專利名稱：(2s,3r)-n-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺、其 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(2S, 3R)-N-(2_ ((3_卩比唳基)甲基)_1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊_3_基)苯并呋喃-2-甲酰胺，其新的鹽形式，其制備方法，新的中間體，以及治療廣泛多種病況和障礙(包括與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙有關(guān)的那些)的方法。
背景技術(shù)：
已表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)特有的神經(jīng)元煙堿樣受體(NNR)以幾種亞型存在，其中最常見的亞型是α4β2和α7亞型。例如，參見Schmitt，Current Med.Chem.7:749(2000)，在此通過引用將其并入本說明書。與a 7NNR亞型相互作用的配體已被提議可用于治療多種病 況和障礙。參見Mazurov等人,Curr.Med.Chem.13:1567-1584(2006)和該文獻中引用的參考文獻，關(guān)于α 7神經(jīng)元煙堿樣受體亞型的背景理解，通過引用將其并入本說明書。這些病況和障礙中最為突出的有認(rèn)知損傷、精神分裂癥、炎癥，血管發(fā)生，神經(jīng)性疼痛和纖維肌痛。在精神分裂癥患者的尸體剖檢腦組織中，海馬NNR數(shù)目減少。而且，相對于不吸煙的精神分裂癥患者，在吸煙的精神分裂癥患者中具有改善的心理效應(yīng)。煙堿改善動物和精神分裂癥患者中的感覺門控缺陷。a 7NNR亞型的阻斷誘導(dǎo)與精神分裂癥中所見的類似的門控缺陷。例如，參見 Leonard 等人，Schizophrenia Bulletin22 (3):431 (1996),在此通過引用將其并入本說明書。對在具有P50聽覺誘發(fā)電位門控缺陷的患者中的感覺加工進行的生化、分子和基因研究暗示了 a7NNR亞型可能在抑制性神經(jīng)元途徑中起作用。例如，參見Freedman 等人，Biological Psychiatry38 (I): 22 (1995),通過引用將其并入本說明書。最近，根據(jù)Heeschen 等人，J.Clin.1nvest.100:527(2002)所述，a 7NNR 被提議是血管發(fā)生的介體，通過引用將其并入本說明書。在這些研究中表明，α 7亞型的抑制減少了炎性血管發(fā)生。而且，a 7NNR已被提議作為控制神經(jīng)發(fā)生和瘤生長的靶標(biāo)(Utsugisawa等人，Molecular Brain Research 106 (1-2): 88 (2002)和美國專利申請 2002/0016371，通過引用將它們各自并入本說明書)。最后，最近認(rèn)識到α7亞型在認(rèn)知(Levin和Rezvani, Current Drug Targets:CNS and Neurological Disorders I(4):423 (2002)),神經(jīng)保護(0，Neill 等人，Current Drug Targets: CNS and Neurological DisordersI (4): 399 (2002)以及 Jeyarasasingam 等人，Neuroscience 109 (2): 275 (2002))，以及神經(jīng)性疼痛(Xiao 等人，Proc.Nat.Acad.Sci (US)99 (12):8360(2002))中的作用，通過引用將上述每篇參考文獻并入本說明書。據(jù)報道，多種化合物與a 7NNR相互作用并已根據(jù)這一基礎(chǔ)被提議作為治療劑。例如，參見，PCT W099/62505, PCT W099/03859, PCT W097/30998, PCT W001/36417, PCTW002/15662, PCT WO 02/16355, PCT W002/16356, PCT W002/16357, PCT W002/16358, PCTW002/17358, Stevens 等人,Psychopharm.136:320 (1998), Dolle 等人,J.Labelled Comp.Radiopharm.44:785(2001)和 Macor 等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.11: 319 (2001)和其中所引用的參考文獻，關(guān)于a 7NNR和被提議的治療劑的背景教導(dǎo)，通過引用將上述參考文獻并入本說明書。在這些化合物中，共同的結(jié)構(gòu)主題是被取代的叔雙環(huán)胺的結(jié)構(gòu)(例如奎寧環(huán))。也報道了類似的被取代的奎寧環(huán)化合物與毒蕈堿性受體結(jié)合。例如，參見Sabb的美國專利5，712，270以及PCT W002/00652和PCT W002/051841，關(guān)于這些化合物，通過引用將每篇參考文獻并入本說明書。一些煙堿樣化合物的限制是它們伴有各種不希望的副作用，例如通過刺激肌肉和神經(jīng)節(jié)受體而引起的那些副作用。繼續(xù)需要用于預(yù)防或治療各種病況或障礙諸如CNS障礙，包括緩解這些障礙的癥狀的化合物、組合物和方法，其中所述化合物表現(xiàn)出具有有益效果的煙堿樣藥理學(xué)，即，影響CNS發(fā)揮作用，但無顯著的有關(guān)副作用。仍然需要影響CNS功能而不顯著影響那些可能誘導(dǎo)不希望的副作用諸如在心血管和骨骼肌部位處的明顯活性的煙堿樣受體亞型的化合物、組合物和方法。本發(fā)明提供了這類化合物、組合物和方法。發(fā)明概述

本發(fā)明的一個方面是(2S，3R)N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一個方面是實質(zhì)上純形式的(25，3幻^(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃_2_甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一個方面是實質(zhì)上不含(2S，3S)、(2R，3S)或(2R，3R)異構(gòu)體的(25，3幻^(2-((3-吡啶基)甲基_1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。另外，本發(fā)明的另一個方面是立體異構(gòu)體富集的(2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個實施方案中，對映體和/或非對映體過量是90%或更大。在一個實施方案中，對映體和/或非對映體過量是95%或更大。在一個實施方案中，對映體和/或非對映體過量是98%或更大。在一個實施方案中，對映體和/或非對映體過量是99%或更大。在一個實施方案中，對映體和/或非對映體過量是99.5%或更大。本發(fā)明的另一個方面是(25，3幻^(2-((3-吡啶基)甲基_1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的酸鹽，其中所述酸選自:鹽酸，硫酸，磷酸，馬來酸，對甲苯磺酸，半乳糖二酸(粘酸)，D-扁桃酸，D-酒石酸，甲磺酸，R-和S-1O-樟腦磺酸，酮戊二酸或馬尿酸。在一個實施方案中，(2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺與酸的化學(xué)計量是2:1、1:1或1:2。在一個實施方案中，所述化學(xué)計量是1:1。本發(fā)明的一個實施方案是(2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)_1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽或其水合物或溶劑合物，包括部分水合物或部分溶劑合物。另一個實施方案是(2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺一鹽酸鹽或其水合物或溶劑合物，包括部分水合物或部分溶劑合物。本發(fā)明還提供了 (25，3幻4-(2-((3-吡啶基)甲基)_1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺和新的中間體的可放大規(guī)模的合成。本發(fā)明的范圍包括本說明書所述的各方面、實施方案和優(yōu)先選擇的所有組合。


圖1A1-1A4圖示了在哺乳動物GH4C1細(xì)胞中表達的大鼠α 7受體對(25，3幻4-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；外消旋物，即(2S, 3R)、(2R, 3S)、(2R, 3R)和(2S, 3S)的混合物；單獨的立體異構(gòu)體；以及乙酰膽堿(ACh)的應(yīng)答。圖1B圖示了在哺乳動物GH4C1細(xì)胞中表達的大鼠α 7受體對處于有效血漿濃度范圍內(nèi)的(25，3幻4-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；外消旋物，即(2S, 3R)、(2R, 3S)、(2R, 3R)和(2S, 3S)的混合物；以及單獨的立體異構(gòu)體的功能應(yīng)答的比較。圖2A圖示了在非洲蟾蜍卵母細(xì)胞中表達的人α 7受體對(2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的應(yīng)答。圖2B圖示了在施用所示濃度的化合物后人α 7受體的對照應(yīng)答。將數(shù)據(jù)歸一化為在實驗激動劑誘發(fā)的應(yīng)答前5分鐘所獲得的對照300 μ M ACh應(yīng)答的凈電荷。每個點代表至少4個卵母細(xì)胞的歸一化應(yīng)答的平均數(shù)土SEM。圖3圖示了在物體識別(OR)模型中的`認(rèn)知作用的評價，證明了(25，3幻4-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺以0.3和lmg/kg腹膜內(nèi)給藥時具有積極影響，*p〈0.5。圖4圖示了在OR模型中的認(rèn)知作用的評價，證明了(2S，3R) -N- (2_ ((3_吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺在寬的劑量范圍(0.3-1Omg/kg)內(nèi)口服給藥時具有積極影響，*p〈0.5。圖5圖示了腹膜內(nèi)給藥的(2S，3R)-N-(2_((3-吡啶基)甲基)_1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺在OR任務(wù)中在預(yù)防由MK-801 (亦稱地佐環(huán)平，一種市售的NMDA受體的非競爭性拮抗劑)誘導(dǎo)的認(rèn)知缺陷中的作用。圖6圖示了在OR任務(wù)中由用介質(zhì)處理的組在最后的亞急性給藥(經(jīng)口給藥)后30分鐘、6小時或24小時在物體A上所花費的平均時間相對于在物體B上所花費的平均時間沒有顯著差別(分別是P=0.17，p=0.35和p=0.12)?；蛘撸谧詈蟮膩喖毙越o藥0.3mg/kg的(25，3幻4-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛_3_基)苯并呋喃-2-甲酰胺后30分鐘、2小時、6小時和18小時，受試者探索物體B (新的物體)比探索物體A (熟悉的物體)花費顯著(P〈0.05)更多的時間。另外，在用0.3mg/kg的(2S，3R)-N-(2-((3-_啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺處理的動物中的認(rèn)知指數(shù)在2小時(75%)和6小時(71%)顯著高于在最后給藥后30分鐘時用介質(zhì)處理的組的認(rèn)知指數(shù)(54%)。圖7圖示了在放射狀臂形迷宮(RAM)模型中的認(rèn)知作用的評價。在每日訓(xùn)練期間之前30分鐘口服給藥(25，3幻4-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(0.1、0.3和1.0mg/kg)。在給藥的第二周期間，在用0.3mg/kg的(25，3幻4-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛_3_基)苯并呋喃_2_甲酰胺處理的組中，任務(wù)的行為表現(xiàn)的改善是明顯的。圖8圖示了作為由多巴胺過度刺激所誘導(dǎo)的活動過強行為被測量的抗精神病效果的研究，表明(2S，31 )4-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛_3_基)苯并呋喃-2-甲酰胺(0.3和1.0mg/kg ;皮下給藥)在大鼠中皮下給藥后減弱由阿撲嗎啡(1.0mg/kg)所誘導(dǎo)的運動活性過強。圖9圖示了抗精神病評價，前脈沖抑制，顯示由阿撲嗎啡誘導(dǎo)的缺陷在皮下給藥后被(25，3幻4-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃_2_甲酰胺的預(yù)處理所逆轉(zhuǎn)。圖1OA圖示了(25，3幻4-(2-((3-吡啶基)甲基)_1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛_3_基)苯并呋喃-2-甲酰胺一鹽酸鹽的X射線結(jié)晶學(xué)分析的結(jié)果，確認(rèn)了該物質(zhì)的絕對立體化學(xué)。被描繪的化合物是部分水合的鹽酸鹽，完全有序的氯離子和在不對稱單元中部分占據(jù)的水分子顯示了這一點。圖1OB圖示了(25，3幻4-(2-((3-吡啶基)甲基)_1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛_3_基)苯并呋喃-2-甲酰胺一鹽酸鹽的X射線結(jié)晶學(xué)分析的結(jié)果，確認(rèn)了該物質(zhì)的絕對立體化學(xué)，使用編號方案描述供參考。視圖是向下觀察晶胞的結(jié)晶學(xué)b-軸。分子之間的氫鍵用虛線表不。圖1IA 圖示了(21 ，31 )4-(2-((3-吡啶基)甲基)_1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛 _3_基)苯并呋喃-2-甲酰胺對氯苯甲酸鹽的X射線結(jié)晶學(xué)分析的結(jié)果，確認(rèn)了該物質(zhì)的絕對立體化學(xué)。圖1lB 圖示了(21 ，31 )4-(2-((3-吡啶基)甲基)_1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛 _3_基)苯并呋喃-2-甲酰胺對氯苯甲酸鹽的X射線結(jié)晶學(xué)分析的結(jié)果，確立了該物質(zhì)的絕對立體化學(xué)，使用編號方案描述供參考。圖12圖示了表征N-(2-((3_吡啶基)甲基)_1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛_3_基)苯并呋喃-2-甲酰胺的四種立體異構(gòu)體的完整色譜圖，其中2S，3R在5.3分鐘保留時間處顯示出峰，2R，3S在7.3分鐘的保留時間處顯示出峰，2R，3R在8.2分鐘的保留時間處顯示出峰，以及2S，3S在12.4分鐘的保留時間處顯示出峰。如本說明書中所述，分析以提供了足夠的分辨率所需的流動相形成60:40:0.2的己烷:乙醇:二正丁胺的組合物，流速為1.0毫升/分鐘，柱溫為20°C，以及UV檢測波長是270nm。圖13是(25，3幻4-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛_3_基)苯并呋喃-2-甲酰胺一鹽酸鹽的XRPD，圖示了觀察圖形(較亮)和計算圖形(較暗)。兩個圖形在2 Θ值方面是一致的，在強度和峰寬方面的較小差別可歸于儀器分辨率和優(yōu)選取向效應(yīng)。如本說明書中所述，其它較小差異可歸因于由于在室溫下被收集的觀察數(shù)據(jù)和從120K的結(jié)構(gòu)計算的數(shù)據(jù)所導(dǎo)致的溫度變動。圖14是(2S，3R) -N- (2_ ((3_吡啶基)甲基)_1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛_3_基)苯并呋喃-2-甲酰胺一甲苯磺酸鹽的XRPD。發(fā)明的詳細(xì)說明 對a 7NNR亞型具有親合力(彡InM Ki值)和選擇性的具體化合物(25，3幻4-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛_3_基)苯并呋喃_2_甲酰胺在認(rèn)知(認(rèn)知增強)和精神病(抗精神病效果)的動物模型中顯示了功效。本發(fā)明的一個方面是(2S，3R)-N-(2_((3-吡啶基)甲基_1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一個方面是實質(zhì)上純形式的(25，3幻4-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛_3_基)苯并呋喃_2_甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一個方面是實質(zhì)上不含(2S，3S)、(2R, 3S)或(2R，3R)異構(gòu)體的(25，3幻^(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛_3_基)苯并呋喃_2_甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。另外，另一個方面是立體異構(gòu)體富集的(2S，3R)-N-(2_((3-吡啶基)甲基_1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個實施方案中，對映體和/或非對映體過量是90%或更大。在一個實施方案中，對映體和/或非對映體過量是95%或更大。在一個實施方案中，對映體和/或非對映體過量是98%或更大。在一個實施方案中，對映體和/或非對映體過量99%或更大。在一個實施方案中，對映體和/或非對映體過量是99.5%或更大。本發(fā)明的另一個方面是(25，3幻^(2-((3-吡啶基)甲基_1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的酸鹽，其中所述酸選自:鹽酸，硫酸，磷酸，馬來酸，對甲苯磺酸，半乳糖二酸(粘酸)，D-扁桃酸，D-酒石酸，甲磺酸，R-和S-10-樟腦磺酸，酮戊二酸或馬尿酸。在一個實施方案中，(2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺與酸的化學(xué)計量是2:1、1:1或1:2。在一個實施方案中，所述化學(xué)計量是1:1。本發(fā)明的一個實施方案是(2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)_1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽或其水合物或溶劑合物，包括部分水合物或部分溶劑合物。另一個實施方案是(2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺一鹽酸鹽或其水合物或溶劑合物，包括部分水合物或部分溶劑合物。 本發(fā)明的另一個方面是(2S, 3R)-(2_((3_卩比唳基)甲基)-3-氨基_1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷。本發(fā)明的另一個方面是包含本發(fā)明的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。本發(fā)明的另一個方面是治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙、炎癥、疼痛或新血管形成方法，它包括給予本發(fā)明的化合物。在一個實施方案中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙以正常神經(jīng)遞質(zhì)釋放的改變?yōu)樘卣?。在一個實施方案中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙選自輕度認(rèn)知損傷、年齡相關(guān)的記憶損傷、早老性癡呆、早發(fā)性阿爾茨海默病、老年性癡呆、阿爾茨海默病型癡呆、阿爾茨海默病、萊維體(Lewy Body)癡呆、微梗塞性癡呆、AIDS相關(guān)性癡呆、HIV癡呆、多發(fā)性腦梗塞、帕金森神經(jīng)功能障礙、帕金森病、皮克病、進行性核上性麻痹、亨廷頓舞蹈病、遲發(fā)性運動障礙、運動機能亢進、躁狂癥、注意缺陷障礙、注意渙散多動癥、焦慮癥、抑郁癥、誦讀困難、精神分裂癥、精神分裂癥中的認(rèn)知功能障礙、抑郁癥、強迫觀念與行為障礙或圖雷特綜合征。在一個實施方案中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙選自阿爾茨海默病、躁狂癥、注意缺陷障礙、注意渙散多動癥、焦慮癥、誦讀困難、精神分裂癥、精神分裂癥中的認(rèn)知功能障礙、抑郁癥、強迫觀念與行為障礙或圖雷特綜合征。
本發(fā)明的另一個方面包括本發(fā)明的化合物在制備用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙、炎癥、疼痛或新血管形成的藥物中的用途。在一個實施方案中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙以正常神經(jīng)遞質(zhì)釋放的改變?yōu)樘卣鳌Ｔ谝粋€實施方案中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙選自輕度認(rèn)知損傷、年齡相關(guān)的記憶損傷、早老性癡呆、早發(fā)性阿爾茨海默病、老年性癡呆、阿爾茨海默病型癡呆、阿爾茨海默病、萊維小體癡呆、微梗塞性癡呆、AIDS相關(guān)性癡呆、HIV癡呆、多發(fā)性腦梗塞、帕金森神經(jīng)功能障礙、帕金森病、皮克病、進行性核上性麻痹、亨廷頓舞蹈病、遲發(fā)性運動障礙、運動機能亢進、躁狂癥、注意缺陷障礙、注意渙散多動癥、焦慮癥、抑郁癥、誦讀困難、精神分裂癥、精神分裂癥中的認(rèn)知功能障礙、抑郁癥、強迫觀念與行為障礙或圖雷特綜合征。在一個實施方案中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙選自阿爾茨海默病、躁狂癥、注意缺陷障礙、注意渙散多動癥、焦慮癥、誦讀困難、精神分裂癥、精神分裂癥中的認(rèn)知功能障礙、抑郁癥、強迫觀念與行為障礙或圖雷特綜合征。本發(fā)明的另一個方面是用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙、炎癥、疼痛或新血管形成的本發(fā)明的化合物。在一個實施方案中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙以正常神經(jīng)遞質(zhì)釋放的改變?yōu)樘卣?。在一個實施方案中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙選自輕度認(rèn)知損傷、年齡相關(guān)的記憶損傷、早老性癡呆、早發(fā)性阿爾茨海默病、老年性癡呆、阿爾茨海默病型癡呆、阿爾茨海默病、萊維小體癡呆、微梗塞性癡呆、AIDS相關(guān)性癡呆、HIV癡呆、多發(fā)性腦梗塞、帕金森神經(jīng)功能障礙、帕金森病、皮克病、進行性核上性麻痹、亨廷頓舞蹈病、遲發(fā)性運動障礙、運動機能亢進、躁狂癥、注意缺陷障礙、注意渙散多動癥、焦慮癥、抑郁癥、誦讀困難、精神分裂癥、精神分裂癥中的認(rèn)知功能障礙、抑郁癥、強迫觀念與行為障礙或圖雷特綜合征。在一個實施方案中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙選自阿爾茨海默病、躁狂癥、注意缺陷障礙、注意渙散多動癥、焦慮癥、誦讀困難、精神分裂癥、精神分裂癥中的認(rèn)知功能障礙、抑郁癥、強迫觀念與行為障礙或圖雷特綜合征。

在上述的方法和用途中，在本發(fā)明的一個實施方案中，有效劑量為每24小時期間約I暈克至10暈克。本發(fā)明的另一個方面是通過(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-酮的依次動力學(xué)拆分和立體選擇性還原胺化，制備(2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。本發(fā)明的范圍包括本說明書所述的各方面、實施方案和優(yōu)先選擇的所有組合。藥物候選物的商業(yè)性開發(fā)涉及許多步驟，包括按比例放大化學(xué)合成和純化，發(fā)現(xiàn)最佳的鹽形式，等等。在藥物組合物的制劑中，藥物物質(zhì)優(yōu)選處于可方便地進行處理和加工的形式。需要考慮的事項包括商業(yè)可行性以及制造的一致性。另外，在制備藥物組合物中，重要的是在給藥至患者后，提供可靠的、可重現(xiàn)的和恒定的藥物血漿濃度曲線?；钚猿煞值幕瘜W(xué)穩(wěn)定性、固態(tài)穩(wěn)定性和“儲存期限”也是非常重要的因素。這些藥物物質(zhì)和包含這些藥物物質(zhì)的組合物應(yīng)優(yōu)選能夠在可估計的時段內(nèi)被有效保存，在活性組分的物化特征方面(例如，其化學(xué)組成，密度、吸濕性和溶解性)不表現(xiàn)出重大變化。另外，同樣重要的是能夠提供盡可能化學(xué)純的形式的藥物。在下文中更詳細(xì)地討論本發(fā)明的這些特征。1.化合物本發(fā)明的化合物是由以下化合物A表示的(2S，3R) -N (2_ ((3_吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺或化合物A的藥學(xué)上可接受的鹽的形式。
權(quán)利要求
1.化合物(2S，3R)N-(2-((3-吡啶基)甲基_1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，其實質(zhì)上不含(25，35)^(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、(2R, 3S)N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃_2_甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或(21 ，31 )^(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙、炎癥、疼痛或新血管形成。
3.權(quán)利要求2的用途，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙選自輕度認(rèn)知損傷、年齡相關(guān)的記憶損傷、早老性癡呆、早發(fā)性阿爾茨海默病、老年性癡呆、阿爾茨海默病型癡呆、阿爾茨海默病、萊維小體癡呆、微梗塞性癡呆、AIDS相關(guān)性癡呆、HIV癡呆、多發(fā)性腦梗塞、帕金森神經(jīng)功能障礙、帕金森病、皮克病、進行性核上性麻痹、亨廷頓舞蹈病、遲發(fā)性運動障礙、運動機能亢進、躁狂癥、注意缺陷障礙、注意渙散多動癥、焦慮癥、抑郁癥、誦讀困難、精神分裂癥、精神分裂癥中的認(rèn)知功能障礙、抑郁癥、強迫觀念與行為障礙或圖雷特綜合征。
4.權(quán)利要求2的用途，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙選自阿爾茨海默病、躁狂癥、注意缺陷障礙、注意渙散多動癥、焦慮癥、誦讀困難、精神分裂癥、精神分裂癥中的認(rèn)知功能障礙、抑郁癥、強迫觀念與行為障礙或圖雷特綜合征。
5.權(quán)利要求2的用途，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是精神分裂癥或精神分裂癥中的認(rèn)知功能障礙。
6.權(quán)利要求2的用途，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是注意缺陷障礙或注意渙散多動癥。
7.藥物組合物，它包 含權(quán)利要求1的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體。
8.制備(25，3幻4-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，它包括依次動力學(xué)拆分和立體選擇性還原胺化(2-((3-卩比唳基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-酮。
9.制備(25，3幻4-(2-(3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，它包括(25，3幻-(2-((3-吡啶基)甲基)_3_氨基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛燒的中間體。
10.立體異構(gòu)體富集的(25，3幻-2-((3-吡啶基)甲基)-3-氨基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛燒。
11.立體異構(gòu)體富集的(25)-2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷_3_酮二 -對甲苯?；?D-酒石酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺、其新的鹽形式、其制備方法、新的中間體和治療多種病況和障礙的方法，所述病況和障礙包括與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙有關(guān)的那些病況和障礙。
文檔編號A61P29/00GK103172628SQ201310048900
公開日2013年6月26日 申請日期2008年8月1日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月2日
發(fā)明者M·本切里夫, L·本森, G·M·達爾, N·費德洛夫, G·J·加托, J·金奈斯, K·G·喬丹, J·馬休, A·A·馬祖羅夫, 苗藍, J·A·穆諾茨, I·費弗, S·費弗, T·Y·菲力普斯 申請人:塔加西普特公司