專利名稱：心臟停跳制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及心臟手術(shù)。其更準(zhǔn)確地涉及在心臟手術(shù)期間能夠使用的心臟停跳制 劑。
背景技術(shù)：
臨床上已經(jīng)使用許多技術(shù)來停搏和保護心臟，并隨后在心臟上和心臟中進(jìn)行手 術(shù)。盡管鉀和冷被認(rèn)為是實現(xiàn)該目標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)方法，但在最近的幾十年中已經(jīng)提出了幾種實 施方法。然而，有趣的是沒有一種方法被心臟外科醫(yī)生協(xié)會全體成員一致接受，雖然心臟手 術(shù)在今天被認(rèn)為比在幾十年前更安全，但是所有的心臟麻痹技術(shù)已經(jīng)顯示出缺陷。事實上， 即使心臟停跳策略被用于在心臟打開過程期間保護心肌，但是人們?nèi)匀徽J(rèn)為心臟組織仍然 受到缺血傷害以及再輸注傷害。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及含有至少鎂和鉀的心臟停跳制劑。有利地，所述制劑初始由兩種單獨的溶液制成，第一種含有所述鎂組分，第二種含 有局部麻醉劑，例如普魯卡因。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述兩種溶液含有以下組分溶液 A -鎂-鉀-木糖醇溶液B:-普魯卡因緩沖所述溶液使得兩種溶液混合后的pH在5. 5-7. 0之間。有利地，使用以下分子溶液A:-七水硫酸鎂-氯化鉀-木糖醇溶液B:-鹽酸普魯卡因變體可以包括以下加入的組分-腺苷變體也可以使用-塞羅卡因和/或奴佛卡因和/或與制劑中使用的組分相容的任何其他局部麻醉 劑，以替代普魯卡因-甘露醇和/或與制劑中使用的其他組分相容的任何糖，以替代木糖醇-氯化鎂，替代硫酸鎂
對于一劑，有利地使用以下范圍的量 溶液A:-七水硫酸鎂 3-5g-氯化鉀0. 1-l.Og-木糖醇I-IOg溶液B:-鹽酸普魯卡因 0.1-1. Og使用水以使終體積(溶液A+溶液B)為20到250ml。 用一水檸檬酸將溶液A緩沖到pH 5. 5-7. 0。
優(yōu)選使用以下制劑溶液A 七水硫酸鎂4g16. 2mmol氯化鉀 0. 746g 10. Ommol木糖醇 4. 5g 29.6mmol 一水檸檬酸 1. 06 Ig 5. Ommol注射用水使終體積為95ml 溶液B 鹽酸普魯卡因0. 3g 1. Immol注射用水使終體積為5ml混合的即時使用的溶液的pH為6. 0。制劑是高滲的，混合的即時使用的溶液的克分子滲透壓濃度為約850mOSmOl/l。藥理實驗進(jìn)行了幾個藥理試驗并獲得了本發(fā)明的制劑。經(jīng)過幾次不成功的嘗試后，獲得能 夠保持幾個月穩(wěn)定和無菌的制劑成為可能。另外本發(fā)明的制劑具有優(yōu)點避免普魯卡因和 硫酸鹽之間的已知的不相容。重要的是，這些試驗已經(jīng)證實在2-8°C和在溶液A和B混合后 的最初的60分鐘內(nèi)，不牽涉這種不相容性。與以前的心臟停跳液相比，本發(fā)明的制劑具有更高的鉀濃度。實驗性試驗和臨床 試驗都證實了當(dāng)存在木糖醇和/或檸檬酸時鉀的生物利用率降低。由此通過增加心臟停跳 液中的鉀的初始濃度，保證了實現(xiàn)心臟停跳作用所需的濃度。另外，臨床試驗已經(jīng)證實沒有 鉀的過量用藥。與以前的心臟停跳液相比，溶液的pH也降低到6. 0，有趣地并且有益地是，這增加 了普魯卡因的效果。制備以無菌的方式制備溶液A并將其95ml儲存在小瓶中。溶液B也以無菌的方式制 備并單獨儲存在避光的5ml注射器。手術(shù)條件在外科手術(shù)過程前至少3-4個小時，將溶液儲存在2-8 °C。通過將注射器中的物質(zhì) (溶液B，5ml)注射到小瓶(溶液A，95ml)中獲得即時使用的溶液(100ml)。在混合后60 分鐘內(nèi)，優(yōu)選地在混合后15分鐘內(nèi)施用所得到的該混合物。臨床試驗在幾個患者中試驗本發(fā)明的制劑。甚至在超過3000個患者中試驗了這些化合物 的組合，并與常規(guī)的心臟停跳液相比顯示了明顯的優(yōu)點。不僅簡化了施用，而且心臟停跳幾 乎是即時的，這使得外科醫(yī)師能夠即時進(jìn)行外科手術(shù)過程。實際上，在大多數(shù)的其他心臟停跳策略中，外科醫(yī)師不得不施用更多的大量溶液并等待達(dá)5分鐘，直到認(rèn)為心臟適于手術(shù)。 另外，本發(fā)明的溶液能夠停止心跳和保護心臟通常45-60分鐘以上，然而其他心臟停跳液 通常需要每20分鐘重復(fù)施用。臨床結(jié)果也顯著地優(yōu)越，因為能夠減少幾種術(shù)后并發(fā)癥，例 如減少術(shù)后心律失常的發(fā)病率。更重要的是，本發(fā)明的制劑能夠整合到新的體外循環(huán)(ECC) 機器的概念中，旨在減少或消除這類裝置導(dǎo)致的創(chuàng)傷。最近在一個研究中這得到了證實，該 研究尤其顯示顯著減少了 ECC后炎癥反應(yīng)。觀察到了術(shù)后心肌酶水平的顯著減少。這證實 了更好的心肌保護。本發(fā)明提供的優(yōu)點與其他的本領(lǐng)域的現(xiàn)有的心臟停跳液相比，本發(fā)明的心臟停跳制劑顯示幾個顯著 的優(yōu)點，具體為1.以兩種單獨的溶液呈現(xiàn)能夠防止硫酸鹽和普魯卡因之間的已知的不相容的結(jié)^ ο2.在2_8°C混合兩種溶液能夠防止在至少一個小時內(nèi)異常的微粒形成。3.制備能夠在滅菌前在室溫下進(jìn)行。接著，這兩種溶液被認(rèn)為能夠在室溫下穩(wěn)定 9個月以上。這應(yīng)當(dāng)認(rèn)為是顯著的優(yōu)點，因為這增強了制備并且產(chǎn)品能夠被貯藏和便于整個
物流管理。4.向冠狀動脈即時注射新鮮混合的制劑能夠立即停止心臟跳動。5.因為溶液濃縮在小的體積(僅僅100ml)中，防止了血液稀釋。6.延長了心臟停跳效果，并且通常保持至少60分鐘。7.由于制劑能夠被外科醫(yī)師親自直接和快速地注射到主動脈中，簡化了施用。8.制劑特別適于冠狀動脈搭橋術(shù)。已經(jīng)在醫(yī)院進(jìn)行了幾個研究。這些研究包括了 幾千個患者。它們都證實了能夠?qū)崿F(xiàn)顯著更好的心肌保護。實際上，實踐表明，與其他的心 臟停跳液相比，術(shù)后心肌酶(即心臟細(xì)胞傷害的標(biāo)志物)的水平降低。
權(quán)利要求
1.心臟停跳制劑，其包含鎂和鉀。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的心臟停跳制劑，其還包含糖和局部麻醉劑，所述糖與所述制劑的 其他組分相容。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的心臟停跳制劑，其中所述糖是木糖醇，所述麻醉劑是普魯卡因。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的心臟停跳制劑，其中鎂是七水硫酸鎂。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求1-3之一的心臟停跳制劑，其中鎂是鹽酸鎂。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求之一并由至少兩種單獨的溶液組成的心臟停跳制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的心臟停跳制劑，其中所述單獨的溶液適于在施用前即時混合。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的心臟停跳制劑，其中所述溶液在2-8°C混合。
9.根據(jù)權(quán)利要求6-8任一項的心臟停跳制劑，其中所述溶液之一包含 -鎂-鉀 -糖而另一溶液包含 -局部麻醉劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的心臟停跳制劑，其中使用以下的準(zhǔn)確的組分 在第一溶液中-七水硫酸鎂 -氯化鉀 -木糖醇 在另一溶液中 -鹽酸普魯卡因。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的心臟停跳制劑，其中使用以下量，優(yōu)選地對于IOOml的總的水體 積使用以下量對于第一溶液 -七水硫酸鎂 4g -氯化鉀0. 746g-木糖醇4. 5g對于第二溶液 -鹽酸普魯卡因0.3g。
全文摘要
本發(fā)明涉及心臟停跳制劑。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，制劑由兩種溶液制成，第一種含有硫酸鎂、鉀和木糖醇，另一種含有普魯卡因。
文檔編號A61K33/00GK102131510SQ200980132667
公開日2011年7月20日 申請日期2009年8月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月22日
發(fā)明者亨德里克·特瓦埃爾萊, 埃里克·蓋加斯, 蒂埃里·卡雷爾 申請人:伯爾尼大學(xué)