專利名稱：作為神經(jīng)元煙堿乙酰膽堿受體配體的氧雜雙哌啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及結(jié)合神經(jīng)元煙堿乙酰膽堿受體和調(diào)節(jié)神經(jīng)元煙堿乙酰膽堿受體的活 性的化合物，制備這些化合物的方法，含有這些化合物的藥物組合物，和使用這些化合物治 療多種病癥和障礙(包括與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的功能障礙有關(guān)的那些)的方法。
背景技術(shù)：
有治療潛力的針對(duì)神經(jīng)元煙堿受體(NNR)(亦稱為煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)) 的化合物已成為若干評(píng)論的主題(請(qǐng)參考，例如，Breining等人，Ann. Rep. Med. Chem. 40 3(2005)，Hogg 禾口 Bertrand，Curr. Drug Targets :CNS Neurol. Disord. 3:123(2004)，Suto 禾口 Zacharias, Expert Opin. Ther. Targets 8 :61 (2004), Dani 等人’ Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 :1837(2004),Bencherif 禾口 Schmitt,Curr. Drug Targets :CNS Neurol. Disord. 1 349(2002)，關(guān)于這種教導(dǎo)各自通過(guò)引用并入本文。在NNR配體被提出作為治療法的各 種適應(yīng)癥中有認(rèn)知障礙，其包括阿爾茨海默病、注意力缺陷障礙和精神分裂癥(Newhouse 等人’ Curr. Opin. Pharmacol. 4 36 (2004), Levin 禾口 Rezvani, Curr. Drug Targets :CNS Neurol. Disord. 1 :423(2002), Graham 等人，Curr. Drug Targets :CNS Neurol. Disord. 1 387(2002)，Ripoll 等人，Curr. Med. Res. Opin. 20(7) :1057(2004)以及 McEvoy 和 Allen, Curr. Drug Targets :CNS Neurol. Disord. 1 :433(2002))；疼痛和炎癥(Decker 等人， Curr. Top. Med. Chem. 4 (3) :369(2004), Vincler, Expert Opin. Invest. Drugs 14(10) 1191 (2005)，Jain, Curr. Opin. Inv. Drugs 5 :76 (2004)，Miao 等人，Neurosciencel23 777(2004))；抑郁癥和焦慮癥(Shytle 等人，Mol. Psychiatry 7 =525(2002), Damaj 等人， Mol. Pharmacol. 66 :675 (2004)， Shytle 等人，Depress. Anxiety 16 :89 (2002))；神經(jīng)變 性(0 ‘ Neill 等人，Curr. Drug Targets :CNS Neurol. Disord. 1 :399(2002)，Takata 等 人’ J. Pharmacol. Exp. Ther. 306 772 (2003)，Marrero 等人，J. Pharmacol. Exp. Ther. 309 16 (2004))；中白金森病(Jonnala 禾口 Buccafusco, J. Neurosci. Res. 66 :565 (2001))；成癮 (Dwoskin 禾口 Crooks, Biochem. Pharmacol. 63 :89 (2002), Coe 等 人’ Bioorg. Med. Chem. Lett. 15(22) :4889(2005))；肥胖癥(Li 等人，Curr. Top. Med. Chem. 3 899 (2003))；以及 圖雷特綜合征(Sacco 等人，J. Psychopharmacol. 18(4) :457(2004), Young 等人，Clin. Ther. 23 (4) :532 (2001))，關(guān)于受體與命名的適應(yīng)癥的關(guān)系這些參考文獻(xiàn)各自通過(guò)引用并 入本文。某些煙堿化合物的局限性在于，它們與多種不希望的副作用有關(guān)，例如，可通過(guò)刺 激肌肉和神經(jīng)節(jié)受體出現(xiàn)。因而，希望具有這樣的化合物、組合物和方法，其用于預(yù)防或治 療多種病癥或障礙，其中所述化合物表現(xiàn)出足夠高程度的nAChR亞型的特異性以產(chǎn)生有益 效果，而不顯著影響具有誘導(dǎo)不希望的副作用(包括，例如，可感知的在心血管和骨骼肌部 位的活性)的潛力的那些受體亞型。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明包括式I的化合物
權(quán)利要求
1.式I的化合物式I 其中
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X1是未經(jīng)取代的或取代的吡啶、噠嗪、嘧啶、苯基或吡嗪。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中X1被一個(gè)或多個(gè)鹵素，Cp6烷氧基、Cp6鹵代烷氧基、-(CH2) qC3_8環(huán)烷基、CV6烷基、-CN、-OR1、-NR1Rn或芳基取代。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中X2是氫或。烷基。
5.化合物選自3- (6-氯代噠嗪-3-基)-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3- (5-甲氧基吡啶-3-基)-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3- (5-異丙氧基吡啶-3-基)-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3- (5,6- 二氯吡啶-3-基)-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3- (5-三氟甲基吡啶-3-基)-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3- (5-甲氧基-6-氯代吡啶-3-基)-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3-(5-(環(huán)丙基甲氧基)吡啶-3-基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3-(5-溴代吡啶-3-基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3-(嘧啶-5-基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3-(吡啶-3-基)-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷；3- (5- (3,4- 二氯苯氧基)吡啶-3-基)-7-甲基-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1] 壬烷；吡啶-4-基)-7-甲基-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 6-三氟甲基-吡啶-3-基)-7-甲基-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷；5-氟代吡啶-3-基)-7-甲基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷；6-氟代吡啶-3-基)-7-甲基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 2，3- 二氟苯基)-7-甲基-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷；6-苯基噠嗪-3-基)-7-甲基-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷；4-氰基吡啶-3-基)-7-甲基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 嘧啶-5-基)-7-甲基-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷；6- 二甲氨基吡啶-3-基)-7-甲基-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3-甲氧基吡啶-2-基)-7-甲基-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷；5-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 5-氯代吡啶-3-基)-7-甲基-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3-甲氧基苯基)-7-甲基-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷；3，5- 二氟苯基)-7-甲基-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷；5-氰基吡啶-3-基)-7-甲基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷；6-氯代噠嗪-3-基)-7-甲基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 6-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 6-氯代吡啶-3-基)-7-甲基-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷；5-(2-氯苯氧基)吡啶-3-基)-7-甲基-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷6-甲氧基吡啶-2-基)-7-甲基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 6-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷；6-(呋喃-3-基)噠嗪-3-基)-7-甲基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷 2，3- 二氯苯基)-7-甲基-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 6-氰基吡啶-3-基)-7-甲基-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 吡啶-2-基)-7-甲基-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷；3-甲氧基吡啶-2-基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 2，3- 二氟苯基)-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷；4-甲氧基吡啶-3-基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷；4-氯代吡啶-3-基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 6-氟代吡啶-3-基)-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 6-氰基吡啶-3-基)-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷；5-甲基吡啶-3-基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷；6-二甲氨基吡啶-3-基)-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 吡嗪-2-基)-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷；吡啶-2-基)-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 6-甲氧基吡啶-3-基)-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 吡啶-4-基)-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 5- (3,4- 二氯苯氧基)吡啶-3-基)-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 4-氰基吡啶-3-基)-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷；3- (3，5- 二氟苯基)-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3- (6-氯代吡啶-3-基)-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3- (6-甲氧基吡啶-2-基)-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3- (2，3- 二氯苯基)-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3- (6-甲基吡啶-3-基)-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3- (6-苯基噠嗪-3-基)-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3- (5- (2-氯苯氧基)吡啶-3-基)-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3- (5-氟代吡啶-3-基)-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3- (3-甲氧基苯基)-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3- (6-三氟甲基吡啶-3-基)-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3- (5-氯代吡啶-3-基)-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3-(2-苯基嘧啶-5-基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3- (6-(呋喃-3-基)噠嗪-3-基)-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3- (6-(吡啶-3-基)噠嗪-3-基)-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3- (5-氰基吡啶-3-基)-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3-(吡嗪-2-基)-7-甲基-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3-(2-苯基嘧啶-5-基)-7-甲基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3- (6-(吡啶-3-基)噠嗪-3-基)-7-甲基-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3- (4-氯代吡啶-3-基)-7-甲基-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3-(2-溴代嘧啶-5-基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3- (4-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷；或 3-(2-溴代嘧啶-5-基)-7-甲基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3_(呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3-(5-氟-吡啶-1-氧化物-3-基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3-甲基-7-(吡啶-3-基)-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3-甲基-7- (5,6- 二氯吡啶-3-基)-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3_(呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3- (5- ( 二氟甲氧基)吡啶-3-基)-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3-(2，2_ 二氟苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3. 3. 1]壬烷；3- (6-氯-5- ( 二氟甲氧基)吡啶-3-基)-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3- (6-氰基-5- ( 二氟甲氧基)吡啶-3-基)-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3- (5-氰基-6-氟代吡啶-3-基)-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3-(5-甲氧基-6-氟代吡啶-3-基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3- (5-環(huán)丙基吡啶-3-基)-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3-(2，2_ 二氟-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯W，5-b]吡啶-5-基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二 環(huán)[3. 3. 1]壬烷；3- (5-環(huán)丙基-6-氯代吡啶-3-基)-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3- (5- (3-氟丙氧基)-6-氯代吡啶-3-基)-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷；3- (5- (4-氟丁氧基)-6-氯代吡啶-3-基)-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷；和3-(5-(2-氟乙氧基)-6-氯代吡啶-3-基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.化合物
7.藥物組合物，包含權(quán)利要求1-6中要求保護(hù)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
8.用于治療或預(yù)防由神經(jīng)元煙堿受體介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，包括給予權(quán)利要求 1-6中任一項(xiàng)要求保護(hù)的化合物。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述神經(jīng)元煙堿受體是α4β 2或α 7亞型。
10.權(quán)利要求8或9的方法，其中所述病癥是疼痛。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述疼痛是神經(jīng)性疼痛。
12.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)要求保護(hù)的化合物在制備用于治療或預(yù)防由神經(jīng)元煙堿受 體介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物中的用途。
13.權(quán)利要求1-6中要求保護(hù)的化合物，用于治療或預(yù)防由神經(jīng)元煙堿受體介導(dǎo)的疾 病或病癥。
14.權(quán)利要求12或13的用途或化合物，其中所述神經(jīng)元煙堿受體是α4β 2或α 7亞型。
15.權(quán)利要求12或13的用途或化合物，其中所述病癥是疼痛。
16.權(quán)利要求15的用途或化合物，其中所述疼痛是神經(jīng)性疼痛。
17.權(quán)利要求1-6中要求保護(hù)的化合物，用作活性治療物質(zhì)。
全文摘要
本發(fā)明涉及結(jié)合神經(jīng)元煙堿乙酰膽堿受體和調(diào)節(jié)神經(jīng)元煙堿乙酰膽堿受體的活性的式(I)化合物，制備這些化合物的方法，含有這些化合物的藥物組合物，和使用這些化合物治療多種病癥和障礙(包括與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的功能障礙有關(guān)的那些)的方法。
文檔編號(hào)A61P25/00GK102131816SQ200980132935
公開(kāi)日2011年7月20日 申請(qǐng)日期2009年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月3日
發(fā)明者A·瑪祖洛夫, D·尤漢尼斯, D·庫(kù)布, N·費(fèi)德洛夫, S·R·布瑞寧, S·R·阿吉瑞狄, T·首沃特爾, V·S·莫瑟, 肖云德, 苗藍(lán) 申請(qǐng)人:塔加西普特公司