專利名稱：用于調節(jié)β2-腎上腺素受體活性的包含4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基化 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及兩種或更多種藥物活性物質的用于治療呼吸系統(tǒng)疾病(例如慢性阻 塞性肺病(COPD)或哮喘)的組合、N-環(huán)己基-Ν3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥 基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺的一 些鹽及可用于制備該藥物活性物質及其鹽的中間體。
背景技術：
肺的主要功能要求一種脆弱的結構廣泛暴露于包括污染物、微生物、變應原和致 癌物在內(nèi)的環(huán)境。源于生活方式選擇和遺傳組成相互作用的宿主因素影響對上述暴露的響 應。肺損傷或肺感染可導致很多種呼吸系統(tǒng)疾病。多種這些疾病具有很大的公共衛(wèi)生重要 性。呼吸系統(tǒng)疾病包括急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、職業(yè)性肺病、肺癌、結核 病、纖維化、塵肺、肺炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。最常見的呼吸系統(tǒng)疾病是哮喘。一般將哮喘定義為氣道炎性病癥，其臨床癥狀由 間歇性氣流阻塞引起。其臨床特征為喘鳴、呼吸困難和咳嗽。其是一種慢性能力喪失性病 癥且患病率和嚴重性似乎一直在增加。據(jù)估計在發(fā)達國家人口中有15%的兒童和5%的成 人患有哮喘。因此，治療應旨在控制癥狀，從而使正常的生活成為可能同時為治療根本性炎 癥提供基礎。COPD是表示一大類可干擾正常呼吸的肺病的術語?，F(xiàn)行的臨床指南將COPD定義 為以不完全可逆的氣流受限為特征的病癥。氣流受限通常既是進行性的，又與肺對有害顆 粒和氣體的異常炎性響應相關。上述顆粒和氣體的最重要貢獻來源至少在西方世界是吸 煙。COPD患者具有多種癥狀，包括咳嗽、呼吸短促和痰生成過多；上述癥狀源于多種細胞組 成(包括嗜中性粒細胞、巨噬細胞和上皮細胞)的功能障礙。COPD涵蓋的兩種最重要的病 癥是慢性支氣管炎和肺氣腫。慢性支氣管炎是支氣管的長期炎癥，這引起粘液生成增加及其它變化?；颊叩陌Y 狀為咳嗽和咳痰。慢性支氣管炎可引起更頻繁和更嚴重的呼吸系統(tǒng)感染、支氣管變窄和阻 塞、呼吸困難和能力喪失。肺氣腫是影響肺泡和/或最小支氣管末端的慢性肺病。肺喪失其彈性，因此肺的 這些區(qū)域變大。這些變大的區(qū)域困住陳舊的氣體且不能使其與新鮮的空氣有效交換。這導 致呼吸困難且可導致對血液的供氧不足。肺氣腫患者的主要癥狀是呼吸短促。用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的治療劑包括皮質激素。皮質激素(也稱為糖皮質類固醇 或糖皮質激素)是強效的抗炎劑。盡管不清楚皮質激素的確切作用機理，但皮質激素治療 的最終結果是，炎癥細胞進入支氣管粘膜下層的數(shù)目、活性和運動性是降低的，這使氣道反 應性降低。皮質激素還可減少支氣管上皮層脫落、降低血管滲透性和減少粘液分泌。盡管 皮質激素治療可產(chǎn)生重要的益處，但這些藥物的功效經(jīng)常遠遠不能令人滿意，特別是在治 療COPD中。而且，盡管使用留類可實現(xiàn)治療效果，但期望的是，能夠以低劑量使用留類以使可與常規(guī)給藥相關的不良副作用的發(fā)生和嚴重性最小化。最近的研究還已突出了在患有呼 吸系統(tǒng)疾病的患者中出現(xiàn)留類耐藥性的問題。例如，已發(fā)現(xiàn)患有哮喘的吸煙者對短期吸入 性皮質激素療法是不敏感的，但吸煙者和非吸煙者之間的響應差異在吸入高劑量皮質激素 的情況下似乎是減小的(Tomlinson et al.，Thorax 2005 ；60 :282_287)。用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的另一類治療劑是支氣管擴張劑。支氣管擴張劑可通過松 弛支氣管平滑肌、減少氣道阻塞、降低肺充氣過度和減少呼吸短促來用于緩解呼吸系統(tǒng)疾 病的癥狀。臨床使用的支氣管擴張劑類型包括β 2腎上腺素受體激動劑、毒蕈堿受體拮抗 劑和甲基黃嘌呤。支氣管擴張劑主要用于緩解癥狀，但它們不被認為可改變呼吸系統(tǒng)疾病 的自然歷史。N-環(huán)己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1， 3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺及其二-D-扁桃酸鹽、二氫溴酸 鹽和二(三氟乙酸鹽)是0 2腎上腺素受體激動劑且參見？07682007/004861。與對腎上 腺素能α ID、腎上腺素能β 1和多巴胺D2的活性相比，所述化合物及其鹽就激動β 2腎上 腺素受體而言顯示出至少5倍的選擇性。包含02腎上腺素受體激動劑和皮質激素的組合產(chǎn)品是可得到的。一種上述 產(chǎn)品是布地奈德(budesonide)和富馬酸福莫特羅(formoterol fumarate)的組合(由 AstraZeneca銷售且商品名為Symbicort )，已證實其可有效控制哮喘和COPD且改善很多 患者的生活質量。鑒于呼吸系統(tǒng)疾病(諸如哮喘和C0PD)的復雜性，任意一種調節(jié)劑可令人滿意地 單獨治療呼吸系統(tǒng)疾病是不可能的。此外，盡管使用β 2腎上腺素受體激動劑和皮質激素的 組合治療帶來了顯著的患者益處，但在醫(yī)藥上仍然需要用于呼吸系統(tǒng)疾病諸如哮喘和COPD 的新療法，特別是具有疾病調節(jié)潛力的療法。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明提供了藥物產(chǎn)品，其包含第一活性成分和第二活性成分的組合，所述 第一活性成分為N-環(huán)己基-Ν3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2， 3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺或其鹽，所述第二活 性成分選自非甾類糖皮質激素受體(GR受體)激動劑；抗氧化劑；CCRl 拮抗劑；趨化因子拮抗劑(非CCRl拮抗劑)；皮質激素；CRTh2 拮抗劑；DPl 拮抗劑；組蛋白脫乙酰酶誘導劑；IKK2 抑制劑；COX 抑制劑；脂氧合酶抑制劑；
白三烯受體拮抗劑；MPO 抑制劑；毒蕈堿性拮抗劑；p38 抑制劑；PDE 抑制劑；PPAR Y 激動劑；蛋白酶抑制劑；他汀類藥物(Statin)；血栓素拮抗劑；血管擴張劑；或ENAC阻斷劑(上皮鈉通道阻斷劑)；條件是所述毒蕈堿性拮抗劑不為(R) -3- (1-苯基-環(huán)庚烷羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨甲?；谆?氮鐺-二 環(huán)[2. 2. 2]辛烷X;(R) -3- (1-苯基-環(huán)庚烷羰基氧基)-1-(噠嗪-3-基氨甲酰基甲基)氮鐺-二 環(huán)[2. 2. 2]辛烷X;(R)-3-[l_(3-氟-苯基)_環(huán)庚烷羰基氧基]-1-(卩比嗪-2-基氨甲?；?基)-1-氮鐺-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ；(R)-3-[l_(3-氟-苯基)_環(huán)庚烷羰基氧基]-1-(異噁唑-3-基氨甲酰基甲 基)-1-氮鐺-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ；(R) -3- (1-苯基-環(huán)庚烷羰基氧基)-1-(吡啶-2-基氨甲?；谆?-1-氮鐺-二 環(huán)[2. 2. 2]辛烷X;(R)-I-[(5-氟-吡啶-2-基氨甲?；?_甲基]-3-(1_苯基-環(huán)庚烷羰基氧 基)-1-氮鐺-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ；(R) -3- (1-苯基-環(huán)庚烷羰基氧基)-1-(吡啶-3-基氨甲?；谆?氮鐺-二 環(huán)[2. 2. 2]辛烷X;或(R)-I-[(2-甲基-吡啶-4-基氨甲?；?_甲基]-3-(1_苯基-環(huán)庚烷羰基氧 基)-1-氮鐺-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ；其中X表示藥用一元酸或多元酸的陰離子。上述放棄的化合物描述在W02008/059245和PCT/SE2009/050525中。本發(fā)明藥物產(chǎn)品包含第一活性成分和第二活性成分且其可包含第三活性成分。第三活性成分可選自所列的第二活性成分，但通?？删哂胁煌淖饔脵C理。因此，例如第二 活性成分可為毒蕈堿性拮抗劑且第三活性成分可為非留類糖皮質激素受體激動劑、皮質激 素、CCRl拮抗劑或PDE4抑制劑。在一個具體方面，本發(fā)明提供了藥物產(chǎn)品，其包含第一活性成分和第二活性成 分的組合，所述第一活性成分為N-環(huán)己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥 基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺或其 鹽，所述第二活性成分選自非留類糖皮質激素受體(GR受體)激動劑；
抗氧化劑；CCRl 拮抗劑；趨化因子拮抗劑(非CCRl拮抗劑)；皮質激素；CRTh2 拮抗劑；DPl 拮抗劑；組蛋白脫乙酰酶誘導劑；IKK2 抑制劑；COX 抑制劑；脂氧合酶抑制劑；白三烯受體拮抗劑；MPO 抑制劑；毒蕈堿性拮抗劑；p38 抑制劑；PDE 抑制劑；PPAR Y 激動劑；蛋白酶抑制劑；他汀類藥物；血栓素拮抗劑；血管擴張劑；或ENAC阻斷劑(上皮鈉通道阻斷劑)。第一活性成分為N-環(huán)己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羥基_2_氧 代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺或其鹽且可呈 溶劑化物(諸如水合物)形式。在本發(fā)明另一個方面，N-環(huán)己基-Ν3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥 基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺的合 適鹽為例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽(諸如二氫溴酸鹽)、三氟乙酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、枸櫞酸鹽、丙酮酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、甲磺 酸鹽、對甲苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、丙二酸鹽、昔萘酸鹽、抗壞血酸鹽、油 酸鹽、煙酸鹽、糖精酸鹽、己二酸鹽、甲酸鹽、羥乙酸鹽、L-乳酸鹽、D-乳酸鹽、天冬氨酸鹽、 蘋果酸鹽、L-酒石酸鹽、D-酒石酸鹽、硬脂酸鹽、2-糠酸鹽、3-糠酸鹽、萘二磺酸鹽(萘-1， 5- 二磺酸鹽或萘-1-(磺酸)-5_磺酸鹽)、乙二磺酸鹽(乙-1，2- 二磺酸鹽或乙-1-(磺 酸)-2-磺酸鹽)、羥乙磺酸鹽(2-羥基乙基磺酸鹽)、均三甲苯-2-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、 2，5- 二氯苯磺酸鹽、D-扁桃酸鹽、L-扁桃酸鹽、肉桂酸鹽、苯甲酸鹽、己二酸鹽、乙磺酸鹽、 丙二酸鹽、均三甲苯磺酸鹽(均三甲苯-2-磺酸鹽)、萘磺酸鹽(萘-2-磺酸鹽)、樟腦磺酸 鹽(樟腦-10-磺酸鹽)、甲酸鹽、谷氨酸鹽、戊二酸鹽、羥乙酸鹽、馬尿酸鹽(2-(苯甲?；?基)乙酸鹽)、乳清酸鹽、二甲苯磺酸鹽(對二甲苯-2-磺酸鹽)、撲酸鹽(2，2’_ 二羥基-1， 1’ - 二萘基甲烷-3，3’ - 二羧酸鹽)、棕櫚酸鹽或糠酸鹽。在本發(fā)明另一個方面，N-環(huán)己基-Ν3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)_ β-氨基丙酰胺的 合適鹽為例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽(諸如二氫溴酸鹽)、三氟乙酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、 富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、枸櫞酸鹽、丙酮酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、 對甲苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、丙二酸鹽、昔萘酸鹽、抗壞血酸鹽、油酸鹽、 煙酸鹽、糖精酸鹽、己二酸鹽、甲酸鹽、羥乙酸鹽、L-乳酸鹽、D-乳酸鹽、天冬氨酸鹽、蘋果酸 鹽、L-酒石酸鹽、D-酒石酸鹽、硬脂酸鹽、2-糠酸鹽、3-糠酸鹽、萘二磺酸鹽(萘-1，5- 二磺 酸鹽或萘-1-(磺酸)-5-磺酸鹽)、乙二磺酸鹽(乙-1，2- 二磺酸鹽或乙-1-(磺酸)-2-磺 酸鹽)、羥乙磺酸鹽(2-羥基乙基磺酸鹽)、均三甲苯-2-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、2，5- 二 氯苯磺酸鹽、D-扁桃酸鹽、L-扁桃酸鹽、肉桂酸鹽、苯甲酸鹽、已二酸鹽、乙磺酸鹽、丙二酸 鹽、均三甲苯磺酸鹽(均三甲苯-2-磺酸鹽)、萘磺酸鹽(萘-2-磺酸鹽)、樟腦磺酸鹽(樟 腦-10-磺酸鹽)、甲酸鹽、谷氨酸鹽、戊二酸鹽、羥乙酸鹽、馬尿酸鹽(2-(苯甲酰基氨基) 乙 酸鹽)、乳清酸鹽、二甲苯磺酸鹽(對二甲苯-2-磺酸鹽)、撲酸鹽(2，2’_ 二羥基-1，1’-二 萘基甲烷_3，3’ - 二羧酸鹽)、棕櫚酸鹽或糠酸鹽。在另一個方面，本發(fā)明提供了藥物產(chǎn)品，其中第一活性成分為N-環(huán)己 基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-Ν-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻 唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β -氨基丙酰胺二 -D-扁桃酸鹽。第一和第二活性成分可同時給藥(經(jīng)由單一藥物制劑給藥{即所述活性成分呈混 合物形式}或經(jīng)由分開的藥物制劑給藥)或經(jīng)由分開的藥物制劑先后給藥或經(jīng)由分開的藥 物制劑分開給藥。非留類糖皮質激素受體(GR)激動劑為例如W02006/046916中披露的化合物?？寡趸瘎槔鐒e嘌醇(Allopurinol)、厄多司坦(Erdosteine)、甘露醇、N-乙酰 基半胱氨酸膽堿酯、N-乙?；腚装彼嵋阴?、N-乙?；腚装彼?、N-乙?；腚装彼狨０?或煙酸(Niacin)。CCRl拮抗劑為例如W02001/062728或W02001/098273中披露的化合物或其藥用
鹽(諸如鹽酸鹽、三氟乙酸鹽、硫酸鹽、(半)富馬酸鹽、苯甲酸鹽、糠酸鹽或琥珀酸鹽)、 BX471((2R)-l-[[2-[(氨基羰基)氨基]_4_氯苯氧基]乙?；鵠_4_[ (4-氟苯基)甲 基]-2-甲基哌嗪一鹽酸鹽)或CCX634。此外，CCRl拮抗劑為例如W02001/062728或W02001/098273中披露的化合 物[諸如N-(2-{(2S)-3-[{(3R)-l-[(4-氯苯基)甲基]吡咯烷_3_基}氨基]_2_羥 基丙氧基}-4_氟苯基)乙酰胺、N-(2-{(2S)-3-[{(3S)-l-[(4-氯苯基)甲基]吡咯 烷-3-基}氨基]-2-羥基丙氧基}-4_氟苯基)乙酰胺、N-(2-{(2S)-3-[l-{(4-氯苯甲 ?；?哌啶-4-基}氨基]-2-羥基丙氧基}-4-羥基苯基)乙酰胺、(2-{[(2S)-3-{[(2R， 5S)-l-(4-氯芐基)-2，5_ 二甲基哌啶-4-基]氨基}-2_羥基-2-甲基丙基]氧 基}-4_氟苯基)乙酸、(2-{[(2幻-3-{[(35，41 )-1-(4-氯芐基)-3-甲基哌啶-4-基]氨 基}-2-羥基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸、(2-{[(2S)-3-{[(3R，4R)-l-(4-氯 芐基)-3_甲基哌啶-4-基]氨基}-2_羥基-2-甲基丙基]氧基}-4_氟苯基)乙酸、 (2- {[ (2S) -3- {[ (2R，4S，5S) (4-氯芐基)-2，5- 二甲基哌啶-4-基]氨基} -2-羥 基-2-甲基丙基]氧基}-4_氟苯基)乙酸、(2-{[(2S)-3-{[(2R，4R，5S)-l-(4-氯芐 基)-2，5-二甲基哌啶-4-基]氨基}-2_羥基-2-甲基丙基]氧基}-4_氟苯基)乙酸、(2- {[ (2S) -3- {[ (2S，4R，5R)-1-(4-氯芐基)-2，5- 二甲基哌啶-4-基]氨基} -2-羥 基-2-甲基丙基]氧基}-4_氟苯基)乙酸、(2-{[(2S)-3-{[(2S，4S，5R)-l-(4-氯芐 基)-2，5_ 二甲基哌啶-4-基]氨基}-2_羥基-2-甲基丙基]氧基}-4_氟苯基)乙酸、 (2- {[ (2S) -3- {[1- (4-氯芐基)哌啶-4-基]氨基} -2-羥基丙基]氧基} ~4~氟苯基)丙酸 甲酯、N-[2-({2S}-3-[(l-[4-氯芐基]哌啶-4-基)氨基]_2_羥基丙氧基)-4-氯苯基乙酰 胺、N- [2- ({2S} -3- [ (1- [4-氯芐基]哌啶-4-基)氨基]_2_羥基-2-甲基丙氧基)~4~羥基 苯基]乙酰胺、N-[2-({2S}-3-[(l-[4-氯芐基]哌啶-4-基)氨基]_2_羥基-2-甲基丙氧 基)-4_氟苯基]乙酰胺、N-[5-氯-[2-({2S}-3-[(l-[4-氯芐基]哌啶_4_基)氨基]_2_羥 基-2-甲基丙氧基)-4_羥基苯基]乙酰胺、N-[5-氯-[2-({2S}-3-[(l-[4-氯芐基]哌 啶-4-基)氨基]-2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-羥基苯基]丙酰胺、(2- {[ (2S) -3- {[ 1- (4-氯 芐基)哌啶-4-基]氨基}-2_羥基-2-甲基丙基]氧基}-4_氟苯基)甲磺酸、 N-5-氯-(2- {(2S) -3- [1- {(4-氯芐基)哌啶-4-基}氨基]_2_羥基丙氧基} _4_羥基苯 基)-N’ -環(huán)丙基-脲、N-(2-{(2S)-3-[l-{(4-氯芐基)哌啶_4_基}氨基]_2_羥基丙氧 基}-苯基)-N，-乙基-脲、(2S)-l-(2-乙基苯氧基)-3-[(1-[4-氯芐基]哌啶-4-基) 氨基]丙-2-醇、(2S)-l-[2-(-羥基乙基)苯氧基]-2-甲基-3-[(l-[4-氯芐基]哌 啶-4-基)氨基]丙-2-醇、2-({2S}-3-[(l-[4-氯芐基]哌啶_4_基)氨基]_2_羥 基-2-甲基丙氧基)苯甲醛、2-({2S}-3-[(l-[4-氯芐基]哌啶-4-基)氨基]_2_羥基 丙氧基)-N-環(huán)丙基苯甲酰胺、2-({2S}-3-[(l-[4-氯芐基]哌啶-4-基)氨基]_2_羥基 丙氧基)-4-氟苯甲酸甲酯、^(2-{[(2幻-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1_苯并呋喃_2，4，-哌 啶]-1，_基)-2-羥基丙基]氧基} -4-羥基苯基)乙酰胺、N- (2- {[ (2S) -3- (5-氯-1，H-螺 [1，3_苯并二氧雜環(huán)戊烯_2，4’ -哌啶]-1’ -基)-2_羥基丙基]氧基}-4_羥基苯基)乙 酰胺、2-{[(2S)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1_苯并呋喃_2，4，-哌啶]_1，-基)_2_羥基丙 基]氧基}-4_羥基-N-甲基苯甲酰胺、2-{[(2S)-3-(5-氯-1’ H，3H-螺[1_苯并呋喃_2， 4，-哌啶]-1，-基)-2_羥基丙基]氧基}-4_羥基苯甲酸、N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1，H， 3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’_哌啶]-1’-基)-2_羥基丙基]氧基}-4_羥基苯基)乙酰胺、 2-{[2幻-3-(5-氯-1，H，3H-螺[2-苯并呋喃_1，4，-哌啶]-1，-基)_2_羥基丙基]氧 基} -4-羥基-N-甲基苯甲酰胺、N- (2- {[ (2S) -3- (5-氟_1’H，3H-螺[1-苯并呋喃_2，4’-哌 啶]-1，_基)-2-羥基丙基]氧基} -4-羥基苯基)乙酰胺、2- {[ (2S) -3- (5-氟-1，H，3H-螺 [1-苯并呋喃_2，4’ -哌啶]-1’ -基)-2_羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-甲基苯甲酰胺、 N-[2- ({(2S) -3-[ (2R) -5-氯-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2，3，-吡咯烷]-1，-基]-2-羥基 丙基}氧基)-4_羥基苯基]乙酰胺、N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1_苯并呋喃_2， 4 ’-哌啶]-1’-基)-2_羥基丙基]氧基}-4_羥基苯基)脲、4-氟-2-{[(2S)-3-(5-氟-ΓΗ， 3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’ -哌啶]-1’ -基)-2_羥基丙基]氧基}苯甲酸、 N- (2- {[ (2S) -3- (5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2，4’-哌啶]-1 ’-基)-2-羥基丙基]氧 基} -4-氟苯基)脲、N- (2- {[ (2S) -2-氨基-3- (5-氟-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2，4，-哌 啶]-1，_基)丙基]氧基} -4-羥基苯基)乙酰胺、2- [ (2S) -3- (5-氯螺[苯并呋喃-2 (3H)， 4，-哌啶]-1，-基)-2-羥基丙氧基]-苯甲醛、(α S) -5-氯-α -[ [2- (2-羥基乙基)苯氧 基]甲基]-螺[苯并呋喃-2(3Η)，4，_哌啶]-1，-乙醇、(aS)-5_氯-α-[[2_(羥基甲基) 苯氧基]甲基]-螺[苯并呋喃-2 (3Η)，4，-哌啶]-1，-乙醇、N- (2- {[ (2S) -3- (5-氯-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4，_哌啶]-1，-基)-2_羥基丙基]氧基}-5_氯-4-羥基苯基)乙 酰胺、2-氯-5- {[ (2S) -3- (5-氯-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4，-哌啶]-1，-基)-2-羥 基丙基]氧基}-(4_{乙?；被鶀苯氧基)乙酸、5-{[(2S)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1-苯 并呋喃-2，4’ -哌啶]-1’ -基)-2_羥基丙基]氧基}-(4-{乙?；被鶀苯氧基)乙酸、 {2-氯-5-{[(25)-3-(5-氯-1，Η，3Η-螺[1_ 苯并呋喃 _2，4，-哌啶]_1，-基)_2_ 羥基 丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}乙酸、2-{2_氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1，H， 3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’_哌啶]-1’-基)-2_羥基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基] 苯氧基}-2_甲基丙酸、(2-氯-5-{[(25)-3-(5- 氯-1，H，3H-螺[1_苯并呋喃_2，4，-哌 啶]-1’ _基)-2-羥基丙基]氧基} -4- {[ (3S) -3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)乙 酸、5-氯-2-{[(25)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1_ 苯并呋喃 _2，4，-哌啶]_1，-基)_2_ 羥 基丙基]氧基}_4-(氰基甲氧基)苯甲酸、2-{[(2S)-3-(5-氯-1’ H，3H-螺[1_苯并呋 喃_2，4’ -哌啶]-1’ -基)-2_羥基丙基]氧基}-5_氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯甲酸、 5-氯_2-{[(25)-3-(5-氯-1’ H，3H-螺[1_ 苯并呋喃 _2，4’ -哌啶]_1’ -基)_2_ 羥基丙 基]氧基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酸、N-(2-{3-[5-氯-1，H，3H-螺[1_苯并呋喃_2， 4，-哌啶]-1，-基]丙氧基}苯基)乙酰胺、3-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1，Η，3Η-螺[1_苯并呋 喃-2，4’_哌啶]-1’-基)-2_羥基丙基]氧基}-4_氟苯基)丙酸甲酯、N-(2-{[(2S)-3-({螺 [吲哚-2，4’-哌啶]-3(1!1)-酮}-1’-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯基)乙酰胺 或(2- {[ (2S) -3- (5-氯-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃_2，4，-哌啶]-1，-基)-2-羥基丙基] 氧基}-4_氟苯基)甲磺酸或它們的藥用鹽(例如上述鹽(諸如鹽酸鹽、三氟乙酸鹽、硫酸 鹽、(半)富馬酸鹽、苯甲酸鹽、糠酸鹽或琥珀酸鹽))]、BX471 ((2R)-1-[ [2-[(氨基羰基)氨 基]-4-氯苯氧基]乙?；鵠-4-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基哌嗪一鹽酸鹽)或CCX634。此外，CCRl拮抗劑為例如N-{2-[((2S)-3-{[l_(4-氯芐基)哌啶_4_基]氨 基}-2_羥基-2-甲基丙基)氧基]-4-羥基苯基}乙酰胺(參見W02003/051839)或 2-{2-氯-5-{[(25)-3-(5-氯-1’ H，3H-螺[1_ 苯并呋喃 _2，4’ -哌啶]_1’ -基)_2_ 羥 基丙基]氧基}_4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2_甲基丙酸(參見PCT公開文本 W02008/010765)或它們的藥用鹽(例如鹽酸鹽、硫酸鹽、(半)富馬酸鹽、苯甲酸鹽、糠酸鹽 或琥珀酸鹽)。趨化因子拮抗劑(非CCRl拮抗劑)為例如656933(N-(2-溴苯基)-N，_(4_氰 基-1H-1，2，3-苯并三唑-7-基)脲)、766994(4-({[({[(2R)-4-(3，4-二氯芐基)嗎 啉-2-基]甲基}氨基)羰基]-氨基}甲基)苯甲酰胺)、CCX-282、CCX-915、Cyan0VirinN、 E-921、INCB-003284、INCB-9471、Maraviroc、MLN-3701、MLN-3897、Τ-487 (Ν-{1-[3_(4-乙 氧基苯基)-4_氧代-3，4-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙基}-N-(吡啶-3-基甲 基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺)或Vicriviroc。皮質激素為例如二丙酸阿氯米松(Alclometasone dipropionate)、阿氯米松、二 丙酸倍氯米松(Beclomethasone dipropionate)、布地奈德、丙酸布替可特(Butixocort propionate)、環(huán)索奈德(Ciclesonide)、丙酸氯倍他索(Clobetasolpropionate)、去 異丁酰基環(huán)索奈德(Desisobutyrylciclesonide)、二氯乙酸依替潑諾(Etiprednol dicloacetate)、氟輕松(Fluocinolone acetonide)、糠酸氟替卡松(Fluticasone Furoate)、丙酸氟替卡松(Fluticasone propionate)、依碳酸氯替撥諾(Loteprednoletabonate)(局部用)或糠酸莫米松(Mometasone furoate)。CRTh2 拮抗劑為例如 W02004/106302 或 W02005/018529 中的化合物。DPl 拮抗劑為例如 L888839 或 MK0525。組蛋白脫乙酰酶誘導劑為例如ADC4022、氨茶堿(Aminophylline)、甲基黃嘌呤 (Methylxanthine)或茶堿(Theophylline)。

IKK2抑制劑為例如2- {[2- (2-甲基氨基-嘧啶_4_基)-IH-吲哚_5_羰基]-氨 基}-3-(苯基-(吡啶-2-基)-氨基)-丙酸。COX抑制劑為例如塞來考昔(Celecoxib)、雙氯芬酸鈉(Diclofenacsodium)、 依托度酸(Etodolac)、布洛芬(Ibuprofen)、吲哚美辛(Indomethacin)、尼美舒利 (Nimesulide)、0C1768、0C2125、0C2184、0C499、0CD9101、帕瑞考昔鈉(Parecoxib sodium)、 Piceatannol、吡羅昔康(Piroxicam)、羅非考昔(Rofecoxib)或伐地考昔(Valdecoxib)。脂氧合酶抑制劑為例如Ajulemic acid、達布非酮(Darbufelone)、甲磺酸達布非 if (Darbufelone mesilate)、賴氛酸右布洛芬(一7_K合物)(Dexibuprofenlysine (monohyd rate)) > Etalocib sodium、Licofelone、林那司牛寺(Linazolast)、氣蔡中白林(Lonapalene) > 馬索羅酚(Masoprocol)、MN-OOU 替泊沙林(Tepoxalin), UCB-35440、Veliflapon, ZD-2138、ZD-4007 或齊留通(Zileuton) ((士)-1-(1-苯并[b]噻吩 _2_ 基乙基)-1-羥基 脲)。白三烯受體拮抗劑為例如阿魯司特(Ablukast)、伊拉司特(Iralukast) (CGP45715A)、孟魯司特(Montelukast)、孟魯斯特鈉(Montelukast sodium)、 昂唑司特(Ontazolast)、普侖司特(Pranlukast)、普侖司特水合物(一鈉鹽) (Pranlukasthydrate (mono Na salt))、維魯司特(Verlukast) (MK-679)或扎魯司特 (Zafirlukast)。MPO抑制劑為例如異羥肟酸衍生物(N- (4-氯-2-甲基-苯基)~4~苯 基-4-[[(4-(丙-2-基)苯基)磺酰基氨基]甲基]哌啶-1-甲酰胺hPiceatarmol或白 藜聲酉享(Resveratrol)。毒蕈堿性拮抗劑為例如阿地溴銨(Aclidinium bromide)、格隆溴銨 (Glycopyrrolate)(諸如R，R-格隆溴銨、R，S-格隆溴銨、S，R-格隆溴銨或S，S-格隆溴銨)、 氧托溴銨(Oxitropium bromide)、哌倉西平(Pirenzepine)、替?zhèn)}西平(Telenzepine)、 噻托溴銨(Tiotropium bromide)、3(R)-(2_ 羥基-2，2- 二(噻吩-2-基)乙酰氧 基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鐺二環(huán)[2. 2. 2]辛烷溴化物(參見W001/04118) ,3 (R) -I-苯 乙基-3-(9H-咕噸-9-羰基氧基)-1_氮鐺二環(huán)[2. 2. 2]辛烷溴化物或(3R) _3_[ (2S)-2-環(huán) 戊基-2-羥基-2-(噻吩-2-基)乙酰氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1_氮鐺二環(huán)[2. 2. 2]辛 烷溴化物(參見W001/04118)；或季銨鹽(諸如[2-((S)_環(huán)己基-羥基-苯基-甲基)-噁 唑-5-基甲基]-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-銨鹽、[2-((R)_環(huán)己基-羥基-苯基-甲 基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-(3-苯氧基-丙基)_銨鹽、[2-((R)_環(huán)己基-羥基-苯 基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-(2-苯乙基氧基-乙基)-銨鹽、[2-((R)_環(huán)己基-羥 基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-[3-(3，4_ 二氯-苯氧基)-丙基]二甲基-銨鹽、 [2-((R)_環(huán)己基-羥基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-[2-(3，4_ 二氯-芐基氧基)-乙 基]-二甲基-銨鹽、[2-(4_氯-芐基氧基)-乙基]-[2-((R)_環(huán)己基-羥基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-銨鹽或(R)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-((S)-2-苯 基-2-(哌啶-1-基)-丙?；趸?-1-氮鐺-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷；其中抗衡離子為例如氯 離子、溴離子、硫酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、甲苯磺酸根、萘二磺酸根、磷酸根、乙酸根、枸櫞 酸根、乳酸根、酒石酸根、甲磺酸根、馬來酸根、富馬酸根或琥珀酸根)。在本 發(fā)明一個方面，毒蕈堿性拮抗劑為阿地溴銨、格隆溴銨(諸如R，R-格隆溴銨、 R，S-格隆溴銨、S，R-格隆溴銨或S, S-格隆溴銨)、氧托溴銨、哌侖西平、替侖西平或噻托溴 銨。在本發(fā)明另一個方面，毒蕈堿性拮抗劑為格隆溴銨(諸如R，R-格隆溴銨、R，S-格 隆溴銨、S，R-格隆溴銨或S，S-格隆溴銨)或噻托溴銨。在另一個方面，毒蕈堿性拮抗劑為(R)-1-[2- (4-氟-苯基)-乙基]-3- ((S) _2_苯 基-2-(哌啶-1-基)-丙?；趸?-1-氮鐺-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷(參見W02008/075005)； 其中抗衡離子為例如氯離子、溴離子、硫酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、甲苯磺酸根、萘二磺酸 根、磷酸根、乙酸根、枸櫞酸根、乳酸根、酒石酸根、甲磺酸根、馬來酸根、富馬酸根或琥珀酸 根。p38抑制劑為例如W02005/042502、681323和856553中的化合物、 AMG548(2-[[(2S)-2-氨基-3-苯基丙基]氨基]_3_甲基_5_(萘-2-基)_6_(吡 啶-4-基)-4(3H)_ 嘧啶酮)、Array-797、AZD6703、Doramapimod、KC-706、PH 797804、R1503、 SC-80036、SCI0469、6-氯-5- [ [ (2S, 5R) ~4~ [ (4-氟苯基)甲基]-2，5- 二甲基-哌嗪 基] 羰基]-N，N，1-三甲基-α-氧代-IH-吲哚-3-乙酰胺、VX702或VX745 (5_ (2，6_ 二氯苯 基)-2-(苯基硫基)-6Η-嘧啶并[1，6-b]噠嗪-6-酮)。PDE抑制劑諸如PDE4抑制劑為例如256066、阿羅茶堿(Arofylline) (3-(4-氯苯基)-3，7- 二氫-1-丙基-IH-嘌呤-2，6- 二酮)、AffD 12-281 (N-(3, 5- 二 氯吡啶-4-基)-1-[(4_氟苯基)甲基]-5-羥基-α-氧代-IH-吲哚-3-乙酰胺)、 ΒΑΥ19-8004 (Bayer)、CDC-801 (Calgene)、Celgene 化合物((β R) - β -(3，4_ 二甲氧基苯 基)_1，3- 二氫-1-氧代-2Η-異吲哚-2-丙酰胺)、西洛司特(Cilomilast)(順式-4-氰 基-4-[3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-環(huán)己烷羧酸)、W02006098353 (Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Japan)中的化合物、2_ (3，5_ 二氯吡啶_4_基)(7-甲氧基螺[1，3_苯并 二氧雜環(huán)戊烯-2，1，-環(huán)戊烷]-4-基)乙酮(CAS號為185406-34-2)、Pfizer化合物(2-(3， 4-二氟苯氧基)-5-氟-N-[順式-4-[(2-羥基-5-甲基苯甲酰基)氨基]環(huán)己基]-)_吡 啶-3-甲酰胺)、Pfizer化合物(2- (3，4- 二氟苯氧基)-5-氟-N-[順式-4-[ [2-羥 基-5-(羥基甲基)苯甲?；鵠氨基]環(huán)己基]-吡啶-3-甲酰胺)、CT2820、GPD-1116、異丁司 特(Ibudilast)、IC 485,KF 31334.KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo)、利米司特(Lirimilast) ([2-(2，4_ 二氯苯甲?；?-6-[(甲基磺?；?氧基]苯并呋喃-3-基])-脲)、Merck化 合物(N-環(huán)丙基-1，4-二氫-4-氧代-1-[3-(吡啶-3-基乙炔基)苯基]-)-l，8-二氮雜 萘-3-甲酰胺),Oglemilast (N- (3，5- 二氯吡啶_4_基)_4_ ( 二氟甲氧基)-8-[(甲基磺酰 基)氨基])-二苯并呋喃-1-甲酰胺),0N06126,0RG 20241 (4- (3,4- 二甲氧基苯基)-N-羥 基)噻唑-2-甲脈)、PD189659/PD168787 (Parke-Davis)、己酮可可堿(Pentoxifylline) (3，7- 二氫-3，7- 二甲基-1- (5-氧代己基)-)-IH-嘌呤_2，6- 二酮)、Pfizer化合物 (5-氟-N-[4-[(2-羥基-4-甲基-苯甲?；?氨基]環(huán)己基]-2-(硫雜環(huán)己烷-4-基氧基)吡啶-3-甲酰胺)、Pfizer UK 500，001、吡拉米司特(Piclamilast) (3-(環(huán)戊基氧 基)-N-(3，5- 二氯吡啶-4-基)-4_甲氧基-苯甲酰胺)、PLX-369(TO2006026754)、羅氟司 特(Roflumilast) (3-(環(huán)丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲 酰胺)、SCH 351591 (N-(3，5- 二氯-1-氧化-吡啶-4-基)_8_甲氧基_2_(三氟甲基)-喹 啉-5-甲酰胺)、SelCID (TM) CC-10004 (Calgene)、T-440 (Tanabe)、替托司特(Tetomilast) (6- [2- (3，4- 二乙氧基苯基)-噻唑-4-基]-吡啶-2-甲酸)、妥非司特(Tof imi last) (9-環(huán)戊基-7-乙基-6，9-二氫-3-(噻吩-2-基)-5H-吡唑并[3，4_c] 1，2，4-三唑并[4， 3-a]吡啶)、TPI 1100,UCB 101333-3 (N，2-二環(huán)丙基-6-(六氫-IH-氮雜草-1-基)-5-甲 基-嘧啶-4-胺)、V-11294A (Napp)、VM554/VM565 (心福苷(Vernalis))或扎達維林 (Zardaverine) (6_ [4_ ( 二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-3 (2Η)-噠嗪酮)。

PDE5抑制劑為例如Y-谷氨?；鵞S-(2_碘芐基)半胱氨酰基]甘氨酸、他達 拉非(Tadalafil)、伐地那非(Vardenafil)、西地那非(sildenafil)、4_苯基-甲基氨 基-6-氯-2-(咪唑-1-基)-喹唑啉、4-苯基-甲基氨基-6-氯-2-(吡啶-3-基)-喹唑啉、 1，3-二甲基-6-(2-丙氧基-5-甲磺?；被交?_1，5-二氫吡唑并[3，4-d]嘧啶_4_酮 或1-環(huán)戊基-3-乙基-6-(3-乙氧基-吡啶-4-基)_吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮。PPARy激動劑為例如卩比格列酮(Pioglitazone)、鹽酸吡格列酮 (Pioglitazonehydrochloride)> ^ ^ M ^ ^ M M (Rosiglitazone Maleate)> 馬 來酸羅格列酮((-)_對映異構體且游離堿)、馬來酸羅格列酮/鹽酸二甲雙胍 (Metforminhydrochloride)或 Tesaglitizar0蛋白酶抑制劑為例如α 1-抗胰蛋白酶抑制劑、ΕΡΙ-ΗΝΕ4、UT-77、ZD-0892或 W02006/004532、W02005/026123、W02002/0744767 或 W02002/074751 中的化合物；或 TACE 抑制劑(例如 DPC-333、Sch-709156 或多西環(huán)素(Doxycycline))。他汀類藥物為例如阿托伐他汀(Atorvastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、普伐他 tT (Pravastatin)(Rosuvastatin)(Simvastgitiri)。血栓素拮抗劑為例如雷馬曲班(Ramatroban)或塞曲司特(Seratrodast)。血管擴張劑為例如A-306552、安貝生坦(Ambrisentan)、Avosentan、BMS-248360、 BMS-346567、BMS-465149、BMS-509701、波生坦(Bosentan)、BSF_302146(安貝生坦)、 降鈣素基因相關肽(Calcitonin Gene-related Peptide), Daglutril、達盧生坦 (Darusentan)、Fandosentan potassium、法舒地爾(Fasudil)、伊洛前列素(Iloprost)、 KC-12615 (Daglutril)、KC-127922AB (Daglutril)、Liposomal treprostinil, PS-433540、 西他生坦鈉(Sitaxsentan sodium)、阿魏酸鈉(Sodium Ferulate)、TBC-IlMl (西他生 坦)、TBC-3214(N-(2-乙?；?4，6-二甲基苯基)-3-[[ (4-氯-3-甲基-異噁唑_5_基) 氨基]磺酰基]_噻吩-2-甲酰胺)、TBC-3711、曲匹地爾(Trapidil)、Ti^prostinil diethanolamine 或 Treprostinilsodium。ENAC(上皮鈉通道阻斷劑)為例如阿米洛利(Amiloride)、Benzamil、氨苯喋啶 (Triamterene)、552_02、PSA14984、PSA25569、PSA23682 或 AER002。所有上述及下述第二活性成分可呈溶劑化物例如水合物形式。在一個具體方面，本發(fā)明提供了藥物產(chǎn)品，其包含第一和第二活性成分的混合物。 可選擇地，所述藥物產(chǎn)品可為例如試劑盒，其包含第一活性成分的制劑和第二活性成分的制劑及說明對需要其的患者同時、先后或分開給藥所述制劑的任選說明書。在另一個方面，本發(fā)明提供了藥物產(chǎn)品，其包含第一活性成分和第二活性成分 的組合，所述第一活性成分為N-環(huán)己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥 基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺 二 -D-扁桃酸鹽，所述第二活性成分選自非留類糖皮質激素受體(GR受體)激動劑；CCRl 拮抗劑；趨化因子拮抗劑(非CCRl拮抗劑)；皮質激素；ΙΚΚ2 抑制劑；毒蕈堿性拮抗劑；ρ38抑制劑；或PDE 抑制劑；條件是所述毒蕈堿性拮抗劑不為(R) -3- (1-苯基-環(huán)庚烷羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨甲?；谆?-1-氮鐺-二 環(huán)[2. 2. 2]辛烷X;(R) -3- (1-苯基-環(huán)庚烷羰基氧基)-1-(噠嗪-3-基氨甲?；谆?-1-氮鐺-二 環(huán)[2. 2. 2]辛烷X;(R)-3-[l_(3-氟-苯基)_環(huán)庚烷羰基氧基]-1-(卩比嗪-2-基氨甲酰基甲 基)-1-氮鐺-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ；(R)-3-[l_(3-氟-苯基)_環(huán)庚烷羰基氧基]-1-(異噁唑-3-基氨甲?；?基)-1-氮鐺-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ；(R) -3- (1-苯基-環(huán)庚烷羰基氧基)-1-(吡啶-2-基氨甲?；谆?-1-氮鐺-二 環(huán)[2. 2. 2]辛烷X;(R)-I-[(5-氟-吡啶-2-基氨甲酰基)_甲基]-3-(1_苯基-環(huán)庚烷羰基氧 基)-1-氮鐺-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ； (R) -3- (1-苯基-環(huán)庚烷羰基氧基)-1-(吡啶-3-基氨甲?；谆?-1-氮鐺-二 環(huán)[2. 2. 2]辛烷X;或(R)-I-[(2-甲基-吡啶-4-基氨甲?；?_甲基]-3-(1_苯基-環(huán)庚烷羰基氧 基)-1-氮鐺-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ；其中X表示藥用一元酸或多元酸的陰離子。在另一個方面，本發(fā)明提供了藥物產(chǎn)品，其包含第一活性成分和第二活性成分的 組合，所述第一活性成分為N-環(huán)己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羥基-2-氧 代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺二-D-扁桃酸 鹽，所述第二活性成分選自非留類糖皮質激素受體(GR受體)激動劑；CCRl 拮抗劑； 趨化因子拮抗劑(非CCRl拮抗劑)；皮質激素；
IKK2 抑制劑；毒蕈堿性拮抗劑；p38抑制劑；或PDE 抑制劑。在另一個方面，本發(fā)明提供了藥物產(chǎn)品，其包含第一活性成分和第二活性成分的組合，所述第一活性成分為N-環(huán)己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羥基-2-氧 代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺二-D-扁桃酸 鹽，所述第二活性成分為非甾類糖皮質激素受體(GR)激動劑，例如W02006/046916中披露 的化合物。在另一個方面，本發(fā)明提供了藥物產(chǎn)品，其包含第一活性成分和第二活性成分的 組合，所述第一活性成分為N-環(huán)己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羥基-2-氧 代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺二-D-扁桃酸 鹽，所述第二活性成分為CCRl拮抗劑，例如W02001/062728或W02001/098273中披露的化 合物[諸如N-(2-{(2S)-3-[{(3R)-l-[(4-氯苯基)甲基]吡咯烷_3_基}氨基]_2_羥 基丙氧基}-4_氟苯基)乙酰胺、N-(2-{(2S)-3-[{(3S)-l-[(4-氯苯基)甲基]吡咯 烷-3-基}氨基]-2-羥基丙氧基}-4-氟苯基)乙酰胺、N-(2-{(2S)-3-[l-{(4-氯苯甲 ?；?哌啶-4-基}氨基]-2-羥基丙氧基}-4-羥基苯基)乙酰胺、(2-{[(2S)-3-{[(2R， 5S)-l-(4-氯芐基)-2，5_ 二甲基哌啶-4-基]氨基}-2_羥基-2-甲基丙基]氧 基}-4_氟苯基)乙酸、(2-{[(2幻-3-{[(35，410-1-(4-氯芐基)-3-甲基哌啶-4-基]氨 基}-2-羥基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸、(2-{[(2S)-3-{[(3R，4R)-l-(4-氯 芐基)-3_甲基哌啶-4-基]氨基}-2_羥基-2-甲基丙基]氧基}-4_氟苯基)乙酸、 (2- {[ (2S) -3- {[ (2R，4S，5S) (4-氯芐基)-2，5- 二甲基哌啶-4-基]氨基} -2-羥 基-2-甲基丙基]氧基}-4_氟苯基)乙酸、(2-{[(2S)-3-{[(2R，4R，5S)-l-(4-氯芐 基)-2，5-二甲基哌啶-4-基]氨基}-2_羥基-2-甲基丙基]氧基}-4_氟苯基)乙 酸、(2- {[ (2S) -3- {[ (2S，4R，5R) -1- (4-氯芐基)-2，5- 二甲基哌啶-4-基]氨基} -2-羥 基-2-甲基丙基]氧基}-4_氟苯基)乙酸、(2-{[(2S)-3-{[(2S，4S，5R)-l-(4-氯芐 基)-2，5-二甲基哌啶-4-基]氨基}-2_羥基-2-甲基丙基]氧基}-4_氟苯基)乙酸、 (2- {[ (2S) -3- {[1- (4-氯芐基)哌啶-4-基]氨基} -2-羥基丙基]氧基} _4_氟苯基)丙酸 甲酯、N-[2-({2S}-3-[(l-[4-氯芐基]哌啶-4-基)氨基]_2_羥基丙氧基)-4-氯苯基乙酰 胺、N- [2- ({2S} -3- [ (1- [4-氯芐基]哌啶-4-基)氨基]_2_羥基-2-甲基丙氧基)~4~羥基 苯基]乙酰胺、N-[2-({2S}-3-[(l-[4-氯芐基]哌啶-4-基)氨基]_2_羥基-2-甲基丙氧 基)-4_氟苯基]乙酰胺、N-[5-氯-[2-({2S}-3-[(l-[4-氯芐基]哌啶_4_基)氨基]_2_羥 基-2-甲基丙氧基)-4_羥基苯基]乙酰胺、N-[5-氯-[2-({2S}-3-[ (1-[4_氯芐基]哌 啶-4-基)氨基]-2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-羥基苯基]丙酰胺、(2- {[ (2S) -3- {[ 1- (4-氯 芐基)哌啶-4-基]氨基}-2_羥基-2-甲基丙基]氧基}-4_氟苯基)甲磺酸、 N-5-氯-(2- {(2S) -3- [1- {(4-氯芐基)哌啶-4-基}氨基]_2_羥基丙氧基} _4_羥基苯 基)-N’ _環(huán)丙基-脲、N-(2-{(2S)-3-[l-{(4-氯芐基)哌啶_4_基}氨基]_2_羥基丙氧 基}-苯基)-N，-乙基-脲、(2S)-1-(2-乙基苯氧基)-3- [ (1-[4-氯芐基]哌啶-4-基) 氨基]丙-2-醇、(2S)-l-[2-(-羥基乙基)苯氧基]-2-甲基-3-[(l-[4-氯芐基]哌啶-4-基)氨基]丙-2-醇、2-({2S}-3-[(l-[4-氯芐基]哌啶_4_基)氨基]_2_羥 基-2-甲基丙氧基)苯甲醛、2-({2S}-3-[(l-[4-氯芐基]哌啶-4-基)氨基]_2_羥基 丙氧基)-N-環(huán)丙基苯甲酰胺、2-({2S}-3-[(l-[4-氯芐基]哌啶-4-基)氨基]_2_羥基 丙氧基)-4-氟苯甲酸甲酯、^(2-{[(2幻-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1_苯并呋喃_2，4，-哌 啶]-1，_基)-2-羥基丙基]氧基} -4-羥基苯基)乙酰胺、N- (2- {[ (2S) -3- (5-氯-1，H-螺 [1，3_苯并二氧雜環(huán)戊烯_2，4’ -哌啶]-1’ -基)-2_羥基丙基]氧基}-4_羥基苯基)乙 酰胺、2-{[(2S)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1_苯并呋喃_2，4，-哌啶]_1，-基)_2_羥基丙 基]氧基}-4_羥基-N-甲基苯甲酰胺、2-{[(2S)-3-(5-氯-1’ H，3H-螺[1_苯并呋喃_2， 4，-哌啶]-1，-基)-2_羥基丙基]氧基}-4_羥基苯甲酸、N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1，H， 3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’_哌啶]-1’-基)-2_羥基丙基]氧基}-4_羥基苯基)乙酰胺、 2-{[(2幻-3-(5-氯-1，H，3H-螺[2-苯并呋喃_1，4，-哌啶]-1，-基)_2_羥基丙基]氧 基} -4-羥基-N-甲基苯甲酰胺、N- (2- {[ (2S) -3- (5-氟_1’H，3H-螺[1-苯并呋喃_2，4’-哌 啶]-1，_基)-2-羥基丙基]氧基} -4-羥基苯基)乙酰胺、2- {[ (2 S) -3- (5-氟-1，H，3H-螺 [1-苯并呋喃_2，4’ -哌啶]-1’ -基)-2_羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-甲基苯甲酰胺、 N-[2- ({(2S) -3-[ (2R) -5-氯-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2，3，-吡咯烷]-1，-基]-2-羥基 丙基}氧基)-4_羥基苯基]乙酰胺、N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1_苯并呋喃_2， 4’-哌啶]-1’-基)-2_羥基丙基]氧基}-4_羥基苯基)脲、4-氟-2-{[(2S)-3-(5-氟-ΓΗ， 3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’ -哌啶]-1’ -基)-2_羥基丙基]氧基}苯甲酸、 N- (2- {[ (2S) -3- (5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2，4’-哌啶]-1 ’-基)-2-羥基丙基]氧 基} -4-氟苯基)脲、N- (2- {[ (2S) -2-氨基-3- (5-氟-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2，4，-哌 啶]-1，_基)丙基]氧基} -4-羥基苯基)乙酰胺、2- [ (2S) -3- (5-氯螺[苯并呋喃-2 (3H)， 4，-哌啶]-1，-基)-2-羥基丙氧基]-苯甲醛、(α S) -5-氯-α - [ [2- (2-羥基乙基)苯氧 基]甲基]-螺[苯并呋喃-2(3Η)，4，_哌啶]-1，-乙醇、(aS)-5_氯-α-[[2-(羥基甲基) 苯氧基]甲基]-螺[苯并呋喃-2 (3Η)，4，-哌啶]-1，-乙醇、N- (2- {[ (2S) -3- (5-氯-1，H， 3Η-螺[1-苯并呋喃-2，4，_哌啶]-1，-基)-2_羥基丙基]氧基}-5_氯-4-羥基苯基)乙 酰胺、2-氯-5- {[ (2S) -3- (5-氯-1，H，3Η-螺[1-苯并呋喃-2，4，-哌啶]-1，-基)-2-羥 基丙基]氧基}-(4_{乙酰基氨基}苯氧基)乙酸、5-{[(2S)-3-(5-氯-1，Η，3Η-螺[1-苯 并呋喃-2，4’ -哌啶]-1’ -基)-2_羥基丙基]氧基}-(4-{乙?；被鶀苯氧基)乙酸、 {2-氯-5-{[(25)-3-(5-氯-1，Η，3Η-螺[1_ 苯并呋喃 _2，4，-哌啶]_1，-基)_2_ 羥基 丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}乙酸、2-{2_氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1，H， 3H-螺[1-苯并呋喃-2，4 ’ -哌啶]-1’ -基)-2-羥基丙基]氧基} -4-[(甲基氨基)羰基] 苯氧基}-2_甲基丙酸、(2-氯-5-{[(25)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1_苯并呋喃_2，4，-哌 啶]-1’ _基)-2-羥基丙基]氧基} -4- {[ (3S) -3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)乙 酸、5-氯-2-{[(25)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1_ 苯并呋喃 _2，4，-哌啶]_1，-基)_2_ 羥 基丙基]氧基}_4-(氰基甲氧基)苯甲酸、2-{[(2S)-3-(5-氯-1’ H，3H-螺[1_苯并呋 喃_2，4’ -哌啶]-1’ -基)-2_羥基丙基]氧基}-5_氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯甲酸、 5-氯_2-{[(25)-3-(5-氯-1’ H，3H-螺[1_ 苯并呋喃 _2，4’ -哌啶]_1’ -基)_2_ 羥基丙 基]氧基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酸、N-(2-{3-[5-氯-1，H，3H-螺[1_苯并呋喃_2， 4，-哌啶]-1，-基]丙氧基}苯基)乙酰胺、3-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1，Η，3Η-螺[1_苯并呋喃-2，4’_哌啶]-1’-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-氟苯基)丙酸甲酯、N-(2-{[(2S)-3-({螺 [吲哚-2，4’-哌啶]-3(1!1)-酮}-1’-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯基)乙酰胺 或(2- {[ (2S) -3- (5-氯-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃_2，4，-哌啶]-1，-基)-2-羥基丙基] 氧基}-4_氟苯基)甲磺酸或它們的藥用鹽(例如上述鹽(諸如鹽酸鹽、三氟乙酸鹽、硫酸 鹽、(半)富馬酸鹽、苯甲酸鹽、糠酸鹽或琥珀酸鹽))]、BX471 ((2R)-1-[ [2-[(氨基羰基)氨 基]-4-氯苯氧基]乙酰基]-4-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基哌嗪一鹽酸鹽)或CCX634。在另一個方面，CCRl拮抗劑為N-{2-[((2S)-3-{[l_(4-氯芐基)哌 啶-4-基]氨基}-2_羥基-2-甲基丙基)氧基]-4_羥基苯基}乙酰胺或 2-{2-氯-5-{[(25)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1_ 苯并呋喃 _2，4，-哌啶]_1，-基)_2_ 羥 基丙基]氧基}-4_[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2_甲基丙酸或它們的藥用鹽(例如鹽 酸鹽、硫酸鹽、(半)富馬酸鹽、苯甲酸鹽、糠酸鹽或琥珀酸鹽)。例如呈苯甲酸鹽形式的 N- {2- [ ((2S) -3-{[1- (4-氯芐基)哌啶-4-基]氨基} _2_羥基-2-甲基丙基)氧基]_4_羥 基苯基}乙酰胺或呈游離酸形式的2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’ H，3H-螺[1_苯并呋 喃_2，4’ -哌啶]-1’ -基)-2_羥基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2_甲 基丙酸。 在另一個方面，本發(fā)明提供了藥物產(chǎn)品，其包含第一活性成分和第二活性成分的 組合，所述第一活性成分為N-環(huán)己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羥基-2-氧 代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺二-D-扁 桃酸鹽，所述第二活性成分為趨化因子拮抗劑(非CCRl拮抗劑)，例如656933 (N-(2-溴 苯基)-N，- (4-氰基-1Η-1，2，3-苯并三唑-7-基)脲)、766994 (4- ({[ ({[ (2R) -4- (3， 4_ 二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)羰基]-氨基}甲基)苯甲酰胺)、CCX-282、 CCX-915、Cyanovirin N、E-921、INCB-003284、INCB-9471、Maraviroc,MLN-3701、MLN-3897、 Τ-487(Ν-{1-[3-(4-乙氧基苯基)-4_氧代-3，4-二氫吡啶并[2, 3-d]嘧啶_2_基]乙 基}-N-(吡啶-3-基甲基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺)或Vicriviroc。在另一個方面，本發(fā)明提供了藥物產(chǎn)品，其包含第一活性成分和第二活性成分的 組合，所述第一活性成分為N-環(huán)己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羥基-2-氧 代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺二-D-扁桃酸 鹽，所述第二活性成分為皮質激素，例如二丙酸阿氯米松、阿氯米松、二丙酸倍氯米松、布地 奈德、丙酸布替可特、環(huán)索奈德、丙酸氯倍他索、去異丁?；h(huán)索奈德、二氯乙酸依替潑諾、 氟輕松、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、依碳酸氯替潑諾(局部用)或糠酸莫米松。在本發(fā)明一個實施方案中，所述皮質激素選自布地奈德、丙酸氟替卡松、糠酸氟替 卡松、糠酸莫米松、二丙酸倍氯米松或丙酸布替可特。在另一個方面，本發(fā)明提供了藥物產(chǎn)品，其包含第一活性成分和第二活性成分的 組合，所述第一活性成分為N-環(huán)己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羥基-2-氧 代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺二-D-扁桃酸 鹽，所述第二活性成分為皮質激素，例如布地奈德、糠酸氟替卡松或丙酸氟替卡松。在本發(fā)明一個實施方案中，所述皮質激素為布地奈德。布地奈德及其制備參見例 如 Arzneimittel-Forschung(1979)，29(11)，1687-1690,DE2, 323，215 和 US3, 929，768。目
前可得到的布地奈德制劑以商品名“Entocort ’’銷售。
在另一個方面，本發(fā)明提供了藥物產(chǎn)品，其包含第一活性成分和第二活性成分的 組合，所述第一活性成分為N-環(huán)己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羥基-2-氧 代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺二-D-扁桃 酸鹽，所述第二活性成分為ΙΚΚ2抑制劑，例如2-{[2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-IH-吲 哚-5-羰基]-氨基}_3-(苯基-(吡啶-2-基)-氨基)-丙酸。在另一個方面，本發(fā)明提供了藥物產(chǎn)品，其包含第一活性成分和第二活性成分 的組合，所述第一活性成分為N-環(huán)己基-Ν3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥 基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺 二-D-扁桃酸鹽，所述第二活性成分為毒蕈堿性拮抗劑，例如阿地溴銨、格隆溴銨(諸如 R，R-格隆溴銨、R，S-格隆溴銨、S，R-格隆溴銨或S，S-格隆溴銨)、氧托溴銨、哌侖西平、 替侖西平、噻托溴銨、3(R)-(2-羥基-2，2-二(噻吩-2-基)乙酰氧基)-1-(3_苯氧基丙 基)-1_氮鐺二環(huán)[2. 2. 2]辛烷溴化物(參見W001/04118)或3 (R)-1-苯乙基-3-(9Η-咕 噸-9-羰基氧基)-1_氮鐺二環(huán)[2. 2. 2]辛烷溴化物或(3R)-3-[(2S)-2-環(huán)戊基-2-羥 基-2-(噻吩-2-基)乙酰氧基]-l-(2-苯氧基乙基)-1_氮鐺二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物 (參見W001/04118)；或季銨鹽(諸如[2-((S)_環(huán)己基-羥基-苯基-甲基)-噁唑-5-基 甲基]_ 二甲基-(3-苯氧基-丙基)_銨鹽、[2-((R)_環(huán)己基-羥基-苯基-甲基)-噁 唑-5-基甲基]-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-銨鹽、[2-((R)_環(huán)己基-羥基-苯基-甲 基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-(2-苯乙基氧基-乙基)-銨鹽、[2-((R)_環(huán)己基-羥 基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-[3-(3，4_ 二氯-苯氧基)-丙基]二甲基-銨鹽、 [2-((R)_環(huán)己基-羥基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-[2-(3，4_二氯-芐基氧基)-乙 基]-二甲基-銨鹽、[2-(4-氯-芐基氧基)-乙基]-[2-((R)_環(huán)己基-羥基-苯基-甲 基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-銨鹽或(R)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-((S)-2-苯 基-2-(哌啶-1-基)-丙?；趸?-1-氮鐺-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷；其中抗衡離子為例如氯 離子、溴離子、硫酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、甲苯磺酸根、萘二磺酸根、磷酸根、乙酸根、枸櫞 酸根、乳酸根、酒石酸根、甲磺酸根、馬來酸根、富馬酸根或琥珀酸根。在另一個方面，本發(fā)明提供了藥物產(chǎn)品，其包含第一活性成分和第二活性成分的 組合，所述第一活性成分為N-環(huán)己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羥基-2-氧 代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺二-D-扁桃酸 鹽，所述第二活性成分為氧托溴銨或噻托溴銨。在本發(fā)明一個方面，所述毒蕈堿受體拮抗劑為長效毒蕈堿受體拮抗劑即活性持續(xù) 大于12小時的毒蕈堿受體拮抗劑。長效毒蕈堿受體拮抗劑的實例包括噻托溴銨。 在另一個方面，本發(fā)明提供了藥物產(chǎn)品，其包含第一活性成分和第二活性成分的 組合，所述第一活性成分為N-環(huán)己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羥基-2-氧 代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺或其藥用鹽 (諸如二 -D-扁桃酸鹽)，所述第二活性成分為噻托溴銨。在另一個方面，本發(fā)明提供了藥物產(chǎn)品，其包含第一活性成分和第二活性成分的 組合，所述第一活性成分為N-環(huán)己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羥基-2-氧 代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺二-D-扁桃酸 鹽，所述第二活性成分為噻托溴銨。
在另一個方面，本發(fā)明提供了藥物產(chǎn)品，其包含第一活性成分和第二活性成分的 組合，所述第一活性成分為N-環(huán)己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羥基-2-氧 代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺或其藥用鹽 (諸如二-D-扁桃酸鹽)，所述第二活性成分為格隆溴銨(諸如R，R-格隆溴銨、R，S-格隆 溴銨、S，R-格隆溴銨或S，S-格隆溴銨)。在另一個方面，本發(fā)明提供了藥物產(chǎn)品，其包含第一活性成分和第二活性成分的 組合，所述第一活性成分為N-環(huán)己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羥 基-2-氧 代-2，3- 二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β -氨基丙酰胺或其藥用鹽(諸 如二 -D-扁桃酸鹽)，所述第二活性成分為(R)-I- [2- (4-氟-苯基)-乙基]-3- ((S) -2-苯 基-2-(哌啶-1-基)-丙酰基氧基)-1-氮鐺-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷；其中抗衡離子為例如氯 離子、溴離子、硫酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、甲苯磺酸根、萘二磺酸根、磷酸根、乙酸根、枸櫞 酸根、乳酸根、酒石酸根、甲磺酸根、馬來酸根、富馬酸根或琥珀酸根。在另一個方面，本發(fā)明提供了藥物產(chǎn)品，其包含第一活性成分和第二活性成分的 組合，所述第一活性成分為N-環(huán)己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羥基-2-氧 代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺二-D-扁桃 酸鹽，所述第二活性成分為Ρ38抑制劑，例如W02005/042502,681323和856553中的化 合物、AMG548(2-[[(2S)-2-氨基-3-苯基丙基]氨基]_3_甲基_5_(萘-2-基)_6_(吡 啶-4-基)-4 (3H)-嘧啶酮)、Array-797、AZD6703、Doramapimod、KC-706、PH 797804、R1503、 SC-80036、SCI0469、6-氯-5- [ [ (2S, 5R) ~4~ [ (4-氟苯基)甲基]-2，5- 二甲基-哌嗪 基] 羰基]-N，N，1-三甲基-α-氧代-IH-吲哚-3-乙酰胺、VX702或VX745 (5_ (2，6_ 二氯苯 基)-2-(苯基硫基)-6Η-嘧啶并[1，6-b]噠嗪-6-酮)。在另一個方面，本發(fā)明提供了藥物產(chǎn)品，其包含第一活性成分和第二活性成分 的組合，所述第一活性成分為N-環(huán)己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥 基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺 二 -D-扁桃酸鹽，所述第二活性成分為PDE抑制劑，諸如PDE4抑制劑，例如256066、阿羅 茶堿(3-(4_ 氯苯基)-3，7_ 二氫-1-丙基-IH-嘌呤-2，6-二酮)、AWD 12-281 (N-(3， 5- 二氯吡啶-4-基)-1-[ (4-氟苯基)甲基]-5-羥基-α -氧代-IH-吲哚_3_乙酰胺)、 ΒΑΥ19-8004 (Bayer)、CDC-801 (Caigene)、Celgene 化合物((β R) - β - (3，4- 二甲氧基苯 基)_1，3- 二氫-1-氧代-2Η-異吲哚-2-丙酰胺)、西洛司特(順式-4-氰基-4-[3-(環(huán) 戊基氧基)-4_ 甲氧基苯基]-環(huán)己烷羧酸)、W02006098353 (Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Japan)中的化合物、2_ (3，5_ 二氯吡啶_4_基)(7-甲氧基螺[1，3_苯并二氧雜環(huán)戊 烯-2，1，-環(huán)戊烷]-4-基)乙酮(CAS 號為 185406-34-2)、Pfizer 化合物(2-(3，4-二 氟苯氧基)-5_氟-N-[順式-4-[(2-羥基-5-甲基苯甲?；?氨基]環(huán)己基]-)-吡 啶-3-甲酰胺)、Pfizer化合物(2- (3，4- 二氟苯氧基)-5-氟-N-[順式-4- [ [2-羥 基-5-(羥基甲基)苯甲?；鵠氨基]環(huán)己基]-吡啶-3-甲酰胺)、CT2820、GPD-1116、異 丁司特、IC 485、KF 31334、KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo)、利米司特([2-(2，4-二氯苯甲 ?；?-6_[(甲基磺?；?氧基]苯并呋喃-3-基])-脲)、Merck化合物(N-環(huán)丙基-1， 4-二氫-4-氧代-1-[3-(吡啶-3-基乙炔基)苯基]-)-l，8-二氮雜萘-3-甲酰胺)、 Oglemilast (N- (3，5- 二氯吡啶_4_基)_4_ (二氟甲氧基)-8-[(甲基磺?；?氨基])-二苯并呋喃-1-甲酰胺)、0N06126、0RG 20241 (4-(3，4-二甲氧基苯基)-N-羥基)噻唑-2-甲 脒)、PD189659/PD168787 (Parke-Davis)、己酮可可堿(3，7- 二氫-3，7- 二甲基-1-(5-氧 代己基)_)-IH-嘌呤-2，6- 二酮)、Pfizer化合物(5-氟-N-[4-[(2-羥基-4-甲基-苯 甲?；?氨基]環(huán)己基]-2-(硫雜環(huán)己烷-4-基氧基)吡啶-3-甲酰胺)、Pfizer UK500, 001、吡拉米司特(3-(環(huán)戊基氧基)-N-(3，5- 二氯吡啶-4-基)-4_甲氧基-苯甲酰胺)、 PLX-369 (W02006026754)、羅氟司特(3-(環(huán)丙基甲氧基)-N- (3，5- 二氯吡啶 _4_ 基)_4_ (二 氟甲氧基)苯甲酰胺)、SCH 351591 (N-(3，5-二氯- 1-氧化-吡啶-4-基)-8_甲氧 基-2-(三氟甲基)-喹啉-5-甲酰胺)、SelCID (TM) CC-10004 (Calgene)、T-440 (Tanabe)、 替托司特(6-[2-(3，4_ 二乙氧基苯基)-噻唑-4-基]-吡啶-2-甲酸)、妥非司特(9-環(huán) 戊基-7-乙基_6，9-二氫-3-(噻吩-2-基)-5!1-吡唑并[3，4_c] 1，2，4-三唑并[4，3_a] 批啶)、TPI 1100、UCB101333-3(N，2- 二環(huán)丙基-6-(六氫-IH-氮雜草-1-基)_5_ 甲 基-嘧啶-4-胺)、V-11294A (Napp)、VM554/VM565 (心福苷)或扎達維林(6-[4-( 二氟甲 氧基)-3-甲氧基苯基]-3 (2H)-噠嗪酮)；或PDE5抑制劑，例如Y -谷氨酰基[S-(2-碘芐 基)半胱氨?；鵠甘氨酸、他達拉非、伐地那非、西地那非、4-苯基-甲基氨基-6-氯-2-(咪 唑-1-基)-喹唑啉、4-苯基-甲基氨基-6-氯-2-(吡啶-3-基)-喹唑啉、1，3- 二甲 基-6-(2-丙氧基-5-甲磺?；被交?_1，5-二氫吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮或1-環(huán) 戊基-3-乙基-6-(3-乙氧基-吡啶-4-基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮}。
在另一個方面，本發(fā)明提供了藥物產(chǎn)品，其包含第一活性成分和第二活性成分的 組合，所述第一活性成分為N-環(huán)己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羥基-2-氧 代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺二-D-扁桃 酸鹽，所述第二活性成分為PDE4抑制劑，例如256066、阿羅茶堿(3-(4-氯苯基)-3，7-二 氫-1-丙基-IH-嘌呤-2，6- 二酮),AffD 12-281 (N- (3，5- 二氯吡啶 _4_ 基)[ (4-氟苯基) 甲基]-5-羥基-α -氧代-IH-吲哚-3-乙酰胺)、BAY19-8004 (Bayer)、CDC_801 (Calgene)、 Celgene化合物((β R) - β - (3，4- 二甲氧基苯基)-1，3- 二氫-1-氧代-2Η-異吲哚-2-丙 酰胺)、西洛司特(順式-4-氰基_4-[3-(環(huán)戊基氧基)-4_甲氧基苯基]-環(huán)己烷羧 酸)、W02006098353 (KyowaHakko Kogyo Co. Ltd. Japan)中的化合物、2_ (3，5- 二氯吡 啶-4-基)-1-(7-甲氧基螺[1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2，1’ -環(huán)戊烷]-4-基)乙酮(CAS 號為 185406-34-2)、Pfizer 化合物(2-(3，4-二氟苯氧基)-5-氟-N-[順式 _4_[ (2-羥 基-5-甲基苯甲?；?氨基]環(huán)己基]-)_吡啶-3-甲酰胺)、Pfizer化合物(2_(3， 4-二氟苯氧基)-5_氟-N-[順式-4-[[2-羥基-5-(羥基甲基)苯甲?；鵠氨基]環(huán)己 基]-吡唆-3-甲酰胺)、CT2820、GPD-1116、異丁司特、IC 485、KF 31334、Kff-4490 (Kyowa Hakko Kogyo)、利米司特([2_(2，4_ 二氯苯甲?；?_6_[(甲基磺酰基)氧基]苯并呋 喃-3-基])-脲)、Merck化合物(N-環(huán)丙基-1，4- 二氫-4-氧代-I- [3-(吡啶-3-基乙炔 基)苯基]-)-1，8- 二氮雜萘-3-甲酰胺)、0glemilast (N- (3，5- 二氯吡啶-4-基)_4_ ( 二 氟甲氧基)-8-[(甲基磺酰基)氨基])_ 二苯并呋喃_ 1 _甲酰胺)、0N06126、0RG20241(4-(3, 4-二甲氧基苯基)-N-羥基)噻唑-2-甲脒)、PD189659/PD168787 (Parke-Davis)、己酮 可可堿(3，7_ 二氫-3，7-二甲基-l-(5-氧代己基)-)-1Η-嘌呤-2，6-二酮)、Pfizer 化合物(5-氟-N-[4-[(2-羥基-4-甲基-苯甲?；?氨基]環(huán)己基]_2-(硫雜環(huán) 己烷-4-基氧基)吡啶-3-甲酰胺)、Pfizer UK500，001、吡拉米司特(3_(環(huán)戊基氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4_甲氧基-苯甲酰胺)、PLX-369(TO2006026754)、羅氟 司特(3_(環(huán)丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲酰胺)、SCH 351591 (N-(3，5- 二氯-1-氧化-吡啶-4-基)_8_甲氧基_2_(三氟甲基)-喹啉-5-甲酰 胺)、SelCID (TM) CC-10004 (Calgene)、T-440 (Tanabe)、替托司特(6-[2_(3，4_ 二乙氧基苯 基)-噻唑-4-基]-吡啶-2-甲酸)、妥非司特(9-環(huán)戊基-7-乙基-6，9- 二氫-3-(噻 吩-2-基)-5H-吡唑并[3，4-c]l，2，4-三唑并[4，3_a]吡啶)、TPI 1100、UCB101333_3 (N， 2- 二環(huán)丙基_6-(六氫-IH-氮雜草-1-基)-5-甲基-嘧啶-4-胺)、V-11294A(Napp)、 VM554/VM565(心福苷)或扎達維林(6_[4_( 二氟甲氧基)_3_甲氧基苯基]_3 (2H)-噠嗪 酮)。在另一個方面，本發(fā)明提供了藥物產(chǎn)品，其包含第一活性成分和第二活性成分的 組合，所述第一活性成分為N-環(huán)己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羥基-2-氧 代-2 ，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺二-D-扁桃酸鹽， 所述第二活性成分為PDE4抑制劑，例如AWD12-281 (N-(3，5- 二氯吡啶_4_基)-1_[(4_氟 苯基)甲基]-5-羥基-α-氧代-IH-吲哚-3-乙酰胺)或羅氟司特。在另一個方面，本發(fā)明提供了藥物產(chǎn)品，其包含第一活性成分和第二活性成分的 組合，所述第一活性成分為N-環(huán)己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羥基-2-氧 代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺二-D-扁桃酸 鹽，所述第二活性成分為羅氟司特。本發(fā)明藥物產(chǎn)品中的第一活性成分和第二活性成分可同時(simultaneously)、先 后(sequentially)或分開(separately)給藥以治療呼吸系統(tǒng)疾病?！巴瑫r”是指各活性成 分呈混合物形式，或它們可在同一吸入器的分開腔室中。“先后”是指各活性成分按任意順 序給藥，其中給藥一種活性成分后，立即給藥另一種活性成分。如果各活性成分分開給藥， 則各活性成分仍然具有期望的效果，但當以該方式給藥時，各活性成分的給藥間隔一般小 于4小時，優(yōu)選小于2小時，更優(yōu)選小于30分鐘，最優(yōu)選小于10分鐘，例如小于10分鐘但 不是給藥一種活性成分后立即給藥另一種活性成分。本發(fā)明活性成分可通過口服或腸胃外(例如靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)或關節(jié)內(nèi))方式使 用常規(guī)系統(tǒng)劑型(諸如片劑、膠囊劑、丸劑、粉劑、水性或油性溶液劑或混懸劑、乳劑和無菌 注射水性或油性溶液劑或混懸劑)來給藥。所述活性成分可按溶液劑、混懸劑、氣霧劑和干 粉制劑形式經(jīng)由口服給藥而遞送至肺和/或氣道。這些劑型通常將包含一種或多種藥用 成分，其可選自例如輔料、載體、粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、乳化劑、粘度調節(jié) 齊U、表面活性劑、防腐劑、矯味劑和著色劑。如本領域技術人員將理解的那樣，給藥所述活性 成分的最適當方法取決于多種因素。在另一個實施方案中，第一和第二活性成分經(jīng)由單一藥物組合物給藥(即第一 和第二活性成分呈混合物形式)。因此，本發(fā)明還提供了藥物組合物，其包含第一活性 成分和第二活性成分的混合物，所述第一活性成分為N-環(huán)己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙 基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙 基)-β _氨基丙酰胺二 -D-扁桃酸鹽，所述第二活性成分如上定義。所述藥物組合物還任 選包含藥用輔料、稀釋劑或載體。本發(fā)明藥物組合物可如下制備將第一活性成分與第二活性成分及藥用輔料、稀釋劑或載體混合。因此，本發(fā)明另一個方面提供了制備藥物組合物的方法，所述方法包括將 第一活性成分和第二活性成分及藥用輔料、稀釋劑或載體混合。應理解的是，根據(jù)本發(fā)明給藥的每種活性成分的治療劑量將隨所使用的具體活性 成分、給藥活性成分的模式和待治療的病癥或障礙而變化。在本發(fā)明一個實施方案中，第一活性成分經(jīng)由吸入給藥。當經(jīng)由吸入給藥時，第 一活性成分(即N-環(huán)己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2， 3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺或其鹽形式、溶劑化 物形式或鹽的溶劑化物形式)的劑量一般將為如下范圍0.1微克(yg)至5000yg、0.1 至 1000 μ g、0. 1 M 500 μ g、0. 1 M 100 μ g、0. 1 至 50 μ g、0. 1 至 5 μ g、5 至 5000 μ g、5 至 1000 μ g、5 M 500μ g>5 M ΙΟΟ μ g、5 M 50μ g>5 M IOygUO M 5000 μ gUO M 1000 μ g、 10 至 500 μ g、10 至 100 μ g、10 至 50 μ g、20 至 5000 μ g、20 至 1000 μ g、20 至 500 μ g、20 至 100 μ g、20 至 50 μ g、50 至 5000 μ g、50 至 1000 μ g、50 至 500 μ g、50 至 100 μ g、100 至 5000yg、100至IOOOyg或100至500yg。所述劑量一般將每天以1至4次給藥，優(yōu)選為 每天一次或兩次，最優(yōu)選為每天一次。在本發(fā)明一個實施方案中，第二活性成分經(jīng)由吸入給藥。當經(jīng)由吸入給藥時，第 二活性成分的劑量一般將為如下范圍0. 1微克(μ g)至5000 μ g、0. 1至1000 μ g、0. 1至 500 μ g、0. 1 M 100 μ g、0. 1 至 50 μ g、0. 1 至 5 μ g、5 至 5000 μ g、5 至 1000 μ g、5 至 500 μ g、5 至 100 μ g、5 至 50 μ g、5 至 10 μ g、10 至 5000 μ g、10 至 1000 μ g、10 至 500 μ g、10 至 100 μ g、 10 至 50 μ g、20 至 5000 μ g、20 至 1000 μ g、20 至 500 μ g、20 至 100 μ g、20 至 50 μ g、50 至 5000 μ g、50 至 1000 μ g、50 至 500 μ g、50 至 100 μ g、100 至 5000 μ g、100 至 1000 μ g 或 100 至500 μ g。所述劑量一般將每天以1至4次給藥，優(yōu)選為每天一次或兩次，最優(yōu)選為每天一 次。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了藥物產(chǎn)品，其中第一活性成分與第二活性成 分的摩爾比為1 1000至1000 1，諸如1 100至100 1，例如1 50至50 1，例 如 1 20 至 20 1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了藥物產(chǎn)品，其包含第一活性成分和第二活性成 分的組合，所述第一活性成分如上定義，所述第二活性成分如上定義，其中將每種活性成分 配制成用于吸入給藥。在該實施方案的另一個方面，所述藥物產(chǎn)品呈藥物組合物形式，其包 含第一和第二活性成分的混合物，及將所述組合物配制成用于吸入給藥。本發(fā)明活性成分優(yōu)選以溶液劑、混懸劑、氣霧劑或干粉(諸如附聚或有序的混合 物)制劑形式經(jīng)由口服吸入給藥而遞送至肺和/或氣道。例如，計量劑量吸入器裝置可用 于給藥活性成分，其分散在適合的推進劑中且具有或不具有其它賦形劑(諸如乙醇)、表面 活性劑、潤滑劑、抗氧化劑或穩(wěn)定劑。適合的推進劑包括烴推進劑、氯氟碳推進劑或氫氟烷 (例如七氟烷)推進劑或任意上述推進劑的混合物，所述推進劑例如在加壓計量劑量吸入 器(PMDI)中。優(yōu)選的推進劑是P134a和P227，它們各自可單獨使用或與其它推進劑和/或 表面活性劑和/或其它賦形劑聯(lián)用。還可使用呈單位劑量或多劑量制劑形式的霧化水性混 懸劑或優(yōu)選為溶液劑，其具有或不具有適合的PH和/或張力調節(jié)劑。用于遞送干粉的合適 裝置是 Turbuhaler 。本發(fā)明藥物產(chǎn)品可例如如下給藥經(jīng)由吸入器給藥，所述吸入器在其分開的腔室中具有第一和第二活性成分，從而當給藥時使各活性成分在吸入器的吸嘴中或在患者的口 中或既在吸入器的吸嘴中又在患者的口中混合(用于同時使用)；或當?shù)谝缓偷诙钚猿?分在分開的吸入器中時，經(jīng)由分開的吸入器給藥(用于分開使用或先后使用)；或當將吸入 器提供給患者時，第一和第二活性成分在吸入器中呈混合物形式(用于同時使用)。干粉吸入器可用于給藥單獨或與藥用載體(諸如乳糖)組合的活性成分，在后一 情況下，活性成分與藥用載體(諸如乳糖)的組合呈微細分散的粉末形式或有序的混合物 形式。干粉吸入器可為單劑量或多劑量且可使用干粉或含有粉末的膠囊。計量劑量吸 入器、霧化器和干粉吸入器裝置是公知的且多種這些裝置是可得到 的。本發(fā)明組合可用于治療呼吸道疾病，諸如氣道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支氣管 哮喘、變應性哮喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘、運動誘發(fā)性哮喘、藥物誘發(fā)性(包括由阿司匹 林和NSAID誘發(fā)的)哮喘和粉塵誘發(fā)性哮喘，包括間歇性哮喘和持續(xù)性哮喘及各種嚴重度 的哮喘，及其它原因引起的氣道高反應性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支氣管炎，包括傳染性 支氣管炎和嗜酸性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴張；囊性纖維化；結節(jié)??；農(nóng)民肺及相關疾 ??；超敏感性肺炎；肺纖維化，包括隱原性纖維化肺泡炎、特發(fā)性間質性肺炎、抗腫瘤療法 和慢性感染(包括結核病和曲霉病及其它真菌感染)并發(fā)的纖維化；肺移植的并發(fā)癥；肺 血管的血管炎和血栓形成疾病及肺動脈高壓；鎮(zhèn)咳活性，包括治療與氣道炎癥和分泌情況 相關的慢性咳嗽及醫(yī)源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎及血管運動性鼻炎； 常年性和季節(jié)性變應性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)；鼻息肉??；急性病毒感染，包括普 通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠狀病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染。因此，本發(fā)明還提供了在治療中同時、先后或分開使用的本發(fā)明藥物產(chǎn)品。本發(fā)明還提供了本發(fā)明藥物產(chǎn)品在制備用于治療呼吸系統(tǒng)疾病尤其是慢性阻塞 性肺病、哮喘、鼻炎、肺氣腫或支氣管炎(諸如慢性阻塞性肺病或哮喘；例如慢性阻塞性肺 病)的藥物中的用途。本發(fā)明還提供了治療呼吸系統(tǒng)疾病的方法，所述方法包括對需要其的患者同時、 先后或分開給藥(a)治療有效劑量的上述第一活性成分；及(b)治療有效劑量的上述第二活性成分。在另一個方面，本發(fā)明提供了上述藥物產(chǎn)品、試劑盒或組合物在治療呼吸系統(tǒng)疾 病尤其是慢性阻塞性肺病、哮喘、鼻炎、肺氣腫或支氣管炎(諸如慢性阻塞性肺病或哮喘； 例如慢性阻塞性肺病)中的用途。在本說明書上下文中，術語“治療”也包括“預防”，除非有相反的具體說明。術語 “治療的”和“治療地”應相應地解釋。預防被認為與對以下患者的治療特別相關，所述患者 患有所述病癥或障礙的先前發(fā)作或被視為面臨所述病癥或障礙的增加風險。面臨發(fā)展成具 體病癥或障礙風險的患者通常包括具有所述病癥或障礙家族史的那些患者或通過遺傳學 測試或篩選被確定為特別易于發(fā)展成所述病癥或障礙的那些患者。在另一個方面，本發(fā)明提供了 N-環(huán)己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙 基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙 基)-β-氨基丙酰胺的鹽，其中所述鹽為與選自以下的酸形成的鹽萘-2-磺酸、馬尿酸、硫酸、4-甲基苯磺酸、萘-1，5- 二磺酸、苯磺酸、甲磺酸、馬來酸和糖精。本發(fā)明上述鹽可用于治療呼吸道疾病，諸如氣道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支氣 管哮喘、變應性哮喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘、運動誘發(fā)性哮喘、藥物誘發(fā)性(包括由阿司 匹林和NSAID誘發(fā)的)哮喘和粉塵誘發(fā)性哮喘，包括間歇性哮喘和持續(xù)性哮喘及各種嚴重 度的哮喘，及其它原因引起的氣道高反應性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支氣管炎，包括傳染 性支氣管炎和嗜酸性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴張；囊性纖維化；結節(jié)?。晦r(nóng)民肺及相關 疾??；超敏感性肺炎；肺纖維化，包括隱原性纖維化肺泡炎、特發(fā)性間質性肺炎、抗腫瘤療 法和慢性感染(包括結核病和曲霉病及其它真菌感染)并發(fā)的纖維化；肺移植的并發(fā)癥； 肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺動脈高壓；鎮(zhèn)咳活性，包括治療與氣道炎癥和分泌情 況相關的慢性咳嗽及醫(yī)源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎及血管運動性鼻 炎；常年性和季節(jié)性變應性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)；鼻息肉?。患毙圆《靖腥?，包 括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠狀病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感 因此，本發(fā)明還提供了用于治療的本發(fā)明上述鹽。本發(fā)明還提供了本發(fā)明上述鹽在制備用于治療呼吸系統(tǒng)疾病尤其是慢性阻塞性 肺病、哮喘、鼻炎、肺氣腫或支氣管炎(諸如慢性阻塞性肺病或哮喘；例如慢性阻塞性肺病) 的藥物中的用途。在本說明書上下文中，術語“治療”也包括“預防”，除非有相反的具體說明。術語 “治療的”和“治療地”應相應地解釋。預防被認為與對以下患者的治療特別相關，所述患者患有所述病癥或障礙的先前 發(fā)作或被視為面臨所述病癥或障礙的增加風險。面臨發(fā)展成具體病癥或障礙風險的患者通 常包括具有所述病癥或障礙家族史的那些患者或通過遺傳學測試或篩選被確定為特別易 于發(fā)展成所述病癥或障礙的那些患者。本發(fā)明還提供了治療炎性疾病或病癥(包括可逆性阻塞性氣道疾病或病癥)或降 低炎性疾病或病癥(包括可逆性阻塞性氣道疾病或病癥)風險的方法，所述方法包括對需 要其的患者給藥治療有效量的本發(fā)明上述鹽。就上述治療用途而言，所給藥的劑量當然將隨所使用的化合物、給藥模式、所期望 的治療和所適應的障礙而變化。例如，本發(fā)明上述鹽的每天劑量當吸入時可為每千克體重 0. 05微克(μ g/kg)至每千克體重100微克(μ g/kg)。可選擇地，如果本發(fā)明鹽口服給藥， 則本發(fā)明化合物的每天劑量可為每千克體重0.01微克(μ g/kg)至每千克體重100毫克 (mg/kg)。本發(fā)明上述鹽可單獨使用，但通常將以藥物組合物形式給藥，其中本發(fā)明上述鹽 (活性成分)與藥用輔料、稀釋劑或載體混合。選擇和制備合適藥物制劑的常規(guī)操作參見 例如 “Pharmaceuticals-The Science of Dosage FormDesigns”，Μ. Ε. Aulton, Churchill Livingstone,1988?；诮o藥模式，藥物組合物包含的活性成分將為例如0. 05至99% w(重量百分 比)，諸如0. 05至80 % w,例如0. 10至70 % w,諸如0. 10至50 % w，其中所有重量百分比基 于總組合物。本發(fā)明還提供了藥物組合物，其包含上述鹽及藥用輔料、稀釋劑或載體。
本發(fā)明還提供了制備本發(fā)明藥物組合物的方法，所述方法包括將本發(fā)明上述鹽與 藥用輔料、稀釋劑或載體混合。本發(fā)明藥物組合物可通過以下形式局部給藥(例如給藥至皮膚或給藥至肺和 /或氣道)例如乳膏劑、溶液劑、混懸液、七氟烷(HFA)氣霧劑或干粉制劑(例如在稱為 Turbuhaler 的吸入器裝置中的制劑)；或通過以下形式全身給藥例如口服給藥的片劑、 膠囊劑、糖漿劑、粉劑或顆粒劑；或通過以下形式腸胃外給藥溶液 劑或混懸劑；或通過以 下形式直腸給藥栓劑；或經(jīng)皮給藥。本發(fā)明上述鹽的干粉制劑或加壓HFA氣霧劑可通過口服吸入或經(jīng)鼻吸入來給藥。 就吸入而言，鹽應是微細分散的。微細分散的鹽具有例如小于10 μ m的質量中位直徑且可 混懸在有分散劑輔助的推進劑混合物中，所述分散劑為諸如C8-C2tl脂肪酸或其鹽(例如油 酸)、膽汁鹽、磷脂、烷基糖、全氟化表面活性劑、聚乙氧基化表面活性劑或其它藥用分散劑。本發(fā)明上述鹽還可通過干粉吸入器給藥。吸入器可為單劑量吸入器或多劑量吸入 器且可為由呼吸驅動的干粉吸入器。一種可能性是將微細分散的本發(fā)明上述鹽與載體物質混合，所述載體物質為例如 單糖、二糖、多糖、糖醇或其它多元醇。合適的載體為例如糖，例如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松 三糖、乳糖醇、麥芽醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇和淀粉。可選擇地，微細分散的鹽可用其它物質 包衣。還可將粉末混合物分裝到硬明膠膠囊中，其中每個膠囊含有所需劑量的活性成分。另一種可能性是將微細分散的粉末加工成球，所述球在吸入過程中破裂?？蓪⒃?球化粉末裝填到多劑量吸入器(例如稱為Turbuhaler 的那種吸入器)的藥物貯庫中，其中 給藥單元對所需劑量進行計量，然后所述劑量被患者吸入。帶有或不帶有載體物質的活性 成分用該系統(tǒng)遞送至患者。本發(fā)明上述鹽還可與用于治療一種或多種上述病癥的其它化合物組合給藥。因此，本發(fā)明還涉及組合療法，其中本發(fā)明上述鹽或包含本發(fā)明鹽的藥物組合物 或制劑與用于治療一種或多種上述病癥的其它治療劑同時或先后給藥，或本發(fā)明上述鹽或 包含本發(fā)明鹽的藥物組合物或制劑與用于治療一種或多種上述病癥的其它治療劑一起呈 組合制劑形式。在另一個方面，本發(fā)明提供了中間體N_[(芐基氧基)羰基]-N-[2-(3-氟苯基) 乙基]-β -氨基丙酸二環(huán)己基銨
O
V
Γ 丁 O^^^N^^^S
I
ο^ο ^N-[(芐基氧基)羰基]-N-[2-(3-氟苯基)乙基]_β -氨基丙酸鹽為制備N-環(huán)己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻 唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺或其藥用鹽的重要中間體且N-[(芐基氧 基)羰基]-N-[2-(3-氟苯基)乙基]氨基丙酸的二環(huán)己基銨鹽是結晶的。這允許在 過程中進行簡便和有效的中間純化。
具體實施方式
一般制備方法除非另有說明，起始物質可商購得到，所有溶劑和商購試劑為實驗室級并按原樣 使用，且如果需要，則反應在惰性氣體(諸如氮氣)氣氛下進行。所給出的溫度是指所使用 的溫度，除非另有說明為內(nèi)部溫度。環(huán)境溫度是指17至28°C。除非另有說明，溶液通過減 壓(真空)蒸發(fā)例如使用Btichi Rotavapor 旋轉蒸發(fā)器來濃縮。使用涂覆有硅膠(粒度<63μπι;孔隙率60A;表面積約500m2/g)的鋁板或玻璃 板進行薄層色譜(TLC)且使用熒光(UV254)指示器。洗脫后，通過照射UV254或用適當?shù)闹?示劑(諸如碘(預吸附在硅膠上)、高錳酸鉀水溶液或硝酸銨鈰(IV)水溶液)顯影對板進 行觀察。指示劑制品的實例可參見“ExperimentalOrganic Chemistry preparative and Microscale" 2nd Ed. (Harwood, L. ，Moody, C. and Percy, J.)，WileyBlackwell, 1998。分析性HPLC使用如下儀器進行=Waters XBridge C8 3. 5 μ m柱(用乙腈/0. 1 % 三氟乙酸水溶液、乙腈/0. 甲酸水溶液、乙腈/0. 乙酸銨水溶液或乙腈/0. 氨水 梯度洗脫)；Waters XBridge C18 3· 5 μ m柱(用乙腈/0. 1 %氨水梯度洗脫)；Waters Symmetry C183. 5 μ m柱(用乙腈/0. 1 %三氟乙酸水溶液梯度洗脫)；Waters Sunfire C8 3·5μπι柱(用乙腈/0. 三氟乙酸水溶液梯度洗脫)；或Phenomenex Gemini C18 3ym 柱(用乙腈/0. 三氟乙酸水溶液梯度洗脫)。洗脫峰的UV光譜使用Agilant Π00 系統(tǒng) 上的二極管陣列來測量。硅膠(粒度< 63 μ m ；孔隙率6θΑ;表面積約500m2/g)中壓液相色譜(MPLC)使用 預裝填的 Biotage FLASH 柱或等同柱例如 Thomson SINGLE StEP 、Biotage Isolute 、 Teledyne Isco RediS印 或Silicycle UltraPure硅膠柱在推薦的溶劑流速和樣品載量 下進行。餾分純度通過TLC或分析性HPLC來確定。制備性HPLC 使用 Phenomenex Gemini C18 5μπι柱、Waters Sunfire C18 5ym 柱、Waters XBridge C8 5 μ m柱或Waters XTerra 5 μ m來進行，除非另有說明，使用乙 腈/0. 1-0. 2%三氟乙酸水溶液、乙腈/0. 1-0. 2%乙酸銨水溶液或乙腈/0. 1-0. 2%氨水作 為洗脫劑。餾分根據(jù)UV光譜(波長為諸如220或254nm)檢測來收集。餾分純度通過TLC 或分析性HPLC來確定。1H 匪R 光譜在 Varian UnityInova 500MHz、400MHz 或 300MHz 儀器或 Bruker DPX 300 (300MHz)上記錄。使用氯仿_d的中心峰(⑶Cl3 ； δ H7. 27ppm)、二甲基亞砜_d6的中心 峰(d6-DMS0 ； δ η2· 50ppm)或甲醇_d4的中心峰(CD3OD ； δ Η3· 31ppm)或四甲基甲硅烷的內(nèi)標 (TMS ； δ H0. OOppm)作為基準。質譜在分析性 HPLC-Agilent MSD (+ve 和 _ve APCI 和 / 或電 噴霧(例如多模式))上記錄。XPRD在PANalytical CubiX PRO儀器上進行，其中配置為θ - θ，掃描范圍為2° 至40° 2 θ，暴露時間為100秒，增量為0.02°。X射線由在45kV和40mA下操作的銅制長小焦點管產(chǎn)生。銅X射線的波長為1.5418A。數(shù)據(jù)在零背景容器上收集，將約2mg化合物置于所述容器上。所述容器由單晶硅制成，所述單晶硅沿非衍射平面切割，然后在光學平面精 制機上拋光。在該平面上入射的X射線被布拉格(Bragg)消光所抵銷。差示掃描量熱法(DSC)熱解曲線使用具有鋁盤和帶孔蓋的TA QlOOODifferential Scanning Calorimeter來測量。樣品重量為0. 3至5mg。操作在如下條件下進行氮氣流 速為50ml/min且所研究的溫度為25至300°C，其中升溫恒速為每分鐘10°C。所有其它操作使用標準實驗室技術來進行，例如參見“Exper imentalOrgani c Chemistry :Preparative and Microscale，，2n Ed. (Harwood,L. ,Moody, C. and Percy, J·), WileyBlackwell,1998。在制備中使用的縮寫或術語具有以下含義SCX 用磺酸吸附劑進行的固相萃取HPLC 高效液相色譜DMF :N，N-二甲基甲酰胺THF:四氫呋喃NMP =N-甲基吡咯烷酮HATU :0_ (7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N，，N，-四甲基脲鐺六氟磷酸鹽TFA:三氟乙酸TBME 叔丁基(甲基)醚IMS:工業(yè)含甲醇酒精CBZ:羰基氧基芐基制備1N-環(huán)己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]_N_ (2_ {[2_ (4_ 羥基 _2_ 氧代 _2，3_ 二氫 _1， 3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺二-三氟乙酸鹽
權利要求
1. 一種藥物產(chǎn)品，其包含第一活性成分和第二活性成分的組合，所述第一活性成分為 N-環(huán)己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羥基-2-氧代-2，3- 二氫-1，3-苯并 噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺或其鹽，所述第二活性成分選自 非甾類糖皮質激素受體(GR受體)激動劑； 抗氧化劑； CCRl拮抗劑；趨化因子拮抗劑(非CCRl拮抗劑)；皮質激素；CRTh2拮抗劑；DPl拮抗劑；組蛋白脫乙酰酶誘導劑；IKK2抑制劑；COX抑制劑；脂氧合酶抑制劑；白三烯受體拮抗劑；MPO抑制劑；毒蕈堿性拮抗劑；P38抑制劑；PDE抑制劑；PPAR γ激動劑；蛋白酶抑制劑；他汀類藥物；血栓素拮抗劑；血管擴張劑；或ENAC阻斷劑(上皮鈉通道阻斷劑)； 條件是所述毒蕈堿性拮抗劑不為(R) -3-(1-苯基-環(huán)庚烷羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨甲?；谆?-1-氮鐺-二環(huán) [2. 2. 2]辛烷 X ；(R) -3-(1-苯基-環(huán)庚烷羰基氧基)-1-(噠嗪-3-基氨甲?；谆?-1-氮鐺-二環(huán) [2. 2. 2]辛烷 X ；(R) -3-[1- (3-氟-苯基)-環(huán)庚烷羰基氧基]-1-(吡嗪-2-基氨甲酰基甲基)-1-氮 鐵-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ；(R) -3- [1- (3-氟-苯基)-環(huán)庚烷羰基氧基]-1-(異噁唑-3-基氨甲?；谆?-1-氮 鐵-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ；(R) -3-(1-苯基-環(huán)庚烷羰基氧基)-1-(吡啶-2-基氨甲?；谆?-1-氮鐺-二環(huán) [2. 2. 2]辛烷 X ；(R)-1-[ (5-氟-吡啶-2-基氨甲?；?-甲基]-3- (1-苯基-環(huán)庚烷羰基氧基)-1-氮 鐵-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ；(R) -3-(1-苯基-環(huán)庚烷羰基氧基)-1-(吡啶-3-基氨甲?；谆?-1-氮鐺-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ；或(R)-l-[(2-甲基-卩比啶-4-基氨甲?；?-甲基]-3-(1-苯基-環(huán)庚烷羰基氧基)-1-氮 鐵-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ；其中X表示藥用一元酸或多元酸的陰離子。
2.權利要求1的藥物產(chǎn)品，其中所述第一活性成分呈鹽形式，所述鹽為鹽酸鹽、氫溴酸 鹽(諸如二氫溴酸鹽)、三氟乙酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸 鹽、乳酸鹽、枸櫞酸鹽、丙酮酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、苯 磺酸鹽、乙磺酸鹽、丙二酸鹽、昔萘酸鹽、抗壞血酸鹽、油酸鹽、煙酸鹽、糖精酸鹽、己二酸鹽、 甲酸鹽、羥乙酸鹽、L-乳酸鹽、D-乳酸鹽、天冬氨酸鹽、蘋果酸鹽、L-酒石酸鹽、D-酒石酸 鹽、硬脂酸鹽、2-糠酸鹽、3-糠酸鹽、萘二磺酸鹽(萘-1，5-二磺酸鹽或萘-1-(磺酸)-5-磺 酸鹽)、乙二磺酸鹽(乙-1，2-二磺酸鹽或乙-1-(磺酸)-2-磺酸鹽)、羥乙磺酸鹽(2-羥 基乙基磺酸鹽)、均三甲苯-2-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、2，5- 二氯苯磺酸鹽、D-扁桃酸鹽、 L-扁桃酸鹽、肉桂酸鹽、苯甲酸鹽、己二酸鹽、乙磺酸鹽、丙二酸鹽、均三甲苯磺酸鹽(均三 甲苯-2-磺酸鹽)、萘磺酸鹽(萘-2-磺酸鹽)、樟腦磺酸鹽(樟腦-10-磺酸鹽)、甲酸鹽、 谷氨酸鹽、戊二酸鹽、羥乙酸鹽、馬尿酸鹽苯甲?；被?乙酸鹽)、乳清酸鹽、二甲苯 磺酸鹽(對二甲苯-2-磺酸鹽)、撲酸鹽(2，2’ - 二羥基_1，1’ - 二萘基甲烷_3，3’ - 二羧 酸鹽)、棕櫚酸鹽或糠酸鹽。
3.權利要求1的藥物產(chǎn)品，其中所述第一活性成分呈鹽形式，所述鹽為二-D-扁桃酸Τττ . ο
4.權利要求1、2或3的藥物產(chǎn)品，其中所述第二活性成分選自 非甾類糖皮質激素受體(GR受體)激動劑；CCRl拮抗劑；趨化因子拮抗劑(非CCRl拮抗劑)；皮質激素；IKK2抑制劑；毒蕈堿性拮抗劑；P38抑制劑；或PDE抑制劑；條件是所述毒蕈堿性拮抗劑不為(R) -3-(1-苯基-環(huán)庚烷羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨甲酰基甲基)-1-氮鐺-二環(huán) [2. 2. 2]辛烷 X ；(R) -3-(1-苯基-環(huán)庚烷羰基氧基)-1-(噠嗪-3-基氨甲?；谆?-1-氮鐺-二環(huán) [2. 2. 2]辛烷 X ；(R) -3- [1- (3-氟-苯基)-環(huán)庚烷羰基氧基]-1-(吡嗪-2-基氨甲?；谆?-1-氮 鐵-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ；(R) -3- [1- (3-氟-苯基)-環(huán)庚烷羰基氧基]-1-(異噁唑-3-基氨甲?；谆?-1-氮 鐵-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ；(R) -3-(1-苯基-環(huán)庚烷羰基氧基)-1-(吡啶-2-基氨甲?；谆?-1-氮鐺-二環(huán) [2. 2. 2]辛烷 X ；(R)-1-[ (5-氟-吡啶-2-基氨甲酰基)-甲基]-3-(1-苯基-環(huán)庚烷羰基氧基)-1-氮 鐵-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ；(R) -3-(1-苯基-環(huán)庚烷羰基氧基)-1-(吡啶-3-基氨甲酰基甲基)-1-氮鐺-二環(huán) [2. 2. 2]辛烷X ；或(R)-l-[(2-甲基-卩比啶-4-基氨甲酰基)-甲基]-3-(1-苯基-環(huán)庚烷羰基氧基)-1-氮 鐵-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ；其中X表示藥用一元酸或多元酸的陰離子。
5.一種藥物產(chǎn)品，其包含第一活性成分和第二活性成分的組合，所述第一活性成分為 N-環(huán)己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羥基-2-氧代-2，3- 二氫-1，3-苯并 噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺或其藥用鹽，所述第二活性成分為噻托溴銨。
6.一種藥物產(chǎn)品，其包含第一活性成分和第二活性成分的組合，所述第一活性成分為 N-環(huán)己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羥基-2-氧代-2，3- 二氫-1，3-苯并 噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺或其藥用鹽，所述第二活性成分為格隆溴銨。
7.—種藥物產(chǎn)品，其包含第一活性成分和第二活性成分的組合，所述第一活性成分為 N-環(huán)己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-Ν42-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3- 二氫_1，3_苯 并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺或其藥用鹽，所述第二活性成分為 (R)-I- [2- (4-氟-苯基)-乙基]-3- ((S) -2-苯基-2-(哌啶基)-丙酰基氧基)氮 鐺-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷，其中抗衡離子為氯離子、溴離子、硫酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、甲苯 磺酸根、萘二磺酸根、磷酸根、乙酸根、枸櫞酸根、乳酸根、酒石酸根、甲磺酸根、馬來酸根、富 馬酸根或琥珀酸根。
8.權利要求1至7中任一項的產(chǎn)品在治療中的用途。
9.權利要求1至7中任一項的產(chǎn)品在制備用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物中的用途。
10.權利要求9的用途，其中所述呼吸系統(tǒng)疾病為慢性阻塞性肺病。
11.治療呼吸系統(tǒng)疾病的方法，所述方法包括對需要其的患者同時、先后或分開給藥(a)治療有效劑量的第一活性成分，其為N-環(huán)己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙 基]-N42-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙 基)-β-氨基丙酰胺或其鹽；和(b)治療有效劑量的第二活性成分，其為非甾類糖皮質激素受體(GR受體)激動劑；抗 氧化劑；CCRl拮抗劑；趨化因子拮抗劑(非CCRl拮抗劑)；皮質激素；CRTh2拮抗劑；DPl拮 抗劑；組蛋白脫乙酰酶誘導劑；IKK2抑制劑；COX抑制劑；脂氧合酶抑制劑；白三烯受體拮 抗劑；MPO抑制劑；毒蕈堿性拮抗劑；p38抑制劑；PDE抑制劑；PPARY激動劑；蛋白酶抑制 劑；他汀類藥物；血栓素拮抗劑；血管擴張劑；或ENAC阻斷劑(上皮鈉通道阻斷劑)；條件 是所述毒蕈堿性拮抗劑不為(R) -3-(1-苯基-環(huán)庚烷羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨甲酰基 甲基)-1-氮鐺-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ； (R) -3-(1-苯基-環(huán)庚烷羰基氧基)-1-(噠嗪_3_基 氨甲酰基甲基)"I"氮鐺-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ； (R) -3- [1- (3-氟-苯基)-環(huán)庚烷羰基氧 基]-1-(吡嗪-2-基氨甲?；谆?-1-氮鐺-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ； (R) -3- [1- (3-氟-苯 基)-環(huán)庚烷羰基氧基]"I"(異噁唑-3-基氨甲?；谆?-1-氮鐺-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ； (R)-3-(1-苯基-環(huán)庚烷羰基氧基)-1-(吡啶-2-基氨甲?；谆?-1-氮鐺-二環(huán) [2. 2. 2]辛烷X ； (R)-1-[ (5-氟-吡啶-2-基氨甲?；?_甲基]-3-(1-苯基-環(huán)庚烷羰基 氧基)-1-氮鐺-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ； (R) -3-(1-苯基-環(huán)庚烷羰基氧基)-1-(吡啶_3_基 氨甲?；谆?-1-氮鐺-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X;或(R)-1_K2-甲基-吡啶-4-基氨甲酰 基)-甲基]-3- (1-苯基-環(huán)庚烷羰基氧基)-1-氮鐺-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ；其中X表示 藥用一元酸或多元酸的陰離子。
12.—種試劑盒，其包含第一活性成分的制劑，所述第一活性成分在權利要求1中定義，第二活性成分的制劑，所述第二活性成分在權利要求1中定義，及任選的說明書，其說明對需要其的患者同時、先后或分開給藥所述制劑。
13.一種藥物組合物，其包含第一活性成分和第二活性成分的混合物，所述第一活性成 分為N-環(huán)己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羥基-2-氧代-2，3- 二氫-1，3-苯 并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺或其鹽，所述第二活性成分選自非甾類 糖皮質激素受體(GR受體)激動劑；抗氧化劑；CCRl拮抗劑；趨化因子拮抗劑(非CCRl拮 抗劑)；皮質激素；CRTh2拮抗劑；DPl拮抗劑；組蛋白脫乙酰酶誘導劑；IKK2抑制劑；COX抑 制劑；脂氧合酶抑制劑；白三烯受體拮抗劑；MPO抑制劑；毒蕈堿性拮抗劑；p38抑制劑；PDE 抑制劑；PPARy激動劑；蛋白酶抑制劑；他汀類藥物；血栓素拮抗劑；血管擴張劑；或ENAC 阻斷劑(上皮鈉通道阻斷劑)；條件是所述毒蕈堿性拮抗劑不為(R)-3-(1-苯基-環(huán)庚烷 羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨甲?；谆?-1-氮鐺-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ； (R) -3-(1-苯 基-環(huán)庚烷羰基氧基)"I"(噠嗪-3-基氨甲?；谆?-1-氮鐺-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ； (R) -3- [1- (3-氟-苯基)-環(huán)庚烷羰基氧基]-1-(吡嗪-2-基氨甲?；谆?-1-氮鐺-二 環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ； (R)-3-[l-(3-氟-苯基)_環(huán)庚烷羰基氧基](異噁唑_3_基氨甲 ?；谆?-1-氮鐺-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ； (R)-3-(1-苯基-環(huán)庚烷羰基氧基)-1-(吡 啶-2-基氨甲?；谆?-1-氮鐺-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ； (R)-I-[(5-氟-吡啶-2-基氨甲酰 基)-甲基]-3- (1-苯基-環(huán)庚烷羰基氧基)-1-氮鐺-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ； (R) -3-(1-苯 基-環(huán)庚烷羰基氧基)"I"(吡啶-3-基氨甲?；谆?-1-氮鐺-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ；或 (R)-1-[ (2-甲基-吡啶-4-基氨甲?；?-甲基]-3-(1-苯基-環(huán)庚烷羰基氧基)-1-氮 鐺-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ；其中X表示藥用一元酸或多元酸的陰離子。
14.呈藥用鹽形式的N-環(huán)己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-{[2-(4-羥基-2-氧 代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺，其中所述鹽 為與選自以下的酸形成的鹽萘-2-磺酸、馬尿酸、硫酸、4-甲基苯磺酸、萘-1，5- 二磺酸、 苯磺酸、甲磺酸、馬來酸和糖精。
15.一種藥物組合物，其包含權利要求14的鹽及藥用輔料、稀釋劑或載體。
16.權利要求14的鹽，其用于治療。
17.權利要求16的鹽在制備用于治療呼吸系統(tǒng)疾病特別是慢性阻塞性肺病、哮喘、鼻 炎、肺氣腫或支氣管炎(諸如慢性阻塞性肺病或哮喘；例如慢性阻塞性肺病)的藥物中的用 途。
18.權利要求17的用途，其中所述呼吸系統(tǒng)疾病為慢性阻塞性肺病、哮喘、鼻炎、肺氣 腫或支氣管炎。
19.治療呼吸系統(tǒng)疾病或病癥或降低呼吸系統(tǒng)疾病或病癥風險的方法，所述方法包括 對需要其的患者給藥治療有效量的權利要求14的鹽。
20.中間體N-[(芐基氧基)羰基]-N-[2-(3-氟苯基)乙基]氨基丙酸二環(huán)己基銨
全文摘要
本發(fā)明提供了藥物產(chǎn)品、試劑盒或組合物，所述藥物產(chǎn)品、試劑盒或組合物包含第一活性成分，其為N-環(huán)己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-氨基丙酰胺或其鹽，及選自以下的第二活性成分非甾類糖皮質激素受體(GR受體)激動劑、抗氧化劑、CCR1拮抗劑、趨化因子拮抗劑(非CCR1拮抗劑)、皮質激素、CRTh2拮抗劑、DP1拮抗劑、組蛋白脫乙酰酶誘導劑、IKK2抑制劑、COX抑制劑、脂氧合酶抑制劑、白三烯受體拮抗劑、MPO抑制劑、毒蕈堿性拮抗劑、p38抑制劑、PDE抑制劑、PPARγ激動劑、蛋白酶抑制劑、他汀類藥物、血栓素拮抗劑、血管擴張劑或ENAC阻斷劑(上皮鈉通道阻斷劑)；其在治療呼吸系統(tǒng)疾病(例如慢性阻塞性肺病(COPD)或哮喘)中的用途；及N-環(huán)己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-氨基丙酰胺的一些鹽及可用于制備該藥物活性物質及其鹽的中間體。
文檔編號A61P11/06GK102131505SQ200980132494
公開日2011年7月20日 申請日期2009年6月18日 優(yōu)先權日2008年6月20日
發(fā)明者亞歷山大.漢弗萊斯, 凱瑟琳.E.威利, 安德魯.J.沃茨, 斯蒂芬.康諾利, 阿德里安.費希爾 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司