專利名稱：：新穎的二氮雜雙環(huán)烷烴衍生物和它們的醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新穎的二氮雜雙環(huán)烷烴衍生物，它們被發(fā)現(xiàn)是煙堿樣乙酰膽堿受體的膽堿能配體和單胺受體與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)節(jié)劑。由于它們的藥理學(xué)特征，本發(fā)明化合物可以用于治療多種涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的膽堿能系統(tǒng)的疾病或障礙、涉及平滑肌收縮的疾病或障礙、內(nèi)分泌疾病或障礙、涉及神經(jīng)變性的疾病或障礙、涉及炎癥的疾病或障礙、疼痛以及由化學(xué)物質(zhì)濫用終止所導(dǎo)致的戒斷癥狀。
背景技術(shù)：
：內(nèi)源性膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿經(jīng)由兩種膽堿能受體類型發(fā)揮其生物效應(yīng)，即毒蕈堿樣乙酰膽堿受體(mAChR)和煙堿樣乙酰膽堿受體(nAChR)。眾所周知，在對(duì)記憶和認(rèn)知有重要意義的大腦區(qū)域，毒萆堿樣乙酰膽堿受體比煙堿樣乙酰膽堿受體占據(jù)數(shù)量上的優(yōu)勢(shì)，很多針對(duì)記憶相關(guān)障礙治療藥開發(fā)的研究已經(jīng)集中于毒蕈堿樣乙酰膽堿受體調(diào)節(jié)劑的合成。不過，最近出現(xiàn)對(duì)于nAChR調(diào)節(jié)劑開發(fā)的關(guān)注。若干疾病與膽堿能系統(tǒng)的變性有關(guān)，也就是阿爾茨海默型老年性癡呆、血管性癡呆和由直接與酒精中毒有關(guān)的器質(zhì)性腦損傷疾病引起的認(rèn)知減退。事實(shí)上，若干CNS障礙可以歸因于膽堿能缺陷、多巴胺能缺陷、腎上腺素能缺陷或5-羥色胺能缺陷。發(fā)明概迷本發(fā)明致力于提供新穎的煙堿樣和/或單胺受體調(diào)節(jié)劑，這些調(diào)節(jié)劑可用于治療與膽堿能受體有關(guān)的疾病或障礙，特別是煙堿樣乙酰膽堿受體(nAChR)、5-羥色胺受體(5-HTR)、多巴胺受體(DAR)和去甲腎上腺素受體(NER)，以及治療涉及5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去曱腎上腺素(NE)的生物原性胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的疾病或障礙。在其第一方面，本發(fā)明提供新穎的式I二氮雜雙環(huán)烷烴衍生物其異構(gòu)體或其異構(gòu)體的混合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n是1、2或3;A代表芳族單環(huán)或雙環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，該碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)任選地被選自下組的取代基取代一次或多次烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、g素、三卣代烷基、三卣代烷氧基、氰基、氨基和硝基；B代表苯基或萘基；5-6元芳族單環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)；或者芳族雙環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)；該芳族基團(tuán)可以任選地被選自下組的取代基取代一次或多次烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三卣代烷基、三g代烷氧基、氰基、氨基、硝基、-C0NR〃'R〃〃，-NR〃'(OZ)R〃〃和-NR〃'(C=Z)NR〃'R〃〃；其中Z代表0、S或NR'〃〃；其中R〃〃'代表氫、烷基或氰基；R〃'代表氫或烷基；R〃〃代表氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基，或者單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，任選地被選自下組的取代基取代一次或多次烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵代烷基、三卣代烷氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨甲?；?、酰氨基、氨磺?；?、苯基或芐基；且L代表單一(共價(jià))價(jià)鍵(即L不存在)；或者連接基團(tuán)，選自-CH2-、-0-、-CH2-CH2-、-CH-CH-、-CsC-、-Y-(CH2)m-、-(CH2)m-Y-、-CONR〃〃〃-、-NR〃〃〃CO-、-NR〃〃〃CONR〃〃〃-、-(S02)NR〃〃〃-和-NR〃〃〃(S02)-；其中R〃〃〃代表氫或烷基；Y代表-O-、-S-、-S-CH廣、-SO-、-SO廣、-NR〃〃〃'-；其中R〃〃〃'代表氫或烷基；且m是O、1、2或3。在其第二方面，本發(fā)明提供藥物組合物，包含治療有效量的本發(fā)明二氮雜雙環(huán)烷烴衍生物或其藥學(xué)上可接受的加成鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的栽體或稀釋劑。在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明二氮雜雙環(huán)烷烴衍生物或其藥學(xué)上可接受的加成鹽用于制備治療、預(yù)防或減輕哺乳動(dòng)物、包括人類疾病或障礙或病癥的藥物組合物/藥物的用途，該疾病、障礙或病癥對(duì)膽堿能受體和/或單胺受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答。在最后的方面，本發(fā)明提供治療、預(yù)防或減輕活的動(dòng)物體、包括人類疾病、障礙或病癥的方法，該障礙、疾病或病癥對(duì)膽堿能受體和/或單胺受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答，該方法包含對(duì)有此需要的這樣一種活的動(dòng)物體給予治療有效量的本發(fā)明二氮雜雙環(huán)烷烴衍生物。從下列詳細(xì)說明和實(shí)施例，其他發(fā)明方面將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所顯而易見。二氮雜雙環(huán)烷烴衍生物在第一方面，提供新穎的二氮雜雙環(huán)烷烴衍生物。本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)烷烴衍生物可以是由式I所代表的其異構(gòu)體或其異構(gòu)體的混合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n是1、2或3;發(fā)明的詳細(xì)^^開A代表芳族單環(huán)或雙環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，該碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)任選地被選自下組的取代基取代一次或多次烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基~烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、卣素、三囟代烷基、三卣代烷氧基、氰基、氨基和硝基；B代表苯基或萘基；5-6元芳族單環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)；或者芳族雙環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)；該芳族基團(tuán)可以任選地被選自下組的取代基取代一次或多次烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、雍基、烷氧基、氰基烷基、卣素、三卣代烷基、三卣代烷氧基、氰基、氨基、硝基、-C0NR〃，R〃〃，_NR〃，(C-Z)R〃〃和-NR〃，(C-Z)NR〃，R〃〃；其中Z代表0、S或NR'"";其中R"w代表氫、烷基或氰基；R'"代表氫或烷基；R〃〃代表氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基，或者單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，任選地被選自下組的取代基取代一次或多次烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵代烷基、三g代烷氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨甲?；?、酰氨基、氨磺酰基、苯基或芐基；L代表單一(共價(jià))價(jià)鍵(即L不存在)；或者連接基團(tuán)，選自-CH2-、-O-、-CH廣CH廣、-CH-CH-、-C曰C-、-Y-(CH2)n-、-(CH2)m-Y-、-CONR〃〃〃-、-NR〃〃〃CO-、-NR〃〃〃CONR〃〃〃-、-(S02)NR〃〃〃-和-NR〃〃〃(S02)-；其中R〃〃〃代表氫或烷基；Y代表-O-、-S-、-S-CH2-、-SO-、-S02-、-NR'〃〃〃-;其中R〃〃〃'代表氫或烷基；且m是O、1、2或3。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)烷烴衍生物是這樣的式I化合物，其中n是1、2或3。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，n是l或2。在最優(yōu)選的實(shí)施方式中，n是2。在另一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)烷烴衍生物是這樣的式I化合物，其中A代表芳族單環(huán)或雙環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，該碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)任選地被選自下組的取代基取代一次或多次烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、卣素、三卣代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基和硝基。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，A代表苯基；或者5-元芳族單環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)，選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異喁唑基、異噻唑基、喁二唑基、三唑基和噻二唑基；或者6-元芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自吡啶基、噠喚基、嘧啶基、吡嗪基和三溱基；或者芳族雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基和苯并噻唑基。在甚至更優(yōu)選的實(shí)施方式中，A代表苯基、噻二唑基、吡啶基或噠脊基。在進(jìn)而更優(yōu)選的實(shí)施方式中，A代表苯基或萘基。在更加優(yōu)選的實(shí)施方式中，A代表苯基。在進(jìn)一步更優(yōu)選的實(shí)施方式中，A代表苯基，特別是苯-1，2-二基、苯-1，3-二基或苯-l，4-二基。在第三種優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)烷烴衍生物是這樣的式I化合物，其中B代表苯基或萘基；5-6元芳族單環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)；或者芳族雙環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)；該芳族基團(tuán)可以任選地被選自下組的取代基取代一次或多次烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、卣素、三卣代烷基、三卣代烷氧基、氰基、氨基、硝基、-C0NR'〃R〃〃，一NR〃'(02)!1〃〃和一冊(cè),〃(OZ)NR'〃R〃〃;其中Z代表0、S或NR'〃〃；其中R〃〃'代表氫、烷基或氰基；R〃'代表氫或烷基；R〃〃代表氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基，或者單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，任選地被選自下組的取代基取代一次或多次烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三卣代烷基、三卣代烷氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨甲?；Ⅴ０被?、氨磺?；?、苯基或千基。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，B代表苯基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基或p引哚基或可以任選地被選自下組的取代基取代一次或多次烷基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、卣素、三卣代烷基、三面代烷氧基、氰基、氨基、硝基和-NH(C0)R〃〃；其中R〃〃代表氫、烷基或環(huán)烷基。在甚至更優(yōu)選的實(shí)施方式中，B代表苯基、噻二唑基、吡啶基或噠嗪基；該芳族基團(tuán)可以任選地被選自下組的取代基取代一次或多次烷基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、卣素、三卣代烷基、三囟代烷氧基、氰基、氨基、硝基和-NH(C0)R〃〃；其中R〃〃代表氫、烷基或環(huán)烷基。在進(jìn)而更優(yōu)選的實(shí)施方式中，B代表苯基、噻二唑基、吡啶基、噠溱基或吲哚基；該芳族基團(tuán)可以任選地被選自下組的取代基取代一次或多次烷基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、卣素、三鹵代烷基、三卣代烷氧基、氰基、氨基、硝基和-冊(cè)(C0)-烷基。在更加優(yōu)選的實(shí)施方式中，B代表苯基、噻二唑基、吡啶基或噠嗪基；該芳族基團(tuán)可以任選地被選自下組的取代基取代一次或多次烷基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基和-冊(cè)(co)-烷基。在進(jìn)一步更優(yōu)選的實(shí)施方式中，B代表苯基、吡啶基或吲哚基；該芳族基團(tuán)可以任選地被選自下組的取代基取代一次或多次烷基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、卣素、三卣代烷基、三囟代烷氧基、氰基、氨基、硝基和-NH(CO)-烷基。在進(jìn)而進(jìn)一步更優(yōu)選的實(shí)施方式中，B代表苯基或吡啶基；該芳族基團(tuán)可以任選地被選自下組的取代基取代一次或多次烷基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、g素、三卣代烷基、三卣代烷氧基、氰基、氨基、硝基和-NH(CO)-烷基。在進(jìn)而進(jìn)一步更優(yōu)選的實(shí)施方式中，B代表苯基或吲哚基；該芳族基團(tuán)可以任選地被羥基或烷氧基取代。在進(jìn)而進(jìn)一步更優(yōu)選的實(shí)施方式中，B代表苯基；該苯基可以任選地被羥基或烷氧基取代，特別是甲氧基或乙氧基。在進(jìn)而進(jìn)一步更優(yōu)選的實(shí)施方式中，B代表吲哚基，特別是lf吲哚-2-基、l滬吲哚-5-基或1F吲哚-6-基。在進(jìn)而進(jìn)一步更優(yōu)選的實(shí)施方式中，B代表苯基，該苯基可以任選地被羥基、烷氧基、g素、三氟甲基、氰基、氨基或硝基取代。在進(jìn)而進(jìn)一步更優(yōu)選的實(shí)施方式中，B代表苯基。在第四種優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)烷烴衍生物是這樣的式I化合物，其中L代表單一(共價(jià))價(jià)鍵(即L不存在)；或者連接基團(tuán)，選自-CH廣、-0-、-CH2-CH2-、-CH-CH-、-CsC-、一Y一(CH2)邁一、一(CH2)邁一Y一、一C0NR〃〃〃一、一NR〃〃〃CO一、一NR〃〃〃CONR〃〃〃一、-(S02)NR〃〃〃-和-NR〃〃〃(S02)-;其中R〃〃〃代表氫或烷基；Y代表-O-、-S-、-S-CH廣、-SO-、-S02-、-NR〃〃〃'-;其中R〃'〃〃代表氫或烷基;且m是0、1、2或3。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，L代表單一(共價(jià))價(jià)鍵(即L不存在)；或者連接基團(tuán)，選自-CH廣、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C=C-、-Y-(CH2)m-、_(CH2)m_Y_、-CONR〃〃〃-、-NR〃〃〃CO-、-NR〃〃〃CONR〃〃〃-、-(S02)NR〃〃〃-和-NR〃〃〃(S02)-;其中R〃〃〃代表氫或烷基；Y代表-O-、-S-、-S-CH廣、-SO-、-SO廣、-NR麵〃-;其中R〃〃'〃代表氫或烷基;且m是0、1、2或3。在甚至更優(yōu)選的實(shí)施方式中，L代表連接基團(tuán)，選自-CH「、-0-、一CH廣CH廣、-CH-CH-、-C=C-、-Y-(CH2)m-、-(CH2)n-Y-、-C0NR"""-、-NR〃〃〃C0-、-NR〃〃〃C0NR〃〃〃-、-(S02)NR〃〃〃-和-NR〃〃〃(S02)-；其中R〃〃〃代表氫或烷基；Y代表-0-、-S-、-S-CH廣、-SO-、-SO廣、-NR〃〃〃'-；其中R〃〃'〃代表氫或烷基；且m是0、1、2或3。在進(jìn)而更優(yōu)選的實(shí)施方式中，L代表連接基團(tuán)，選自-CH廣、-CH2-CH2-、-CH-CH-、-CsC-、-Y-(CH2;L-、-(CH丄-Y-、-C0NR〃〃"-、-NR〃〃〃C0-、-NR〃〃〃C0NR〃〃〃-、-(S02)NR〃〃〃-和-NR〃〃〃(S02)-；其中R〃〃〃代表氫或烷基；Y代表-0-、-S-、-S-CH廣、-SO-、-SO廣、-NR〃〃'〃-;其中R〃'〃〃代表氫或烷基；且m是0、1、2或3。在第五種優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)烷烴衍生物是這樣的式I化合物，其中L代表單一(共價(jià))價(jià)鍵(即L不存在)；或者L代表連接基團(tuán)，選自-CHr"、-O-或-NRHCO-。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，L代表單一(共價(jià))價(jià)鍵(即L不存在)。在另一種更優(yōu)選的實(shí)施方式中，L代表連接基團(tuán)，選自-CH廣、-0-或-畫C0-。在第三種更優(yōu)選的實(shí)施方式中，L代表連接基團(tuán)，選自-CH-CH-、-C=C-、-00冊(cè)〃〃〃-和-冊(cè)〃〃〃0)-;其中R〃〃〃代表氬或烷基。在第四種更優(yōu)選的實(shí)施方式中，L代表連接基團(tuán)，選自-CsC-和-NR〃〃〃CO-;其中R〃〃〃代表氬或烷基，特別是甲基、乙基或丙基。在第五種更優(yōu)選的實(shí)施方式中，L代表連接基團(tuán)，選自-CsC-和-匿O-。在最優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)烷烴衍生物是1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-苯基乙炔基-苯基酯；1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-苯甲酰氨基-苯基酯；1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-甲酸2-苯氧基-苯基酯；1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-甲酸3-苯氧基-苯基酯；1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-甲酸4_苯氧基-苯基酯；1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-芐基-苯基酯；1,4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯基酯；1,4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-(3-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯基酯；1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-(2-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯基酯；或者1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-(li^吲哚-5-基)-苯基酯；或者其對(duì)映體或其對(duì)映體的混合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽。兩種或多種本文所述實(shí)施方式的任意組合被視為屬于本發(fā)明的范圍。取代基的定義在本發(fā)明的上下文中，鹵素代表氟、氯、溴或碘原子。因而，三鹵代甲基代表例如三氟甲基、三氯甲基和相似的三面素-取代的甲基。在本發(fā)明的上下文中，卣代烷基表示如本文定義的烷基，該烷基被卣素取代一次或多次。本發(fā)明優(yōu)選的卣代烷基包括三囟代曱基，優(yōu)選三氟甲基。在本發(fā)明的上下文中，卣代烷氧基表示如本文定義的烷氧基，該烷氧基被卣素取代一次或多次。本發(fā)明優(yōu)選的卣代烷氧基包括三囟代甲氧基，優(yōu)選三氟甲氧基。在本發(fā)明的上下文中，烷基表示一價(jià)飽和的直鏈或支鏈烴鏈。烴鏈優(yōu)選地含有一個(gè)至十八個(gè)碳原子(a—18-烷基)，更優(yōu)選一個(gè)至六個(gè)碳原子(Cw-烷基；低級(jí)烷基)，包括戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基或異己基。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，烷基代表d—r烷基，包括丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。在另一種優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方式中，烷基代表Cw-烷基，它特別可以是甲基、乙基、丙基或異丙基。在本發(fā)明的上下文中，鏈烯基表示含有一條或多條雙鍵的碳鏈，包括二烯、三烯和多烯。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的鏈烯基包含二至八個(gè)碳原子(C2—8-鏈烯基)，更優(yōu)選二至六個(gè)碳原子(C^-鏈烯基)，包括至少一條雙鍵。在最優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的鏈烯基是乙烯基；1-或2-丙烯基(烯丙基)；l-、2-或3-丁烯基或者1，3-丁二烯基；l-、2-、3-、4-或5-己烯基或者1，3-己二烯基或者1，3，5-己三烯基；l-、2-、3-、4-、5-、6-或7-辛烯基或者1，3-辛二烯基或者1，3，5-辛三烯基或者1，3，5，7-辛四烯基。在本發(fā)明的上下文中，炔基表示含有一條或多條叁鍵的碳鏈，包括二炔、三炔和多炔。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的炔基包含二至八個(gè)碳原子(Ch-快基)，更優(yōu)選二至六個(gè)碳原子(C2—6-炔基)，包括至少一條巻鍵。在最優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的炔基是乙炔基；l-或2-丙炔基；l-、2-或3-丁炔基或者1，3-丁二炔基；l-、2-、3-、4-戊炔基或1，3-戊二炔基；l-、2-、3-、4-或5-己炔基或者1，3-己二炔基或者1，3，5-己三炔基；l-、2-、3-、4-、5-或6-庚炔基或者1，3-庚二炔基或者1，3，5-庚三炔基；l-、2-、3-、4-、5-、6-或7-辛炔基或者1，3-辛二炔基或者1，3,5-辛三炔基或者1，3，5，7-辛四炔基。在本發(fā)明的上下文中，環(huán)烯基表示如上定義的鏈烯基的環(huán)狀形式。本發(fā)明優(yōu)選的環(huán)狀烯基的實(shí)例包括環(huán)戊-l-烯基、環(huán)戊-1，3-二烯基、環(huán)己-l-烯基、環(huán)己-l，3-二烯基、環(huán)庚-l-烯基、環(huán)庚-1，3-二烯基、環(huán)辛-l-烯基和環(huán)辛-l，3-二烯基。在本發(fā)明的上下文中，環(huán)烷基表示環(huán)狀烷基，優(yōu)選地含有三個(gè)至七個(gè)碳原子(Cw-環(huán)烷基)，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。在本發(fā)明的上下文中，環(huán)烷基-烷基表示如上定義的環(huán)烷基，該環(huán)烷基被取代在也如上定義的烷基上。本發(fā)明優(yōu)選的環(huán)烷基-烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基甲基和環(huán)丙基乙基。在本發(fā)明的上下文中，烷氧基表示"烷基-O-"基團(tuán)，其中烷基是如上定義的。本發(fā)明優(yōu)選的烷氧基的實(shí)例包括甲氧基和乙氧基。在本發(fā)明的上下文中，羥基-烷氧基表示如上定義的烷氧基，該烷氧基被一個(gè)或多個(gè)羥基取代。本發(fā)明優(yōu)選的羥基-烷氧基包括2-羥基-乙氧基、3-羥基-丙氧基、4-羥基-丁氧基、5-羥基-戊氧基和6-羥基-己氧基。在本發(fā)明的上下文中，烷氧基-烷基表示"烷基-o-烷基-"基團(tuán)，其中烷基是如上定義的。本發(fā)明優(yōu)選的烷氧基-烷基的實(shí)例包括甲氧基-甲基、甲氧基-乙基、乙氧基-甲基和乙氧基-乙基。在本發(fā)明的上下文中，烷氧基-烷氧基表示"烷基-o-烷基-o-"基團(tuán)，其中烷基是如上定義的。本發(fā)明優(yōu)選的烷氧基-烷氧基的實(shí)例包括甲氧基-甲氧基、甲氧基-乙氧基、乙氧基-甲氧基和乙氧基-乙氧基。在本發(fā)明的上下文中，環(huán)烷氧基表示"環(huán)烷基-O-"基團(tuán)，其中環(huán)烷基是如上定義的。本發(fā)明優(yōu)選的烷氧基是環(huán)丙氧基。在本發(fā)明的上下文中，環(huán)烷氧基-烷基表示"環(huán)烷基-0-垸基"基團(tuán)，其中環(huán)烷基和烷基是如上定義的。在本發(fā)明的上下文中，環(huán)烷氧基-烷氧基表示"環(huán)烷基-o-烷基-o-"基團(tuán)，其中環(huán)烷基和烷基是如上定義的。在本發(fā)明的上下文中，羥基-烷氧基表示如上定義的烷氧基，該烷氧基被一個(gè)或多個(gè)羥基取代。本發(fā)明優(yōu)選的羥基-烷氧基包括2-羥基-乙氧基、3-羥基-丙氧基、4-羥基-丁氧基、5-羥基-戊氧基和6-羥基-己氧基。在本發(fā)明的上下文中，氰基-烷基表示被-CN取代的烷基，其中烷基是如上定義的。在本發(fā)明的上下文中，單-、雙-或多-環(huán)的碳環(huán)基團(tuán)是僅擁有碳作為環(huán)原子的單-、雙-或多-環(huán)碳環(huán)基團(tuán)。環(huán)結(jié)構(gòu)可以特別是芳族的(即芳基)或者飽和或部分飽和的。在本發(fā)明的上下文中，單_、雙-或多-雜環(huán)基團(tuán)是單-、雙-或多-環(huán)的化合物，它在其環(huán)結(jié)構(gòu)中擁有一個(gè)或多個(gè)雜原子。術(shù)語(yǔ)"雙-和多-雜環(huán)基團(tuán)"包括苯并-稠合的五-和六-元雜環(huán)的環(huán)，含有一個(gè)或多個(gè)雜原子。優(yōu)選的雜原子包括氮(N)、氧(0)和硫(S)。本發(fā)明優(yōu)選的碳環(huán)基團(tuán)包括苯基、茚基、萘基、莫基、芴基和蒽基。在最優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的芳基是苯基。本發(fā)明優(yōu)選的雜環(huán)基團(tuán)包括5-元芳族單環(huán)的雜環(huán)基_團(tuán)，選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、嗝唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異喁唑基、異噻唑基、喁二唑基、三唑基和噻二唑基；和6-元芳族單環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)，選自吡啶基、噠溱基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，本發(fā)明優(yōu)選的雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基和苯并噻唑基。藥學(xué)上可接受的鹽本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)烷烴衍生物可以任意適合于給藥的形式提供。適合的形式包括本發(fā)明化合物在藥學(xué)上(即生理學(xué)上)可接受的鹽和前藥或前體藥物形式。藥學(xué)上可接受的加成鹽的實(shí)例非限制性地包括無(wú)毒的無(wú)機(jī)與有機(jī)酸加成鹽，例如從鹽酸衍生的鹽酸鹽、從氫溴酸衍生的氫溴酸鹽、從硝酸衍生的硝酸鹽、從高氯酸衍生的高氯酸鹽、從磷酸衍生的磷酸鹽、從石危酸f汴生的疏酸鹽、從甲酸衍生的甲酸鹽、從乙酸衍生的乙酸鹽、從阿康酸衍生的阿康酸鹽、從抗壞血酸衍生的抗壞血酸鹽、從苯磺酸衍生的苯磺酸鹽、從苯甲酸衍生的苯甲酸鹽、從肉桂酸衍生的肉桂酸鹽、從檸檬酸衍生的檸檬酸鹽、從雙羥萘酸衍生的雙羥萘酸鹽、從庚酸衍生的庚酸鹽、從富馬酸衍生的富馬酸鹽、從谷氨酸衍生的谷氨酸鹽、從乙醇酸衍生的乙醇酸鹽、從乳酸衍生的乳酸鹽、從馬來(lái)酸衍生的馬來(lái)酸鹽、從丙二酸衍生的丙二酸鹽、從扁桃酸衍生的扁桃酸鹽、從甲磺酸衍生的甲磺酸鹽、從萘-2-磺酸衍生的萘-2-磺酸鹽、從鄰苯二甲酸衍生的鄰苯二甲酸鹽、從水楊酸衍生的水楊酸鹽、從山梨酸衍生的山梨酸鹽、從硬脂酸衍生的硬脂酸鹽、從琥珀酸衍生的琥珀酸鹽、從酒石酸衍生的酒石酸鹽、從對(duì)-甲苯磺酸衍生的甲苯-對(duì)-磺酸鹽等?？梢越柚绢I(lǐng)域熟知的和已描述過的工藝生成這類鹽類。其他的酸，例如草酸，可能不被視為藥學(xué)上可接受的，也可以用于制備在得到本發(fā)明化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽中可用作中間體的鹽。其他藥學(xué)上可接受的加成鹽的實(shí)例非限制性地包括無(wú)毒的無(wú)機(jī)與有機(jī)酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、阿康酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、雙羥萘酸鹽、庚酸鹽、富馬酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、鄰苯二曱酸鹽、水楊酸鹽、山梨酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、曱苯-對(duì)-磺酸鹽等?？梢越柚绢I(lǐng)域熟知的和已描述過的工藝生成這類鹽。本發(fā)明化合物的金屬鹽包括含有羧基的本發(fā)明化合物的堿金屬鹽，例如鈉鹽。在本發(fā)明的上下文中，含N化合物的"鎮(zhèn)鹽，，也被視為藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選的"鎮(zhèn)鹽"包括烷基-銪鹽、環(huán)烷基-鎮(zhèn)鹽和環(huán)烷基烷基-鎮(zhèn)鹽。異構(gòu)體本領(lǐng)域技術(shù)人員將領(lǐng)會(huì)到，本發(fā)明化合物可以存在不同的立體異構(gòu)形式，包括對(duì)映體、非對(duì)映體以及幾何異構(gòu)體(順-反式異構(gòu)體)。本發(fā)明包括所有這類異構(gòu)體和其任意混合物，包括外消旋混合物。外消旋形式可以借助已知方法和技術(shù)拆分為旋光對(duì)映體。一種分離非對(duì)映鹽的方式是利用旋光活性酸，通過堿處理釋放出旋光活性胺化合物。另一種拆分外消旋物為旋光對(duì)映體的方法是基于在旋光活性基質(zhì)上進(jìn)行色語(yǔ)分離。本發(fā)明的外消旋化合物因而可以被拆分為它們的旋光對(duì)映體，例如通過d-或l-(酒石酸鹽、扁桃酸鹽或樟腦磺酸鹽)的分步結(jié)晶。本發(fā)明化合物也可以如下拆分，使本發(fā)明化合物與旋光活性活化羧酸反應(yīng)，例如從(+)或(-)苯基丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)莰烷酸衍生的那些，生成非對(duì)映酰胺，或者使本發(fā)明化合物與旋光活性氯甲酸酯反應(yīng)，生成非對(duì)映氨基甲酸酯等。其他拆分旋光異構(gòu)體的方法是本領(lǐng)域已知的。這類方法包括/agwes/，Co""J，》F/ie"Sin"Enantiomers，Racemates，andResolutions"，JohnWileyandSons,NewYork(1981)所述那些。旋光活性化合物也可以從旋光活性原料制備。被標(biāo)記的化合物本發(fā)明化合物可以使用它們被標(biāo)記或未標(biāo)記的形式。在本發(fā)明的上下文中，被標(biāo)記的化合物的一個(gè)或多個(gè)原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界常見原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所代替。標(biāo)記將有利于所述化合物的定量檢測(cè)。被標(biāo)記的本發(fā)明化合物可以在各種診斷方法中用作診斷工具、放射性示蹤劑或監(jiān)測(cè)劑，以及用于體內(nèi)受體成像。被標(biāo)記的本發(fā)明異構(gòu)體優(yōu)選地含有至少一種放射性核素作為標(biāo)記。發(fā)射正電子的放射性核素都可供使用。在本發(fā)明的上下文中，放射性核素優(yōu)選地選自2H(氖)、3H(氮)、13C、"C、131I、1251、1231和檢測(cè)被標(biāo)記的本發(fā)明異構(gòu)體的物理方法可以選自正電子發(fā)射斷層掃描(PET)、單光子成像計(jì)算機(jī)化斷層掃描(SPECT)、核磁共振光傳(MRS)、核磁共振成像(MRI)和計(jì)算機(jī)化軸向X射線斷層掃描(CAT)或其組合。制備二氮雜雙環(huán)烷烴衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)烷烴衍生物可以借助常規(guī)化學(xué)合成方法加以制備，例如實(shí)施例所述那些。本申請(qǐng)所述方法的原料是已知的或者可以容易借助常規(guī)方法從商業(yè)上可得到的化學(xué)品制備。也可以利用常規(guī)方法將一種本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為另一種本發(fā)明化合物。本文所述反應(yīng)的終產(chǎn)物可以借助常規(guī)技術(shù)加以分離，例如萃取、結(jié)晶、蒸餾、色鐠等。生物活性本發(fā)明致力于提供新穎的煙堿樣受體配體和調(diào)節(jié)劑，這些配體和調(diào)節(jié)劑可用于治療涉及膽堿能受體、特別是煙堿樣乙酰膽堿受體(nAChR)的疾病或障礙。優(yōu)選的本發(fā)明化合物顯示突出的煙堿樣乙酰膽堿a7受體亞型選擇性。由于它們的藥理學(xué)行為，本發(fā)明化合物可以用于治療多種CNS相關(guān)疾病、PNS相關(guān)疾病、涉及平滑肌收縮的疾病、內(nèi)分泌障礙、涉及神經(jīng)變性的疾病、涉及炎癥的疾病、疼痛和由化學(xué)物質(zhì)濫用終止所導(dǎo)致的戒斷癥狀。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物用于治療涉及、預(yù)防或減輕認(rèn)知障礙、學(xué)習(xí)缺陷、記憶缺陷與功能障礙、阿爾茨海默氏病、注意渙散、注意渙散多動(dòng)癥(ADHD)、圖雷特氏綜合征、精神病、抑郁、雙相性精神障礙、躁狂、躁狂性抑郁、精神分裂癥、涉及精神分裂癥的認(rèn)知或注意渙散、強(qiáng)迫觀念與行為障礙(OCD)、恐慌癥、進(jìn)食障礙(例如神經(jīng)性食欲缺乏、食欲過盛和肥胖)、發(fā)作性睡眠、傷害感受、AIDS-癡呆、老年性癡呆、孤獨(dú)癥、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化、焦慮、非-0CD焦慮癥、驚厥癥、癲癇、神經(jīng)變性障礙、瞬時(shí)性缺氧、誘導(dǎo)性神經(jīng)變性、神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病、periferic誦讀困難、遲發(fā)型運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)過度、輕度疼痛、中等或嚴(yán)重疼痛、急性、慢性或復(fù)發(fā)特征的疼痛、由偏頭痛導(dǎo)致的疼痛、術(shù)后疼痛、幻肢疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)病性疼痛、慢性頭痛、中樞性疼痛、涉及糖尿病性神經(jīng)病、治療后神經(jīng)痛或外周神經(jīng)損傷的疼痛、食欲過盛、創(chuàng)傷后綜合征、社交恐怖、睡眠障礙、假性癡呆、甘塞氏綜合征、經(jīng)前期綜合征、晚黃體期綜合征、慢性疲勞綜合征、緘默癥、拔毛發(fā)癬、時(shí)差綜合征、心律失常、平滑肌收縮、心絞痛、早產(chǎn)、腹瀉、哮喘、遲發(fā)型運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)過度、早泄、勃起困難、高血壓、炎性障礙、炎性皮膚障礙、痤瘡、酒渣鼻、克羅恩氏病、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、腹瀉、或者由成癮性物質(zhì)，包括含有煙堿的產(chǎn)品，例如煙草；阿片樣物質(zhì)，例如海洛因、可卡因和嗎啡；苯并二氮雜革類和苯并二氮雜革樣藥物；和酒精使用終止導(dǎo)致的戒斷癥狀。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可以用于治療、預(yù)防或減輕疼痛、輕度或中等或甚至嚴(yán)重的疼痛、急性、慢性或復(fù)發(fā)特征的疼痛、由偏頭痛導(dǎo)致的疼痛、術(shù)后疼痛、幻肢疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)病性疼痛、慢性頭痛、中樞性疼痛、涉及糖尿病性神經(jīng)病、治療后神經(jīng)痛或外周神經(jīng)損傷的疼痛。在甚至更優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可以用于治療、預(yù)防或減輕與平滑肌收縮有關(guān)的疾病、障礙或病癥、驚厥癥、心絞痛、早產(chǎn)、驚厥、腹瀉、哮喘、癲癇、遲發(fā)型運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)過度、早泄或勃起困難。在進(jìn)而更優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可以用于治療、預(yù)防或減輕神經(jīng)變性障礙、瞬時(shí)性缺氧或誘導(dǎo)性神經(jīng)變性。在更加優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可以用于治療、預(yù)防或減輕炎性障礙、炎性皮膚障礙、痤瘡、酒渣鼻、克羅恩氏病、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎或腹瀉。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可以用于治療、預(yù)防或減輕糖尿病性神經(jīng)病、精神分裂癥、涉及精神分裂癥的認(rèn)知或注意渙散或者抑郁。最后，本發(fā)明化合物可以用于治療由成癮性物質(zhì)使用終止導(dǎo)致的戒斷癥狀。這類成癮性物質(zhì)包括含有煙堿的產(chǎn)品，例如煙草；阿片樣物質(zhì)，例如海洛因、可卡因和嗎啡；笨并二氮雜革類和苯并二氮雜革樣藥物；和酒精。成癮物質(zhì)戒斷一般是一種創(chuàng)傷性體驗(yàn)，以焦慮與挫折、憤怒、焦慮、集中困難、不安靜、心率降低和食欲與體重增加為特征。本文中，"治療"涵蓋戒斷癥狀和禁忌的治療、防止、預(yù)防和減輕，以及導(dǎo)致成癮物質(zhì)自愿攝取減少的治療。在另一方面，本發(fā)明化合物被用作診斷劑，例如用于各種組織中煙堿樣受體的鑒別和定位。目前所關(guān)注的是活性藥物成分(API)的適合劑量在約0.1至約lOOOmgAPI每天的范圍內(nèi)，更優(yōu)選約10至約500mgAPI每天，最優(yōu)選約30至約100mgAPI每天，不過依賴于確切的給藥方式、給藥的劑型、所考慮的適應(yīng)癥、所牽涉的受治療者、特別是受治療者的體重，以及主治醫(yī)師或獸醫(yī)的偏好和經(jīng)驗(yàn)。優(yōu)選的本發(fā)明化合物在亞微摩爾和微摩爾范圍內(nèi)顯示生物活性，也就是低于1至約100jaM。藥物組合物在另一方面，本發(fā)明提供新穎的藥物組合物，包含治療有效量的本發(fā)明二氮雜雙環(huán)烷烴衍生物。盡管用于治療的本發(fā)明化合物可以以化合物生品的形式給藥，不過優(yōu)選將活性成分(任選為生理學(xué)上可接受的鹽的形式)與一種或多種輔助劑、賦形劑、載體、緩沖劑、稀釋劑和/或其他常規(guī)藥物助劑一起制成藥物組合物。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供藥物組合物，包含本發(fā)明二氮雜雙環(huán)烷烴衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，和任選的其他治療性和/或預(yù)防性成分，這些都是本領(lǐng)域已知和已使用過的。載體在與制劑其他成分相容和對(duì)其接受者無(wú)害的意義上必須是"可接受的"。本發(fā)明的藥物組合物可以借助任意適宜的途徑給藥，它們適合于所需的療法。優(yōu)選的給藥途徑包括口服給藥，特別是以片劑、膠囊劑、錠劑、粉劑或液體形式，和腸胃外給藥，特別是皮膚、皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)注射。任何本領(lǐng)域技術(shù)人員借助適合于所需制劑的標(biāo)準(zhǔn)方法和常規(guī)技術(shù)可以制備本發(fā)明的藥物組合物。在需要時(shí)，可以采用持續(xù)釋放活性成分的組合物。本發(fā)明藥物組合物可以是適合于口服、直腸、支氣管、鼻、肺、局部(包括口腔和舌下)、透皮、陰道或腸胃外(包括皮膚、皮下、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腦內(nèi)、眼內(nèi)注射或輸注)給藥的那些，或者適合于吸入或吹入給藥的那些，包括粉劑和液體氣霧劑，或者借助持續(xù)釋放系統(tǒng)給藥。持續(xù)釋放系統(tǒng)的適合實(shí)例包括含有本發(fā)明化合物的固體疏水性聚合物的半透性基質(zhì)，該基質(zhì)可以是成形品的形式，例如膜或微嚢。本發(fā)明化合物與常規(guī)助劑、載體或稀釋劑因而可以被制成藥物組合物及其單元?jiǎng)┝康男问健＿@類形式包括固體，特別是藥片、填充膠囊、粉末和顆粒形式，和液體，特別是水性或非水性溶液、懸浮液、乳液、酏劑和填充有它們的膠嚢，全部為口服使用；直腸給藥用栓劑；和腸胃外用無(wú)菌可注射溶液。這類藥物組合物及其單元?jiǎng)┬涂梢园Ｒ?guī)比例的常規(guī)成分，以及或者沒有其他活性化合物或成分，這類單元?jiǎng)┬涂梢院腥我膺m合的有效量的活性成分，與所采用的每日劑量范圍是相稱的。本發(fā)明化合物可以在廣泛的口服和腸胃外劑型中給藥。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將顯而易見的是，下列劑型可以包含本發(fā)明化合物或者本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽作為活性組分。就從本發(fā)明化合物制備藥物組合物而言，藥學(xué)上可接受的栽體可以是固體或液體。固體形式制備物包括粉劑、片劑、丸劑、膠嚢劑、扁囊劑、栓劑和可分散顆粒劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，它也可以充當(dāng)稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料。在粉劑中，載體是微細(xì)粉碎的固體，它是與微細(xì)粉碎的活性組分的混合物。在片劑中，將活性組分與具有必要粘合能力的栽體按適合比例混合，再壓制成所需形狀和大小。粉劑和片劑優(yōu)選地含有百分之五或十至約七十的活性化合物。適合的載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧曱基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語(yǔ)"制備物"打算包括活性化合物與作為載體的包封材料的制劑，得到一種膠嚢，其中活性組分以及或者沒有載體被一種載體包圍，因而與之締合。類似地，包括扁嚢劑和錠劑。片劑、粉劑、膠嚢劑、丸劑、扁嚢劑和錠劑可以用作適合于口服給藥的固體劑型。就制備栓劑而言，首先熔化低熔點(diǎn)蠟，例如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂，再隨著攪拌將活性組分均勻分散其中。然后將熔化了的均勻混合物倒入適宜大小的模具中，冷卻，從而固化。適合于陰道給藥的藥物組合物可以作為陰道栓、棉塞、霜?jiǎng)⒛z、糊劑、泡沫或噴霧劑呈遞，除了活性成分以外酌情含有本領(lǐng)域已知的栽體。液體制備物包括溶液、懸浮液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。例如，腸胃外注射液體制備物可以被配制成在含水聚乙二醇溶液中的溶液。根據(jù)本發(fā)明的化合物因而可以被配制成腸胃外給藥(例如注射，例如一次性推注或連續(xù)輸注)，可以是在安瓿、預(yù)填充注射器、小體積輸注器或多劑量容器中的單元?jiǎng)┝啃问?，其中加入有防腐劑。組合物可以采取在油性或水性載體中的懸浮液、溶液或乳液形式，可以含有配制劑，例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。作為替代選擇，活性成分可以是粉末的形式，通過無(wú)菌固體的除菌分離或者溶液的冷凍干燥而得，在使用前用適合的栽體再生，例如無(wú)菌無(wú)熱原的水。適合于口服使用的水溶液可以如下制備，將活性組分溶于水，根據(jù)需要加入適合的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑。適合于口服使用的水懸液可以如下制備，將微細(xì)粉碎的活性組分分散在水中，其中含有粘性材料，例如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或者其他熟知的懸浮劑。也包括固體形式的制備物，用于在使用前不久轉(zhuǎn)化為口服給藥用液體形式制備物。這類液體形式包括溶液、懸浮液和乳液。除了活性組分以外，這類制備物還可以包含著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工與天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。就表皮局部給藥而言，本發(fā)明化合物可以被配制成軟骨劑、霜?jiǎng)┗蛳磩蛘咄钙べN劑。軟骨劑和霜?jiǎng)├缈梢杂盟曰蛴托曰|(zhì)配制，其中加入適合的增稠劑和/或膠凝劑。洗劑可以用水性或油性基質(zhì)配制，一般也將含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適合于口內(nèi)局部給藥的組合物包括錠劑，在經(jīng)過矯味的基質(zhì)中包含活性成分，基質(zhì)通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；軟錠劑，在惰性基質(zhì)中包含活性成分，基質(zhì)例如明膠和甘油或者蔗糖和阿拉伯膠；和漱口劑，在適合的液體載體中包含活性成分。借助常規(guī)裝置將溶液或懸液直接施用于鼻腔，例如用滴管、吸移管或噴霧器。組合物可以被提供成單一或多重劑量形式。對(duì)呼吸道給藥也可以借助氣霧劑來(lái)實(shí)現(xiàn)，其中活性成分被提供在加壓包裝中，其中含有適合的推進(jìn)劑，例如氯氟碳化合物(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷或二氯四氟乙烷；二氧化碳；或者其他適合的氣體。氣霧劑也可以適宜含有表面活性劑，例如卵磷脂。藥物的劑量可以通過計(jì)量閥加以控制。作為替代選擇，活性成分可以被提供成干燥粉末的形式，例如化合物在適合粉末基質(zhì)中的粉末混合物，基質(zhì)例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(例如羥丙基甲基纖維素)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。適宜地，粉末載體將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以是單元?jiǎng)┝啃问剑缭诿髂z膠嚢或藥筒中或者在發(fā)泡包裝中，從中粉末可以借助吸入器給藥。在對(duì)呼吸道給藥的組合物中，包括鼻內(nèi)組合物，化合物一般將具有較小的粒徑，例如5微米或以下的數(shù)量級(jí)。這樣一種粒徑可以借助本領(lǐng)域已知的手段來(lái)獲得，例如微粉化。在需要時(shí)，可以采用經(jīng)過調(diào)整的組合物，以產(chǎn)生活性成分的持續(xù)釋放。藥物制備物優(yōu)選地是單元?jiǎng)┬汀Ｔ谶@類劑型中，制備物被細(xì)分為含有適量活性組分的單元?jiǎng)┝?。單元?jiǎng)┬涂梢允菐Оb的制備物，包裝含有離散量的制備物，例如包裝在小瓶或安瓿中的片劑、膠囊劑和粉劑。單元?jiǎng)┬鸵部梢允悄z嚢劑、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者可以是適當(dāng)數(shù)量任意這些的帶包裝形式。口服給藥用片劑或膠囊劑和靜脈內(nèi)給藥與連續(xù)輸注用液體是優(yōu)選的組合物。關(guān)于制劑和給藥技術(shù)的進(jìn)一步細(xì)節(jié)，可以參見最新版的Remington'sPharmaceuticalSciences(MaackPublishingCo.，Easton，PA)。實(shí)際劑量依賴于所治療疾病的屬性和嚴(yán)重性，由醫(yī)師來(lái)決定，可以根據(jù)本發(fā)明特定環(huán)境來(lái)調(diào)整劑量，以產(chǎn)生所需治療效果。不過，目前所關(guān)注的是適合于治療性處置的藥物組合物含有約0.1至約500mg活性成分每單劑，優(yōu)選約1至約100mg，最優(yōu)選約1至約10mg?；钚猿煞挚梢悦刻旆忠粍┗蚨鄤┙o藥。在某些情形中，在低達(dá)0.lpg/kgi.v.和ljig/kgp.o，的劑量下可以獲得令人滿意的結(jié)果。劑量范圍的上限目前被考慮為約10mg/kgi.v.和100mg/kgp.o.。優(yōu)選的范圍是約O.lpg/kg至約10mg/kg/天i.v.和約lpg/kg至約100mg/kg/天p.o.。治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)烷烴衍生物是有價(jià)值的煙堿樣和單胺受體調(diào)節(jié)劑，因此可用于治療多種牽涉膽堿能功能障礙的疾病以及多種對(duì)nAChR調(diào)節(jié)劑作用有應(yīng)答的障礙。在另一方面，本發(fā)明提供治療、預(yù)防或減輕活的動(dòng)物體、包括人疾病、障礙或病癥的方法，該障礙、疾病或病癥對(duì)膽堿能受體和/或單胺受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答，該方法包含對(duì)有此需要的這樣一種有生命的動(dòng)物體給予治療有效量的本發(fā)明二氮雜雙環(huán)烷烴衍生物。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)"治療"涵蓋治療、防止、預(yù)防或減輕，術(shù)語(yǔ)"疾病"涵蓋病、疾病、障礙和涉及有關(guān)疾病的病癥。根據(jù)本發(fā)明所針對(duì)的優(yōu)選的醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥是上述那些。目前所關(guān)注的是適合的劑量范圍為0.I至IOOO毫克每天，IO-500毫克每天，尤其30-100毫克每天，通常依賴于確切的給藥方式、給藥的劑型、給藥所針對(duì)的適應(yīng)癥、所牽涉的受治療者和所牽涉的受治療者的體重，以及主治醫(yī)師或獸醫(yī)的偏好和經(jīng)驗(yàn)。實(shí)施例參照下列實(shí)施例進(jìn)一步闡述發(fā)明，它們不打算以任何方式限制所要求保護(hù)的發(fā)明的范圍。實(shí)施例1制備例所有牽涉空氣敏感性試劑或中間體的反應(yīng)都是在氮下和無(wú)水溶劑中進(jìn)行的。在操作工藝中使用硫酸鎂作為干燥劑，在減壓下蒸發(fā)溶劑。方法A1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-苯基乙炔基-苯基酯富馬酸鹽(化合物A1)將轉(zhuǎn)化為相應(yīng)游離堿的l，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-曱酸4-溴-苯基酯鹽酸鹽(2.25g，6.22mmol)、苯乙炔(14.6g，143mmol)、釔環(huán)(palladacycle)(0.23g，0.25,1)、二異丙基乙基胺(3.2g,24.8mmo1)、碘化銅(0.24g，1.24mmol)與四-三苯基膦鈀(0)(0.12g，0.104mmol)在二噁烷(40ml)中的混合物在回流下攪拌4周。-使混合物冷卻至室溫。加入氬氧化鈉水溶液(100ml，1M)，繼之以用二氯甲烷萃取(3x50ml)。粗混合物經(jīng)過硅膠柱色譜反復(fù)純化四次，使用二氯曱烷、甲醇與氨水的混合物(9:1+1°/。)洗脫。加入用富馬酸飽和的二乙醚與甲醇混合物(9:l)，得到相應(yīng)的鹽。收率190mg(6.6%).Mp.160-177。C。方法B1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-曱酸4-溴-苯基酯鹽酸鹽(中間體化合物)將按照文獻(xiàn)所得到的l，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷(5.49g，43.5mmol)緩慢加入到4-溴苯基氯甲酸酯(10.25g，43.5minol)與1，2-二曱氧基乙烷(IOOml)的混合物中。將混合物在室溫下攪拌15小時(shí)。過濾所沉淀的產(chǎn)物，用l,2-二甲氧基乙烷洗滌。收率11.3g(72%).Mp.242。C。1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-甲酸2-苯氧基-苯基酯富馬酸鹽(化合物B1)按照方法B制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示337.191Da.計(jì)算值337.191603Da，dev.-1.8ppm。1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-甲酸3-苯氧基-苯基酯富馬酸鹽(化合物B2)按照方法B制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示339.1695Da.計(jì)算值339.170868Da，dev.-4ppm。1,4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-苯氧基-苯基酯富馬酸鹽(化合物B3)按照方法B制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示339.1726Da.計(jì)算值339.170868Da，dev.5.1ppm。1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-芐基-苯基酯富馬酸鹽(化合物B4)按照方法B制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示337.1922Da.計(jì)算值337.191603Da，dev.1.8ppm。方法C1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-曱酸4-苯曱酰氨基-苯基酯鹽酸鹽(化合物C1)將l，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-氨基-苯基酯(2.6g，8.56mmol)、苯甲酰氯(1.40g，8.56mmol)與乙醇(40ml)的混合物攪拌15小時(shí)。加入二乙醚(100ml)，攪拌混合物，過濾。使固體(2.5g)從乙醇中重結(jié)晶。收率l.15g(33%).Mp.>270°C.[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示366.1804Da.計(jì)算值366.181767Da，dev.-3.7ppm。1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯基酯鹽酸鹽(化合物C2)按照方法C制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示396.l"lDa.計(jì)算值396.192332Da，dev.1.9ppm。1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-(3-曱氧基-苯甲酰氨基)-苯基酯鹽酸鹽(化合物C3)按照方法C制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示396.1935Da.計(jì)算值396.192332Da，dev.2.9ppm。1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-曱酸4-(2-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯基酯鹽酸鹽(化合物C4)按照方法C制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示396.1917Da.計(jì)算值396.192332Da，dev.-1.6ppm。1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-氨基-苯基酯鹽酸鹽(中間體化合物)將l，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-硝基-苯基酯鹽酸鹽(2.9g，8.85mmol)、2-丙醇(100ml)與10%披鈀活性碳(500mg)的混合物在氫氣氛下攪拌30分鐘。通過C鹽過濾混合物，繼之以用甲醇(100ml)萃取。蒸發(fā)粗混合物。收率2.6g(99°/。)。1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-硝基-苯基酯鹽酸鹽(中間體化合物)在室溫下，將1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷(6.31g，50mmol)與1，2-二甲氧基乙烷(40ml)的混合物加入到4-硝基苯基氯甲酸酯(10.1g，50mmol)與l，2-二甲氧基乙烷(100ml)的混合物中。將混合物在室溫下攪拌21小時(shí)。過濾所沉淀的固體，通過在l，2-二甲氧基乙烷(IOOffll)中攪拌繼之以過濾進(jìn)行純化。收率12.3g("%)。方法D1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-(l^吲哚-5-基)-苯基酯富馬酸鹽(化合物D1)將轉(zhuǎn)化為相應(yīng)游離堿的l,4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-溴-苯基酯鹽酸鹽(O.50g，1.38mmol)、<*引咮5-代硼酸(0，22g，1.13mmol)、碳酸鉀(0.57g，4.15mmol)、1，2-丙二醇(0.32g，4.15mmol)、把環(huán)(26mg，0.028mmol)、雙(三叔丁基膦)鈀(O)(14mg，0.028nimol)與l，2-二甲氧基乙烷(30ml)的混合物在回流下攪拌24h。使混合物冷卻至室溫。加入氫氧化鈉水溶液(30ml，1M)，繼之以用二氯甲烷萃取(3x2Qml)。粗混合物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷、甲醇與氨水的混合物(9:1+1%)洗脫。加入用富馬酸飽和的二乙醚與甲醇混合物(9:1)，得到相應(yīng)的鹽。收率60mg(12%),[M+H]+的1/:-ESI-HRMS顯示362.1877Da.計(jì)算值362.186852Da，dev.2.3ppm。實(shí)施例2大鼠腦中力-oc-銀環(huán)蛇毒素結(jié)合的體外抑制作用本實(shí)施例測(cè)定本發(fā)明化合物與煙堿樣受體a廣亞型結(jié)合的親和性。a-4艮環(huán)蛇毒素是從目艮鏡蛇科Si/7^flrus/Bu/。'c/力d/s毒液中分離的肽。它對(duì)神經(jīng)元和神經(jīng)肌肉的煙堿樣受體具有高親和性，在那里充當(dāng)有力的拮抗劑。力-a-銀環(huán)蛇毒素標(biāo)記由腦中(X7亞單位同種型和神經(jīng)肌肉接點(diǎn)a!同種型所構(gòu)成的煙堿樣乙酰膽堿受體。組織準(zhǔn)備在0-4。C下進(jìn)行準(zhǔn)備。利用Ultra-Turrax均質(zhì)化器，將來(lái)自雄性Wistar大鼠(150-250g)的腦皮質(zhì)在15ml20mMHepes緩沖液中均質(zhì)化10秒鐘，其中含有118mMNaCl、4.8mMKCl、1.2mMMgS04和2.5mMCaCl2(pH7.5)。對(duì)組織懸浮液進(jìn)行27，000xg離心10分鐘。棄去上清液，將沉淀在20ml新鮮緩沖液中在27,000xg下離心10分鐘，如此洗滌兩次，然后將最終的沉淀重新懸浮在含有0.01%BSA的新鮮緩沖液中(35ml/g原始組織)，用于結(jié)合測(cè)定。測(cè)定向25pl供試溶液和25pl3H-a—艮環(huán)蛇毒素加入500jil均化產(chǎn)物的等分試樣(最終濃度2nM)，混合，在37X:下溫育2小時(shí)。使用(-)-煙堿測(cè)定非特異性結(jié)合(最終濃度lmM)。溫育后，向樣品加入5ml冰冷的Hepes緩沖液，其中含有0.05%PEI,在抽吸下直接倒在WhatmanGF/C玻璃纖維濾器上(預(yù)先浸在0.1%PEI中至少6小時(shí))，立即用2x5ml冰冷的緩沖液洗滌。借助常規(guī)液體閃爍計(jì)數(shù)法測(cè)定濾器上的放射性量。特異性結(jié)合是總結(jié)合減去非特異性結(jié)合。測(cè)試值以ICs。表示(供試物質(zhì)抑制3H-a-銀環(huán)蛇毒素的特異性結(jié)合達(dá)50%的濃度)。這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果列在下表l中。表13H-a-銀環(huán)蛇毒素結(jié)合的抑制作用化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>權(quán)利要求1.由式I代表的二氮雜-雙環(huán)-烷烴衍生物其異構(gòu)體或其異構(gòu)體的混合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n是1、2或3；A代表芳族單環(huán)或雙環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，該碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)任選地被選自下組的取代基取代一次或多次烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基和硝基；B代表苯基或萘基；5-6元芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)；或者芳族雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)；該芳族基團(tuán)可以任選地被選自下組的取代基取代一次或多次烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、-CONR′′′R″″，-NR′′′(C＝Z)R″″和-NR′′′(C＝Z)NR′′′R″″；其中Z代表O、S或NR″″′；其中R″″′代表氫、烷基或氰基；R′′′代表氫或烷基；且R″″代表氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基，或者單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，其任選地被選自下組的取代基取代一次或多次烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨甲酰基、酰氨基、氨磺酰基、苯基或芐基；且L代表單一(共價(jià))價(jià)鍵(即L不存在)；或者連接基團(tuán)，選自-CH2-、-O-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-Y-(CH2)m-、-(CH2)m-Y-、-CONR″″″-、-NR″″″CO-、-NR″″″CONR″″″-、-(SO2)NR″″″-和-NR″″″(SO2)-；其中R″″″代表氫或烷基；Y代表-O-、-S-、-S-CH2-、-SO-、-SO2-、-NR″″″′-；其中R″″″′代表氫或烷基；m是0、1、2或3。2.權(quán)利要求1的二氮雜-雙環(huán)-烷烴衍生物，其中n是l、2或3。3.權(quán)利要求l-2任一項(xiàng)的二氮雜-雙環(huán)-烷烴衍生物，其中A代表芳族單環(huán)或雙環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，該碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)任選地被選自下組的取代基取代一次或多次烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、卣素、三卣代烷基、三囟代烷氧基、氰基、氨基和硝基。4.權(quán)利要求3的二氮雜-雙環(huán)-烷烴衍生物，其中A代表苯基；或者5-元芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噴'唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噍二唑基、三唑基和漆二峻基；或者6-元芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡喚基和三噪基；或者芳族雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基和苯并蓉唑基。5.權(quán)利要求4的二氮雜-雙環(huán)-烷烴衍生物，其中A代表苯基、瘞二唑基、吡啶基或噠n秦基。6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的二氮雜-雙環(huán)-烷烴衍生物，其中B代表苯基或萘基；5-6元芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)；或者芳族雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)；該芳族基團(tuán)可以任選地被選自下組的取代基取代一次或多次烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、閨素、三鹵代烷基、三卣代烷氧基、氰基、氨基、硝基、-C0NR'〃R〃〃，-NR'〃(C=Z)R〃〃和-NR〃'(C-Z)NR'〃R〃〃；其中Z代表O、S或NR〃〃'；其中R〃〃'代表氫、烷基或氰基；R〃'代表氫或烷基；且R〃〃代表氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基，或者單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，任選地被選自下組的取代基取代一次或多次烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、卣素、三鹵代烷基、三卣代烷氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨甲酰基、酰氨基、氨磺?；?、苯基或芐基。7.權(quán)利要求6的二氮雜-雙環(huán)-烷烴衍生物，其中B代表苯基、噻二唑基、吡啶基、噠嗓基或吲哚基；該芳族基團(tuán)可以任選地被選自下組的取代基取代一次或多次烷基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三卣代烷基、三卣代烷氧基、氰基、氨基、硝基和-NH(C0)R"";其中R〃〃代表氫、烷基或環(huán)烷基。8.權(quán)利要求7的二氮雜-雙環(huán)-烷烴衍生物，其中B代表苯基或吲哚基；該芳族基團(tuán)可以任選地被羥基或烷氧基取代。9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的二氮雜-雙環(huán)-烷烴衍生物，其中L代表單一(共價(jià))價(jià)鍵(即L不存在)；或者連接基團(tuán)，選自-CH廣、-0-、-CH2-CH廣、-CH-CH-、-C=C-、-Y-(CH2)m-、-(CH2)m+、-C0NR〃〃〃-、-NR〃〃〃C0-、-NR〃〃〃CONR〃〃〃-、—(S02)NR〃〃〃-和-NR〃〃〃(S02)_;其中R〃〃〃代表氫或烷基；Y代表-O-、-S-、-S-CH廣、-SO-、-SO廣、-NR〃〃,〃-;其中R〃'〃〃代表氫或烷基；且m是0、1、2或3。10.權(quán)利要求1一8任一項(xiàng)的二氮雜-雙環(huán)-烷烴衍生物，其中L代表單一(共價(jià))價(jià)鍵(即L不存在)；或者連接基團(tuán)，選自-CH廣、-O-或-NRHCO-。11.權(quán)利要求1的二氮雜-雙環(huán)-烷烴衍生物，它是1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-苯基乙炔基-苯基酯；1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-苯曱酰氨基-苯基酯；1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-甲酸2-苯氧基-苯基酯；1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-甲酸3-苯氧基-苯基酯；1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-苯氧基-苯基酯；1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-芐基-苯基酯；1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-(4-曱氧基-苯甲酰氨基)-笨基酯；1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-(3-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯基酯；1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-(2-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯基酯；或者1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-(lf吲哚-5-基)-苯基酯;或者其對(duì)映體或其對(duì)映體的混合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽。12.藥物組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求l-ll任一項(xiàng)的二氮雜雙環(huán)烷烴衍生物或其藥學(xué)上可接受的加成鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。13.權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的二氮雜雙環(huán)烷烴衍生物或其藥學(xué)上可接受的加成鹽用于制備治療、預(yù)防或減輕哺乳動(dòng)物，包括人的疾病或障礙或病癥的藥物組合物/藥物的用途，該疾病、障礙或病癥對(duì)膽堿能受體和/或單胺受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答。14.根據(jù)權(quán)利要求13的用途，其中該疾病或障礙或病癥是認(rèn)知障礙、學(xué)習(xí)缺陷、記憶缺陷與功能障礙、阿爾茨海默氏病、注意渙散、注意渙散多動(dòng)癥(ADHD)、圖雷特氏綜合征、精神病、抑郁、雙相性精神障礙、躁狂、躁狂性抑郁、精神分裂癥、涉及精神分裂癥的認(rèn)知或注意渙散、強(qiáng)迫觀念與行為障礙(OCD)、恐慌癥、進(jìn)食障礙(例如神經(jīng)性食欲缺乏、食欲過盛和肥胖)、發(fā)作性睡眠、傷害感受、AIDS-癡呆、老年性癡呆、孤獨(dú)癥、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化、焦慮、非-0CD焦慮癥、驚厥癥、癲癇、神經(jīng)變性障礙、瞬時(shí)性缺氧、誘導(dǎo)性神經(jīng)變性、神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病、periferic誦讀困難、遲發(fā)型運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)過度、輕度疼痛、中等或嚴(yán)重疼痛、急性、慢性或復(fù)發(fā)特征的疼痛、由偏頭痛導(dǎo)致的疼痛、術(shù)后疼痛、幻肢疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)病性疼痛、慢性頭痛、中樞性疼痛、涉及糖尿病性神經(jīng)病、治療后神經(jīng)痛或外周神經(jīng)損傷的疼痛、食欲過盛、創(chuàng)傷后綜合征、社交恐怖、睡眠障礙、假性癡呆、甘塞氏綜合征、經(jīng)前期綜合征、晚黃體期綜合征、慢性疲勞綜合征、緘默癥、拔毛發(fā)痺、時(shí)差綜合征、心律失常、平滑肌收縮、心絞痛、早產(chǎn)、腹瀉、津喘、遲發(fā)型運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)過度、早泄、勃起困難、高血壓、炎性障礙、炎性皮膚障礙、痤瘡、酒渣鼻、克羅恩氏病、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、腹瀉、或者由成癮性物質(zhì)，包括含有煙堿的產(chǎn)品，例如煙草；阿片樣物質(zhì)，例如海洛因、可卡因和嗎啡；苯并二氮雜革類和苯并二氮雜革樣藥物；和酒精使用終止導(dǎo)致的戒斷癥狀。15.治療、預(yù)防或減輕活的動(dòng)物體，包括人的疾病或障礙或病癥的方法，該障礙、疾病或病癥對(duì)膽堿能受體和/或單胺受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答，該方法包含對(duì)有此需要的這樣一種活的動(dòng)物體給予治療有效量的權(quán)利要求l—ll任一項(xiàng)的二氮雜雙環(huán)烷烴衍生物的步驟。全文摘要本發(fā)明涉及新穎的二氮雜雙環(huán)烷烴衍生物，它們被發(fā)現(xiàn)是煙堿樣乙酰膽堿受體的膽堿能配體和單胺受體與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)節(jié)劑。由于它們的藥理學(xué)特性，本發(fā)明化合物可以用于治療多種涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的膽堿能系統(tǒng)的疾病或障礙、涉及平滑肌收縮的疾病或障礙、內(nèi)分泌疾病或障礙、涉及神經(jīng)變性的疾病或障礙、涉及炎癥的疾病或障礙、疼痛和由化學(xué)物質(zhì)濫用終止所導(dǎo)致的戒斷癥狀。文檔編號(hào)C07D471/08GK101370809SQ200780002735公開日2009年2月18日申請(qǐng)日期2007年2月13日優(yōu)先權(quán)日2006年2月14日發(fā)明者D·B·蒂默曼,D·佩特斯,E·O·尼爾森,G·M·歐爾森,J·K·克里斯坦森,T·戴赫林申請(qǐng)人:神經(jīng)研究公司