特別是與a7NNR活性、a4(32NNR活性、或a7NNR活性和a4(32NNR活性二者相關(guān)的病癥和疾病。另一方面，本發(fā)明涉及一種調(diào)節(jié)a7NNR活性、a4卩2NNR活'陣、a7NNR活性和a4p2NNR活性二者的方法。所述方法可用于在哺乳動(dòng)物中治療、預(yù)防或治療和預(yù)防與a7NNR活性、a4p2NNR活性或a7NNR活性和a4p2NNR活性二者相關(guān)的病癥和疾病。更特別地，所述方法可用于與注意缺陷障礙(attentiondeficitdisorder)、ADHD、AD、帕金森氏病(Parkinson'sdisease)、圖雷特綜合征(Tourette'ssyndrome)、精神分裂癥、精神分裂癥的認(rèn)知缺乏(CDS)、輕度認(rèn)知缺損(mildcognitiveimpairment)、與年齡有關(guān)的^己憶在夾陷(AAMI，age-associatedmemoryimpairment),老年性癡呆(seniledementia)、AIDS癡呆(AIDSdementia)、皮克病(Pick'sdisease)、與萊維體有關(guān)的癡呆(dementiaassociatedwithLewybodies)、與唐氏綜合4正有關(guān)的癡呆(dementiaassociatedwithDown'ssyndrome)、月幾萎縮性側(cè)索硬化(amyotrophiclateralsclerosis)、亨廷頓舞蹈病(Huntington'sdisease)、與創(chuàng)傷性腦損傷有關(guān)的CNS功能減弱(diminishedCNSfunctionassociatedwithtraumaticbraininjury)、急性疼痛(acutepain)、術(shù)后痛(post-surgicalpain)、'l"曼'l"生痛(chronicpain)、炎'l"生痛(inflammatorypain)、一申纟至寸生疼痛(neuropathicpain)、吸》因戒斷(smokingcessation)、局^卩缺血(ischemia)、膿毒癥(sepsis)、創(chuàng)傷愈合(woundhealing)、以及與糖尿病有關(guān)的其它并發(fā)癥、其它全身性和神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)活性相關(guān)的病癥和疾病。本文還描述了化合物、包含化合物的組合物、使用化合發(fā)明的詳細(xì)說明術(shù)語的定義通式化合物中出現(xiàn)不止一次的變量來說，其每次出現(xiàn)時(shí)的定義是相互獨(dú)立的。取代基的組合是允許的，條件是這些組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。穩(wěn)定化合物是可以從反應(yīng)混合物中以可使用純度分離得到的化合物。在本說明書和所附權(quán)利要求書中，以下術(shù)語具有下列含義在此所使用的術(shù)語"鏈烯基"是指含有2-10個(gè)碳并且含有至少一個(gè)通過除去兩個(gè)氫形成的碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴。鏈烯基的代表性例子包括，但不局限于，乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-曱基-l-庚烯基和3-癸烯基。在此所使用的術(shù)語"烷氧基"是指如在此所定義的通過一個(gè)氧原子附著于母體分子部分的烷基。烷氧基的代表性例子包括，但不局限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。在此所使用的術(shù)語"烷氧基烷基"是指如在此所定義的烷氧基，其通過在此所定義的烷基附著于母體分子部分。烷氧基烷基的代表性例子包括，但不局限于，叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-曱氧基乙基和曱氧基曱基。在此所使用的術(shù)語"烷氧羰基"是指如上所定義的烷氧基，其通過如在此定義的羰基與母體分子部分相連接。烷氧羰基的代表性例子包括，但不局限于，甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基。在此所使用的術(shù)語"烷基"是指含有l(wèi)-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴。烷基的代表性例子包括，但不局限于，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-曱基己基、2，2-二曱戊基、2，3-二甲戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。在此所使用的術(shù)語"C,-6烷基"是指含有l(wèi)-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴。在此所使用的術(shù)語"烷基羰基"是指如在此所定義的烷基，其通過如在此定義的羰基與母體分子部分相連接。烷基羰基的代表性例子包括，但不局限于，乙酰基、l-氧代丙基、2,2-二曱基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和l-氧代戊基。在此所使用的術(shù)語"亞烷基"是指來源于l-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴的二價(jià)基團(tuán)。亞烷基的代表性例子包括，但不局限于，-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2ICH2CH(CH3)CH2-。在此所使用的術(shù)語"炔基"是指含有2-10個(gè)碳原子并且含9有至少一個(gè)碳一碳三鍵的直鏈或支鏈爛基。炔基的代表性例子包括，但不限于，乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。在此所使用的術(shù)語"芳基"是指苯基、雙環(huán)芳基或三環(huán)芳基。雙環(huán)芳基是萘基，或是與單環(huán)環(huán)烷基稠合的苯基，或是與單環(huán)環(huán)烯基稠合的苯基。所述雙環(huán)芳基的代表性例子包括，但不局限于，二氫茚基、茚基、萘基、二氫萘基和四氫萘基。三環(huán)芳基是與單環(huán)環(huán)烷基稠合的雙環(huán)芳基，或是與單環(huán)環(huán)烯基稠合的雙環(huán)芳基，或是與苯基稠合的雙環(huán)芳基。三環(huán)芳環(huán)的代表性例子包括，但不局限于，蒽、菲、二氬蒽基、芴基和四氫菲基。本發(fā)明的芳基可以是未取代的或取代的并且通過環(huán)體系內(nèi)包含的任何碳原子附著于母體分子部分上。在此所使用的術(shù)語"芳烷基"是指如在此所定義的芳基，其通過如在此所定義的烷基與母體分子部分相連接。芳烷基的代表性例子包括，但不局限于，千基(苯基曱基)、2-苯基乙基和3-苯基丙基。在此所使用的術(shù)語"羰基"是指-C(O)-基團(tuán)。在此所使用的術(shù)語"氰基"是指-CN基團(tuán)。在此所使用的術(shù)語"氰基烷基"是指如在此所定義的氰基，其通過如在此所定義的烷基與母體分子部分相連接。氰基烷基的代表性例子包括，但不局限于，氰基曱基、2-氰基乙基和3-氰基丙基。在此所使用的術(shù)語"環(huán)烯基"是指含有3-8個(gè)碳并且含有至少一個(gè)通過除去兩個(gè)氫形成的碳-碳雙鍵的環(huán)烴。環(huán)烯基的代表性例子包括，但不局限于，2-環(huán)己烯-l-基、3-環(huán)己烯-l-基、2，4-環(huán)己二烯-l-基和3-環(huán)戊烯-l-基。在此所使用的術(shù)語"環(huán)烷基"或"環(huán)烷烴"是指單環(huán)的、雙環(huán)的和三環(huán)的環(huán)烷基。所述單環(huán)環(huán)烷基是指含有3-8個(gè)碳原子、0個(gè)雜原子和0個(gè)雙鍵的單環(huán)碳環(huán)系。單環(huán)體系的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。所述雙環(huán)環(huán)烷基是指與單環(huán)環(huán)烷基環(huán)稠合的單環(huán)環(huán)烷基，或是指橋連單環(huán)體系，其中所述單環(huán)的兩個(gè)非相鄰碳原子通過一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)碳原子的亞烷基橋連接。雙環(huán)體系的代表性例子包括，但不局限于，二環(huán)[3丄1]庚烷、二環(huán)[2.2.1]庚烷、二環(huán)[2.2.2]辛烷、二環(huán)[3.2.2]壬烷、二環(huán)[3.3.1]壬烷和二環(huán)[4.2.1]壬烷。三環(huán)環(huán)烷基例如是指與單環(huán)環(huán)烷基稠合的雙環(huán)環(huán)烷基，或是指橋連雙環(huán)環(huán)烷基，其中所述雙環(huán)體系的兩個(gè)非相鄰碳原子通過1-4個(gè)碳原子的亞烷基橋連接。三環(huán)-環(huán)體系的代表性例子包括，但不局限于，八氫-2，5-亞曱基并環(huán)戊二烯(methanopentalene)(三環(huán)[3.3.1.03'7]壬烷或去曱金剛烷(noradamantane))和三環(huán)[3.3.1.1"]癸烷(金剛烷)。所述單環(huán)的、雙環(huán)的和三環(huán)的環(huán)烷基可以是未取代的或耳又代的并且通過所述環(huán)體系內(nèi)包含的任何可替換原子附著于母體分子部分上。在此所使用的術(shù)語"曱?；?是指-C(O)H基團(tuán)。在此所使用的術(shù)語"卣代"或"卣素"是指-Cl、-Br、-I或-F。在此所使用的術(shù)語"卣代烷基"是指在此所定義的至少一種卣素，其通過在此所定義的烷基連接于母體分子部分。卣代烷基的代表性例子包括，但不局限于，氯曱基、2-氟乙基、三氟曱基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。在此所使用的術(shù)語"卣代烷氧基"是指在此所定義的至少一種閨素，通過在此所定義的烷氧基連接于母體分子部分。囟代烷氧基的代表性例子包括，但不局限于，氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟曱氧基和五氟乙氧基。在此所使用的術(shù)語"雜芳基"是指單環(huán)雜芳基或雙環(huán)雜芳基。單環(huán)雜芳基是指五元環(huán)或六元環(huán)。所述五元環(huán)含有兩個(gè)雙鍵。所述5元環(huán)可以含有一個(gè)選自O(shè)或S的雜原子；或四個(gè)氮原子；或一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氮原子以及任選一個(gè)氧或硫原子。所述六元環(huán)含有三個(gè)雙鍵以及一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)氮原子。單環(huán)雜芳基的代表性例子包括，但不局限于，吹喃基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、1,3-噁唑基、吡。定基、噠溱基、嘧啶基、吡。秦基、吡唑基、p比咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。所述雙環(huán)雜芳基的例子是指與苯基稠合的單環(huán)雜芳基，或是指與單環(huán)環(huán)烷基稠合的單環(huán)雜芳基，或是指與單環(huán)環(huán)烯基稠合的單環(huán)雜芳基，或是指與單環(huán)雜芳基稠合的單環(huán)雜芳基，或是指與單環(huán)雜環(huán)稠合的單環(huán)雜芳基。雙環(huán)雜芳基的代表性例子包括，但不限于，苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、6，7-二氫-1，3-苯并噻唑基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、萘啶基、吡啶并咪唑基、喹啉基、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和5,6,7,8-四氫喹啉-5-基。本發(fā)明的系內(nèi)包含的任何可替換碳原子或任何可替換氮原子附著于母體分子部分上。本發(fā)明的被羥基取代的雜芳基可以以互變異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明的雜芳基包括所有互變異構(gòu)體，包括非芳香族的互變異構(gòu)體。在此所使用的術(shù)語"雜環(huán)"或"雜環(huán)基"是指單環(huán)的、雙環(huán)的或三環(huán)的雜環(huán)環(huán)體系，條件是所述雜環(huán)不是1,3-苯并二氧雜環(huán)戊基(benzodioxolyl)、2,3-二氫-1,4-苯并二噁英、萘并[2,3-d][l,3]間二氧雜環(huán)戊烯(dioxole)或2，3-二氫萘并[2,3-b][l,4]二噁英。所述單環(huán)雜環(huán)是含有至少一個(gè)雜原子的3、4、5、6或7元環(huán)，所述雜原子獨(dú)立地選自O(shè)、N和S。所述3或4元環(huán)含有零個(gè)或一個(gè)雙鍵以及一個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子。所述5元環(huán)含有零個(gè)或一個(gè)雙鍵以及一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子。所述6元環(huán)含有零個(gè)、一個(gè)或兩個(gè)雙4建以及一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子。所述7元環(huán)含有零個(gè)、一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)雙4建以及一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子。單環(huán)雜環(huán)的代表性例子包括，但不局限于，氮雜環(huán)丁烷基(azetidinyl)、氮雜環(huán)庚烷基(azepanyl)、氮丙啶基(aziridinyl)、二氮雜環(huán)庚烷基(diazepanyl)、1，3-二噁烷基(dioxanyl)、1,3-二氧戊環(huán)基(dioxolanyl)、1，3-二硫代戊基(dithiolanyl)、1,3-二噻烷基(dithianyl)、咪唑啉基(imidazolinyl)、咪唑烷基(imidazolidinyl)、異"塞唑啉基(isothiazolinyl)、異瘞唑烷基(isothiazolidinyl)、異噁唑啉基(isoxazolinyl)、異噁唑烷基(isoxazolidinyl)、嗎啉基(morpholinyl)、噁二哇啉基(oxadiazolinyl)、噁二哇烷基(oxadiazolidinyl)、噁哇啉基(oxazolinyl)、噁峻烷基(oxazolidinyl)、口底溱基(piperazinyl)、艱咬基(piperidinyl)、口比？南基(pyranyl)、口比p坐淋基(pyrazolinyl)、p比p坐火克基(pyrazolidinyl)、p比口各淋基(pyrrolinyl)、p比p各;^基(pyrrolidinyl)、四氬p夫喃基(tetrahydrofuranyl)、四氫p塞卩分基(tetrahydrothienyl)、四氬p比響基(tetrahydropyranyl)、p塞二？坐淋基(thiadiazolinyl)、p塞二p坐》克基(thiadiazolidinyl)、p塞唑啉基(thiazolinyl)、p塞唑烷基(thiazolidinyl)、碌u代嗎啉基(thiomorpholinyl)、1,1-二氧代碌^代嗎啉基(dioxidothiomorpholinyl)(硫代嗎啉砜(thiomorpholinesulfone))、硫代他喃基(thiopyranyl)和三噻烷基(trithianyl)。所述雙環(huán)雜環(huán)是與苯基稠合的單環(huán)雜環(huán)，或與單環(huán)環(huán)烷基稠合的單環(huán)雜環(huán)，或與單環(huán)環(huán)烯基稠合的單環(huán)雜環(huán)，或與單環(huán)雜環(huán)稠合的單環(huán)雜環(huán)，或橋連單環(huán)雜環(huán)環(huán)體系其中所述環(huán)的兩個(gè)非相鄰原子通過含有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)^^友原子的亞烷基橋連接。雙環(huán)雜環(huán)的代表性例子包括，但不局限于，苯并吡喃基、苯并好u代吡喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫苯并p塞吩基和2,3-二氫-lH-吲咮基。三環(huán)雜環(huán)的例子是與苯基稠合的雙環(huán)雜環(huán)，或與單環(huán)環(huán)烷基稠合的雙環(huán)雜環(huán)，或與單環(huán)環(huán)烯基稠合的雙環(huán)雜環(huán)，或與單環(huán)雜環(huán)稠合的雙環(huán)雜環(huán)，或橋連雙環(huán)雜環(huán)其中所述雙環(huán)的兩個(gè)非相鄰原子通過包含一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)碳原子的亞烷基橋連接。三環(huán)雜環(huán)的例子是氮雜-金剛烷例如1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷。所述單環(huán)的、雙環(huán)的和三環(huán)的雜環(huán)通過該環(huán)體系內(nèi)包含的任何可替換碳或氮原子與母體分子部分連接，并且可以是未取代的或取代的。在此所使用的術(shù)語"雜環(huán)烷基"是指如在此所定義的雜環(huán)，其通過如在此所定義的烷基與母體分子部分相連接。在此所使用的術(shù)語"羥基"是指-OH基團(tuán)。術(shù)語"羥基-保護(hù)基"或"O-保護(hù)基"是指一種取代基，其在合成步驟期間保護(hù)羥基不發(fā)生不希望的反應(yīng)。輕基-保護(hù)基的例子包括，但不局限于，取代的甲醚，例如，曱氧基甲基、千氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-(三曱基曱硅烷基)-乙氧基曱基、芐基和三苯曱基；四氫吡喃基醚；取代乙醚，例如，2，2，2-三氯乙基和叔丁基；曱硅烷基醚，例如，三曱基甲硅烷基，叔丁基二曱基曱硅烷基和叔丁基二苯基曱硅烷基；環(huán)狀縮醛和縮酮，例如，亞曱基縮醛，丙酮化合物(acetonide)和亞節(jié)基縮醛；環(huán)狀原酸酯，例如，曱氧基亞曱基；環(huán)狀碳酸酯；和環(huán)狀硼酸酯。通常使用的羥基-保護(hù)基在T.W.GreeneandP.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdedition,JohnWiley&Sons,NewYork(1999)中公開。在此所使用的術(shù)語"氮保護(hù)基"是指那些基團(tuán)，其在合成步驟期間保護(hù)氨基不發(fā)生不希望的反應(yīng)。優(yōu)選的氮保護(hù)基是乙?；?、苯曱?；?、千基、卡氧羰基(Cbz)、曱?；?、苯磺?；?、叔丁氧羰基(Boc)、叔丁基乙?；?、三氟乙酰基和三苯曱基(trityl)。在此所使用的術(shù)語"硝基"是指-N02基團(tuán)。13在此所使用的術(shù)語"NZ,Z2"是指兩個(gè)基團(tuán)，Z,和Z2，其通過氮原子附著于母體分子部分。Z,和Z2每個(gè)獨(dú)立地是氫、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基、芳烷基、甲?；?NZsZ6)羰基。在本發(fā)明的某些情況中，Z,和Z2與它們相連的氮原子一起形成雜環(huán)。NZ,Z2的代表性例子包括，但不局限于，氨基、曱基氨基、乙酰氨基、乙酰曱基氨基、苯基氨基、芐基氨基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基和哌啶基。在此所使用的術(shù)語"NZ3Z4"是指兩個(gè)基團(tuán)，Z3和Z4,其通過氮原子附著于母體分子部分。Z3和Z4每個(gè)獨(dú)立地是氫、烷基、芳基或芳烷基。NZ3Z4的代表性例子包括，但不局限于，氨基、曱基氨基、苯基氨基和節(jié)基氨基。在此所使用的術(shù)語"NZsZ6"是指兩個(gè)基團(tuán)，Zs和Z。其通過氮原子附著于母體分子部分。Z5和Z6每個(gè)獨(dú)立地是氫、烷基、芳基或芳烷基。NZ5Z6的代表性例子包括，但不局限于，氨基、曱基氨基、苯基氨基和節(jié)基氨基。在此所使用的術(shù)語"(NZ3Z4)羰基"是指如在此所定義的NZ3Z4基團(tuán)，其通過如在此所定義的羰基與母體分子部分相連接。(NZ3Z4)羰基的代表性例子包括，但不局限于，氨基羰基、(曱基氨基)羰基、(二曱氨基)羰基和(乙基曱基氨基)羰基。在此所使用的術(shù)語"(NZsZ6)羰基"是指如在此所定義的NZ5Z6基團(tuán)，其通過如在此所定義的羰基與母體分子部分相連接。(NZ5Z6)羰基的代表性例子包括，但不局限于，氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二曱氨基)羰基和(乙基甲基氨基)羰基。在此所使用的術(shù)語"氧代"是指=0部分。在此所使用的術(shù)語"腸胃外"是指給藥方式，其包括靜脈內(nèi)、月幾內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下和關(guān)節(jié)內(nèi)注射和輸液。在此所使用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的載體"是指任何類型的無毒的、惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、包封材料或制劑輔劑。可以用作藥學(xué)上可接受的載體的物質(zhì)的一些實(shí)例是糖例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物例如羧曱基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉末西黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；可可脂和栓劑石蠟(suppositywaxes);油類例如花生油、棉子油、紅花子油、芝麻油、#:欖油、玉米油和大豆油；二醇類，例如丙二醇；酯例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原的水；等滲鹽水；林格(Ringer)溶液；乙醇；和磷酸鹽緩沖液；以及其它無毒相容潤滑劑；例如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑、脫模劑、包衣劑、甜味劑、調(diào)味劑和芳香劑，防腐劑和抗氧化劑也可以存在于該組合物中，根據(jù)制劑領(lǐng)域熟練技術(shù)人員的判斷。在此所使用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽、酯和酰胺"包括式(I)化合物的鹽、兩性離子、酯和酰胺，其在合理醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，適合用于與沒有過分毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)等的人和低等動(dòng)物組織接觸，具有合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比，并且對于它們指定的用途是有效的。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"是指那些鹽，其在合理醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)適合于與人和低等動(dòng)物的組織接觸，并且沒有過度的毒性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)等，并且具有合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比。藥學(xué)上可接受的鹽是本領(lǐng)域公知的。所述鹽可以在本發(fā)明化合物最終分離和提純期間原位制備或通過游離堿官能團(tuán)與合適有機(jī)酸反應(yīng)而單獨(dú)地制備。代表性酸加成鹽包括但不限于乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(羥乙基磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽(malate)、曱磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、樸酸鹽、果膠酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的前藥"或"前藥"用于本文時(shí)，代表本發(fā)明化合物的那些前藥，在合理醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，適用于接觸人和低等動(dòng)物的組織，無異常毒性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)等，具有合理的效益/危險(xiǎn)比率，有效完成其預(yù)期用途。在此所使用的術(shù)語"互變異構(gòu)體"是指質(zhì)子從化合物一個(gè)原子移動(dòng)到該相同化合物的另一個(gè)原子上，其中兩個(gè)或多個(gè)結(jié)構(gòu)不同的化合物互相平衡。除非另有說明，在此所使用的關(guān)于本發(fā)明的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)或雜芳基部分的術(shù)語"未取代的或取代的"作為取代基或作為取代基的一部分每個(gè)獨(dú)立地是指未取代的或被如下文所述的1、2、3、4或5個(gè)取代基取代。該任選的取代基選自烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、氰基、氧代、-Gl,-N02,-ORla，-OC(0)R'VOC(0)N(R、(R3a)，-SRla，-S(0)2R2a，-SCOhT^R^R3",-C(0)Rla,-C(0)ORla,-〇(0)乖,-乖、(113"，-N(Ra)C(0)Rla，-N(Ra)C(0)0(Rla),.N(Ra)C(0)N(R"(R3a),-(CR4aR5a)m-N02，-(CR^R^m-OR'a,-(CR4aR5a)m-OC(0)Rla,-(CR4aR5a)m-OC(0)N(Rb)(R3a),-(CR4aR5a)m-SRla,-(CR4aR5a)m-S(0)2R2a,-(CR4aR5a)m-S(0)2N(Rb)(R3a),-(CR4aR5a)m-C(0)Rla,-(CR4aR5a)m-C(0)ORla,-(CR4aR5a)m-C(0)N(Rb)(R3a),-(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a)，-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(0)Rla，_(CR4aR5VN(Ra)C(0)0(Rla)，-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(0)N(Rb)(R3a)，-(CR4aR5VG'，氰基烷基和面代烷基；其中R'a和R3、在每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地是氫、烷基、卣代烷基、G]或曙(CR6RVG';R2a,在每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地是烷基、卣代烷基、G1或-(CR6RVG1;R4a、R5a、W和R7,在每次出現(xiàn)時(shí)，每個(gè)獨(dú)立地是氫、鹵素、烷基或鹵代烷基；Ra和Rb,在每次出現(xiàn)時(shí)，每個(gè)獨(dú)立地是氫、烷基或卣代烷基；m和n，在每次出現(xiàn)時(shí)，每個(gè)獨(dú)立地是l、2、3、4或5;G'是芳基、雜芳基、雜環(huán)或環(huán)烷基，其中每個(gè)G'獨(dú)立地是未取代的或被1、2、3、4或5個(gè)取代基取代，所述取代基選自烷基、鏈烯基、炔基、面素、氰基、氧代、-N02、-ORlb,-OC(0)Rlb，-OC(0)N(Rb)(R3b)，-SRlb,-S(0)2R2b，-S(0)2N(Rb)(R3b),-C(0)Rlb,-C(0)ORlb，-C(0)N(Rb)(R3b),-N(Rb)(R3b)，-N(Ra)C(0)Rlb，-N(Ra)C(0)0(Rlb)，-N(Ra)C(0)N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-N02，-(CR4bR5b)m-ORlb,-(CR4bR5b)m-OC(0)R'b，-(CR4bR5b)m-OC(0)N(Rb)(R3b),-(CR4bR5b)m-SRib，r(CR4bR5b)m-S(0)2R2b,-(CI^RSVsCOhNCR^R315),-(CR4bR5VC(。)Rlb,-(CR4bR5b)m-C(0)ORlb，-(CR4bR5b)m-C(0)N(Rb)(R3b),-(CR4bR5b)m-N(Rb)(R3b),-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(0)R'b，-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(0)0(Rlb)，-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(0)N(Rb)(R3b),氰基烷基和囟代烷基；R"和R315,在每次出現(xiàn)時(shí)，每個(gè)獨(dú)立地是氫、烷基或卣代烷基；R2b，在每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地是烷基或卣代烷基；和R樸和R515，在每次出現(xiàn)時(shí)，每個(gè)獨(dú)立地是氫、鹵素、烷基或鹵代烷基。在化學(xué)結(jié)構(gòu)中使用波浪鍵表示必須考慮單獨(dú)的或混合物形式的所有可能的非對映異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物本發(fā)明的化合物可以具有式(i)的結(jié)構(gòu)，(i);其中W是氫或c,.6烷基；R2是-c(0)-a、-a、-(^11>:11>>八或-(:(0)-(^1)^)>八；a是未被取代的或被取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基或環(huán)烯基；t在每次出現(xiàn)時(shí)是l、2、3、4或5;和rx和Ry在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫、囟素、烷基或卣代烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺或前藥。在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明是式(i)的化合物，其中r'是氫或c,.6烷基，以及rz是-c(o)-a,或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺或前藥。a可以更特別地選自具有下面結(jié)構(gòu)的基團(tuán)或x3、其中X'是N或CRX',X2是N或CRX2，X3是N或CRX3，X4是n或CRX4，以及rx'、rx2、rw和RX4每個(gè)獨(dú)立地是氫、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基羰基、氰基、卣代、卣代烷氧基、卣代烷基、羥基、硝基、.NZ,Z2或(NZ3Z4)羰基；條件是僅X1、X2、17乂3或X"之一可以是N,以及其余不是N;Y'是CRY'或N;丫2是0^2或N;Y3是NH、O或S,以及R"和R"每個(gè)獨(dú)立地是氫、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基羰基、氰基、卣代、卣代烷氧基、鹵代烷基、羥基、硝基、-NZ,Z2或(NZ3Z4)羰基。優(yōu)選地，A是吲哚基。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以具有式(I)的結(jié)構(gòu)，其中W是氫或d.6烷基以及I^是-A,或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺或前藥。在式(I)的化合物中，A可以更特別地選自芳基或雜芳基。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明是式(I)的化合物，其中R1是氫或C,.6烷基，以及I^是-(CRXRy)rA，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺或前藥。A可以更特別地是芳基或雜芳基；以及RX和Ry優(yōu)選是氫或烷基。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明是式(I)的化合物，其中R1是氫或C,-6烷基，以及W是-C(0)-(CRXRy)t-A，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺或前藥。A可以更特別地是芳基或雜芳基；以及RX和Ry優(yōu)選是氫或烷基。本發(fā)明的具體實(shí)施方案包括，但不局限于，式(I)的化合物，例^口N-[(4r)-l-氮雜三環(huán)[3.3.1.l3'7]癸-4-基曱基]-5-氯-lH-吲咮-2-曱酰胺咮-2-曱酰胺哚-2-曱酰胺甲酰胺；和N-[(4s)-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l3'7]癸-4-基曱基]-5-氯-lH-吲N-[(4s)-l-氮雜三環(huán)[3.3.1.l3'7]癸-4-基甲基]-5-氟-lH畫吲1[(410-1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸-4-基曱基]-111-吲哚畫5-N-[(4s)-l-氮雜三環(huán)[3.3.1.l3'7]癸-4-基曱基]-lH-吲咪-5-曱酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺、酯或前藥。因此其可以以單一立體異構(gòu)體(;j如單一對映異構(gòu)體或單二非對映異構(gòu)體)、立體異構(gòu)體的混合物(例如對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的任何混合物)或其外消旋混合物的形式存在和分離。所述化合物的單個(gè)的光學(xué)活性形式例如可以通過由光學(xué)活性的起始原料的合成、通過手性合成、通過酶拆分、通過生物轉(zhuǎn)化或通過色語分離制得?？梢岳斫?，本發(fā)明包含任何外消旋形式、光學(xué)活性形式、立體異構(gòu)形式或其各種比例的混合物，所述形式具有在調(diào)節(jié)NNR(特另'J是ot7NNR、oc4卩2NNR或a7和a4p2NNR兩者)活性中有用的性能。當(dāng)本文所示化學(xué)結(jié)構(gòu)中存在的手性中心的立體化學(xué)沒有標(biāo)出時(shí)，該化學(xué)結(jié)構(gòu)用來包含含有每個(gè)手性中心立體異構(gòu)體的化合物以及它們的混合物。例如，式(Ia)和(Ib)代表式(I)化合物所具有的某些立體異構(gòu)體形式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>異構(gòu)體(Ia)和異構(gòu)體(Ib)的氮雜金剛烷部分不是手性的，但是，C-4碳取代時(shí)被認(rèn)為是假不對稱的。式(Ia)和(Ib)表示的化合物是非對映異構(gòu)體。根據(jù)在Synthesis,1992，1080,Becker,D.P.;Flynn，D丄.中的示例，式(Ia)結(jié)構(gòu)的構(gòu)型排布(configurationalassignment)被稱為4s,并且如在StereochemistryofOrganicCompounds,E丄.Eliel，S.H.Wilen;JohnWileyandSons,Inc.1994中定義。此外，使用相同的方法，式(Ib)結(jié)構(gòu)的構(gòu)型排布被稱為4r。預(yù)計(jì)式(I)的化合物包含式(Ia)、式(Ib)的化合物以及各個(gè)比例的式(Ia)和式(Ib)化合物的混合物。該異構(gòu)體(Ia)和(Ib)由方案4中所述的相應(yīng)的腈前體合成。在方案4中所示的該腈化合物可如實(shí)施例1A和2A中所述進(jìn)行色譜分離。當(dāng)立體異構(gòu)體的混合物用于合成中時(shí)，所述異構(gòu)體(Ia)和(Ib)可以一起合成，然后通過色i普法從兩種異構(gòu)體的混合物中可以分離得到各個(gè)異構(gòu)體。所述異構(gòu)體的混合物還可以通過包含在式(I)化合物中的胺鹽分級結(jié)晶分離得到，所述胺鹽通過酸制得。預(yù)計(jì)可以使用兩種異構(gòu)體的混合物來調(diào)節(jié)NNR的作用。此外，預(yù)計(jì)可以單獨(dú)使用式(Ia)和(Ib)的單個(gè)異構(gòu)體來調(diào)節(jié)NNR的作用。因此，預(yù)計(jì)式(Ia)和(Ib)化合物的混合物或由式(Ia)或(Ib)化合物表示的單獨(dú)的各個(gè)異構(gòu)體在調(diào)節(jié)NNR作用中是有效的，更特別是a7和/或cc4132NNR并因此在本發(fā)明的范圍內(nèi)。幾何異構(gòu)體可以存在于本發(fā)明的化合物中。本發(fā)明考慮各種幾何異構(gòu)體及其混合物，其通過碳-碳雙鍵、碳-氮雙鍵、環(huán)烷基或雜環(huán)基團(tuán)周圍的取代基分布獲得。碳-碳雙鍵或碳-氮鍵周圍的取代基被稱為Z或E構(gòu)型，環(huán)烷基或雜環(huán)周圍的取代基被稱為順式或反式構(gòu)型?？梢岳斫猓诖斯_的化合物可以表現(xiàn)出互變異構(gòu)體現(xiàn)象。在化合物或通式的命名過程中，本說明書中的化合物可能僅給出可能的互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體或立體異構(gòu)體形式之一。但是，可以理解，本發(fā)明包含任何互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體或立體異構(gòu)體形式、及它們的混合物形式，并且不僅限于在化合物或通式的命名中所使用的任何一種互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體或立體異構(gòu)體形式。酰胺、酯和前藥前藥是活性藥物的藥理學(xué)上非活性的衍生物，其被設(shè)計(jì)成用于改善一些已經(jīng)確定的、不希望的物理或生物學(xué)性質(zhì)。所述物理性質(zhì)通常是溶解度(對脂溶性或水溶性過高或過低)或相關(guān)的穩(wěn)定性，還包括有問題的生物學(xué)特性包括本身可能與物理化學(xué)性質(zhì)有關(guān)的過快代謝或差的生物利用度。前藥通常通過如下制備a)制備該活性藥物的酯、半酯、碳酸酯、硝酸酯、酰胺、異羥將酸(hydroxamicacid)、氨基曱酸酯、亞胺、曼尼希石咸和烯胺(enamine),b)用偶氮、糖苷、肽和醚官能團(tuán)對該藥物進(jìn)行官能化反應(yīng)，c)使用該藥物的聚合物、鹽、絡(luò)合物、磷酰胺、縮醛、半縮醛禾口縮酮形式。例》口，參見AndrejusKorolkovas、s，"EssentialsofMedicinalChemistry",JohnWiley-IntersciencePublications,JohnWileyandSons,NewYork(l988)，pp.97-118，其在此整個(gè)可1入作為參考。酯可以由含有羥基或羧基的式(I)的底物通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的一般方法制備。這些化合物的典型反應(yīng)是所述雜原子之一被另一個(gè)原子代替，例如方案1CH3,-CI+Q。CH2CH3-^CH3_C_OCH2CH3+CIQ?；却见}酯酰胺可以由含有氨基或羧基的式(I)的底物以類似方式制備。酯還可以與胺或氨反應(yīng)以制備酰胺。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>由式(I)的化合物制備酰胺的另一方法是將羧酸類化合物和胺類化合物一起進(jìn)行加熱。方案3o力口熱oR丄OH+HN(R')2-R丄N(R'h在方案2和3中，R和R'獨(dú)立地是式(I)的底物、烷基或氬。本發(fā)明的式(I)的各種實(shí)施方案，其是前藥、酰胺和酯的底物，包括，但不局限于，實(shí)施例l、2、3、4和5。本發(fā)明的組合物本發(fā)明還提供包含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺、酯、前藥或前藥的鹽的藥物組合物，其與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體一起進(jìn)行配制。劑給藥，或者可以與」種或多種其它藥物試劑一^聯(lián)合給藥，其;所述聯(lián)用不會引起無法接受的副作用。例如，本發(fā)明的化合物可以與非典型抗精神病藥(antipsychotics)聯(lián)用。適宜的非典型抗精神病藥(antipsychotics)的具體實(shí)例包括，但不局限于，氯氮平(clozapine)、利哌利酮(risperidone)、奧蘭氮平(olanzapine)、quietapine、齊4立西酮(ziprasidone)、苯p塞庚乙胺(zotepine)、伊潘立酮(iloperidone)等。因此，本發(fā)明還包括含有治療有效量的通過在此所述的方法確認(rèn)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或前藥的鹽、在上文所公開的一種或多種藥物試劑以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。方衆(zhòng)2本發(fā)明的藥物組合物可以口服、直腸、胃腸外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(例如用粉劑、膏劑、滴劑)、口腔或口服或鼻噴入給予人以及其它哺乳動(dòng)物。所述藥物組合物可以配制成固體、半固體或液體形式用于口服給藥。適于腸胃外注射的藥物組合物包含藥學(xué)上可接受的無菌含水或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液和臨用前用于構(gòu)對無菌注射溶液或分散體的無菌粉劑。合適的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等，及其適宜的混合物)、植物油(例如橄欖油)以及可注射的有機(jī)酯例如油酸乙酯，或其適宜的混合物。例如，通過使用一種包衣例如卵磷脂，在分散液的情況中通過保持所需的粒徑，和通過使用表面活性劑，可以將該組合物保持適宜的的流動(dòng)性。這些組合物還可以含有助劑例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。通過各種抗菌劑和抗真菌劑，例如帕拉貝(parabens)、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等，可以確保防止微生物作用。理想地，還可以包含等滲劑，例如糖、氯化鈉等。通過使用吸收延遲試劑，例如單硬脂酸鋁和明膠，可以使可注射的藥物形式的吸收延長。在一些情況中，為了延長藥物的作用，通常希望減緩藥物由皮下注射或肌內(nèi)注射所引起的吸收。這可以通過使用弱水溶性的晶體或無定形物質(zhì)的液體懸浮液來實(shí)現(xiàn)。藥物的吸收速率可能取決于它的溶解速度，其，反過來，可以取決于晶體大小和晶體形式。或者，胃腸外給藥的藥物形式可以通過將該藥物溶解或懸浮在油賦型劑中給藥。懸浮液，除活性化合物外，可以含有懸浮劑，例如，乙氧基化的異硬脂基醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏鋁酸(aluminummetahydroxide)、膨潤土、瓊脂和西黃蓍膠，及其混合物。如果需要的話，并且為了更有效的分布，本發(fā)明的化合物可以與緩釋或靶標(biāo)給藥體系例如聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體(liposome)和微球體結(jié)合。例如，它們可以通過截留細(xì)菌的過濾器進(jìn)行過濾來滅菌，或者加入無菌固體組合物的形式的滅菌劑來滅菌，所述無菌固體組合物可以在臨用前將其溶于無菌水或某些其它無菌可注射介質(zhì)中。22forms)通過將在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成該藥物的微膠嚢基質(zhì)來制備。取決于藥物與聚合物的比例以及所使用的具體聚合物的性質(zhì)，可以控制藥物的釋放速率。其它可生物降解的聚合物的實(shí)例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。注射用長效制劑(d印otinjectableformulation)還通過將藥物包埋在脂質(zhì)體或與身體組織匹配的微乳劑進(jìn)行制備。例如，所述可注射制劑可通過截留細(xì)菌的過濾器過濾，或者通過結(jié)合無菌固體組合物形式的滅菌劑來進(jìn)行滅菌，所述無菌固體組合物可在臨用前溶解或分散在無菌水或其它無菌可注射介質(zhì)中。可注射的制劑，例如，無菌可注射含水或含油懸浮液可以才艮據(jù)本領(lǐng)域已知技術(shù)使用適宜的分散劑或潤濕劑和懸浮劑進(jìn)行配制。該無菌可注射制劑還可以是在無毒胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如一種在1，3-丁二醇中的溶液。在所述可接受的賦形劑和溶劑當(dāng)中，可以使用的是水、林格溶液、U.S.P.以及等滲氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發(fā)油(fixedoil)通常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以使用任何溫和的不揮發(fā)油，包括合成的甘油一酯和甘油二酯。此外，在可注射制劑的制備中使用脂肪酸例如油酸。用于口服給藥的固體劑型包括膠嚢、片劑、丸劑、粉劑和粒劑。在這些固體劑型中，本發(fā)明的一種或多種化合物與至少一種惰性藥學(xué)上可接受的載體例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或a)填充劑或膨脹劑例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和水楊酸；b)粘合劑，例如，羧曱基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；c)潤濕劑例如甘油；d)崩解劑例如瓊脂、碳酸鉀、馬鈴薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；e)溶液阻滯劑例如石蠟(paraffin);f)吸收促進(jìn)劑例如季銨化合物；g)潤濕劑例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑例如高嶺土和膨潤土；和i)潤滑劑例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物混合。在膠嚢、片劑和丸劑的情況中，所述劑型還可以包含緩沖劑。類似類型的固體組合物還可以在使用乳糖(lactose/milksugar)以及高分子量聚乙二醇的軟或硬填充明膠膠嚢中被用作填料。片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑和粒劑的固體劑型可以用包衣和外殼如腸溶衣以及藥物制劑領(lǐng)域中公知的其它包衣來制備。它們可以任選含有遮光劑并且還可以是一種組合物，該組合物以緩釋方式僅僅或優(yōu)先在胃腸道的某一部分中釋放活性組分?？捎糜诨钚詣┑木忈尣牧系睦涌梢园ň酆衔锖褪?waxes)。直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選是栓劑，其可以通過本發(fā)明的化合物與合適的無刺激性載體(例如，可可脂、聚乙二醇或在環(huán)境溫度下是固體但是在體溫下是液體的栓劑石蠟)混合進(jìn)行制備，并因此在直腸或陰道中融化并釋放所述活性化合物?？诜o藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳液、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除所述活性化合物外，所述液體劑型可以含有通常在本領(lǐng)域中使用的惰性稀釋劑，例如，水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、節(jié)醇、苯曱酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二曱基曱酰胺、油類(特別是，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、丙三醇、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。除惰性稀釋劑外，所述口服組合物還可以包括助劑，例如潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑和芳香劑。本發(fā)明化合物的局部或經(jīng)皮給藥的劑型包括膏劑、糊劑、乳劑、洗劑、凝膠劑、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。在無菌條件下，將本發(fā)明的理想化合物與藥學(xué)上可接受的載體以及視情況需要的任何防腐劑或緩沖劑摻合在一起。眼科制劑、耳內(nèi)滴劑、眼膏、粉劑和溶液同樣是在本發(fā)明所考慮的范圍內(nèi)。所述膏劑、糊劑、乳劑和凝膠劑可以含有，除本發(fā)明的活性化合物外，動(dòng)物和植物脂肪、油類、蠟類(waxes)、石蠟(paraffins)、淀粉、西黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨潤土、硅酸、滑石粉和氧化鋅，或其混合物。粉劑和噴霧劑可以含有，除本發(fā)明的化合物外，乳糖、滑石粉、硅酸、氬氧化鋁、硅酸釣和聚酰胺粉末，或這些物質(zhì)的混合物。此外，噴霧劑可以含有常規(guī)的推進(jìn)劑(propellants)，例如氯氟烴類化合物。本發(fā)明的化合物還可以以脂質(zhì)體的形式給藥。正如本領(lǐng)域已知的，脂質(zhì)體通常來源于磷脂或其它脂質(zhì)物質(zhì)。脂質(zhì)體通過分散在含水介質(zhì)中的單層或多層水合液態(tài)晶體制得。任何能夠形成脂質(zhì)體的無毒、生理學(xué)上可接受的和可代謝的脂類都可使用。脂質(zhì)體形式的本發(fā)明組合24物除本發(fā)明的化合物外，還可以含有穩(wěn)定劑、防腐劑等。優(yōu)選的脂類是單獨(dú)使用或一起使用的天然和合成磷脂和卵磷脂。本領(lǐng)域已知脂質(zhì)體的制備方法。參見，例如，Prescott,Ed.，MethodsinCellBiology,VolumeXIV,AcademicPress,NewYork,N.Y.，(1976),p33ets叫。局部給予本發(fā)明化合物的劑型包括粉劑、噴霧劑、膏劑和吸入劑。所述活性化合物在無菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體以及任何所需的防腐劑、緩沖劑或推進(jìn)劑一起混合。眼科制劑、眼膏、粉劑和溶液同樣是在本發(fā)明所考慮的范圍內(nèi)。本發(fā)明的含水液體組合物是特別有用的。本發(fā)明的化合物可以以藥學(xué)上可接受的鹽的形式使用，所述鹽來源于無機(jī)或有機(jī)酸。此外，含堿性氮原子的基團(tuán)可以用以下試劑季銨化低級烷基卣化物(例如曱基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)；硫酸二烷基酯(例如二曱基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯)；長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)；芳烷基卣化物(例如千基和苯乙基的溴化物)等等。由此獲得水溶性或油溶性的或可分散的產(chǎn)物?？梢杂糜谥苽渌帉W(xué)上可接受的酸加成鹽的酸的例子包括這些無纟幾酸如鹽酸、氫溴酸、石克酸和磷酸以及這些有機(jī)酸如苯》黃酸、檸檬酸、葡糖酸、馬來酸、草酸和琥珀酸。在本發(fā)明化合物的最終分離和提純期間，堿加成鹽可以通過含羧酸部分與合適的堿或與氨或有機(jī)伯、仲或叔胺反應(yīng)原位制備，所述合適的堿例如是藥學(xué)上可接受的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽。藥學(xué)上可接受的鹽包括，但不局限于，基于堿金屬或堿土金屬的陽離子，例如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽等，以及無毒季銨和胺陽離子包括銨、四曱銨、四乙銨、曱胺、二曱胺、三曱胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。可用于制備堿加成鹽的其它代表性的有機(jī)胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌。定和哌。秦。本發(fā)明的化合物可以以前藥的形式存在。例如，通過在血液中水解，本發(fā)明的前藥可以快速地在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的母體化合物。詳盡論述在T.HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,V.14oftheA,C.S.SymposiumSeries和在EdwardB.Roche,ed.，BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress(1987)中。本發(fā)明還考慮藥學(xué)上可接受的化合物，當(dāng)給予需要的患者時(shí)，其可通過體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化為式(I)的化合物。本發(fā)明的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的化合物和組合物可用于調(diào)節(jié)NNR作用，更特別是a7麗R、a4(32麗R、或a7和oc4(32NNR兩者。特別地，本發(fā)明的化合物和組合物可用于治療或預(yù)防由a7NNR、a4p2NNR、或a7和oc鄰2NNR兩者調(diào)節(jié)的疾病。典型地，這些疾病可以通過在哺乳動(dòng)物中選擇性調(diào)節(jié)a7NNR、a4(32NNR、或a7和oc4p2NNR兩者來得到改善，優(yōu)選給予本發(fā)明的化合物或組合物，所述本發(fā)明的化合物或組合物單獨(dú)地或與一種或多種其它藥物試劑聯(lián)合給藥，例如作為治療方案的一部分。本發(fā)明方法的化合物，包括，但不局限于在實(shí)施例中指出的或具體命名的那些，可以調(diào)節(jié)NNR,并且通常具有對NNR的親合力，更特別是a7NNR、oc4p2NNR或a7和oc4p2NNR兩者。作為a7NNR、a4(32NNR、或a7和a4p2NNR兩者的配體，本發(fā)明的化合物可以用于治療或預(yù)防若干由a7NNR、a4|32NNR、或a7和a4(32NNR兩者介導(dǎo)的疾病或病癥?？捎糜谥委熁蝾A(yù)防由a7、a4p2或a7和a4(32NNR兩者介導(dǎo)的疾病或病癥的化合物的具體實(shí)例包括，但不局限于，在本發(fā)明化合物部分中所述的化合物以及在實(shí)施例部分中所述的化合物。I，等.J.Molec.StrucU999,509，105;Flynn，D.L.，等.Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,1992,2，1613;美國專利號4,816,453;WO94/00454;美國專利號5,280,028;美國專利號5,399,562;W092/15593;美國專利號5,260,303;美國專利號5,591,749;美國專利號5,434,151和美國專利號5,604,239中找到。例如，a7NNR在增強(qiáng)認(rèn)知功能中表現(xiàn)出顯著的作用，包括學(xué)習(xí)、記憶和注意力方面(Levin,E.D.,J.Neurobiol.53:633-640，2002)。因而，a7配體適合于治療與記憶和/或認(rèn)知相關(guān)的病癥和疾病，例如，包括，注意缺陷障礙(attentiondeficitdisorder)、ADHD、AD、輕度認(rèn)知缺損(mildcognitiveimpairment),老年性癡呆(seniledementia)、AIDS癡呆(AIDSdementia)、皮克病(Pick'sdisease)、與萊維體有關(guān)的癡呆(dementiaassociatedwithLewybodies)、以及與唐氏綜合4正有關(guān)的癡呆(dementiaassociatedwithDown'ssyndrome)、以及CDS。此外，已經(jīng)顯示含a7的NNR涉及煙堿在體外(Jonnala，R.B.和Buccafusco,J.J.,J.Neurosci.Res.66:565-572,2001)和體內(nèi)(Shimohama,S.等，BrainRes.779:359-363，1998)的細(xì)胞保護(hù)作用。更具體來講，神經(jīng)退行性變是幾種進(jìn)行性CNS疾病(包括但不限于阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化、亨廷頓舞蹈病(Huntington'sdisease)、與萊維體有關(guān)的癡呆以及創(chuàng)傷性腦損傷引起的CNS功能減退)的基礎(chǔ)。例如，與阿爾茨海默病有關(guān)的P-淀粉樣蛋白肽(amyloidpeptide)引起a7NNR的功能缺陷已被視為與疾病有關(guān)的認(rèn)知缺陷發(fā)病的關(guān)鍵因素(Liu，Q.-S.,Kawai,H.,Berg,D.K.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA98:4734-4739，2001)。a7選擇性配體可以影響神經(jīng)保護(hù)通道，這導(dǎo)致tau蛋白的磷酸化作用降低，其過磷酸化(hyperphosphorylation)是在各種tau相關(guān)病理學(xué)如阿爾茨海默病和各種其它癡呆中神經(jīng)纖維纏結(jié)形成所需要的(Bitneretal.，Soc.Neuroscience,2006abst325.6)。已經(jīng)顯示a7NNR的活化阻斷這種神經(jīng)毒性(Kihara,T.等，J.Biol.Chem.276:13541-13546，2001)。這樣，提高a7活性的選擇性配體可彌補(bǔ)阿爾茨海默病及其它神經(jīng)變性疾病的缺陷。a7NNR還涉及神經(jīng)發(fā)育方面，如腦的神經(jīng)發(fā)生。(Falk，L.等，DevelopmentalBrainResearch142:151-160,2003;Tsuneki,H.等,J.Physiol.(London)547:169-179,2003;Adams,C.E.等，DevelopmentalBrainResearch139:175-187,2002)。這樣，a7NNR可用于預(yù)防或治療與神經(jīng)發(fā)育受損有關(guān)的疾病或病癥，如精神分裂癥。(SawaA.，Mol.Med.9:3-9，2003)?，F(xiàn)已表明，在與注意力缺陷/多動(dòng)癥(ADHD)有關(guān)的臨床前模型中，一種核心癥狀為活動(dòng)過強(qiáng)、注意力不集中和沖動(dòng)^f亍為的疾病，對a4(32NNR具有高親合力的一些化合物可以改善注意力和認(rèn)知性能。例如，ABT-418,—種a4p2NNR的完全激動(dòng)劑，在多種臨床前認(rèn)知模型中是有效的?，F(xiàn)已表明，在32名成人的對照臨床試驗(yàn)中，經(jīng)皮給藥的ABT-418通常在治療ADHD是有效的，特別是注意力/認(rèn)知缺乏(Wilens,T.E.;Biederman，J.;Spencer,T.J.;Bostic，J.;Prince,J.;Monuteaux,M.C.;27Soriano,J.;Fince,C.;Abrams，A.;Rater,M.;Polisner,D.TheAmericanJournalofPsychiatry(1999)156(12)，1931-1937.)。同樣，在中試阿爾茨海默氏病(pilotAlzheimer'sdisease)試驗(yàn)中，ABT-418表現(xiàn)出效力信號。現(xiàn)已表明，ABT-089,—種a4(32選擇性部分激動(dòng)劑，在嚙齒動(dòng)物和靈長目動(dòng)物模型中改善注意力、學(xué)習(xí)和記憶缺損。ABT-089和另一種a4p2激動(dòng)劑，ispronicline在中試臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出效力(Wilens，T.E.;Verlinden，M.H.;Adler，L.A.;Wozniak，P丄；West,S.A.BiologicalPsychiatry(2006)，59(11)，1065-1070.Geerts，H.，Curr.Opin.Invest.Dmgs(2006)，7(1)，60-69.)。除認(rèn)知外，與a4p2NNR相互作用的化合物例如ABT-594等等在疼痛的臨床前和診斷模型中也是有效的。因而，調(diào)節(jié)a7和oc4(32活性二者的配體在疾病狀態(tài)中具有廣泛的治療效力，所述疾病狀態(tài)例如涉及認(rèn)知和注意力缺損、疼痛、神經(jīng)變性疾病等等的那些。精神分裂癥是一種復(fù)雜的疾病，特征在于感知、i人知和情感異常。有大量證據(jù)提示a7NNR涉及該疾病，包括在尸體解剖患者(post-mortempatients)中測量到這些受體的缺乏(SawaA.，Mol.Med.9:3-9,2003;Leonard,S.Eur.J.Pharmacol.393:237-242,2000)。感覺加工(門控)的缺乏是精神分裂癥的標(biāo)志之一。這些缺乏可由作用于a7NNR的煙石咸配體標(biāo)化(AdlerL.E等，SchizophreniaBull.24:189-202,1998;Stevens,K.E.等，Psychopharmacology136:320-327，1998)。最新研究表明，在感覺門控的DBA/2小鼠模型中，a4p2煙堿樣受體刺激還促進(jìn)尼古丁的作用(Radek等，Psychopharmacology(Berl),2006187:47-55)。因此，oc7和ot7/oc4(32配體證實(shí)在治療精神分裂癥中的潛能。在脊髓中oc7或oc4p2NNR種群調(diào)節(jié)與煙堿化合物鎮(zhèn)痛作用有關(guān)的神經(jīng)傳遞(Cordero-Erausquin，M.和Changeux，J.-P.Proc.Natl.Acad.Sci.USA98:2803-2807，2001)。oc7麗R和/或a7/a4(32配體證實(shí)治療疼痛包括急性疼痛(acutepain)、術(shù)后疼痛和慢性疼痛(包括炎性疼痛和神經(jīng)性疼痛)的治療潛能。本發(fā)明的化合物特別可用于治療和預(yù)防影響記憶、認(rèn)知、神經(jīng)變性、神經(jīng)發(fā)育和^"神分裂癥的病癥或疾病。與精神分裂癥有關(guān)的認(rèn)知缺損(cognitivedeficitsassociatedwithschizophrenia)(CDS)經(jīng)常限制患者正?；顒?dòng)的能力，一種通過目前可利用的治療(例如用非典型抗精神病藥(antipsychotics)治療)不能充分治療的癥狀(Rowley,M.等，J.Med.Chem.44:477-501,2001)。這樣認(rèn)知缺損與煙堿樣膽堿能系統(tǒng)的功能障礙有關(guān)，特別是a7受體處活性降低。(Friedman,J.I.等，Biol,Psychiatry,51:349-357，2002)。因此，在正在用非典型抗精神病藥(antipsychotics)治療的精神分裂癥患者中，a7受體激活劑可提供用于增強(qiáng)認(rèn)知功能的有用的治療。因此，a7NNR配體和一種或多種非典型抗精神病藥(antipsychotics)的組合將提供改善治療效用。適宜的非典型抗精神病藥(antipsychotics)的具體實(shí)例包括，但不局限于，氯氮平(clozapine)、利口底利酮(risperidone)、奧蘭氮平(olanzapine)、quietapine、齊4立西酉同(ziprasidone)、苯口塞庚乙胺(zotepine)、4尹'潘立酉同(iloperidone)等。本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)給藥，或者與一種或多種其它藥物試劑聯(lián)合給藥(即共同給藥)。聯(lián)合治療包括給予單一藥物劑量制劑，其含有一種或多種本發(fā)明的化合物以及一種或多種其它藥物，以及在各自分開的藥物劑量制劑中給予本發(fā)明的化合物和每一其它藥物。例如，式(I)的化合物和一種或多種其它藥物，以具有固定比率的每一活性組分的單一口服劑量組合物的形式可以共同給予患者，例如片劑或膠嚢；或每一藥物可以以分開口服劑量制劑的形式給藥。當(dāng)采用分開的劑量制劑時(shí)，本發(fā)明的化合物和一種或多種其它藥物可以基本上同時(shí)間(例如同時(shí))或分別錯(cuò)開時(shí)間給藥(例如依次)。在本發(fā)明的藥物組合物中，可以改變活性組分的實(shí)際劑量水平，以便獲得對特定患者、特定組合物和特定給藥方式有效達(dá)到所需治療響應(yīng)的活性化合物的數(shù)量。所選的劑量水平將取決于具體化合物的活性、給藥途徑、所治療病癥的嚴(yán)重程度以及所治療患者之前的狀況和病史。然而，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知，化合物的起始用藥量要低于為達(dá)到所要求的效果所需之量，接著逐漸增大用藥量直至達(dá)到所要求的療效。當(dāng)用于以上或其它治療時(shí)，可應(yīng)用純形或者(當(dāng)此類形式存在時(shí))藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、前藥或其前藥的鹽的形式的治療有效量的本發(fā)明化合物之一。此外，可將本發(fā)明的化合物作為藥用組合物給藥，所述藥用組合物包含與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體組合的感興趣化合物。短語"治療有效量"的本發(fā)明化合物指充分治療疾病的量的化合物，以合理的效益/危險(xiǎn)比率適用于任何醫(yī)學(xué)治療。然而，應(yīng)理解本發(fā)明化合物和組合物每天總的用法將由主治醫(yī)生在合理醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)決定。對任何具體患者而言，具體的治療有效劑量29水平將取決于多種因素，包括正治療的疾病和疾病的嚴(yán)重度；所用具體化合物的活性；所用具體組合物；患者的年齡、體重、一般狀況、性別和飲食；所用具體化合物的給藥時(shí)間、給藥途徑和排泄率；療程；與所用具體化合物組合或同時(shí)4吏用的藥物；以及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域熟知的類似因素。例如，本領(lǐng)域的常用方法是開始時(shí)給予低于實(shí)現(xiàn)所需治療作用需要的劑量水平的化合物，逐漸增加劑量，直至實(shí)現(xiàn)所需作用。給予人或低等動(dòng)物的本發(fā)明化合物的總?cè)談┝吭诩s0.10jag/kg體重至約100mg/kg體重的范圍內(nèi)。更優(yōu)選的劑量可以在約0.10(ig/kg體重至約10mg/kg體重范圍之內(nèi)。如果需要的話，為了給藥，所述有效日劑量可以被分成多劑量。因此，單次劑量組合物可以含有這樣的數(shù)量或其約數(shù)以達(dá)到所述的日劑量。本發(fā)明化合物的制備方法本發(fā)明意圖包括通過合成方法或代謝過程制得的本發(fā)明的或體外出現(xiàn)的方法。'''式(I)化合物的合成在方案4-7中舉例說明，并且A、Rx、Ry和t如在發(fā)明概述部分中公開。用于方案和實(shí)施例的描述時(shí)，某些縮寫將具有下列含義BSA表示牛血清白蛋白；BSS表示平衡鹽液；HPLC表示高壓液相色譜；OAc表示乙酰氧基，和THs表示三(羥甲基)氨基曱烷。方案中舉例說明的反應(yīng)在適合于所使用的試劑和原料以及適合于完成轉(zhuǎn)化的溶劑中進(jìn)行。根據(jù)分子上存在的官能團(tuán)，所述轉(zhuǎn)化可能需要改變合成步驟的順序或者選擇一種具體的加工方案而不是另一種加工方案，以獲得本發(fā)明的所需化合物?？捎玫Ｗo(hù)基保護(hù)在所述化合物中存在的胺基。此類方法和一些適宜的!U呆護(hù)基4苗述于Greene牙口Wuts(ProtectiveGroupsInOrganicSynthesis,Wiley和Sons,1999)。例如，適宜的氮保護(hù)基包括，但不局限于，叔丁氧羰基(Boc)、芐氧羰基(Cbz)、芐基(Bn)、乙?；腿阴；?。更特別地，所述Boc保護(hù)基可以通過用酸處理除去，所述酸例如是三氟乙酸或鹽酸。所述Cbz和Bn保護(hù)基可以通過催化氫化除去。所述乙?；腿阴；Ｗo(hù)基可以通過氫氧根離子除去。方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>(1)(2)如方案4中所列，式(l)的化合物(合成的描述可以在Becker,D.P.;Flynn,D丄.Synthesis,1992,1080-1082.中找到)通過與對曱苯磺?；鶗趸愲?isocyanide)和堿如叔丁醇鉀反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)化為式(2)的化合物。該反應(yīng)典型地在1，2-二曱氧基乙烷和乙醇的溶劑混合物中進(jìn)行。所述試劑典型地在-78。C下混合，然后將所述反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并在環(huán)境溫度維持約5小時(shí)，此時(shí)加熱至40。C約0.5小時(shí)，完成該反應(yīng)。在此轉(zhuǎn)化反應(yīng)中，制得兩種可能的非對映異構(gòu)體，如果需要的話，可以通過柱色譜分離得到所述的非對映異構(gòu)體。方案5通過在曱苯中用鋁烷(alane)N,N-二曱基乙胺絡(luò)合物處理，可以對式(2)的化合物進(jìn)行還原，得到式(3)的化合物。該反應(yīng)典型地在四氫呋喃中進(jìn)行。該鋁烷N，N-二曱基乙胺絡(luò)合物典型地在-78。C下加入。隨后，將該反應(yīng)混合物典型地溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度約3小時(shí)，然后通過溫?zé)嶂?(TC約1小時(shí)完成該反應(yīng)。該反應(yīng)典型地通過加入芒硝(Glauber'ssalt)(十水碌u酸鈉)進(jìn)行猝滅。方案6o(3)(4)使用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的羧酸與胺偶合生成酰胺的條件，將式(3)的化合物用羧酸處理，得到式(4)的化合物，其中R"是A或(RXRy)t-A,其是本發(fā)明的代表性化合物。由羧酸和胺的混合物生成酰胺的已知條件的例子包括但不局限于加入偶合試劑例如、但不局限于鹽酸N-(3-二曱基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺(EDCI,EDAC)、(1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯31(phosphonicchloride))(BOPCl)、0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N，N,N，,N，-四甲基脲総(uronium)六氟磷酸鹽(HATU)、0-苯并三唑-1-基-N，N,N，，N，-四曱基脲総四氟硼酸鹽(TBTU)。該偶合試劑可以以固體、溶液形式加入，或者以與固體載體樹脂相結(jié)合的試劑形式加入。除該偶合試劑外，輔助偶合試劑可以促進(jìn)該偶合反應(yīng)。在該偶合反應(yīng)中經(jīng)常使用的輔助偶合試劑包括但不局限于4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、l-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT)和l-羥基苯并三唑(HOBT)。該偶合反應(yīng)可以在溶劑例如^f旦不局限于四氫呋喃、N,N-二曱基曱酰胺、吡，定和乙酸乙酯中進(jìn)行。該反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下或高溫下進(jìn)行?；蛘?，典型地，首先，通過將該羧酸懸浮在溶劑如二氯甲烷中，然后加入草酰氯(oxalylchloride)和催化量的N，N-二曱基曱酰胺，所述羧酸轉(zhuǎn)化為?；?。通過蒸發(fā)除去所述溶劑，接著將該?；仍偃芙庠谶拎ぶ?。在Hunig堿存在下加入式(3)的化合物，得到式(4)的化合物。該反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下或在高溫下在數(shù)小時(shí)至數(shù)天的期間內(nèi)進(jìn)4亍。方案7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>通過式(3)的化合物與醛和還原劑如氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉反應(yīng)，式(3)的化合物可以轉(zhuǎn)化為式(5)的化合物，其中R"如方案6中所定義。典型的反應(yīng)溶劑包括、但不局限于曱醇。該反應(yīng)可以任選在酸如乙酸存在下進(jìn)行。該反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下或高溫下進(jìn)行?；蛘撸?3)的化合物可以在交互偶合反應(yīng)中與芳基卣化物、芳基磺酸酯、雜芳基囟化物或雜芳基磺酸酯反應(yīng)，得到式(5)的化合物。該偶合反應(yīng)典型地在金屬催化劑如具有適宜配體的鈀或銅存在下進(jìn)行，石成、溫度和溶劑建議在下面的參考文獻(xiàn)中Pd催化反應(yīng)綜述，參見(a)Schlummer，B.;Scholz,U.Adv.Synth.Catal.2004，346,1599,(b)Jiang，L.;Buchwald,S.L.inMetalCatalyzedCross-CouplingReactions,2nded.;deMeijere,A.;Diederich,F.;Eds.;JohnWiley&Sons:Weinheim,2004。關(guān)于Cu催化反應(yīng)的綜述，參見(c)Ley，S.V.;Thomas,A.W.Angew.Chem.Int.Ed.2003，42,5400。術(shù)人員所公知的方法進(jìn)行分離和提純。l離和提純化合物的常規(guī)方法的例子可以包括，但不局限于，固體載體如硅膠、氧化鋁或用烷基硅烷基團(tuán)衍生的二氧化硅上的色譜，通過在高或低溫度下在用活性炭任選預(yù)處理下進(jìn)行重結(jié)晶，薄層層析，在各種壓力下蒸餾，在真空中升華，以及研磨，如"Vogel'sTextbookofPracticalOrganicChemistry",5thedition(1989),byFurniss,Hannaford,Smith,andTatchell,pub.LongmanScientific&Technical,EssexCM202JE,England中所述那樣。下列實(shí)施何進(jìn)行更好地理解，i些實(shí)施例僅僅是示范性并不對本發(fā)明的范圍構(gòu)成限制。實(shí)施例實(shí)施例iN-r(4r)-l-氮雜三環(huán)『3.3.1.l3'7l癸-4-基曱基l-5-氯-lH-吲哚-2-曱酰胺實(shí)施例1A(4r)-1-氮雜三環(huán)f3.3.1.13，71癸烷-4畫腈將氮雜金剛烷-4-酮(3.76g，24.9mmol;參見Becker,D.P.;Flynn,D.L,Synthesis1992，1080-1082.)和對曱苯磺酰基曱基異腈(TOSMIC,6.38g，32.3mmol)溶于1,2-二甲氧基乙烷(87mL)和乙醇(3.2mL)的混合物中并冷卻至-78。C。在1分鐘內(nèi)，向該反應(yīng)混合物中加入叔丁醇鉀(6.70g，59.7mmol)。除去所述冷卻浴，接著將所述反應(yīng)混合物在25。C下攪拌5小時(shí)，然后在4(TC下加熱0.5小時(shí)。然后，將所述反應(yīng)混合物冷卻并通過玻璃料過濾。將所述濾液濃縮，殘余物用硅膠色譜提純(在乙腈中的10。/o濃NH40H，R尸0.25)，得到標(biāo)題化合物。然后，將等份該固體溶于10:1乙醚/曱醇中并用富馬酸(在10:1乙醚/曱醇中的10mg/mL溶液)處理。濾出沉淀并在真空中干燥，得到富馬酸鹽形式的標(biāo)題化合物，表征數(shù)據(jù)為'HNMR(500MHz，甲醇-d4)52.07-2.14(m,2H)，2.22-2.32(m，3H)，2.47(s，2H)，3.49-3.56(m，5H)，3.59-3.66(m，2H)，6.70ppm(s,2.8H;C4H404);MS(DCI/NH3)m/z163(M+H)+;i十算l直C10H14N2'1.45C4H4O4:C,57.41;H，6.04;N，8.48;實(shí)測值C，57.26;H,6.04;N，8.87.實(shí)施例IB(4rVl-氮雜三環(huán)「3.3.1.1"l癸-4-基曱基胺將實(shí)施例1A的游離堿產(chǎn)物(200mg，1.23mmol)溶于四氫呋喃(10mL)中，接著將該混合物冷卻至-78。C。在5分鐘內(nèi)，向該反應(yīng)混合物中緩慢加入鋁烷N，N-二甲基乙胺絡(luò)合物(在曱苯中的0.5M溶液，7.40mL，3.70mmo1)。隨后，該反應(yīng)混合物在25。C攪拌3小時(shí)，然后在60。C攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物分批加入芒硝(Na2SO4.10H20)粉末，直到停止起泡為止。將所述反應(yīng)混合物冷卻并通過玻璃料過濾。將所述濾液在真空中進(jìn)行濃縮，得到標(biāo)題化合物，其在沒有進(jìn)一步提純的情況下就使用MS(APCI)m/z167(M+H)十.實(shí)施例1C5-氯-lH-口引咮-2-碳酰氯將5-氯吲哚-2-羧酸(59mg,0.30mmol)懸浮在二氯甲烷(10mL)中。加入草酰氯(41,0.45mmol)和N，N-二曱基曱酰胺(5pL)，接著將所述反應(yīng)混合物在25。C攪拌1小時(shí)。將所述混合物濃縮，殘余物在高真空中干燥，得到一種粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物在沒有其它提純的情況下就使用。實(shí)施例1DN-r(4rVl-氮雜三環(huán)r3.3.1.l3'7l癸-4-基甲基l-5-氯-lH-吲哚-2-甲酰胺將實(shí)施例1C的產(chǎn)物(64mg，0.30mmol)溶于吡啶(10mL)中。力口入實(shí)施例1B的產(chǎn)物(40mg，0.24mmol)和Hunig石威(47mg，0.36mmol)，然后將反應(yīng)混合物濃縮并在60。C攪拌48小時(shí)。反應(yīng)混合物用制備性HPLC在WatersSymmetryC8柱(40mmx100mm，7粒徑)上使用10%-100°/。乙腈0.1%含水三氟乙酸梯度在12分鐘內(nèi)(15分鐘運(yùn)行時(shí)間)提純，流速為70mL/min,得到標(biāo)題化合物。將所述物質(zhì)溶于10:1乙醚/曱醇(5mL)中并用富馬酸(在10:1乙醚/曱醇中的10mg/mL溶液)處理。濾出沉淀并在真空中干燥，得到半富馬酸鹽形式的標(biāo)題化合物'HNMR(曱醇-d4,500MHz)51.86-1.92(m，2H),2.10(brs,3H),2.24-2.3l(m,2H)，2.34(t，J=7.48Hz，1H)，3.41國3.48(m,4H),3.53-3.60(m,2H),3.64(d，J=7.63Hz，2H),6.66(s，1.2H;C4H404)，7.02(s，1H)，7.18(dd,J=8.70,1.98Hz，1H)，7.41(d，J=8.85Hz，1H)，7.59ppm(d,J=2.14Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z344(M+H)+;計(jì)算值C19H22ClN3O.0.65C4H4O4:C,61.87;H，5.91;N,10.02;實(shí)測值C，62.07;H，5.91;N,9.91.實(shí)施例2N-「(4sVl-氮雜三環(huán)「3.3.1.1"l癸-4-基曱基l-5-氯-lH-吲哚-2-曱酰胺實(shí)施例2A(4sVl-氮雜三環(huán)f3.3.1.1"l癸烷-4-腈通過硅膠色譜進(jìn)行實(shí)施例1A的提純(在乙腈中的10%濃NH4OH,R產(chǎn)0.30),也得到灰白色固體形式的標(biāo)題化合物的游離石咸。將等份該固體溶于10:1乙醚/曱醇中并用富馬酸(在10:1乙醚/曱醇中的10mg/mL溶液)處理。濾出沉淀并在真空中干燥，得到富馬酸鹽形式的標(biāo)題化合物，表征數(shù)據(jù)為'HNMR(D20,300MHz)5ppm1.96-2.06(m，2H)，2.11畫2.20(m，2H)，2.23-2.30(m,1H)，2.54-2.61(m，2H)，3.41-3.47(m,1H)，3.53-3.56(m，2H)，3.57-3.64(m，2H)，3.71-3.80(m2H)，6.67(s，2H;C4H404);MS(DCI/NH3)m/z163(M+H)+;計(jì)算值C10H14N2.1.15C4H4O40.1H2O:C，58.94;H,6.37;N,9,42;實(shí)測值C,58.64;H，6.72;N,9.64.實(shí)施例2B(4s)-l-氮雜三環(huán)「3.3.1.1"l癸-4-基甲基胺實(shí)施例2A的游離堿產(chǎn)物如實(shí)施例IB中所述進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物MS(APCI)m/z167M+H+.實(shí)施例2CN-「(4s)-l-氮雜三環(huán)「3.3.1.1"l癸-4-基曱基l-5-氯-lH-吲哚-2-曱酰胺將實(shí)施例2B的產(chǎn)物和實(shí)施例1C的產(chǎn)物如實(shí)施例ID中所述進(jìn)行處理，得到富馬酸鹽形式的標(biāo)題化合物'HNMR(甲醇-cU，500MHz)51.97-2.03(m，2H)，2.12-2.27(m,6H),3.37國3.43(m，2H)，3.51(brs，2H)，3.62(d，J=7.93Hz,2H)，3.76-3.82(m，2H)，6.69(s，2,3H;C4H404)，7.01(s，1H),7.18(dd,J=8.70，1.98Hz，1H),7.41(d，J=8.85Hz,1H),7.59ppm(d，J=1.83Hz，1H);MS(ESI)m/z344(M+H)+;計(jì)算值C19H22C1N30'1.2C4H404:C,59.17;H，5.59;N，8.7;實(shí)測值C，59.28;H，5.91;N，8.47.實(shí)施例3N-r(4s)-l-氮雜三環(huán)「3.3.1.l3'7l癸-4-基曱基l-5-氟-lH-吲哚-2-曱酰胺將實(shí)施例2B的產(chǎn)物(50mg，0.30mmol)溶于吡啶(5mL)中。將5-氟吲哚-2-羧酸(65mg，0.36mmo1)、1-羥基苯并三唑(51mg,0.38mmo1)、4-二(曱基氨基)p比啶(9.2mg，0.08mmol)和鹽酸N-(3隱二曱基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺(86mg，0.45mmol)加入到所述反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)在25。C下攪拌18小時(shí)。所述反應(yīng)混合物通過玻璃料過濾。將濾液在真空中進(jìn)行濃縮。所述殘余物用制備性HPLC在WatersNova-PakHRC186mm60APrep畫Pak⑧藥筒柱(40mmx100mm)上提純，使用10%至100%乙腈的10mM乙酸銨水溶液梯度在12分鐘內(nèi)以70mL/min的流速洗脫，得到標(biāo)題化合物的游離石成。將所述固體溶于10:1乙醚/甲醇(5mL)中并用富馬酸(在10:1乙醚/曱醇中的10mg/mL溶液)處理。濾出沉淀并在真空中干燥，得到富馬酸鹽形式的標(biāo)題化合物NMR(曱醇-d4，500MHz)S1.95-2.02(m,2H),2.11國2.20(m，4H)，2.20-2.28(m,2H),3.37誦3.43(m，2H),3.51(brs，2H)，3.62(d，J=7.93Hz，2H)，3.76畫3.83(m，2H),6.69(s,2,6H;C4H404),7.00(dt,J=9.15，2.44Hz，1H)，7.03(s,1H)，7.26(dd，J=9.46，2.44Hz，1H)，7.41ppm(dd，J=8.85,4.58Hz，1H);MS(ESI)m/z328(M+H)+;計(jì)算值C19H22FN3O.1.3C4H4O4.0.1NH4OAc:C,60.3;H，5.79;N，8.93;實(shí)測值C,59.98;H,5.76;N,9.19.實(shí)施例4N-「(4r)-l-氮雜三環(huán)[3.3.1.1"l癸-4-基甲基l-lH-吲哚-5-甲酰胺實(shí)施例IB的產(chǎn)物與吲咪-5-羧酸、鹽酸N-(3-二曱基氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺、1-羥基苯并三唑和4-二(曱基氨基)p比啶在吡啶中如實(shí)施例3中所述進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物'HNMR(曱醇-cU，500MHz)51.82-1.89(m，2H)，1.96(brs,3H),2.22-2.28(m,2H)，2.31(t，1H)，3.31-3.36(m，2H)，3.41-3.47(m，2H)，3.60-3.66(m,2H),6,54(dd，J=3.20，0.76Hz,1H)，7.22-7.28(m,1H)，7.32(d,J=3.05Hz,1H)，7.42(d,J=8.54Hz，1H),7.60-7.62(m，1H),7.64-7.70(m，1H),8.11ppm(d，J=l,22Hz,1H);MS(ESI)m/z3IO(M十H)十.實(shí)施例5N-r〖4s)-l-氮雜三環(huán)「3.3.1.1"l癸-4-基甲基l-lH-吲哚-5-甲酰胺實(shí)施例2B的產(chǎn)物與。引味-5-羧酸、鹽酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺、1-羥基苯并三唑和4-二(曱基氨基)吡啶在吡啶中如實(shí)施例3中所述進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物'HNMR(曱醇-d4，500MHz)S1.91(brs,2H),1.94-2.01(m，3H)，2.11國2.18(m，2H)，2.24(t，J=7.93Hz，1H)，3.16-3.21(m,2H),3.59-3.65(m，4H),6.54(dd,J=3.05，0.92Hz,1H)，7.22-7.28(m,1H),7.32(d，J=3.05Hz,1H)，7.41-7.44(m,1H)，7.60(dd,J=8.54，1.83Hz，1H)，7.63-7.70(m,1H),8.10ppm(d，J=1.83Hz,1H);MS(ESI)m/z310(M+H)+.生物學(xué)活性測定為了確定本發(fā)明的代表性化合物作為a7NNR的功效，根據(jù)卩H]-DPPB結(jié)合測定或者卩H]-甲基牛扁堿(MLA)結(jié)合測定評估本發(fā)明化合物。為了確定本發(fā)明的代表性化合物作為a4(32NNR的功效，根據(jù)[3司-野龍堿結(jié)合測定評估本發(fā)明化合物，所述測定如下描述進(jìn)行。卩Hl-野靛堿結(jié)合與a4(32NNR亞型結(jié)合根據(jù)以下條件測定，其修改自PabrezaL.A.,Dhawan，S.，KellarK丄，[3H]-CytisineBindingtoNicotinicCholinergicReceptorsinBrain,Mol.Pharm.39:9-12，1991中描述的方法。將富含去小腦的大鼠腦成分的膜(ABSInc.,Wilmington,DE)在4°C緩慢解凍，洗滌，再懸浮于30體積BSS-Tris緩沖液(120mMNaCl/5mMKC1/2mMCaCl2/2mMMgCl2/50mMTris-Cl，pH7.4,4。C)中。使含有100-200(ig蛋白質(zhì)和0.75nM[31]-野龍堿(30CVmmol;PerkinElmer/NENLifeScienceProducts,Boston,MA)的才羊品以500(iL的終體積在4。C培養(yǎng)75分鐘。對七種對數(shù)稀釋濃度的每種化合物進(jìn)行雙重測試。在10iiM(-)-煙堿的存在下確定非特異性結(jié)合。用96孔過濾裝置(PackardInstruments,Meriden，CT)通過真空過濾至預(yù)濕的玻璃纖維濾器板(Millipore，Bedford,MA)上，分離結(jié)合放射性，然后迅速用2mL冰冷的BSS緩沖液(120mMNaCl/5mMKC1/2mMCaCl2/2mMMgCl2)漂洗。將PackardMicroScint-20W爍合劑(40;liL)加入各孔內(nèi)，用Packard丁(^(30皿1@儀器確定放射性。通過MicrosoftExce^軟件的非線性回歸確定ICso值。根據(jù)Cheng-Prusoff公式用ICso計(jì)算Ki值，其中K^IC5q/(1+[配體]/Kd)。-曱基牛扁堿(MLA)結(jié)合結(jié)合條件類似于卩H]-野靛堿結(jié)合的條件。將富含去小腦的大鼠腦成分的膜(ABSInc.,Wilmington,DE)在4。C緩慢解凍，洗滌，再懸浮于30體積BSS-Tris緩沖液(120mMNaCl,5mMKCl，2mMCaCl2，2mMMgC^和50mMTris-Cl，pH7.4,22。C)中。使含有100-200(ig蛋白質(zhì)、5nM[3H]-MLA(25Ci/mmol;PerkinElmer/NENLifeScienceProducts,Boston,MA)和0.1%牛血清白蛋白(BSA，Millipore,Bedford,MA)的樣品以500|LiL的終體積在22。C培養(yǎng)60分鐘。對七種對數(shù)稀釋濃度的每種化合物進(jìn)行雙重測試。在10MLA的存在下確定非特異性結(jié)合。用96孔過濾裝置(PackardInstruments,Meriden，CT)通過真空過濾至用2。/。BSA預(yù)濕的玻璃纖維濾器板上，分離結(jié)合放射性，然后迅速用2mL冰冷的BSS漂洗。將PackardMicroScint-20⑧閃爍合劑(40^L)加入各孔內(nèi)，用PackardTopCount⑧儀器確定放射性。通過MicrosoftExce產(chǎn)軟件的非線性回歸確定ICso值。根據(jù)Cheng-Prusoff公式用ICso計(jì)算Ki值，其中K「ICs。/(1+[配體]/Kd)。-DPPB結(jié)合用富含去小腦的大鼠大腦或人皮質(zhì)部分的膜(ABSInc.,Wilmington,DE)測定與a7NNR亞型結(jié)合的[3H]-DPPB，[3H]-(S，S)-2,2-二曱基-5-(6-苯基-噠。秦-3-基)-5-氮雜-2-氮総(azonia)-雙環(huán)[2.2.1]庚烷碘化物，如以下文獻(xiàn)中所述，asdescribedinAnderson,D.J.;Bunnelle，W.;Surber，B.;Du，J,;Surowy,C.;Tribollet，E.;Marguerat，A.;Bertrand，D.;Gopalakrishnan，M.J.Pharmacol.Exp.Ther.(2008)，324,179-187,其引入作為參考。簡要地，將顆粒物在4。C解凍、洗滌，用7套Polytron再懸浮于30體積BSS-Tris緩沖液(120mMNaCl,5mMKC1，2mMCaCl2,2mMMgCb和50mMTris-Cl,pH7.4，4。C)中。將雙份七種對數(shù)稀釋濃度的包含100-200pg蛋白質(zhì)的待測化合物和0.5nM[3H]-DPPB(62.8Ci/mmol;R46V,AbbottLabs)以500pl終體積在4。C培養(yǎng)75分鐘。在10pM曱基牛扁堿的存在下確定非特異性結(jié)合。用Packard細(xì)胞收集器將結(jié)合放射性收集在用0.3%聚乙烯亞胺預(yù)浸漬的MilliporeMultiscreen收集板FB上，用2.5ml冰冷緩沖液洗滌，用PackardTopCount微量板卩計(jì)數(shù)器測定放射性。用MicrosoftExcel或AssayExplorer的非線性回歸確定ICso值。根據(jù)Cheng-Prusoff公式用ICso計(jì)算Ki值，其中Kj-IC5o/(1+[配體]/Kd)。根據(jù)下文描述的制備過程獲得卩H]-DPPB。2，2-二曱基-5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-5-氮雜-2-氮鐺(3201^)-雙環(huán)[2.2.1]庚烷；碘化物制劑根據(jù)以下過程制備用于以上卩H]-DPPB結(jié)合測定的[甲基JH]2,2-二曱基-5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-5-氮雜-2-氮鐵(azonia)-雙環(huán)[2,2.1]庚烷;碘化物。步驟l:(S，S)-5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-2,5-二氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯的制備將三乙胺(20mL)加入(S，S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷國2-甲酸叔丁酯(3.43g,17.3mmol,AldrichChemicalCompany)和3-氯代-6-苯基噠。秦(3.30g,17.3mmol,AldrichChemicalCompany)在甲苯(50mL)中的混懸液內(nèi)，在100°C和氮?dú)庀聦⒒旌衔锛訜?天。將深色混合物冷卻至室溫，將所得沉淀物過濾分離，用曱苯(15mL)洗滌，真空干燥，得到呈灰白色固體的標(biāo)題化合物。濃縮濾液，將殘留物用硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯洗脫，得到附加產(chǎn)物MS(DCI/NH3)m/z353(M+H)+。步驟2:(S，S)-2-曱基5-(6-苯基-噠"秦-3-基)-2，5-二氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷的制備使步驟1所得產(chǎn)物(3.41g，9.7mmol)溶于曱酸(20mL)中，用福爾馬林(37%重量，1.0g，12.3mmol)處理。將混合物在IO(TC加熱1小時(shí)，使褐色溶液冷卻至室溫，真空濃縮。將殘留物用硅膠柱層析純化，用CH2Cl2-CH3OH-NH4OH(95:5:l)洗脫，得到標(biāo)題化合物MS(DCI/NH3)m/z267(M+H)+。步驟3:[3H]-(S,S)-2,2-二曱基-5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-5-氮雜-2-氮鐺(azonia)-雙環(huán)[2.2.1]庚烷碘化物([3H]-DPPB)的制備使[3司曱基碘/曱苯(250mCi在0.1mL中，85Ci/mmol，AmericanRadiolabeledChemicals,Inc.)與步驟2所得產(chǎn)物的二氯甲烷溶液(0.788mg,2.96(imol在0.45mL中)合并。蓋上管形瓶的蓋子，讓混合物在室溫下反應(yīng)過夜。加入曱醇，蒸發(fā)溶劑，得到42mCi。用曱醇吸收產(chǎn)物進(jìn)行HPLC純化。步驟4:高效液相層析(HPLC)純化將約7mCi[3H]-DPPB蒸發(fā)至干，使殘留物溶于總計(jì)約4.5ml乙腈:水:三氟乙酸(15:85:0.1)中。用AgilentHPLC系統(tǒng)每次注射約0.9mL至PhenomenexLunaC18(2)柱(5微米，250mmx4.6mmID)上。用20分鐘內(nèi)從10%B至20%B的梯度流動(dòng)相洗脫[3H]-DPPB,其中流動(dòng)相A二0.1。/o三氟乙酸/水，流動(dòng)相B^0.1。/。三氟乙酸/乙腈，流速為約1mL/min。在275nm用Agilent可變波長UV檢測器得到峰點(diǎn)檢出和層析圖。用Agilent級分收集器在約14分鐘收集含卩H]-DPPB的部分。將各部分合并，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物溶于200proof乙醇(2mL)中，得到0.7mCi。步驟5:純度和特異活性的確定用Agilent1100系列HPLC系統(tǒng)測定[3H]-DPPB，該系統(tǒng)由四元泵、自動(dòng)采樣器和光敏二極管陣列UV檢測器組成。使PackardRadiomaticA500放射性檢測器連接HPLC系統(tǒng)。放射性檢測時(shí)，用500[iL流動(dòng)細(xì)胞和3:1比率的Ultima-FloM閃爍合劑HPLC流動(dòng)相。用PhenomenexLunaC18(2)柱(5微米，250mmx4.6mmID)進(jìn)行分析。流動(dòng)相由以下梯度組成以10Q/()B開始，20分鐘內(nèi)達(dá)到20。/oB,接著1分鐘內(nèi)達(dá)到90%B,在90%B維持9分鐘，其中流動(dòng)相A=0.1%三氟乙酸/水，流動(dòng)相B二0.1。/o三氟乙酸/乙腈。將流速設(shè)定在約1mL/min,將UV才企測設(shè)定在275nm。當(dāng)通過卩H]-MLA試驗(yàn)進(jìn)行測試時(shí)，本發(fā)明的優(yōu)選化合物具有約0.01納摩爾-約IO微摩爾的Ki值，許多具有小于1微摩爾的Ki。其它優(yōu)選化合物表明，本發(fā)明化合物的卩H]-野靛堿結(jié)合值為約0.01納摩爾-至少10微摩爾。其它優(yōu)選化合物表明，本發(fā)明化合物的[3H]-DPPB結(jié)合值為約0,01納摩爾-至少IO微摩爾。最優(yōu)選化合物對a7受體、或cc4P2受體、或a7受體和a4p2受體兩者具有在0.01-1000nM范圍內(nèi)的結(jié)合親和力。一些優(yōu)選化合物對a7受體比對a4(32受體表現(xiàn)出更大的效力。本發(fā)明的化合物是oc4p2、a7NNR、或ot4卩2和a7NNR兩者的配體，其通過改變受體的活性或信號來調(diào)節(jié)a4p2、a7NNR、或a鄰2和a7NNR兩者的功能。所述化合物可以是抑制受體基礎(chǔ)活性的反激動(dòng)劑，或可以是完全阻滯受體-激活激動(dòng)劑作用的拮抗劑。所述化合物還可以是部分激動(dòng)劑，其部分阻滯或部分激活a4p2、a7、或a4(32和a7NNR受體，或者可以是激活所述受體的激動(dòng)劑。與oc4P2、a7、或a4p2和a7受體兩者的結(jié)合還引起涉及多種激酶和磷酸酶和蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的關(guān)鍵信號過程，其對記憶、細(xì)胞保護(hù)、基因轉(zhuǎn)錄和疾病改變是重要的。本發(fā)明的化合物可以以放射性標(biāo)記的形式存在，其含有一個(gè)或多個(gè)具有原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于在自然界中最豐富的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子。原子如氫、碳、磷、疏、氟、氯和碘的放射性同位素分別包括，但不局限于，3H、14C、32P、35S、18F、36Cl和1251。含有這些和/或其它原子的其它放射性同位素的化合物在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。通常，由于它們?nèi)菀妆恢苽浜蜋z測，含有氚^H)和14C放射性同位素的化合物是優(yōu)選的。本發(fā)明的放射性標(biāo)記的化合物可以通過本領(lǐng)域常規(guī)熟練技術(shù)人員已知的一般方法進(jìn)行制備。這些放射性標(biāo)記的化合物可以方便地通過在上面實(shí)施例和方案中描述的步驟，通過用可容易得到的放射性標(biāo)記的試劑代替非放射性標(biāo)記的試劑來制備。在結(jié)合試驗(yàn)例如上述試驗(yàn)中，本發(fā)明的放射性標(biāo)記的化合物可以用作標(biāo)準(zhǔn)用于測定a7NNR配體的效力。應(yīng)理解以上詳細(xì)描述和附屬實(shí)施例只用于舉例說明，不應(yīng)視為限制本發(fā)明的范圍，所述范圍由附屬權(quán)利要求及其等同物單獨(dú)限定。本領(lǐng)域技術(shù)人員將清楚對公開的實(shí)施方案的各種更改和修飾?？刹幻撾x本發(fā)明的主題及其范圍進(jìn)行包括但不限于涉及化學(xué)結(jié)構(gòu)、取41代基、衍生物、中間體、合成、配制和/或使用方法的此類更改和修飾。權(quán)利要求1.式(I)的化合物其中R1是氫或C1-6烷基；R2是-C(O)-A、-A、-(CRxRy)t-A或-C(O)-(CRxRy)t-A；A是芳基、雜芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基或環(huán)烯基；t在每次出現(xiàn)時(shí)是1、2、3、4或5；和Rx和Ry在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫、鹵素、烷基或鹵代烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺或前藥。2.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是畫C(0)-A;或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺或前藥。3.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是-A;或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺或前藥。4.權(quán)利要求1的化合物，其中Rl-(CRxRy)n-A;或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺或前藥。5.權(quán)利要求1的化合物，其中R'是氫或C,.6烷基；和Rl-C(OHCRxRy)t-A;或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺或前藥。6.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自N-[(4r)-l-氮雜三環(huán)[3.3.1.1"]癸-4-基曱基]-5-氯-lH-吲咮-2-曱酰N-[(4s)-l-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸-4-基曱基]-5-氯-lH-吲哚-2-曱酰N-[(4s)-l-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸-4-基曱基]-5-氟-lH-吲哚-2-曱酰胺；N-[(4r)-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l3'7]癸-4-基曱基]-lH-吲哚-5-曱酰胺；和N-[(4s)-l-氮雜三環(huán)[3.3.1.1"]癸-4-基曱基]-lH-吲哚-5-甲酰胺;或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺或前藥。7.—種治療或預(yù)防由(x7煙堿樣乙酰膽堿受體、a4p2煙堿樣乙酰膽石威受體或a7和a4(32煙》咸樣乙酰膽石威受體兩者調(diào)節(jié)的病癥、疾病或缺陷的方法，其中所述病癥、疾病或缺陷選自記憶疾病、認(rèn)知障礙、神經(jīng)變性和神經(jīng)發(fā)育疾病，包括給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺或前藥。8.—種選自輕度認(rèn)知缺損、與年齡有關(guān)的記憶缺陷(AAMI)、老年性癡呆、AIDS癡呆、皮克病、與萊維體有關(guān)的癡呆、與唐氏綜合征有關(guān)的癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化、亨廷頓舞蹈病、吸煙戒斷、情感分裂性精神障礙、雙向和躁狂疾病、與創(chuàng)傷性腦損傷有關(guān)的CNS功能減弱、急性疼痛、術(shù)后痛、慢性痛和炎性痛的疾病的治療方法，所述方法包括給予需要的患者權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺或前藥的步驟。9.一種選自注意缺陷障礙、注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)、阿爾茨海默氏病(AD)、帕金森氏病、圖雷特綜合征、精神分裂癥和與精神分裂癥有關(guān)的認(rèn)知缺損(CDS)的疾病的治療方法，所述方法包括給予需要的患者權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺或前藥的步驟。10.—種選自精神分裂癥和與精神分裂癥有關(guān)的認(rèn)知缺損(CDS)或其混合型的疾病的治療方法，包括給予需要的患者權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺或前藥以及一種或多種非典型抗精神病藥的步驟。11.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求l的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺或前藥以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。12.權(quán)利要求11的藥物組合物，進(jìn)一步包含一種或多種非典型抗精神病藥。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的取代的氨基甲基氮雜金剛烷衍生物，包含這類化合物的組合物，以及這類化合物和組合物在治療或預(yù)防由α7煙堿樣乙酰膽堿受體、α4β2煙堿樣乙酰膽堿受體或α7和α4β2煙堿樣乙酰膽堿受體兩者調(diào)節(jié)的病癥、疾病或缺陷的用途，其中所述病癥、疾病或缺陷選自記憶疾病、認(rèn)知障礙、神經(jīng)變性和神經(jīng)發(fā)育疾病。文檔編號A61P29/00GK101675049SQ200880009484公開日2010年3月17日申請日期2008年3月20日優(yōu)先權(quán)日2007年3月23日發(fā)明者L·施,M·J·C·斯卡尼奧,W·H·邦內(nèi)爾申請人:艾博特公司