專利名稱：：作為β2腎上腺素受體激動劑的4-(2-氨基-1-羥乙基)酚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新穎P2腎上腺素受體激動劑。本發(fā)明還涉及包括這些化合物之醫(yī)藥組合物、用這些化合物來治療與卩2腎上腺素受體活性有關(guān)之疾病之方法、及用來制備這些化合物之方法及中間體。
背景技術(shù)：
：(32腎上腺素受體激動劑被認為是治療肺病例如哮喘病及慢性阻塞性肺病(包括慢性支氣管炎及肺氣腫)之有效藥物。P2腎上腺素受體激動劑亦可用來治療早產(chǎn)、青光眼且有可能用；來治療神經(jīng)障礙及心臟病。盡管用某些|32腎上腺素受體激動劑已取得成功，但目前藥劑仍不能提供理想的效能、選擇性、作用起始點及/或作用時間。因此，業(yè)內(nèi)需要具有經(jīng)改良特性之其他P2腎上腺素受體激動劑。除其他特性外，較佳之藥劑可具有經(jīng)改良效能、選擇性、作用起始點、經(jīng)改良安全邊際量、經(jīng)改良治療窗帶及/或作用時間。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供具有P2腎上腺素受體激動劑活性之新穎化合物。因此，本發(fā)明提供式(I)化合物之本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥上可接受之鹽或溶劑合物或立體異構(gòu)體其中*1^是選自—CH2OH、-NHC(O)H之基團，及，R^是氫原子；或R1與R2—起形成基團-NH-C(0)-CH=CH-，其中氮原子鍵合至苯環(huán)中具有Ri之碳原子且該碳原子鍵合至苯環(huán)中具有W之碳原子*113選自氫原子及CM烷基基團,R4選自氫及鹵素原子或選自-SO-R6、-S02-R6、-NR7-CO-NHR8、-CO-NHR7、乙內(nèi)酰脲基、d.4烷基、烷氧基及-S02NR^RS之基團,RS選自氫原子、鹵素原子及CL4烷基基團，!^是d.4烷基基團或C3.8環(huán)烷基.R^獨立地選自氫原子及d.4垸基基團,RS獨立地選自氫原子及d.4垸基基團*或者117與RS形成基團-CH=CH-C(0)-，其中形成烯鍵之部分之碳原子鍵合至氮原子，該氮原子亦鍵合至苯環(huán)中之碳原子且羰基之碳原子鍵合至氮原子，該氮原子鍵合至氫原子，R^蟲立地選自氫原子及d.4烷基基團,m為l或2參n為0、1、2、3或4參q為0、l或2。本發(fā)明亦提供一種包括本發(fā)明化合物及醫(yī)藥上可接受之載劑之醫(yī)藥組合物。本發(fā)明進一步提供包括本發(fā)明化合物與一種或多種其他治療藥劑之組合及包括這些組合之醫(yī)藥組合物。本發(fā)明亦提供一種治療哺乳動物與P2腎上腺素受體活性有關(guān)之疾病或病況(舉例而言，肺病(例如哮喘病或慢性阻塞性肺病)、早產(chǎn)、青光眼、神經(jīng)障礙、心臟病或炎癥)的方法，該方法包括投與該哺乳動物治療有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明進一步提供一種治療方法，該方法包括投與治療有效量的本發(fā)明化合物與一種或多種其他治療藥劑之組合。在單獨及不同方面中，本發(fā)明亦提供本文所述合成方法及中間體，其用來制備本發(fā)明化合物。本發(fā)明亦提供一種如本文所述用于醫(yī)學治療中之本發(fā)明化合物，以及本發(fā)明化合物在制造用于治療哺乳動物與P2腎上腺素受體活性有關(guān)之疾病或病況(舉例而言，肺病(例如哮喘病或慢性阻塞性肺病)、早產(chǎn)、青光眼、神經(jīng)障礙、心臟病或炎癥)之調(diào)配物或藥劑中的用途。本發(fā)明優(yōu)選實施方式當闡述本發(fā)明化合物、組合物及方法時，除非另有說明，下列術(shù)語具有以下含義。術(shù)語"治療有效量"是指當投與需要治療之患者時足以有效治療之量。ii本文所用術(shù)語"治療"是指治療人類患者疾病或醫(yī)學病況，該治療包括(a)預防該疾病或醫(yī)學病況發(fā)生，即對患者之預防性治療；(b)改善該疾病或或醫(yī)學病況，即使患者疾病或醫(yī)學病況消退；(c)抑制該疾病或醫(yī)學病況，即減慢患者該疾病或醫(yī)學病況之發(fā)展；或(d)減輕患者該疾病或醫(yī)學病況之癥狀。短語"與P2腎上腺素受體活性有關(guān)之疾病或病況"包括現(xiàn)已知或未來發(fā)現(xiàn)的與P2腎上腺素受體活性有關(guān)之所有疾病狀態(tài)及/或病況。這些疾病狀態(tài)包括(但不限于)肺病，例如哮喘病及慢性阻塞性肺病(包括慢性支氣管炎及肺氣腫)，以及神經(jīng)障礙及心臟病。人們亦已知P2腎上腺素受體活性與早產(chǎn)(參見國際專利申請公開案第WO98/09632號)、青光眼及某些類型的炎癥(參見國際專利申請公開案第WO99/30703及歐洲專利申請公開案第EP1078629號)有關(guān)。術(shù)語"醫(yī)藥上可接受之鹽"是指自容許投與患者(例如哺乳動物)之由堿或酸制備的鹽。這些鹽可衍生自醫(yī)藥上可接受之無機或有機堿且可衍生自醫(yī)藥上可接受之無機或有機酸。衍生自醫(yī)藥上可接受之酸之鹽包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、氫氯酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、苯乙醇酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲基苯磺酸、昔萘酸(xinafoic)(l-羥基-2-萘甲酸)之鹽及諸如此類之鹽。尤佳者是衍生自富馬酸、氫溴酸、氫氯酸、乙酸、硫酸、甲磺酸、昔萘酸及酒石酸之鹽。衍生自醫(yī)藥上可接受之無機堿之鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、二價錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及諸如此類。尤佳者是銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽及鈉鹽。衍生自醫(yī)藥上可接受之有機堿之鹽包括伯胺、仲胺及叔胺(包括經(jīng)取代胺、環(huán)胺、天然存在胺及諸如此類)之鹽，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡堿、膽堿、N,N'-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡萄糖胺、組胺酸、哈胺、異丙胺、賴氨酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇之鹽及諸如此類之鹽。術(shù)語"溶劑合物"是指由一種或多種溶質(zhì)即本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥上可接受之鹽之分子與一種或多種溶劑分子形成之配合物或聚集體。這些溶劑合物通常是具有大體上固定摩爾比率溶質(zhì)及溶劑之結(jié)晶固體。舉例而言，代表性溶劑包括水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸及諸如此類。當該溶劑是水時，所形成之溶劑合物是水合物。應(yīng)瞭解術(shù)語"其立體異構(gòu)體之醫(yī)藥上可接受之鹽或溶劑合物"意欲包括所有排列形式的鹽、溶劑合物及立體異構(gòu)體，例如式(I)化合物之立體異構(gòu)體之醫(yī)藥上可接受之鹽的溶劑合物。術(shù)語"氨基保護基團"是指適合防止氨基氮處發(fā)生非期望反應(yīng)之保護基團。代表性氨基保護基團包括(但不限于)甲?；货；鶊F，例如烷?；鶊F，例如乙?；?；垸氧基羰基基團，例如叔-丁氧基羰基(Boc);芳基甲氧基羰基基團，例如芐氧基羰基(Cbz)及9-芴基甲氧基羰基(Fmoc);芳基甲基基團，例如芐基(Bn)、三苯甲基(Tr)及l(fā)，l-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅垸基基團，例如三甲基甲硅烷基(TMS)及叔-丁基二甲基甲硅垸基(TBS);及諸如此類。術(shù)語"羥基-保護基團"是指適合防止羥基基團處非期望反應(yīng)之保護基團。代表性羥基保護基團包括(但不限于)烷基基團，例如甲基、乙基及叔-丁基；?；鶊F，例如烷酰基基團，例如乙?；环蓟谆鶊F，例如芐基(Bn)、對-甲氧基芐基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)及二苯基甲基(二苯甲基，DPM);甲硅垸基基團，例如三甲基甲硅烷基(TMS)及叔-丁基二甲基甲硅烷基(TBS);及諸如此類。本發(fā)明化合物包含至少一個手性中心。因此，本發(fā)明包括外消旋混合物、對映異構(gòu)體及富含一種或多種立體異構(gòu)體之混合物。如所述及所主張之本發(fā)明范圍涵蓋外消旋形式之化合物以及個別對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及富含立體異構(gòu)體之混合物。在一定義本發(fā)明化合物之式(I)的實施例中，m+n具有值4、5或6，更佳4或5。在定義本發(fā)明化合物之式(I)的另一實施例中，m為l。在定義本發(fā)明化合物之式(I)的又一實施例中，n為3。在定義本發(fā)明化合物之式(I)的再一實施例中，q為0或l，更佳l。在定義本發(fā)明化合物之式(I)的另一實施例中，W是基團-CH2OH且R2是氫原子；或者R1與R2—起形成基團-NH-C(0)-CH=CH-，其中氮原子鍵合至苯環(huán)中具有Ri之碳原子且該碳原子鍵合至苯環(huán)中具有尺2之碳原子。在定義本發(fā)明化合物之式(I)的又一實施例中，RS是甲基基團。在定義本發(fā)明化合物之式(I)的再一實施例中，R"選自鹵素原子或選自-SO-R6、-S02-R6、-NR7-CO-NHR8、-CO畫NHR7、乙內(nèi)酰脲基及-S02NR9R8、更佳選自-NH-CO-NH2、-CO-NH2基團之基團。在定義本發(fā)明化合物之式(I)的另一實施例中，基團W相對于其他基團處于間位OHR在定義本發(fā)明化合物之式(I)的另一實施例中，115是氫原子。發(fā)明人尤感興趣者是以下化合物1.3-[{2-[(6-{[2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]苯甲酰胺2.4-{2-[(6-{2-[(2,6-二氯芐基)(甲基)氨基]乙氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚3.3-[(2-{[6-({2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙基)(甲基)氨基]苯甲酰胺4.5-{2-[(6-{2-[(2，6-二氯芐基)(甲基)氨基]乙氧基}己基)氨基]-l-羥乙基卜8-羥基喹啉-2(lH)-酮5.N-(3-U(2-[(6-([2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-l，2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]甲基}苯基)脲6.N-(3-U(2-[(6-([(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]乙基K甲基)氨基]甲基}苯基)脲7.N-(3-U(2-U6-((2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙基)(甲基)氨基]甲基}苯基)脲8.4-{2-[(6-{3-[(2,6-二氯芐基)(甲基)氨基]丙氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚9.3-[(3-{[6-({2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丙基)(甲基)氨基]苯甲酰胺10.3-[(3-([6-(((2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丙基)(甲基)氨基]苯甲酰胺11.3-{[{2-[(6-{[2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺12.3-{[(2-{[6-({2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺13.1-(3-{[{2-[(6-{[2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]甲基}苯基)嘧啶-2,4(lH,3H)-二酮14.5-((lR)-2-[(6-(2-[[3-(環(huán)戊基磺酰基)芐基](甲基)氨基]乙氧基}己基)氨基]-1-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(lH)-酮15.5-[2-({6-[2-(芐基氨基)乙氧基]己基}氨基)-1-羥乙基]-8-羥基喹啉-2(lH)-酮16.3-[(3-([6-(K2R)-2-[3-(甲?；被?-4-羥基苯基]-2-羥乙基}氨基)己基]氧基}丙基)(甲基)氨基]苯甲酰胺17.4-[2-({6-[2-(芐基氨基)乙氧基]己基}氨基)-1-羥乙基]-2-(羥甲基)苯酚18.l-(3-([(2-[(6-([(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-l,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]甲基》苯基)嘧啶-2,4(lH,3H)-二酮19.N-(叔-丁基)-3-U(2-[(6-U(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]甲基}苯磺酰胺20.8-羥基-5-KlR)-l-羥基-2-[(5-(2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]乙氧基)戊基)氨基]乙基)喹啉-2(lH)-酮21.5-UlR)-2-[(6-口-[[3-(環(huán)戊基亞磺酰基)芐基](甲基)氨基]乙氧基}己基)氨基]-1-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(lH)-酮22.3-(3-{[(2-{[6-({(210-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙基)(甲基)氨基]甲基}苯基)咪唑烷-2,4-二酮及其醫(yī)藥上可接受之鹽及溶劑合物。在一方面中，本發(fā)明亦包括包含治療有效量的如上文所定義之化合物及醫(yī)藥上可接受之載劑的醫(yī)藥組合物。在一本發(fā)明實施例中，該醫(yī)藥組合物進一步包括治療有效量的一種或多種其他治療藥劑。在這些治療藥劑之中，較佳使用腎上腺皮質(zhì)類固醇、抗膽堿能劑或PDE4抑制劑。調(diào)配該醫(yī)藥組合物以通過吸入投與亦是本發(fā)明實施例。如上文所定義之本發(fā)明化合物亦可與一種或多種其他治療藥劑組合，尤其一種或多種選自由腎上腺皮質(zhì)類固醇、抗膽堿能劑及PDE4抑制劑組成之群之藥物。在本發(fā)明較佳實施例中，該組合包括如上文所定義之式(I)化合物及選自由下列組成之群之藥物丙酸氟替卡松(fluticasonepropionate)、6a,9a-二氟畫17a-[-(2-呋喃基羰基)氧基卜ll(3-羥基-16a-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17p-硫代羥酸S-氟甲基酯及6a，9a-二氟-lip-羥基-16a-甲基-3-氧代-17.a.-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-170-硫代羥酸8-(2-氧代-四氫-呋喃-3S-基)酯。本發(fā)明還涉及一種治療哺乳動物與(32腎上腺素受體活性有關(guān)之疾病或病況之方法，該方法包括投與哺乳動物治療有效量的包括本發(fā)明P2腎上腺素受體激動劑之醫(yī)藥組合物。具體而言涉及治療肺病、較佳哮喘病或慢性阻塞性肺病之疾病或病況所施用之方法。在本發(fā)明范圍內(nèi)，該治療疾病之方法亦可用來治療選自由早產(chǎn)、青光眼、神經(jīng)障礙、心臟病及炎癥組成之群之疾病或病況。一般合成程序本發(fā)明化合物可使用本文所述方法及程序或使用類似方法及程序來制備。應(yīng)了解其中給出典型或較佳工藝條件(即，反應(yīng)溫度、時間、反應(yīng)物摩爾比率、溶劑、壓力等)；除非另有說明，亦可使用其它工藝條件。最佳反應(yīng)條件可隨所用具體反應(yīng)物或溶劑而變化，但這些條件可由熟知此項技術(shù)者根據(jù)例行最優(yōu)化程序來確定。另外，那些熟知此項技術(shù)者應(yīng)明了，常規(guī)保護基團可能是必要的以防止某些官能基團經(jīng)受非期望反應(yīng)。用于特定官能基團之適宜保護基團以及用于保護及去保護之適宜條件的選擇為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。舉例而言，多數(shù)保護基團及其引入及去除闡述于T.W.Greene及G.M.Wuts之ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,ThirdEdition,Wiley,NewYork,1999及其中所引用之參考文獻中。具體實施例方式制備本發(fā)明化合物之方法作為本發(fā)明進一步之實施例提供並通過下文程序進行闡述。概言之，式(I)化合物是根據(jù)反應(yīng)圖l中所示合成路徑得至U。反應(yīng)圖l式(iv)化合物可通過式(n)之醇(其中Pi是保護基團，例如(舉例而言)芐基基團)與式(ni)之二溴衍生物之反應(yīng)而得到。視情況可在相轉(zhuǎn)移催化劑(例如四丁基溴化銨)存在下，利用諸如水、二甲基甲酰胺、二甲亞砜或二乙二醇二甲醚之溶齊ij，且在2(TC至10(TC之溫度下用堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫化鈉)實施該反應(yīng)。可使式(iv)之溴衍生物與酞酰亞胺鉀反應(yīng)以得到式(v)化合物。可在諸如二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈或四氫呋喃之溶劑中，視情況使用催化齊U(例如(正十六烷基)三-正丁基溴化轔)，且在介于室溫至該溶劑沸點之間之溫度下實施該反應(yīng)。自式(V)衍生物去除保護基團Pi得到式(VI)化合物。當該保護基團？1是芐基基團時，用氫氣及氫化催化劑如炭載鈀實施去芐基反應(yīng)。該步驟使用各種溶齊IJ(例如低級醇)且在中性或弱酸性介質(zhì)中達成。氫氣壓力通?？山橛?.067與0.28MPa之間且溫度介于10'C與30'C之間。在下一步驟中，將化合物(VI)之醇官能團轉(zhuǎn)化為良好的離去基團W(化合物VII)，例如甲磺酸鹽基團。此可通過在堿(例如三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶)及溶齊U(例如二氯甲垸、氯仿或四氫呋喃)存在下且在介于0°C與該溶劑沸點之間的溫度下與甲磺酰氯反應(yīng)而達成。然后使化合物(VII)與相應(yīng)胺(VIII)反應(yīng)以得到化合物(IX)。該反應(yīng)可在酸清除劑(例如叔胺或碳酸氫鈉)存在下于各種溶齊!J(例如二氧雜環(huán)己垸、DMF、二甲亞砜)中或亦可以不存在溶劑、在介于6(TC與14(TC之間之溫度下實施。在該階段(若需要)可修飾末端苯基基團上之取代基R4。此修飾之一實例是基團-S-RS轉(zhuǎn)化為基團-SO-R6。此轉(zhuǎn)化可在溶劑(例如甲醇)中通過添加氧化劑(例如104Na水溶液)實施。在溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇或四氫呋喃)中且在介于室溫至該溶劑沸點之間之溫度下式(IX)化合物與肼之反應(yīng)得到式(X)之胺。借助于中間體(XI)使這些胺(X)與苯基乙醇部分結(jié)合，其中Y表示受保護溴代醇基團(-CHOP2CH2Br;其中P2是氧-保護基團，例如甲硅烷基醚)、乙二醛基團(-COCHO)或環(huán)氧乙垸基團(,)。用于該反應(yīng)之條件取決于基團Y之屬性。因此，對于溴代醇而言，該反應(yīng)可在酸清除劑(例如叔胺或碳酸氫鈉)存在下于各種溶齊IJ(例如二氧雜環(huán)己烷、二甲亞砜)中或亦可以不存在溶劑、在介于60與140'C之間之溫度下實施。保護基團P2(通常甲硅烷基醚)之去除借助于例如呈季銨鹽形式之氟化物陰離子如四丁基氟化銨達成以得到中間體(XII)。對于乙二醛而言，該反應(yīng)包括還原性烷基化過程。該步驟可在各種溶劑(例如THF、諸如甲醇、乙醇或異丙醇等醇以及諸如甲醇/THF或二甲亞砜/甲醇等溶劑混合物)中、介于5與IO(TC之間、更佳介于15與70'C之間之溫度下達成。還原劑可以是氫化物，例如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉以及氫氣加上氫化催化劑(例如碳載鈀)。當中間體(XI)是環(huán)氧乙烷基時，該反應(yīng)可在多種溶劑(例如醇、四氫呋喃)或根本不存在溶劑之情況下于介于20與140°C之間的溫度下實施。通過常規(guī)方法對中間體(XII)實施去保護以得到目標化合物(I)。若保護基團P,是芐基基團，則用氫氣及氫化催化劑(例如碳載鈀)實施去芐基反應(yīng)。該步驟使用各種溶劑(例如醇、THF或兩者之混合物)于中性或弱酸性介質(zhì)中實施。氫氣壓力介于0.067與0.28MPa之間且溫度介于10與30°C之間。若Ri與Pi—起形成丙酮基基團(當R^CH20H時)，則在酸性介質(zhì)中(例如)通過在介于60與80°C之間之溫度下用溶于水中之乙酸處理達成去保護。用來制備式(I)化合物之替代性路徑展示于合成反應(yīng)圖2中反應(yīng)圖222(I)中間體(xni)及(xiv)以與針對合成反應(yīng)圖i中類似化合物(x)及(xn)所述者類似之方式制備。然后借助于噁唑垸酮基團保護(xiv)之氨基醇部分以產(chǎn)生化合物(xv)。此保護基團之引入可通過用?；瘎?例如i，r-羰基二咪唑)處理(xiv)而達成。該反應(yīng)可在各種溶劑(例如THF、二氯甲烷或氯仿)中且視情況添加叔胺(例如三乙胺)在介于室溫與沸點之間之溫度下實施?；蛘?，式(xv)化合物可通過用中間體(xxxvin)烷基化噁唑烷酮(xvni)得到，這些中間體(xxxvin)又可以與反應(yīng)圖6中化合物(xxxvn)類似之方式制備。該烷基化步驟可在各種溶劑、較佳極性非質(zhì)子溶劑(例如DMF)中通過用堿、較佳氫化鈉處理首先產(chǎn)生陰離子而實施。式(XV)化合物產(chǎn)生式(XVI)化合物之反應(yīng)包括使苯基取代基基團Rio轉(zhuǎn)化為基團R4且可包括(例如)還原硝基基團且隨后使相應(yīng)苯胺轉(zhuǎn)化為脲基。噁唑烷酮(xvi)為得到中間體(xn)之去保護可在堿性(例如，使用溶于THF或THF/DMSO中之三甲基硅醇化鉀)或酸性(例如，使用含醇的稀鹽酸)兩種介質(zhì)中在介于0與100'C之間之寬范圍溫度下實施?；衔?xn)轉(zhuǎn)化為最終化合物(i)在與針對合成反應(yīng)圖i之最后步驟所解釋者相同之條件下實施。反應(yīng)圖3表明制備化合物(I)之替代性方法。反應(yīng)圖3其由噁唑烷酮(xvni)開始，而該噁唑烷酮(xvin)由文獻中所述之氨基醇(XVII)制備(舉例而言，參見J.Med.Chem.，1976，19(9),1138,化合物19;DE2461861，實例24)。該合成可在單一步驟中通過用i，r-羰基二咪唑處理(以與針對反應(yīng)圖2中由(xiv)制備(xv)所述者類似之方式)實施，或者在包括首先使胺(xvn)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)boc衍生物然后用氫化鈉處理該BOC衍生物之兩個步驟順序中實施(如WO02/066422中所述，實例l，iv部分)。用中間體(XX)對噁唑垸酮(XVIII)實施垸基化，而這些中間體(XX)通過以與針對反應(yīng)圖l之中間體(IV)所述者類似之方式用(x，①-烷基二溴化物進行烷基化由受保護氨基醇(XIX)制備。(XXI)合成可在各種溶劑、較佳極性非質(zhì)子溶劑(例如DMF)中通過用堿、較佳氫化鈉處理首先產(chǎn)生陰離子而實施。(XXI)之保護基團P3的去除可以多種方式達成，例如用催化劑如炭載鈀氫化，若P3是芐基基團，則該過程在各種溶劑(例如THF、醇或其混合物)中在介于室溫至60°C之間之溫度下實施。當P3是BOC基團時，其亦可通過酸性水解去除，(例如)通過在溶劑(例如二氯甲垸)中于室溫下用三氟乙酸處理(XI)去除。由(xxn)審U備中間體(xvi)包括用醛(xxni)作為羰基部分之還原烷基化步驟。該步驟在溶劑(例如醇、THF或其混合物)中使用作為還原劑之氫化物(例如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉)或通過通常在室溫下使用催化劑(例如炭載鈀)氫化而實施。惡唑烷酮(XVI)轉(zhuǎn)化為中間體(XII)可通過酸性水解達成，例如通過在溶齊[J(如二氧雜環(huán)己烷或THF)中于介于0至50°C之間之溫度下用氯化氫處理而達成?；衔?XII)轉(zhuǎn)化為最終化合物(I)在與針對合成反應(yīng)圖l之最后步驟所解釋者相同之條件下實施。反應(yīng)圖4反應(yīng)圖4表明一種制備化合物(I)之方法，其中W是氫原子(化合物(Ib))。用保護基團P4基團對氨基醇(XXIV)加以保護，而該保護基團P4基團可以是酸不穩(wěn)定保護基團，例如BOC基團。該轉(zhuǎn)化可以常規(guī)方式通過在中性或堿性介質(zhì)中使用諸如THF或二氧雜環(huán)己烷之溶劑于介于-l(TC與室溫之間的溫度下用二碳酸二叔丁基酯處理(XXIV)而達成。所產(chǎn)生醇(XXV)可使用與針對合成反應(yīng)圖1中制備化合物(iv)所述者類似之條件用二溴衍生物(in)進行烷基化?？墒故?XXVI)之溴衍生物與酞酰亞胺鉀反應(yīng)以得到式(xvn)化合物。該反應(yīng)可在溶劑(例如二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈或四氫呋喃)中視情況使用催化劑(例如(正十六烷基)三-正丁基溴化鱗)且在室溫至該溶劑沸點之間之溫度下實施。在溶齊^例如甲醇、乙醇、異丙醇或四氫呋喃)中且在介于室溫至該溶劑沸點之間之溫度下式(XXVII)化合物與肼之反應(yīng)得到式(xxvni)之胺。借助于中間體(xi)使這些胺(xxvin)與苯基乙醇部分結(jié)合，其中Y具有與反應(yīng)圖1中所示者相同之描述。用于該反應(yīng)之條件取決于基團Y之屬性。因此，對于溴代醇而言，該反應(yīng)可在酸清除劑(例如叔胺或碳酸氫鈉)存在下在各種溶劑(例如二氧雜環(huán)己烷、二甲亞砜)中或亦可以不存在溶劑、于介于60與14(TC之間之溫度下實施。保護基團P2(通常是甲硅垸基醚)之去除借助于例如呈季銨鹽形式之氟化物陰離子(如四丁基氟化銨)達成以得到中間體(XXIX)。對于乙二醛而言，該反應(yīng)包括還原垸基化過程。該步驟可在各種溶劑(例如THF、諸如甲醇、乙醇或異丙醇等醇)以及溶劑混合物(例如甲醇/THF或二甲亞砜/甲醇)中于介于5與10(TC之間、更具體而言介于15與7(TC之間之溫度下達成。還原劑可以是氫化物(例如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉)以及氫氣加上氫化催化劑(例如碳載鈀)。當中間體(XI)是環(huán)氧乙烷基時，該反應(yīng)可在多種溶齊U(例如醇、四氫呋喃)中或根本不存在溶劑下于介于20與140°C之間之溫度下實施。去除保護基團P,及P4以得到最終化合物(Ib)根據(jù)兩種基團之屬性達成且可在同一合成步驟中或在分開合成步驟中進行。若兩種基團在酸性介質(zhì)中容易去除，比如其情形是當P!是4-甲氧基芐基或丙酮基基團(當R^CH20H時)且P4是BOC基團時，在不含有溶劑或含有溶齊U(如二氯甲垸)下于室溫下用強酸(如三氟乙酸或氫氯酸)處理得到目標結(jié)構(gòu)(Ib)。反應(yīng)圖5反應(yīng)圖5表明制備化合物(I)之替代性路徑，其中W是氫原子(化合物(Ib))。i(b)式(XXIX)中間體可通過在堿(例如叔胺、NaHC03或K2C03)存在下在各種溶劑(例如二氧雜環(huán)己垸、乙腈、THF、DMF、DMSO)中或亦可以不存在溶劑、于介于室溫與140°C之間之溫度下式(XXVI)溴衍生物與式(XVII)中間體之反應(yīng)得到。保護基團P,及P4之去除根據(jù)反應(yīng)圖4中所述程序達成。反應(yīng)圖6用來制備通用結(jié)構(gòu)I之化合物之替代性路徑闡述于反應(yīng)圖6中。式(II)醇可通過在溶齊[J(如二氧雜環(huán)己烷或四氫呋喃)中通常在室溫下式(XXXI)二醇與先前用堿(如氫化鈉)處理之硅化劑(例如叔-丁基氯二甲基硅烷)之反應(yīng)得到。其中P,是甲硅烷基保護基團(例如叔-丁基二甲基甲硅烷基基團)之式(iv)化合物可通過使用與闡述于合成反應(yīng)圖l中之那些類似之程序式(n)之相應(yīng)醇與式(in)之二溴衍生物之反應(yīng)得到。式(xxxn)化合物可通過式(iv)之溴衍生物與芐基醇之反應(yīng)得到。該反應(yīng)可在堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫化鈉)存在下、視情況在相轉(zhuǎn)移催化劑(例如四丁基溴化銨)存在下在溶齊U(如水、二甲基甲酰胺或四氫呋喃)中且在介于20°C至ioo"c之間之溫度下實施。29去除保護基團P,以得到式(XXXIII)中間體使用四丁基氟化銨在溶劑(例如THF)中于介于室溫與5(TC之間之溫度下達成。在下一步驟中，將醇官能團轉(zhuǎn)化為適宜的離去基團W(化合物XXXIV)，例如甲磺酸鹽基團。該轉(zhuǎn)化在堿(例如三乙胺或二異丙基乙胺)存在下在溶劑(例如二氯甲烷、氯仿或四氫呋喃)中且在介于0°C與該溶劑沸點之間之溫度下通過與甲磺酰氯之反應(yīng)而達成。在下一步驟中，在酸清除劑(例如三乙胺或NaHC03)存在下在各種溶齊U(如二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈、二氧雜環(huán)己垸或四氫呋喃)中或亦可以不存在溶劑、于介于室溫與140°C之間之溫度下使式(XXXIV)中間體與相應(yīng)胺(VIII)反應(yīng)。式(XXXV)中間體之去芐基反應(yīng)可用氫氣及氫化催化劑(如炭載鈀)實施。該步驟可使用作為溶劑之低級醇于酸性介質(zhì)中實施。該反應(yīng)溫度通常是2(TC-3(TC。將式(XXXVI)中間體之醇官能團轉(zhuǎn)化為適宜的離去基團W，例如甲磺酸鹽基團。該轉(zhuǎn)化通過使用與針對化合物(XXXIV)所述者類似之反應(yīng)條件達成。借助于中間體(XVII)使式(XXXVII)化合物與苯基乙醇部分結(jié)合。該步驟可在各種條件下實施，舉例而言如反應(yīng)圖5中針對式(XXVI)化合物與式(XVII)化合物之反應(yīng)所述之條件，或者視情況用堿替代諸如四丁基溴化銨之催化劑在介于室溫與該溶劑沸點之間之溫度下實施。通過如合成反應(yīng)圖i中所述之常規(guī)方法對式(xn)中間體實施去保護以產(chǎn)生目標化合物(I)。實例概述試劑、起始材料及溶劑皆購自商業(yè)供應(yīng)商并以接收狀態(tài)使用。濃縮是指在真空下使用Biichi旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)。當需要時，通過在硅膠(40-63微米)上用所表明溶劑體系快速層析純化反應(yīng)產(chǎn)物。在VarianGemini300光譜計及VarianInova400光譜計上記錄光譜數(shù)據(jù)。在Btichi535裝置上記錄熔點。中間體l({2-[(6-溴己基)氧基1乙氧基}甲基)苯。將31.4克(206.3毫摩爾)2-芐氧基乙醇、99.8毫升1,6-二溴己烷、78.3毫升50%w/vNaOH及1.3克四丁基溴化銨之混合物在室溫下劇烈攪拌5小時。添加過量水及己垸并用水充分洗滌有機相、用硫酸鎂干燥并實施濃縮。在0.2毫米Hg下蒸餾殘余物，得到主要由二溴己垸組成之第一餾分，沸點50-70°C，及由標題化合物(50.4克；78%)組成之第二餾分，沸點125-140°C。中間體22-(6-[2-(芐氧基)乙氧基己基)-lH-異吲哚-l，3(2H)-二酮。將230毫升二甲基甲酰胺中之50.4克(159.8毫摩爾)中間體、34.0克(183.5毫摩爾)酞酰亞胺鉀及0.1克(正十六烷基)三-正丁基溴化鱗混合物在75°C下攪拌3小時。在真空下蒸發(fā)溶劑并使殘余物在乙醚/水中分離。用水洗滌有機層、用硫酸鎂干燥并實施濃縮得到59.9克(98%)標題化合物(通過HPLC測得為95%含量)。中間體32-[6-(2-羥基乙氧基)己基-lH-異吲哚-l，3(2H)-二酮。將3.0克10%炭載鈀催化劑添加至溶于500毫升甲醇中之59.9克(157.0毫摩爾)中間體2溶液中，并在0.276MPa下于室溫下對整個溶液實施氫化2小時。過濾催化劑并在真空下去除溶劑，得到45.4克(99%)呈無色油狀物之標題化合物。中間體4甲磺酸2-U6-(l，3-二氧代-l，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)己基]氧基}乙酯。向20.0克(68.6毫摩爾)中間體3與10.5毫升(7.5克；74.7毫摩爾)三乙胺之攪拌溶液中逐滴添加溶于80毫升二氯甲烷中之5.56毫升(8.2克；71.8毫摩爾)甲磺酰氯溶液。在室溫下攪拌過夜后，依次用水、4%碳酸氫鈉及水洗滌溶液。用硫酸鎂干燥該溶液并實施濃縮，得到24.4克(96%)呈無色油狀物之標題化合物。中間體53-[(2-(6-(l，3-二氧代-l，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)己基氧基}乙基)(甲基)氨基]苯甲酰胺。將1.24克(3.35毫摩爾)中間體4、0.75克(5.00毫摩爾)3-(甲基氨基)苯甲酰胺與1.15毫升(0.853克；6.6毫摩爾)二異丙基乙胺之混合物在12(TC下攪拌過夜。使殘余物在乙酸乙酯/二氯甲烷(9/1)與水之混合物之間分配。依次用1%檸檬酸及水洗滌有機層且實施干燥并進行濃縮得到1.2克標題化合物，其純度足以繼續(xù)下一步驟。中間體63-[(2-[(6-氨基己基)氧基乙基)(甲基)氨基苯甲酰胺。將12毫升乙醇中之1.2克(2.8毫摩爾)中間體5與0.17毫升(0.17克；8.7毫摩爾)單水合肼之混合物在室溫下攪拌16小時。添加另外量的0.042毫升肼并在室溫下實施攪拌6小時。在真空下蒸發(fā)溶劑并通過用二氯甲烷/甲醇/氨水(40/8/1)洗脫之柱層析純化殘余物，產(chǎn)生0.33克(39%)標題化合物。中間體78-(芐氧基)-5-(2-溴-l-羥乙基)喹啉-2(lH)-酮將50毫升四氫呋喃與50毫升甲醇之混合物中之5.0克(13.4毫摩爾)8-(芐氧基)-5-(2-溴-l-羥乙基)喹啉-2(lH)-酮(參見，舉例而言，美國專利第20040059116號)之懸浮液在冰/水浴中攪拌，同時以小份形式添加0.5克(13.21毫摩爾)硼氫化鈉。在冰浴中攪拌30分鐘且隨后緩慢逐滴添加200毫升0.5N氫氯酸，同時保持冰浴。于1小時后，過濾固體，用水洗滌并在干燥器中實施干燥。產(chǎn)率4.5克(89%)標題化合物。中間體88-(芐氧基)-5-(2-溴-1-{[叔-丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}乙基)喹啉-2(lH)-酮將溶于15毫升二甲基甲酰胺中之2.48克(16.4毫摩爾)二甲基叔丁基甲硅烷基氯之溶液逐滴添加至溶于30.8毫升二甲基甲酰胺中之3.08克(8.2毫摩爾)中間體7與1.12克(16.4毫摩爾)咪唑之經(jīng)攪拌溶液中。在室溫下攪拌24小時后，添加50%過量的咪唑及氯硅垸并將整個溶液再攪拌48小時。添加135毫升環(huán)己烷及45毫升水并用水洗滌有機層數(shù)次，過濾，干燥并實施濃縮。在真空泵中于7(TC下處理2-3小時去除過量氯硅烷。用少量冷庚垸處理所產(chǎn)生固體并實施過濾，得到3.4克(85%)呈低熔點固體之標題產(chǎn)物。中間體93-[(2-{[6-({2-[8-(芐氧基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基-2-羥乙基}氨基)己基I氧基}乙基)(甲基)氨基苯甲酰胺。將1.25毫升二甲亞砜中之0.55克(1.12毫摩爾)中間體8、0.33克(1.12毫摩爾)中間體6、0.25克碘化鈉及0.29克碳酸氫鈉之混合物在14(TC下于氮氣氛中攪拌2小時。將殘余物吸收于乙酸乙酯/四氫呋喃(9/1)及水中，用水洗滌有機層，干燥并實施濃縮得到0.8克。將殘余物溶于8毫升四氫呋喃中并添加0.64克(2.45毫摩爾)四丁基氟化銨。在室溫下攪拌16小時后，添加過量乙酸乙酯及水。用水洗滌有機層，干燥并實施濃縮。經(jīng)由用二氯甲烷/甲醇/氨水(40/4/0.2)洗脫之柱層析純化殘余物，得到0.11克(16%)標題化合物。實例l3-[{2-[(6-{[2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>將0.07克10%炭載鈀催化劑添加至溶于11毫升甲醇中之0.11克(0.18毫摩爾)中間體9溶液中。將整個溶液在氫氣氛中于室溫下攪拌16小時。過濾掉催化劑并濃縮該溶液。通過用二氯甲烷/甲醇/氨水(40/8/1)洗脫之柱層析純化殘余物，得到0.026克(27%)標題化合物。'H-NMR(d6-DMSO):1.07-1.44m(8H);2.59-2.74m(2H);2.93s(3H);3.32-3.64m(8H);6.39-6.52m(2H);6.81-6.87m(2H);7.11-7.26m(4H);7.93s(1H);8.14-8.17m(2H)。中間體IO(2，6-二氯-芐基)-甲基-胺將溶于乙醇中之17.5毫升(128毫摩爾)33%w/v甲胺溶液逐滴添加至溶于IO毫升乙醇中之3.0克(15.7毫摩爾)2,6-二氯芐基溴之經(jīng)攪拌溶液中。使整個溶液在密閉氣氛中平穩(wěn)回流4小時。于濃縮后，使殘余物在乙醚/水之間分配。有機層依次用2N氫氯酸萃取，用乙醚洗滌，用2NNaOH堿化并用二氯甲烷實施萃取。于干燥及濃縮后，得到2.2克(94%)呈無色油狀物之標題化合物(92%HPLC純度)。中間體ll2-(6-{2-[(2，6-二氯芐基)(甲基)氨基]乙氧基)己基)-lH-異吲哚-l，3(2H)-二酮將3.57克(9.67毫摩爾)中間體4、2.2克(11.57毫摩爾)中間體10及1.82毫升(1.35克；10.44毫摩爾)二異丙基乙胺之混合物在45°C下攪拌16小時。使殘余物在乙醚/水之間分配且用水充分洗滌有機層并用2N氫氯酸實施萃取。用二氯甲垸萃取酸層，依次用5NNaOH及水對其實施洗滌。于干燥及濃縮后，得到3.7克(83%)標題化合物，其純度足以繼續(xù)下一步驟。MS(M+》462。中間體126-{2-[(2，6-二氯芐基)(甲基)氨基]乙氧基}己垸-1-胺將溶于37毫升乙醇中之3.7克(7.98毫摩爾)中間體11與0.47毫升(9.57毫摩爾)水合肼之溶液在室溫下攪拌72小時。添加74毫升二異丙醚且攪拌10分鐘后，過濾固體并濃縮濾液。將殘余物溶于乙醚中并依次用2NNaOH及水實施洗滌。有機層用2NHC1實施萃取，且隨后依次用二氯甲烷實施洗滌。用32%w/vNaOH堿化后，用乙醚萃取產(chǎn)物，對其實施干燥并進行濃縮。通過用二氯甲烷/甲醇/NH3水(先以40/4/0.2濃度比然后以40/8/l濃度比)洗脫之柱層析純化殘余物。如此得到1.6克(60%)標題產(chǎn)物。中間體132-溴-l-(2，2-二甲基-4H-l，3-苯并二氧己環(huán)-6-基)乙醇將10克(35.0毫摩爾)2-溴-l-(2，2-二甲基-4H-l，3-苯并二氧己環(huán)-6-基)乙酮(德國專利第DE3513885號)溶于300毫升MeOH中。使該溶液在冰/水浴中冷卻且同時加以攪拌，逐份添加1.33克(35.0毫摩爾)硼氫化鈉。在冰浴溫度下攪拌30分鐘后，緩慢添加400毫升飽和氯化銨溶液同時加以冷卻。添加另外300毫升水并用乙醚萃取整個溶液3次。用水洗滌有機層，干燥并濃縮至較小體積。過濾固體并用少量乙醚進行洗滌。如此得到7.93克(79%)呈灰白色固體之純凈標題化合物。36中間體14乙氧基}己基)氨基卜1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚將溶于63毫升乙酸及15毫升水中之1.3克(2.40毫摩爾)中間體16溶液在75°C下攪拌30分鐘。在真空下蒸發(fā)溶劑并通過與乙醇然后環(huán)己垸共蒸發(fā)去除剩余水。用DCM/MeOH/NH3水(40/4/0.2)洗脫之層析純化得到0.18克(15%)呈油狀物之純凈標題化合物。使其溶于6毫升異丙醇中并添加0.084克(1當量)富馬酸。在真空下去除溶劑并將殘余物吸收于乙醚/乙酸乙酯中，過濾并實施干燥。'H-NMR(d6-DMSO):1.02-1.05m(1H);1.28bs(3H);1.46bs(2H);1.59bs(2H);2.18s(3H);2.60-2.63t(2H);2.84-2.89m(3H);2.95-3.01m(1H);3.32-3.38t(2H);3.45-3.51t(2H);3.73s(2H);4.48s(2H);4.74-4.80m(1H);6.52s(2H);6.73-6.76m(1H);7.03-7.05m(1H);7.30-7.34m(2H);7.44-7.46m(2H)。中間體163-[(2-{[6-({2-[4-(芐氧基)-3-(羥甲基)苯基卜2-羥乙基}氨基)己基]氧基}乙基)(甲基)氨基苯甲酰胺將溶于3毫升THF及3毫升甲醇中之0.33克(1.10毫摩爾)中間體6及0.30克(1.10毫摩爾)4-芐氧基-3-羥甲基苯基乙二醛(美國專利第4，753,962號；描述54)之溶液在室溫下攪拌1小時。用冰/水浴冷卻后，逐份添加0.1克(2.6毫摩爾)硼氫化鈉并在室溫下實施攪拌2小時。于濃縮后，使殘余物在乙酸乙酯/水中分配，用2NNaOH及更多水洗滌有機層。使該溶液干燥并實施濃縮以得到0.54克標題化合物，其本身可用于下一步驟中。實例33-[(2-{6-({2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基乙基}氨基)己基氧基}乙基)(甲基)氨基]苯甲酰胺將0.54克(0.98毫摩爾)中間體16溶于60毫升甲醇中。于添加0.5克10%碳載鈀催化劑后，在0.069MPa下對整個溶液實施氫化5小時。過濾催化劑，使濾液濃縮并用DCM/MeOH/NH3水(40/8/1)洗脫以層析方式純化殘余物。通過此方式，得到0.12克(28%)呈油狀物之標題化合物，將其溶于6毫升異丙醇中并添加0.030克(1當量)富馬酸。在真空中去除溶劑并使殘余物吸收于乙醚/乙酸乙酯中，過濾并實施干燥。^國NMR(d6-DMSO):1.03-1.10m(1H);1.26bs(3H);1.43-1.58m(4H);2.75-2.87m(3H)2.94s(2H);3.34-3.39m(4H);3.51bs(4H);4.47s(2H);4.72-4.73m(1H);6.45s(2H);6.72-6.74m(1H);6.81-6.84m(1H);7.02-7.04m(1H);7.09-7.1m(1H);7.16-7.22m(2H);7.30bs(1H);7.86bs(1H)。中間體178-(芐氧基)-5-{1-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[(6-{2-(2，6-二氯芐基)(甲基)氨基乙氧基}己基)氨基乙基)喹啉-2(lH)-酮將1.6毫升DMSO中之0.7克(1.43毫摩爾)中間體8、0.57克(1.71毫摩爾)中間體12、0.32克碘化鈉及0.36克碳酸氫鈉之混合物在140。C(氮氣氛)下攪拌2小時。添加過量水及乙酸乙酯。用水充分洗滌有機層，干燥并實施濃縮，得到1.5克油狀物，將其溶于IO毫升THF中。添加0.8克(3.0毫摩爾)四丁基氟化銨并將體系在45°C下攪拌3小時。在真空下蒸發(fā)溶劑并使殘余物在乙酸乙酯與水之間分配。用水洗滌有機層并用O.lN氫氯酸實施萃取。用乙醚洗滌酸層，用碳酸氫鈉中和并用乙酸乙酯實施萃取。實施干燥及濃縮后，得到0.7克標題化合物，其純度足以繼續(xù)用于下一步驟。實例45-{2-(6-{2-[(2，6-二氯芐基)(甲基)氨基]乙氧基}己基)氨基-l-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(lH)-酮o將0.7克(1.11毫摩爾)中間體17溶于24毫升MeOH中并添加0.15克10%炭載鈀催化劑。在0.206MPa下對整個溶液實施氫化6小時。過濾催化劑并蒸發(fā)濾液。用DCM/MeOH/NH3水(先是50/6/0.4濃度比然后60/8/0.7濃度比然后70/10/l濃度比)洗脫以層析方式純化殘余物，得到0.2克(33%)呈油狀物之標題化合物。將其溶于10毫升乙醇中并添加0.095克(1當量)富馬酸。在真空中去除溶劑并將殘余物吸收于乙酸乙酯中，過濾并實施干燥。^-NMR(d6-DMSO):1.25-1.30bs(4H);1.41-1.63m(4H);2.18s(3H);2.60-2.63m(2H);2.81-3.05m(4H);3.37t(2H);3.48t(2H);3.72s(2H);5-29-5.31m(1H);6.53s(2H);6-52-6.55m(2H);6.97-6.99m(1H);7.12-7.14m(1H);7.29-7.33m(1H);7.43-7.45m(2H);8.17s(1H);8.19s(1H)。中間體18N-甲基-N"3-硝基芐基)胺將5克(29.14毫摩爾)3-硝基芐基氯溶于20毫升THF中。在攪拌下添加溶于THF中之87毫升(174毫摩爾)2M甲胺溶液并將整個溶液在室溫下攪拌過夜。去除溶劑并將溶于二氧雜環(huán)己烷中之氯化氫飽和溶液添加至殘余物中直至pH在酸性范圍內(nèi)為止。將固體鹽吸收于二異丙醚中，過濾并用更多二異丙醚進行洗滌。使殘余物在乙醚/1NHC1之間分配并通過添加固體碳酸鉀堿化含水層，用DCM萃取，干燥并實施濃縮。如此得到4.26克油狀(1H-NMR測得純度為84%)標題化合物，其純度足以繼續(xù)實施。中間體192-(6-{2-[甲基(3-硝基芐基)氨基]乙氧基}己基)-111-異吲哚國l，3(2H)-二酮將7.27克(19.67毫摩爾)中間體4、4.26克(21.53毫摩爾)中間體18及3.7毫升二異丙基乙胺之混合物在50'C下攪拌過夜并在65'C下再攪拌2小時。使殘余物在乙醚與水之間分配。用水洗滌有機層數(shù)次且隨后用2NHC1進行萃取。用DCM萃取酸層，用2NNaOH、水對其實施洗滌，干燥并實施濃縮，得到5.43克(62%)標題化合物。中間體20{2-[(6-氨基己基)氧基乙基}甲基(3-硝基芐基)胺將54毫升乙醇中之5.4克(12.28毫摩爾)中間體19及0.72毫升(0.74克；14.8毫摩爾)水合肼之混合物在室溫下攪拌過夜。添加另外0.36毫升水合肼并使體系回流4小時。使整個溶液在冰/水浴中冷卻，同時逐滴添加108毫升二異丙醚。于攪拌IO分鐘后，過濾固體。使濾液濃縮至干燥狀態(tài)并使殘余物在乙醚/2NNaOH中分配。依次用更多2NNaOH及水洗滌醚溶液，并用2NHC1實施萃取。用DCM洗滌含水層，用濃NaOH堿化并用乙醚進行萃取，又用水對其實施洗滌，干燥并實施濃縮，得到2.84克(70y。)標題化合物(通過HPLC/MS測得純度為95%純度)。中間體218-(芐氧基)-5-{1-羥基-2-[(6-{2-[甲基(3-硝基芐基)氨基]乙氧基}己基)氨基乙基}喹啉-2(111)-酮將0.16克(0.52毫摩爾)8-(芐氧基)-5-(二羥基乙?；?喹啉-2(lH)-酮(歐洲專利第0147719號，實例2(1))溶于1.6毫升DMSO中。添加0.16克(0.52毫摩爾)中間體20并將體系在室溫下攪拌2小時。添加1.6毫升MeOH并使該溶液在冰/水浴中冷卻。添加0.079克(1當量)硼氫化鈉并實施攪拌2小時。于添加過量水后，用乙酸乙酯對體系實施萃取，用水洗滌有機層，干燥并實施濃縮。用DCM/MeOH/NH3水(40/4/0.2)洗脫以層析方式純化殘余物。如此得到呈油狀物之0.14克(44%)標題化合物。中間體228-(芐氧基)-5-3-(6-{2-[甲基(3-硝基芐基)氨基乙氧基}己基)-2-氧代-l，3-噁唑烷-5-基喹啉-2(lH)-酮將1.84克(3.02毫摩爾)中間體21溶于3.0毫升氯仿中。添加0.65毫升(0.47克；4.66毫摩爾)三乙胺及0.74克(4.58毫摩爾)羰基雙咪唑。將該溶液在室溫下攪拌72小時。添加水及乙酸乙酯并用水洗滌有機層，干燥并實施濃縮。用DCM然后乙醚洗脫以層析方式純化殘余物，得到0.36克(19%)標題化合物。中間體235-[3-(6-{2-[(3-氨基芐基)(甲基)氨基]乙氧基}己基)-2-氧代-l，3-噁唑烷-5-基]-8-(芐氧基)喹啉-2(lH)-酮將0.33克(0.52毫摩爾)中間體22溶于11.8毫升乙醇中并添加0.47克(2.08毫摩爾)二氯化錫二水合物。使該體系在氮氣氛中回流2小時。蒸發(fā)溶劑并使殘余物在DCM/6NNaOH中分配。用水洗滌有機層，干燥并實施濃縮，得到0.29克(92%)純凈標題化合物。中間體241\-(3-{[{2-[(6-{5-[8-(芐氧基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基-2-氧代-1，3-噁唑垸-3-基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基甲基}苯基)脲將0.29克(0.48毫摩爾)中間體23溶于2毫升乙酸中。添加1毫升水，并使該體系在冰/水浴中冷卻。在攪拌下，緩慢逐滴添加溶于2毫升水中之0.16克(1.95毫摩爾)氰酸鉀溶液。在室溫下實施攪拌2小時并添加過量水。用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，用碳酸氫鈉溶液、水對其實施洗滌，干燥并實施濃縮。用DCM/MeOH/NH3水(40/4/0.2)洗脫以層析方式純化殘余物。如此得到0.11克(35%)標題化合物。中間體25N-(3-U(2-[(6-(5-[8-(芐氧基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基卜2-氧代-l，3—噁唑垸-3-基)己基)氧基乙基K甲基)氨基I甲基}苯基)脲將0.11克(0.17毫摩爾)中間體24溶于THF中并添加O.IO克(0。78毫摩爾)三甲基硅醇化鉀。使該體系在氮氣氛中回流2小時。添加5毫升DMSO以確保組份完全溶解并實施回流2小時。在添加另外0.10克硅醇化物且回流2小時并再重復該操作一次之后，反應(yīng)完成。添加過量THF及飽和氯化銨溶液。干燥有機層并實施濃縮，得到0.06克(57%)標題化合物，其純度足以繼續(xù)下一步驟。實例5-(3-{[{2-[(6-{[2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基}己基)氧基乙基}(甲基)氨基]甲基}苯基)脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>將0.51克(0.82毫摩爾)中間體25溶于50毫升MeOH中。添加0.5克10%炭載鈀催化劑并在低壓下于室溫下對該體系實施氫化4小時。在過濾催化劑且濃縮濾液后，用DCM/MeOH/NH3水(先為80/20/2濃度比然后為70/30/3濃度比)洗脫以層析方式純化殘余物。如此得到0.22克(51%)標題化合物。'H-NMR(d6-DMSO):1.22-1.30bs(4H);1.36-1.48m(4H);2.14sC3H);2.47-2.56m(4H);2.64-2.70m(2H);3.33t(2H);3.41s(2H);3.46t(2H);5.00-5.04m(1H);5.81s(2H);6.48-6.51m(1H);6.79-6.82m(2H);6.89-6.92m(1H);7.05-7.15m(2H);7.28-7.30m(2H);8.15-8.18m(1H);8.52s(1H)。中間體26甲基-(3-硝基-芐基)-氨基甲酸芐基酯將12.8克(77.02毫摩爾)中間體18溶于400毫升DCM中。添加12.8毫升(9.21克；94.5毫摩爾)三乙胺。使該溶液在冰/水浴中冷卻并逐滴添加溶于60毫升DCM中之13.12毫升(15.67克；91.9毫摩爾)氯甲酸芐酯溶液。在該溫度下實施攪拌15分鐘并在室溫下實施1小時。用水洗滌該溶液數(shù)次，干燥并實施濃縮以得到23.1克呈無色油狀物之標題化合物。中間體27(3-氨基-芐基)-甲基-氨基甲酸芐基酯使溶于500毫升乙醇中之23.1克(76.9毫摩爾)中間體26及69.5克(307.5毫摩爾)二氯化錫二水合物之混合物回流2小時。在真空下蒸發(fā)溶劑并使殘余物再次溶于250毫升DCM中。用500+250毫升2NNaOH、水洗滌該溶液，且對其實施干燥并進行濃縮，得到20.7克(定量產(chǎn)率)標題化合物。中間體28甲基-(3-脲基-芐基)-氨基甲酸芐基酯將20.5克(75.8毫摩爾)中間體27溶于150毫升乙酸中。添加50毫升水并使該溶液在冰/水浴中冷卻。緩慢逐滴添加溶于50毫升水中之27.1克(334.0毫摩爾)氰酸鉀溶液。當完成添加后，在室溫下實施攪拌30分鐘。添加過量水并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。用4%碳酸氫鈉溶液及水洗滌有機層，干燥并實施濃縮。通過用乙醚處理使殘余物結(jié)晶。過濾固體并自少量DCM/二異丙醚中再結(jié)晶。如此得到15.9克(61%)標題化合物。中間體29(3-甲基氨基甲基-苯基)-脲將15.9克(50.74毫摩爾)中間體28溶于450毫升甲醇中。添加0.8克10%碳載鈀催化劑并在0.276MPa下對該體系實施氫化4小時。在過濾催化劑后，濃縮濾液并用乙醚處理殘余物。過濾結(jié)晶固體并用少量乙醚實施洗滌。如此得到8.2克(90%)標題化合物。中間體30N-(3-U(2-U6-(l，3-二氧代-l，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)己基46氧基}乙基)(甲基)氨基1甲基}苯基)脲將溶于81毫升DMF中之8.2克(45.75毫摩爾)中間體29、15.47克(41.8毫摩爾)中間體4及4.15克碳酸氫鈉之混合物在70°C下攪拌72小時。在真空中去除溶劑并使殘余物在乙酸乙酯/水中分配。用水洗滌有機層，干燥并實施濃縮以得到油狀物。將其溶于150毫升乙酸乙酯中并添加150毫升乙醚。分離有色油狀物并丟棄。使該溶液濃縮以得到16.0克(83%)呈油狀物之標題化合物，其純度足以繼續(xù)下一步驟。中間體311\-(3-{[{2-(6-氨基己基)氧基乙基}(甲基)氨基甲基}苯基)脲使溶于190毫升乙醇中16.0克(35.35毫摩爾)中間體30及2.56毫升(2.64克；52.7毫摩爾)單水合肼之混合物回流2小時并在室溫下攪拌過夜。在真空下蒸發(fā)溶劑并使殘余物在0.2NNaOH(150毫升)/乙醚(100毫升)中分配。用IOO毫升乙醚洗滌含水層并用DCM實施萃取。通過將碳酸鉀飽和溶液添加至含水層中，用DCM萃取更多產(chǎn)物。干燥萃取物并實施濃縮，得到8.9克(78%)呈油狀物之標題產(chǎn)物。中間體32N-(3-{(14R)-14-[8-(芐氧基)-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基-2,16,16,17,17-五-甲基-5，15-二氧雜-2，12-二氮雜-16-硅雜十八垸-1-基}苯基)脲將7.5毫升DMSO中之3.0克(6.14毫摩爾)8-(芐氧基)-5-((lR)-2-溴-l-([叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)喹啉國2(lH)-酮(美國專禾U第20040059116號)、2.0克(6,20毫摩爾)中間體31、1.4克(9.33毫摩爾)碘化鈉及1.56克(18.5毫摩爾)碳酸氫鈉之混合物在85"下攪拌20小時。再添加0.5克(1.02毫摩爾)溴衍生物并在85°C下實施攪拌18小時。添加過量水及乙酸乙酯并用水洗滌有機層，干燥并實施濃縮。用DCM/MeOH/NH3水(40/2.5/0.2)洗脫以層析方式純化殘余物以得到0.80克(18%)標題化合物。中間體33N-(3-U(2-U6-U(2R)-2-[8-(芐氧基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基]-2-羥乙基}氨基)己基]氧基}乙基)(甲基)氨基甲基}苯基)脲將0.8克(1.09毫摩爾)中間體32溶于12毫升THF中且添力口0.50克(1.89毫摩爾)四丁基氟化銨并使該體系在室溫下攪拌20小時。于濃縮后，使殘余物在乙酸乙酯/水中分配，用水洗滌有機層，干燥并實施濃縮。用DCM/MeOH/NH3水(40/4/0.2)洗脫以層析方式純化殘余物以得到0.45克(66%)標題化合物。實例6N-(3-U(2-[(6-U(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-l，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基甲基}苯基)脲。將0.45克(0.73毫摩爾)中間體33溶于45毫升甲醇中。添加0.45克10%炭載鈀催化劑并在低壓下對該體系實施氫化20小時。于過濾催化劑后，在真空下蒸發(fā)溶劑并用DCM/MeOH/NH3水(40/8/1)洗脫以層析方式純化殘余物以得到0.22克(57%)標題化合物。iH-NMR(d6-DMSO):1.25-1.32bs(4H);1.39-1.53m(4H);2.14s(3H);2.47-2.60m(4H);2.71-2.73m(2H);3.33t(2H);3.42s(2H);3.46t(2H);5.03-5.08m(1H);5.83s(2H);6.49-6.52m(1H);6.80-6.82m(1H);6.90-6.93m(1H);7.06-7.16m(2H);7.28-7.31m(2H);8.16-8.19m(1H);8.55s(1H)。中間體341\-(3-{[(2-{[6-({2-[4-(芐氧基)-3-(羥甲基)苯基-2-羥乙基}氨基)己基]氧基}乙基)(甲基)氨基]甲基}苯基)脲將IO毫升THF及IO毫升甲醇中之0.8克(2.48毫摩爾)中間體31及0.70克(2.59毫摩爾)4-芐氧基-3-羥甲基苯基乙二醛(美國專利4，753，962號；描述54)之溶液在室溫下攪拌1.5小時。用冰/水浴冷卻后，逐份添加0.2克(5.2毫摩爾)硼氫化鈉并在室溫下實施攪拌1.5小時。添加80毫升DCM并用20毫升水洗滌該溶液。添加氯化銨后，用更多DCM再次萃取水溶液。使合并的DCM萃取物干燥并實施濃縮。用DCM/MeOH/NH3水(40/4/0.2)洗脫以層析方式純化殘余物以得到0.30克(21%)標題化合物。實例7N國(3畫([(2國([6-"2-羥基國2-[4國羥基-3-(羥甲基)苯基1乙基}氨基)己基氧基}乙基)(甲基)氨基]甲基}苯基)脲將0.3克(0.52毫摩爾)中間體34溶于12毫升MeOH中。添加0.015克10%炭載鈀催化劑并在低壓下于室溫下對該體系實施氫化16小時。過濾催化劑及濃縮后，用DCM/MeOH/NH3水(40/4/0.2)洗脫以層析方式純化殘余物以得到0.14克(60%)標題化合物。將其溶于5毫升甲醇中并添加溶于甲醇中之0.033克(1當量)富馬酸。在真空中去除溶劑并將殘余物吸收于乙酸乙酯中，過濾并實施干燥。NMR(d6-DMSO):1.29bs(4H);1.46-1.65bs(4H);2.16spH);2.49-2.53m(2H);2.86-2.92m(2H);2.98-3.03m(1H);3.34t(2H);3.44s(2H);3.48t(2H);4.48s(2H);4.79-4,82m(1H);5.97bs(2H);6.50s(2H);6.74-6.82m(2H);7.03-7.16m。H);7.29-7.35m(3H);8.86s(1H)。中間體35({3-[(6-溴己基)氧基丙氧基}甲基)苯將3-(芐氧基)丙-l-醇(25毫升，26.1克，0.157摩爾)、1，6-二溴己垸(85毫升，134.8克，0.552摩爾)、四丁基溴化銨(l.O克，0.003摩爾)及G0毫升NaOH水溶液(S0重量。/。)之混合物在室溫下劇烈攪拌20小時。用200毫升水稀釋該反應(yīng)混合物并用己烷(3xl00毫升)實施萃取。合并有機萃取物，用水及鹽水洗滌，干燥(MgS04)并實施濃縮。通過在減壓下蒸餾純化所得殘余物。得到呈無色油狀物之標題化合物(23.6克，45%)，沸點150°C-156°C，0.3毫米Hg)。中間體362-(6-[3-(芐氧基)丙氧基己基卜lH-異吲哚-l,3(2H)-二酮向溶于220毫升二甲基甲酰胺中之IOO.O克(0.304摩爾)中間體35溶液中添加64.7克(0.349摩爾)酞酰亞胺鉀及0.2克(0.4毫摩爾)十六烷基三丁基-溴化鱗。將該混合物在75。C下攪拌4小時并在室溫下攪拌過夜。該反應(yīng)時間后，在減壓下去除溶劑。用水稀釋所得殘余物并用乙醚萃取所得溶液(x3)。合并有機萃取物，用水(x2)及鹽水進行洗滌，干燥(MgS04)并在減壓下實施濃縮。得到呈油狀物之標題化合物。(115.1克，96%)。中間體372-[6-(3-羥基丙氧基)己基-lH-異吲哚-l，3(2H)-二酮向溶于200毫升甲醇及150毫升乙酸乙酯中之42.5克(0.107摩爾)中間體36溶液中添加2.0克Pd/C(10%)。在室溫下于0.262MPa下對該混合物實施氫化4小時。過濾催化劑并使濾液在減壓下濃縮。得到呈油狀物之標題化合物(30.5克，93%)。中間體38甲磺酸3-([6-(l，3-二氧代-l，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)己基]氧基}丙酯將溶于40毫升二氯甲烷中之2.67亳升(3.95克，0.0345摩爾)甲磺酰氯溶液添加至溶于65毫升二氯甲烷中之10.0克(0.0327摩爾)中間體37及5毫升(3,63克，0.0359摩爾)三乙胺溶液中。將該混合物在室溫下攪拌4小時。該反應(yīng)時間后，添加500微升(3.59毫摩爾)三乙胺及267微升(3.45毫摩爾)甲磺酰氯并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。添加過量二氯甲烷且用水、NaHC03(4%溶液)(x2)洗滌所得溶液，干燥(MgS04)并在減壓下實施濃縮。通過在硅膠上使用己烷/乙酸乙酯(70:30—40:60)作為洗脫劑進行柱層析純化所得殘余物。得到呈油狀物之標題化合物。(S.94克，71%)。中間體392-(6-{3-[(2，6-二氯芐基)(甲基)氨基1丙氧基}己基)-111-異吲哚-l,3(2H)-二酮將3.23克(8.4毫摩爾)中間體38、2.0克(10.5毫摩爾)中間體IO及1.59毫升(1.18克，9.1毫摩爾)N，N-二異丙基乙胺之混合物在45。C下劇烈攪拌18小時。用150毫升乙醚稀釋粗反應(yīng)物并用水(2x50毫升)實施洗滌。用2NHC1(2x50毫升)萃取有機相，合并酸性溶液并用二氯甲烷(3x50毫升)實施萃取。合并這些二氯甲烷溶液，用6NNaOH(以得到游離堿)及水(x2)洗滌，干燥(MgS04)并在減壓下去除溶劑。得到呈琥珀色油狀物之標題化合物(3.15克，78%)且無需進一步純化即可用于下一步驟中。中間體40{3-(6-氨基己基)氧基]丙基}(2，6-二氯芐基)甲胺向溶于30毫升乙醇中之3.15克(6.60毫摩爾)中間體39溶液中添加0.38毫升(7.83毫摩爾)單水合肼。將該混合物在室溫下攪拌28小時。該時間后，添加63微升(1.32毫摩爾)單水合肼并使該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌72小時。在該過程期間形成白色固體。用60毫升異丙醚處理該反應(yīng)混合物并實施過濾。丟棄固體并使濾液在減壓下濃縮。用乙醚稀釋所得殘余物并用2NNaOH及水實施洗滌。用2NHC1萃取有機相(x2)。合并酸性萃取物，用二氯甲垸洗滌并用固體K2C03實施堿化。用乙醚萃取堿性水溶液(x3)。合并醚萃取物，用鹽水洗漆，干燥(MgS04)并在減壓下去除溶劑。通過在硅膠上用氯仿/甲醇/氫氧化銨(90:10:0.5—90:10:1今80:20:2)洗脫之柱層析純化所得殘余物。得到呈無色油狀物之標題化合物(1.05克，45%)。中間體41N-(2，6-二氯芐基)-5-(2，2-二甲基-4H-l,3-苯并二氧己環(huán)-6-基)-N，2，2，3，3-五甲基-4，14-二氧雜-7-氮雜-3-硅雜十七垸-17-胺向溶于12毫升二氧雜環(huán)己垸中之1.05克(3.02毫摩爾)中間體40及1.21克(3.02毫摩爾)中間體14之溶液中添加0.52克(3.78毫摩爾)固體碳酸鉀。將該混合物在105。C下于氮氣氛下攪拌20小時。使該反應(yīng)混合物在室溫下冷卻并在減壓下去除溶劑。用水處理所得殘余物并用乙酸乙酯實施萃取(x2)。合并有機萃取物，用水及鹽水洗滌，干燥(MgS04)并在減壓下實施濃縮。通過在硅膠上用氯仿/甲醇(35:1)洗脫之柱層析純化所得褐色油狀物。得到呈琥珀色油狀物之標題化合物(715毫克，35%)。中間體422-[(6-{3-[(2，6-二氯芐基)(甲基)氨基丙氧基}己基)氨基卜l-(2，2-二甲基-4H-l，3-苯并二氧己環(huán)-6-基)乙醇向溶于14毫升無水四氫呋喃中之610毫克(0.913毫摩爾)中間體41溶液中添加負載于Si02上之1.159克(1.16-1.74毫摩爾)四丁基氟化銨(容量(F—):1.0-1.5毫摩爾/克)。在室溫下于氮氣氛下將混合物攪拌19小時。過濾該反應(yīng)混合物并在減壓下對濾液實施濃縮。通過在硅膠上用氯仿/甲醇(9:l)》氯仿/甲醇/氫氧化銨(90:10:0.5)洗脫之柱層析純化所得殘余物。得到呈琥珀色油狀物之標題化合物(430毫克，85%)。實例84-{2-[(6-{3-[(2，6-二氯芐基)(甲基)氨基丙氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚將480毫克(0.87毫摩爾)中間體42、23.2毫升冰乙酸及5.9毫升水之混合物在7(TC下攪拌30分鐘。使該反應(yīng)混合物冷卻并在減壓下實施濃縮。用環(huán)己烷稀釋所得殘余物并實施濃縮(x2)，用氯仿(不含乙醇)稀釋殘余物并再次實施濃縮。通過在硅膠上用氯仿/甲醇/氫氧化銨(90:10:1+90:15:1.5)洗脫之柱層析純化所得油狀物。得到呈油狀物之標題化合物(345毫克，77%)。'H國NMR(400MHz,C13CD)Sppm:1.28-1.35(m，4H)，1,43-1.56(m，4H)，1.80-3.0(br.s.，4H)，1.77-1.85(m,2H)，2.24O，3H)，2.54-2.82(m,6H)，3.36(t,J:6.6Hz，2H)，3.44(t,J=6.4Hz，2H)，3.74(s,2H)，4.58(dd，/=8.7，3.7Hz，1H)，4.800,2H)，6.82(d，/=8.3Hz,1H)，6.99-7.02(m，1H)，7.10-7.15(m，2H)，7.25-7.31O,2H)。MS:513C2CI)[M+l]+中間體433-(甲基氨基)苯甲酰胺向溶于445毫升干燥四氫呋喃中之16.26克(119毫摩爾)3-氨基苯甲酰胺之溶液中添加U.71克(125毫摩爾)碳酸鉀。將溶于30毫升干燥四氫呋喃中之11.83毫升(15.77克，125毫摩爾)硫酸二甲酯溶液逐滴添加至所得懸浮液中，同時加以攪拌。在室溫下繼續(xù)攪拌66小時。該時間后，在減壓下去除溶劑。用水稀釋殘余物，用固體碳酸鉀飽和所得溶液并用乙醚萃取數(shù)次。合并醚萃取物，用小體積鹽水洗滌，干燥(MgS04)并在減壓下實施濃縮。通過在硅膠上使用氯仿/甲醇(自50:l至15:1)混合物作為洗脫劑實施梯度洗脫之層析純化所得殘余物。合并適宜餾分并實施濃縮。得到呈粘膠狀物之標題化合物，在用異丙醚對其實施處理后得到固體(6.74克，38%)。中間體443-[(3-([6-(l，3-二氧代-l，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)己基I氧基}丙基)(甲基)氨基1苯甲酰胺將3.06克(8.0毫摩爾)中間體38、1.50克(10.0毫摩爾)中間體43及2.8毫升(2.08克，16.0毫摩爾)N,N-二異丙基乙胺之混合物在120°C下劇烈攪拌5小時。使該反應(yīng)混合物在室溫下冷卻，用水(100毫升)處理并用乙酸乙酯(3x50毫升)實施萃取。合并醚萃取物，用10%檸檬酸溶液洗滌，用鹽水洗滌，干燥(MgSCU)并實施濃縮。通過在硅膠上用氯仿/甲醇50:1^30:1洗脫之柱層析純化所得殘余物。得到呈油狀物之標題化合物(3.0克，86%)。中間體453-[(3-[(6-氨基己基)氧基丙基)(甲基)氨基苯甲酰胺向溶于30毫升乙醇中之3.0克(6.86毫摩爾)中間體44溶液中添加0.4毫升(8.25毫摩爾)單水合肼。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌22小時。在該過程期間形成白色固體。過濾反應(yīng)混合物，丟棄固體并使濾液在減壓下濃縮。通過在硅膠上用氯仿/甲醇/氫氧化銨90:10:1今80:20:2洗脫之柱層析純化所得殘余物。得到呈油狀物之標題化合物(1.27克，60%)。中間體463-[(3-{[6-({2-[4-(芐氧基)-3-(羥甲基)苯基]-2-羥乙基}氨基)己基氧基}丙基)(甲基)氨基]苯甲酰胺向4.5毫升干燥四氫呋喃中之435毫克(1.609毫摩爾)4-芐氧基-3-羥甲基苯基乙二醛(美國專利第4，753，962號；描述54)之懸浮液中添加溶于4.5毫升甲醇中之500毫克(1.626毫摩爾)中間體45溶液。在室溫下將該混合物攪拌l小時。該時間后，使該反應(yīng)混合物冷卻至0'C-5'C并以數(shù)份添加145毫克(3.833毫摩爾)NaBH4。將該混合物升溫至室溫并繼續(xù)攪拌2小時。過濾粗反應(yīng)物并使濾液在減壓下濃縮。用水處理所得殘余物并用乙酸乙酯實施萃取(x2)。合并有機萃取物，用2NNaOH、水及鹽水洗滌，干燥(MgS04)并在減壓下去除溶劑。得到呈油狀物之標題產(chǎn)物。(770毫克，85%)。實例93-[(3-{[6-({2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基乙基}氨基)己基氧基}丙基)(甲基)氨基苯甲酰胺將770毫克(1.366毫摩爾)中間體46溶于77毫升MeOH中并添加155毫克Pd/C(10。/。)。在室溫下于0.069MPa下對該混合物實施氫化5小時。過濾催化劑并使濾液在減壓下濃縮。通過在硅膠上使用氯仿/甲醇/氫氧化銨90:10:1^80:20:0.5作為洗脫劑之柱層析純化所得殘余物。得到呈干燥發(fā)泡體狀標題化合物(395毫克，61%)。^-NMR(400MHz,d6-DMSO)Sppm:1.23-1.35(m，4H),1.35-1.44(m,2H),1.45-1.55(m,2H),1.69-1.75(m,2H)，2.47-2.62(m，4H),2.90(s，3H),3.28-3.44(m,6H),4.46(s,2H)，4.47-4.52(m,1H)，4.84-5.11(bs,2H),6.68(d,/=8.2Hz,1H),6.82(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),6.98(dd,/=8.0,2.2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>中間體473-[[(13R)-13-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧己環(huán)國6畫基)-15，15，16，16-四甲基-4，14-二氧雜-ll-氮雜-15-硅雜十七垸-l-基(甲基)氨基苯甲酰胺向溶于6.5毫升二氧雜環(huán)己垸中之499毫克(1.623毫摩爾)中間體45及652毫克(1.624毫摩爾)[(1R)-2-溴-1-(2,2-二甲基-4H-l,3-苯并二氧己環(huán)-6-基)乙氧基](叔-丁基)二甲基硅烷(美國專利第2004167167號，制備43)之溶液中添加0.28l克(2.033毫摩爾)固體碳酸鉀。將該混合物在105°C下于氮氣氛下攪拌23.5小時且隨后在室溫下攪拌16小時。在減壓下去除溶劑。用水處理所得殘余物并用乙酸乙酯實施萃取(x2)。合并有機萃取物，用水及鹽水洗滌，干燥(MgS04)并在減壓下實施濃縮。通過在硅膠上使用氯仿^氯仿/甲醇(150:l)—氯仿/甲醇/氫氧化銨(90:10:1—80:20:2)作為洗脫劑實施梯度洗脫之柱層析純化所得殘余物。合并適宜餾分并實施濃縮。得到呈油狀物之標題化合物(515毫克，50%)。中間體483國[(3-[(6-([(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧己環(huán)-6-基)-2-羥乙基]氨基}己基)氧基丙基}(甲基)氨基苯甲酰胺向溶于14.9毫升無水四氫呋喃中之620毫克(0.987毫摩爾)中間體47之溶液中添加負載于Si02上之1.257克(1.26-1.88毫摩爾)四丁基氟化銨(容量(F-):1.0-1.5毫摩爾/克)。將該混合物在室溫下于氮氣氛下攪拌16小時。再繼續(xù)攪拌26小時，且在該時間期間以數(shù)份再添加負載于Si02上之989毫克(O.989-1.483毫摩爾)四丁基氟化銨，原因是該反應(yīng)通過HPLC-MS控制。過濾反應(yīng)混合物，用四氫呋喃且用氯仿/甲醇/氫氧化銨90:10:1之混合物洗滌固體，合并濾液并在減壓下實施濃縮。通過在硅膠上用氯仿/甲醇(15:l)^氯仿/甲醇/氫氧化銨(90:10:0.1—90:10:1)洗脫之柱層析純化所得殘余物。合并適宜餾分并實施濃縮。得到呈油狀物之標題化合物(374毫克，74%)。實例103-[(3-U6-(K2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基乙基)氨基)己基氧基}丙基)(甲基)氨基1苯甲酰胺將369毫克(0.718毫摩爾)中間體48、7.7毫升冰乙酸及3.3毫升水之混合物在8(TC下攪拌30分鐘。使該反應(yīng)混合物冷卻并在減壓下實施濃縮。用環(huán)己垸稀釋所得殘余物并實施濃縮(x2)，用氯仿稀釋殘余物并再次實施濃縮(x2)。通過在硅膠上用氯仿/甲醇/氫氧化銨(90:10:1)洗脫之柱層析純化所得油狀物。得到呈油狀物之標題化合物(213毫克，63%)。'H隱NMR(300MHz,d6-DMSO)Sppm:1.24-1.36(m，4H)，1.36-1.45(m,2H)，1,45-1.56(m,2H),1.66-1,78(m,2H),2.46-2.63(m，4H),2.89(s，3H),3.19-3.50(m,6H),4.46(s,2H),4.52(t，《/=6.3Hz,1H),4.79-5.24(bs，2H),6.69(d,7=8.2Hz,1H)，6.82(dd,/=8.2，2.5Hz，1H)，6.98(dd,/=8.1,2.1Hz，1H)，7.09(d，>/=6.9Hz，1H)，7.13-7.16(m,1H),7.18(d,/=8.2Hz,1H)，7.22(bs,1H)，7.24-7.28(d，1H)，7.85(bs1H),8.73-9.56(bs,1H)。MS:474[M+l]+中間體493-(甲基氨基)甲基]芐腈向可購得的溶于四氫呋喃(200毫升，400毫摩爾)中之2M甲胺溶液中逐滴添加溶于112毫升四氫呋喃中之11.2克(57.1毫摩爾)3-(溴甲基)芐腈。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時。在減壓下去除溶劑。用乙醚稀釋所得殘余物并用1NHC1實施萃取。用固體碳酸鉀堿化酸性萃取物并用二氯甲烷萃取該堿性溶液。干燥有機相(MgS04)并在減壓下實施濃縮。得到呈油狀物之標題化合物(7.98克，96%)。中間體503-[(甲基氨基)甲基]苯甲酰胺向溶于80毫升異丙醇中之7.98克(54.6毫摩爾)中間體49溶液中添加7^8克(l"J毫摩爾)粉末狀KOH(85%)。將該混合物在回流溫度下攪拌2小時。在減壓下減少溶劑。將所得殘余物溶于少量體積水中并用二氯甲烷萃取數(shù)次。合并有機萃取物，干燥(MgS04)并實施濃縮。用己烷處理殘余物并實施濃縮(x3)。用氯仿處理所得殘余物并實施濃縮(x3)，并最后使用油真空泵去除殘余溶劑。得到在室溫下緩慢固化呈油狀物之標題化合物。(5.14克，57%)。中間體513-([(2-U6-(l，3-二氧代-l,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)己基氧基}乙基)(甲基)氨基1甲基}苯甲酰胺將溶于15毫升無水二甲基甲酰胺中之1.5克(9.13毫摩爾)中間體50、3.07克(8.30毫摩爾)中間體4及0.8克(9.55毫摩爾)固體碳酸氫鈉之混合物在70°C下加熱48小時。在減壓下去除溶劑。用水處理殘余物并用乙酸乙酯實施萃取(x2)。合并有機萃取物，用水(x2)及鹽水洗滌，干燥(MgS04)并實施濃縮。通過在硅膠上用氯仿/甲醇15:1》9:1洗脫之柱層析純化殘余物。合并適宜餾分并實施濃縮。得到呈油狀物之標題化合物。(2.81克，77%)。中間體523-{[{2-[(6-氨基己基)氧基乙基}(甲基)氨基甲基}苯甲酰胺向溶于33毫升乙醇中之2.80克(6.40毫摩爾)中間體62溶液中添加0.47毫升(9.60毫摩爾)單水合肼。使該混合物回流3小時。在該過程期間形成白色固體。過濾該反應(yīng)混合物并用乙醇且用乙醚洗滌固體。丟棄固體。合并濾液并在減壓下實施濃縮。將所得殘余物溶于80毫升1NNaOH中并用二氯甲垸(5x50毫升)實施萃取。合并有機萃取物，干燥(MgSOO并實施濃縮。得到呈油狀物之標題化合物(1.78克，90%)。中間體533-{(2-{[6-({2-[8-(芐氧基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基]-2-羥乙基}氨基)己基氧基}乙基)(甲基)氨基甲基}苯甲酰胺將溶于10毫升二甲亞砜中之1.06克(3.25毫摩爾)8-(芐氧基)-5-(二羥基乙?；?喹啉-2(111)-酮(歐洲專利第0147719號，實例2(1))及1.0克(3.25毫摩爾)中間體52之溶液在室溫下攪拌2小時。用IO毫升甲醇稀釋該反應(yīng)混合物，冷卻至0-5'C并以數(shù)份添加0.37克(9.76毫摩爾)NaBH4。將該混合物在0-5i:下攪拌15分鐘且隨后在室溫下攪拌19小時。用150毫升四氫呋喃稀釋該反應(yīng)混合物，添加150毫升飽和NH4C1溶液并將該混合物在室溫下攪拌15分鐘。分離有機層并用四氫呋喃萃取含水層(x2)。合并有機萃取物，干燥(MgS04)并在減壓下實施濃縮。用乙醇稀釋所得殘余物并實施濃縮。通過在硅膠上使用氯仿/甲醇(9:1)—氯仿/甲醇/氫氧化銨(90:10:1》80:20:2)作為洗脫劑實施梯度洗脫之柱層析純化所得油狀物。合并適宜熘分并實施濃縮。得到呈油狀物之標題化合物(1.23克，63%)。實例ll3-{[{2-[(6-{[2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基1乙基}(甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>向溶于123毫升MeOH中之1230毫克(2.047毫摩爾)中間體53溶液中添加32毫克Pd/C(10%)。在室溫下對該混合物實施氫化(H2氣球)22小時。該時間后，再添加64毫克Pd/C(10%)并在相同條件下繼續(xù)氫化22小時。過濾催化劑并在減壓下去除溶劑。通過在硅膠上用氯仿/甲醇/氫氧化銨(80:20:2》80:20:3)洗脫之柱層析純化所產(chǎn)生油狀物。得到呈干燥發(fā)泡體狀標題產(chǎn)物(670毫克，64%)。'H畫NMR(300MHz,d6-DMSO)Sppm:1.20-1.31(m，4H)，1.33-1.41(m，2H)，1.41-1.52(m,2H)，2.15(s，3H)，2.45-2.58(m,4H)，2.61-2.73(m,2H)，3.33(t,/=6.5Hz,2H)，3.48(t，《/=5.9Hz，2H),3.530,2H),4.97-5.05(m,1H)，6.49(d，《/=9.9Hz,1H)，6.90(d,J=8.2Hz，1H)，7.06(d，J=8.2Hz,1H),7.32-7.47O，3H)，7.74(d,/=7.4Hz,1H)，7.790，1H)，7.96Os,1H),8.17Cd，^10.2Hz,1H)。MS:511[M+l]+中間體543-{[(2-{[6-({2-[4-(芐氧基)-3-(羥甲基)苯基-2-羥乙基}氨基)己基氧基}乙基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺向四氫呋喃中之614毫克(2.272毫摩爾)4-芐氧基-3-羥甲基苯基乙二醛(美國專利第4,753,962號；描述54)之懸浮液中添加溶于甲醇中之705毫克(2.293毫摩爾)中間體52溶液。將所得溶液在室溫下攪拌l小時。該時間后，使該反應(yīng)混合物冷卻至0-5。C并以數(shù)份添加205毫克(5.419毫摩爾)NaBH4。使該混合物溫熱至室溫并攪拌2小時。在減壓下去除溶劑。用水處理殘余物并用乙酸乙酯實施萃取(x2)。合并有機萃取物并用2NNaOH、水及鹽水洗滌，干燥(MgS04)并實施濃縮。通過在硅膠上使用氯仿/甲醇/氫氧化銨(90:10:l》80:20:2)作為洗脫劑之柱層析純化所產(chǎn)生油狀物。合并適宜餾分并實施濃縮。再次通過在硅膠上使用氯仿/甲醇/氫氧化銨(90:10:0.3^90:15:1.5)作為洗脫劑之柱層析純化所得殘余物。得到呈油狀物之標題化合物(830毫克，65%)。實例123-{[(2-{[6-({2-羥基-2-4-羥基-3-(羥甲基)苯基]乙基}氨基)己基氧基}乙基)(甲基)氨基甲基}苯甲酰胺向溶于78毫升甲醇中之648毫克(1.150毫摩爾)中間體54溶液中添加13毫克Pd/C(10%)并在室溫下對該混合物實施氫化(H2氣球)23小時。過濾催化劑并在減壓下去除溶劑。通過在硅膠上使用氯仿/甲醇(15:1)+氯仿/甲醇/氫氧化銨(90:10:0.1—80:20:4)作為洗脫劑實施梯度洗脫之柱層析純化所產(chǎn)生油狀物。合并適宜餾分并實施濃縮。再次通過在硅膠上用氯仿/甲醇/氫氧化銨(85:15:l)洗脫之柱層析純化所產(chǎn)生油狀物(196毫克)。得到呈油狀物之標題產(chǎn)物(97毫克，25.2%，HPLC:75%)iH-NMR(300MHz，CDC13+2滴d6-DMSO)5ppm:化合物之混合物。HPLC-MS:75.2%標題化合物，474[M+l]+;23.0%雜質(zhì)，431[M+l]+中間體55甲基氨基甲酸芐基酯向48毫升二氧雜環(huán)己烷中之2.40克(7.66毫摩爾)中間體28之懸浮液中以數(shù)份添加0.46克(11.50毫摩爾)NaH(礦物油中的60%懸浮液)。將該反應(yīng)混合物在60°C下攪拌1.5小時(直至觀察到?jīng)]有H2形成為止)。該時間后，使該混合物冷卻至室溫并添加1.63毫升(1.70克，11.50毫摩爾)3，3-二甲氧基丙酸甲酯。將該混合物在回流溫度下于N2氣氛下攪拌1.5小時且隨后冷卻至室溫，添加76.8毫升乙酸(40%水溶液)并繼續(xù)攪拌1.5小時。用水處理粗反應(yīng)物并用二氯甲垸實施萃取(x3)。合并有機萃取物，用水、4%NaHC03溶液、水洗滌，干燥(MgS04)并實施濃縮。通過在硅膠上使用氯仿/甲醇(75:1^25:1)混合物作為洗脫劑實施梯度洗脫之柱層析純化所得殘余物。合并適宜餾分并實施濃縮。得到呈油狀物之標題化合物(607毫克，22%)。中間體56l-(3-[(甲基氨基)甲基]苯基)嘧啶-2，4(lH，3H)-二酮使溶于18.6毫升飽和乙醇/HCl(克)溶液中之602毫克(1.648毫摩爾)中間體55之溶液在回流溫度下攪拌30分鐘。使該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在減壓下去除溶劑。用乙醇稀釋所得殘余物并實施濃縮(x2)。通過在硅膠上用氯仿/甲醇/氫氧化銨(90:10:1)洗脫之柱層析純化所產(chǎn)生產(chǎn)物。得到呈油狀物之標題化合物。(271毫克，71%)。中間體572-(6-(2-[[3-(2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-l(2H)-基)芐基(甲基)氨基乙氧基)己基)-lH-異吲哚-l，3(2H)-二酮向溶于3毫升二甲基甲酰胺中之453毫克(1.226毫摩爾)中間體4及312毫克(1.349毫摩爾)中間體56之溶液中添加118毫克(1.405毫摩爾)碳酸氫鈉。將該反應(yīng)混合物在70"C下攪拌21小時。該時間后，使其冷卻至室溫并在減壓下去除溶劑。用水處理所得殘余物并用乙酸乙酯實施萃取(x2)。合并有機萃取物，用水(x2)及鹽水洗滌，干燥(MgS04)并實施濃縮。得到呈油狀物之標題化合物，其無需進一步純化即可用于下一步驟中。(595毫克，96%)。中間體581-(3-{[{2-[(6-氨基己基)氧基]乙基}(甲基)氨基甲基}苯基)嘧啶-2，4(lH，3H)-二酮向溶于6毫升乙醇中之0.582克(1.15毫摩爾)中間體57溶液中添加0.07毫升(1.44毫摩爾)單水合肼。將該混合物在室溫下攪拌18小時。在減壓下去除溶劑。用氯仿處理所得殘余物以得到固體，對其實施過濾，用氯仿洗滌并丟棄。合并濾液并實施濃縮。通過在硅膠上使用氯仿/甲醇(15:1)—氯仿/甲醇/氫氧化銨(90:10:0.1—80:20:3)作為洗脫劑實施梯度洗脫之柱層析純化所產(chǎn)生產(chǎn)物。合并適宜餾分并實施濃縮。得到呈油狀物之標題化合物(247毫克，57%)。中間體595-乙?；?8-[(4-甲氧基芐基)氧基喹啉-2(lH)-酮在4小時時段內(nèi)，在40'C下向360毫升無水二甲基甲酰胺中之14.40克(0.071摩爾)5-乙?；?8-羥基喹啉-2(l/f)-酮(美國專禾U第20040059116號)、6.6克(0.078摩爾)NaHC03及催化量碘化鈉之經(jīng)攪拌混合物中添加溶于47毫升無水二甲基甲酰胺中之10.7毫升(12.41克，0.079摩爾)l-(氯甲基)-4-甲氧基苯之溶液。將所得混合物在40°C下攪拌過夜。該反應(yīng)時間后，添加3.3克(0.039摩爾)NaHCO3且隨后在40。C下在4小時時段內(nèi)添加溶于23.5毫升無水二甲基甲酰胺中之5.35毫升(6.21克，0.040摩爾)1-(氯甲基)-4-甲氧基苯溶液。繼續(xù)攪拌過夜并保持該溫度。在減壓下去除溶劑。用水處理殘余物且過濾所得固體并用乙酸乙酯實施洗滌。將該固體溶于二氯甲烷中且用水洗滌所得溶液，干燥(Na2S04，MgS04)并實施濃縮。得到呈固體之標題化合物，用乙醚對其實施處理并過濾。(18.5克，80%)。中間體60{8-[(4-甲氧基芐基)氧基]-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基}(氧代)乙醛將2.5克(7.73毫摩爾)中間體59、39毫升二氧雜環(huán)己烷、1.7毫升水及1.28克(11.60毫摩爾)二氧化硒之混合物在回流溫度下攪拌過夜。然后經(jīng)由硅藻土⑧過濾溫熱溶液。丟棄第一次濾液。用熱二氧雜環(huán)己烷洗滌固體數(shù)次且合并濾液并在減壓下實施濃縮。得到呈固體之標題化合物。(2.01克，73%)。中間體611-(3-{[[2-({6-[(2-羥基-2-{8-[(4-甲氧基芐基)氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基}乙基)氨基己基}氧基)乙基(甲基)氨基]甲基)苯基)嘧啶-2，4(lH，3H)-二酮使溶于3毫升二甲亞砜中之213毫克(0.569毫摩爾)中間體60及263毫克(0.740毫摩爾)中間體58之溶液在室溫下于N2氣氛下攪拌3小時。用3毫升甲醇稀釋該反應(yīng)混合物，冷卻至0-5'C并以兩份形式添加86.1毫克NaBH4(2.276毫摩爾)。將該反應(yīng)混合物在N2氣氛下于0-5"C下攪拌15分鐘并于室溫下攪拌16小時。用30毫升四氫呋喃稀釋反應(yīng)物，添加30毫升飽和NH4C1溶液且將該混合物在室溫下攪拌15分鐘。分離有機層并用四氫呋喃萃取含水層(x2)。合并有機萃取物，干燥(MgS04)并在減壓下實施濃縮。用乙醇稀釋所得殘余物并實施濃縮(x2)。用氯仿及甲醇稀釋所得殘余物并實施濃縮。通過在硅膠上使用氯仿/甲醇(9:1)—氯仿/甲醇/氫氧化銨(90:10:1》80:20:2)作為洗脫劑實施梯度洗脫之柱層析純化所得油狀物。合并適宜餾分并實施濃縮。得到呈干燥發(fā)泡體狀標題化合物(253毫克，64%)。實例131-(3-{[{2-[(6-{[2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基甲基}苯基)嘧啶陽2，4(lH，3H)-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>向溶于5毫升二氯甲垸中之245毫克(0.351毫摩爾)中間體61溶液中添加0.270毫升(3.634毫摩爾)三氟乙酸。將該混合物在室溫下于N2下攪拌3.5小時。該時間后，再添加0.136毫升(1.831毫摩爾)三氟乙酸并將該混合物在室溫下攪拌17小時。用氯仿稀釋該混合物并在減壓下去除溶劑。用混合物氯仿/甲醇/氫氧化銨(80:20:2)稀釋所得殘余物并實施濃縮(x2)并用氯仿稀釋所產(chǎn)生產(chǎn)物并再次實施濃縮。通過在硅膠上使用氯仿/甲醇(9:l)今氯仿/甲醇/氫氧化銨(90:10:l今80:20:2)作為洗脫劑實施梯度洗脫之柱層析純化殘余物。合并適宜餾分并實施濃縮。得到呈油狀物之標題化合物(66毫克，33%)。^-NMR(400MHz,d6-DMSO)5ppm:1.21-1.32(m，4H);1.33-1.41(m,2H);1.41-1,50(m,2H);2.18(s，3H);2.46-2.58(m,4H);2.61-2.74(m,2H);3.34(t,/=6.7Hz,2H);3.48(t，>/=5.9Hz,2H);3.55(s，2H);4.98-5.05(m,1H);5.66(d,/=7.8Hz,1H);6.49(d,J=9.8Hz，1H);6.90(d，《/=8.2Hz,1H);7.06(d,/=8.2Hz，1H);7.26-7.30(m,1H);7.31-7.36(m,2H);7.39-7.45(m，1H);7.69(d,/=7.8Hz,1H);8.16(d,7=10.2Hz，1H)。MS:578[M+l]+中間體623-巰基苯甲酸甲酯向冷卻至0-5"C的溶于30毫升甲醇中之3克(0.01946摩爾)3-巰基苯甲酸溶液中小心添加0.53毫升濃硫酸(95-98%)。使該反應(yīng)混合物溫熱至室溫且隨后回流2.5小時。該時間后，使該混合物冷卻至0-5°C并再次小心添加0.13毫升濃硫酸(95-98%)。使該反應(yīng)混合物回流1.5小時且隨后在室溫下攪拌16小時。在減壓下去除溶劑并使殘余物溶于乙酸乙酯中。用4%NaHC03水溶液(x2)、水及鹽水洗滌所得溶液。分離有機層，干燥(MgS04)并實施濃縮。得到呈油狀物之標題化合物。(2.81克，85.9%)。中間體633-(環(huán)戊基硫代)苯甲酸甲酯將溶于95毫升乙腈中之2.35克中間體62(0.0140摩爾)、1.50毫升溴環(huán)戊烷(2.08克，0.0140摩爾)及4.55克Cs2C03(0.0140摩爾)之溶液在室溫下攪拌3小時。該反應(yīng)時間后，通過在減壓下濃縮去除溶劑。用水處理所得殘余物并用乙酸乙酯實施萃取(x2)。合并有機萃取物，用水及鹽水洗漆，干燥(MgS04)并實施濃縮。通過在硅膠上使用氯仿/己烷(l:l)今氯仿》氯仿/甲醇(50:1至15:1)作為洗脫劑實施梯度洗脫之柱層析純化殘余物。合并適宜餾分并實施濃縮。得到呈油狀物之標題化合物(2.18克，65.9%)。中間體643-(環(huán)戊基磺?；?苯甲酸甲酯向使用冰水浴冷卻之溶于54毫升二氯甲烷中之2.16克中間體63(0.00914摩爾)溶液中以數(shù)份添加4.10克3-氯過苯甲酸(0.01829摩爾)。使該反應(yīng)混合物溫熱至室溫并攪拌64小時。在該過程期間形成白色固體。用二氯甲垸稀釋該反應(yīng)混合物(該白色固體溶解)并用4%NaHC03水溶液(檢測含水層之堿性pH)及用水洗滌所得溶液。分離有機層，干燥(MgSCU)并實施濃縮。通過在硅膠上使用氯仿作為洗脫劑之柱層析純化所得殘余物。得到呈油狀物之標題化合物。(2.14克，87.3%)。中間體653-(環(huán)戊基磺酰基)苯甲酸向溶于95毫升四氫呋喃及95毫升水中之1945毫克(7.249毫摩爾)中間體64溶液中添加346毫克(14.447毫摩爾)氫氧化鋰。將該反應(yīng)混合物在室溫下劇烈攪拌16小時。通過在減壓下濃縮去除四氫呋喃。用150毫升水稀釋所得殘余物并使用HC12N酸化該水溶液(pH二3)。用氯仿(2xl00毫升)萃取該酸性水溶液。合并有機萃取物，干燥(MgS04)并在減壓下實施濃縮以得到呈白色固體之標題化合物(1570毫克，85.2%)。中間體663-(環(huán)戊基磺?；?-N-甲基苯甲酰胺向冷卻至0-5。C之溶于47毫升氯仿(不含乙醇)中之1410毫克(5.545毫摩爾)中間體65溶液中添加三滴無水二甲基甲酰胺及0.75毫升(1128毫克，8.887毫摩爾)草酰氯。將該反應(yīng)混合物在0-5"C下攪拌15分鐘且在室溫下攪拌2小時，然后在減壓下實施濃縮。將氯仿(不含乙醇)添加至殘余物中并再次濃縮該溶液(x2)。將所得殘余物溶于28毫升無水四氫呋喃中并冷卻至-30°C。緩慢添加用20毫升四氫呋喃稀釋之可購得的溶于四氫呋喃中之19毫升(38毫摩爾)2M甲胺溶液。放置該反應(yīng)混合物以溫熱至室溫并繼續(xù)攪拌16小時。該反應(yīng)時間后，在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物。將所得殘余物溶于氯仿中并用水洗滌有機溶液(x2)。分離有機相，干燥(MgS04)并在減壓下實施濃縮。將氯仿添加至殘余物中并使該溶液濃縮至干燥狀態(tài)(x2)。得到呈油狀物之標題產(chǎn)物(1467毫克，99%)。中間體67乙氧基}己基)-lH-異吲哚-l，3(2H)-二酮將溶于10毫升無水二甲基甲酰胺中之1102毫克(4.350毫摩爾)中間體67、1459毫克(3.949毫摩爾)中間體4及387毫克(4.607毫摩爾)NaHCO3之混合物在70。C下于N2氣氛下攪拌22小時。使該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在減壓下去除溶劑。用水處理殘余物并用乙酸乙酯實施萃取(x3)。合并有機萃取物，用水(x2)及鹽水洗滌，干燥(MgS04)并實施濃縮。通過在硅膠上使用氯仿/甲醇(100:1今4:l)作為洗脫劑實施梯度洗脫之柱層析純化所得殘余物。合并適宜餾分并實施濃縮。得到呈油狀物之標題產(chǎn)物。(1438毫克，69.1%)。中間體696-{2-[[3-(環(huán)戊基磺?；?芐基(甲基)氨基乙氧基}己烷-l國胺向溶于19毫升乙醇中之929毫克(1.764毫摩爾)中間體68溶液中以數(shù)份添加0.32毫升(0.33克，6.59毫摩爾)單水合肼，通過HPLC-MS監(jiān)測反應(yīng)進展情況。將該反應(yīng)混合物在回流溫度下攪拌8小時并在室溫下攪拌78小時。在該過程期間形成白色固體。用5毫升乙醇稀釋該反應(yīng)混合物并實施過濾。用乙醚/乙醇(4:1)混合物洗滌固體并丟棄。合并濾液并實施濃縮。用60毫升氯仿處理所得殘余物以得到固體，對其實施過濾，用氯仿洗滌并丟棄。合并濾液并實施濃縮。通過在硅膠上使用氯仿/甲醇(l5:1)》氯仿/甲醇/氫氧化銨(90:10:1^80:20:2)作為洗脫劑實施梯度洗脫之柱層析純化所得殘余物。合并適宜餾分并實施濃縮。得到呈油狀物之標題化合物(382毫克，54.6%)。中間體708-(芐氧基)-5-KlR)-l-U叔-丁基(二甲基)甲硅烷基氧基}-2-[(6-{2-[[3-(環(huán)戊基-磺酰基)芐基(甲基)氨基乙氧基}己基)氨基l乙基)喹啉-2(lH)-酮向溶于1.31毫升無水二甲亞砜中之538毫克(1.10毫摩爾)8-(芐氧基)-5-((lR)-2-溴-l-U叔-丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基〉乙基)喹啉國2(lH)-酮(美國專禾U第20040059116號)及437毫克(1.10毫摩爾)中間體69之溶液中添加278毫克(3.31毫摩爾)NaHC03及247毫克(1.65毫摩爾)Nal。將該混合物在120°C下于N2氣氛下攪拌2小時。使該反應(yīng)混合物冷卻，用水處理，并用乙酸乙酯實施萃取(x2)。合并有機萃取物并用水及鹽水洗滌，用MgS04干燥并濃縮至干燥狀態(tài)。通過在硅膠上使用氯仿/甲醇(75:1》15:1)作為洗脫劑實施梯度洗脫之柱層析純化殘余物。合并適宜餾分并濃縮至干燥狀態(tài)。得到呈油狀物之標題化合物。(399毫克，45%)。中間體718-(芐氧基)-5-((lR)-2-[(6-口-[3-(環(huán)戊基磺酰基)芐基](甲基)氨基乙氧基}己基)氨基-1-羥乙基}喹啉-2(111)-酮向溶于8.5毫升四氫呋喃中之427毫克(0.531毫摩爾)中間體70溶液中添加負載于Si02上之671毫克(0.67-l.O毫摩爾)四丁基氟化銨(容量(F—:1.0-1.5毫摩爾/克)。將該混合物在室溫下于N2氣氛下攪拌22小時。用四氫呋喃稀釋該反應(yīng)混合物并實施過濾。用四氫呋喃且用氯仿/甲醇/氫氧化銨(90:10:l)之混合物洗滌固體。合并濾液并在減壓下實施濃縮。通過在硅膠上使用氯仿/甲醇(15:l至4:l)^氯仿/甲醇/氫氧化銨(90:10:1)作為洗脫劑實施梯度洗脫之柱層析純化所得殘余物。得到呈油狀物之標題化合物(328毫克，89.6%)。實例145-((lR)-2-[(6-口-[[3-(環(huán)戊基磺酰基)芐基(甲基)氨基乙氧基}己基)氨基卜1-羥乙基}-8-羥基喹啉-2(111)-酮向溶于32毫升甲醇中之322毫克(0.467毫摩爾)中間體71溶液中添加15毫克Pd/C(10%)，且在室溫下對該混合物實施氫化(H2氣球壓力)，通過HPLC-MS監(jiān)測反應(yīng)進展情況。分別在19小時及91小時時再將兩份Pd/C(10%)即7毫克及IO毫克添加至該反應(yīng)混合物中?？偡磻?yīng)時間為140小時。過濾催化劑并在減壓下去除溶劑。通過在硅膠上使用氯仿/甲醇/氫氧化銨(90:10:1)作為洗脫劑之柱層析純化所產(chǎn)生油狀物。得到呈油狀物之標題化合物(112毫克，40%)。'H-NMR(300MHz,DMSO-D6)Sppm:1.26-1.37(m，4H);1.37-1.71(m，8H);1.75-1.97(m，4H);2.23(s，3H);2.51-2.63(m，4H);2.65-2.80(m,2H);3.35-3.44(t，《/=6.5Hz2H);3.49-3.60(t，J二5.8Hz,2H);3.68(s，2H);3.72-3.87(m，1H);5.01-5.11(dd,J=7.4Hz,/=4.4Hz，1H);6.54(d，《/=9.9Hz,1H);6.95(d,/=8.0Hz，1H);7.11(d,/=8.0Hz，1H);7.60-7.74(m,2H);7,77-7.84(m，1H);7.86(s,1H);8.21(d，7=9.9Hz，1H)。MS:600[M+l]+中間體72(2-羥乙基)氨基甲酸叔-丁基芐基酯向冷卻至8-10。C之溶于100毫升二氧雜環(huán)己垸中之4.7毫升(5.0克，33.1毫摩爾)2-(芐基氨基)乙醇溶液中緩慢添加溶于12毫升水中之1.32克(33.1毫摩爾)NaOH溶液。使該混合物保持在5°C并逐滴添加溶于50毫升二氧雜環(huán)己烷中之7.22克(33.1毫摩爾)二碳酸二-叔-丁基酯溶液。將該反應(yīng)混合物在5"C下攪拌1小時并在室溫下攪拌72小時。該反應(yīng)時間后，在減壓下去除溶劑。用水處理所得殘余物并用乙酸乙酯萃取數(shù)次。合并有機萃取物，干燥(MgS04)并濃縮至干燥狀態(tài)。通過在硅膠上使用己烷/乙酸乙酯(90:10+50:50)作為洗脫劑實施梯度洗脫之柱層析純化所產(chǎn)生產(chǎn)物。合并適宜餾分并實施濃縮。得到呈油狀物之標題化合物。(6.51克，78.4%)。中間體73{2-[(6-溴己基)氧基乙基}氨基甲酸叔-丁基芐基酯將6.51克(25,9毫摩爾)中間體72、11,9毫升(18.9克，77,7毫摩爾)l,6-二溴己烷、250毫克(0.78毫摩爾)四丁基溴化銨及19.5毫升32%(w/v)NaOH溶液之混合物在室溫下機械攪拌16小時。該反應(yīng)時間后，用IOO毫升水處理該混合物。分離有機相并用乙醚(2xl25毫升)萃取含水相。合并所有有機相，干燥(MgS04)并實施濃縮。通過柱層析純化所得殘余物。首先，將己烷用作洗脫劑以分離殘余l(xiāng)，6-二溴己垸。使用己烷/乙酸乙酯(95:5)繼續(xù)柱層析以洗脫呈油狀物得到之標題化合物。(7.5克，69.8%)。中間體74(2-U6-(l，3-二氧代-l，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)己基氧基)乙基)氨基甲酸叔-丁基芐基酯向溶于33毫升無水二甲基甲酰胺中之7.5克(18.19毫摩爾)中間體73溶液中添加3.88克(20.92毫摩爾)酞酰亞胺鉀。將該混合物在75"C下攪拌6小時。在減壓下去除溶劑。用水(250毫升)處理殘余物并用乙醚(3xl25毫升)進行萃取。合并有機萃取物，用水(100毫升)及鹽水(100毫升)洗滌，干燥(MgS04)并實施濃縮。通過在硅膠上使用己烷/乙酸乙酯(80:20)作為洗脫劑之柱層析純化所得殘余物。得到呈油狀物之標題產(chǎn)物(7.27克，83.6%)。中間體75{2-[(6-氨基己基)氧基1乙基}芐基氨基甲酸叔-丁基酯向溶于91毫升乙醇中之7.27克(15.14毫摩爾)中間體74溶液中添加1.29毫升(25.73毫摩爾)單水合肼。使該混合物在10(TC下攪拌5小時且在室溫下攪拌過夜。在減壓下去除溶劑。用氯仿處理所得殘余物并過濾所得固體，用氯仿洗滌并丟棄。合并濾液并實施濃縮。將氯仿添加至殘余物中并重復處理(x3)。通過在硅膠上使用氯仿/甲醇/氫氧化銨(90:10:l)作為洗脫劑之柱層析純化所得殘余物。得到呈油狀物之標題化合物。(4.13克，77.9%)。中間體76+中間體773-[{(13R)-13-[4-(芐氧基)-3-(甲酰基氨基)苯基卜15，15，16，16-四甲基-4，14-二氧雜-ll-氮雜-15-硅雜十七烷-1-基}(甲基)氨基苯甲酰胺將7.8毫升干燥二甲亞砜中之2.78克(5.99毫摩爾)[2-(芐氧基)-5-((lR)-2-溴-l-U叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]甲酰胺(WO2004/011416中間體4)、2.03克(6.59毫摩爾)中間體45、2.5克(17.94毫摩爾)K2C03及1,0克(6.60毫摩爾)Nal之混合物在12(TC下攪拌l小時。該時間后，使該反應(yīng)混合物冷卻，用IOO毫升水處理并用乙酸乙酯(2xl00毫升)進行萃取。合并有機萃取物，用水(100毫升)及鹽水(100毫升)實施洗滌，干燥(MgS04)并在減壓下實施濃縮。通過在硅膠上用氯仿/甲醇(98:2》95:5)洗脫之柱層析純化所得殘余物。標題化合物產(chǎn)率為2.24克(54%)。中間體783-[(3-U6-U(2R)-2-[4-(芐氧基)-3-(甲?；被?苯基]-2-羥乙基}氨基)己基氧基}丙基)(甲基)氨基苯甲酰胺向溶于29毫升干燥四氫呋喃中之1.61克(2.32毫摩爾)中間體77溶液中添加1.11克(3.50毫摩爾)四丁基氟化銨三水合物。將該混合物在室溫下于N2氣氛下攪拌17小時。該反應(yīng)時間后，在減壓下去除溶劑。用乙酸乙酯稀釋所得殘余物并用NaHC03(4%水溶液)、水及鹽水洗滌所得溶液，干燥(MgS04)并實施濃縮。通過在硅膠上用氯仿/甲醇(95:5今90:10)洗脫之柱層析純化所得殘余物。標題化合物產(chǎn)率為989毫克(73.7%)。實例163-[(3-(6-(K2R)-2-[3-(甲?；被?-4-羥苯基-2-羥乙基}氨基)己基1氧基}丙基)(甲基)氨基苯甲酰胺向溶于20毫升乙醇中之989毫克(1.71毫摩爾)中間體78溶液中添加98毫克Pd/C(10。/。)。在室溫下于0.207MPa下對該混合物實施氫化17小時。過濾催化劑并使濾液在減壓下濃縮。通過在硅膠上使用氯仿^氯仿/甲醇(90:10)+氯仿/甲醇/氫氧化銨(90:10:l)作為洗脫劑實施梯度洗脫之柱層析純化所得殘余物。合并適宜餾分并實施濃縮。得到呈干燥發(fā)泡體狀標題化合物(562毫克，67.4%)。1H-NMR(300MHz,甲醇畫D4)Sppm:1.28-1.47(m,4H);1.48-1.67(m，4H);1.74-1.91(m,2H);2.62-2.73(m，2H);2.75-2.87(m，2H);2.97(s,3H);3.37-3.55(m,6H);4.66-4.73(m，1H);6.80-6.85(m,1H);6.88-6.94(m，lH);6.96-7.03(m,1H);7.06-7.13(m，1H);7.18-7.31(m,3H);8.050,1H);8.290，1H)。MS:487[M+l]+中間體79{2-[(6-{[2-(2，2-二甲基-4H-l，3-苯并二氧己環(huán)-6-基)-2-羥乙基氨基}己基)氧基1乙基}氨基甲酸叔-丁基芐基酯向溶于30毫升乙腈中之0.68克(1.64毫摩爾)中間體73及0.43克(1.92毫摩爾)2-氨基-l-(2,2-二甲基-4H-l,3-苯并二氧己環(huán)-6-基)乙醇(WO2006/122788)溶液中添加0.25克(1.81毫摩爾)K2C03。將該混合物在85-90。C下攪拌6.5小時并在室溫下繼續(xù)攪拌過夜。在減壓下去除溶劑并用水處理所得殘余物。用乙酸乙酯萃取水溶液(x3)。合并有機萃取物并用水及鹽水洗滌，干燥(MgSO"并實施濃縮。通過在硅膠上使用氯仿+氯仿/甲醇(90:10)+氯仿/甲醇/氫氧化銨(90:10:1)(僅在結(jié)束時)作為洗脫劑實施梯度洗脫之柱層析純化殘余物。合并適宜餾分并實施濃縮。得到呈油狀物之標題化合物(468毫克，51.2%)。實例174-[2-({6-[2-(芐基氨基)乙氧基己基}氨基)-l-羥乙基-2-(羥甲基)苯酚向溶于7毫升乙酸乙酯中之650毫克(1.17毫莫耳)中間體79溶液中添加7毫升2NHC1水溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫下劇烈攪拌20小時。該反應(yīng)時間后，用水稀釋該混合物并添加固體K2C03(至pH40)，同時加以攪拌。用乙酸乙酯萃取所得混合物(x2)。合并萃取物，干燥(MgS04)并進行蒸發(fā)。通過在硅膠上用氯仿/甲醇/氫氧化銨(97:3:0.3)洗脫之柱層析純化所得殘余物。將所得產(chǎn)物(217毫克)溶于25毫升1NHC1中，并用乙醚(IO毫升)及用乙酸乙酯(10毫升)萃取酸性溶液。使用固體K2C03中和該水溶液(pH二7-8)并用少量體積乙醚及用少量體積乙酸乙酯實施萃取。用NaCl飽和所產(chǎn)生水溶液并用乙酸乙酯實施窮盡性萃取。合并乙酸乙酯萃取物，干燥(MgS04)并濃縮至干燥狀態(tài)，得到65毫克(13.4%)標題產(chǎn)物。'H-NMR(300MHz，甲酉享畫d4)5ppm:1.27-1.46(m，4H);1.46-1.64(m,4H);2.60-2.71(m,2H);2.71-2.85(m，4H);3.40-3.48(m,2H);3.50-3.59(m,2H);3.77(s，2H);4.65(s,2H);4.68-4.75(m,1H);6.72-6.79O，1H);7.08-7.14(m,1H);7.23-7.38(m,6H)。MS:417[M+l]+中間體80l-(3-{(14R)-14-[8-(芐氧基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基]-2,16,16，17，17畫五國甲基-5，15國二氧雜國2，12畫二氮雜-16-硅雜十八垸-l-基)苯基)嘧啶-2，4(lH，3H)-二酮向溶于5.1毫升無水二甲亞砜中之2086毫克(4.270毫摩爾)8-(芐氧基)-5-((lR)-2-溴-l-U叔-丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}乙基)喹啉一2(lH)-酮(美國專利第20040059116號)及1605毫克(4.285毫摩爾)中間體58之溶液中添加401毫克(4.773毫摩爾)NaHC03及64毫克(0.427毫摩爾)Nal。將該混合物在140°C下于&氣氛下攪拌1小時。用水(IOO毫升)處理該反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯(2x75毫升)實施萃取。合并有機萃取物并用水(x2)及鹽水洗滌，用MgS04干燥并濃縮至干燥狀態(tài)。通過在硅膠上使用氯仿/甲醇(25:1至10:1)作為洗脫劑實施梯度洗脫之柱層析純化殘余物。合并適宜餾分并濃縮至干燥狀態(tài)。得到呈油狀物之標題化合物。(1448毫克，43.4%)。中間體81l-(3-([(2-U6-(((2R)-2-[8-(芐氧基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基]-2-羥乙基}氨基)己基氧基}乙基)(甲基)氨基甲基}苯基)嘧啶-2，4(lH，3H)-二酮向溶于13.1毫升四氫呋喃中之1442毫克(1.844毫摩爾)中間體80溶液中添加873毫克(2.767毫摩爾)四丁基氟化銨三水合物。將該混合物在4(TC下于氮氣氛下攪拌1小時。在減壓下去除溶劑。用水處理殘余物并用乙酸乙酯實施萃取(x2)。合并有機萃取物并用水(x2)及鹽水洗滌，用MgS04干燥并濃縮至干燥狀態(tài)。得到呈干燥發(fā)泡體狀標題化合物(1095毫克，88.9%)且無需進一步純化即可使用于下一步驟中。實例18l誦(3-U(2-[(6-U(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-l，2-二氫喹啉-5-基)乙基1氨基}己基)氧基乙基}(甲基)氨基甲基}苯基)嘧啶-2，4(lH，3H)-二酮O向溶于110毫升甲醇中之1089毫克(1.631毫摩爾)中間體81溶液中添加54毫克Pd/C(10%)，并在室溫下對該混合物實施氫化(H2氣球壓力)，通過HPLC-MS監(jiān)測反應(yīng)進展情況。分別在40小時及112小時時將兩份27毫克Pd/C(10%)再添加至該反應(yīng)混合物中?？偡磻?yīng)時間為156小時。過濾催化劑并在減壓下去除溶劑。通過在硅膠上使用氯仿/甲醇/氫氧化銨(90:10:1今85:15:1.5今80:20:2)作為洗脫劑之柱層析純化所產(chǎn)生油。合并適宜餾分并進行蒸發(fā)。得到呈干燥發(fā)泡體狀標題化合物(557毫克，59.1%)。^國NMR(300MHz，DMSO-d6)Sppm:1.21-1.32(m,4H);1.36-1.40(m，2H);1.43-1.48(m,2H);2.18(s,3H);2.46-2.58(m,4H);2.64-2.74(m,2H);3.32-3.36(t,2H);3.46-3.49(t,2H);3.55(s,2H);4.99-5.06(m,1H);5.66(d,7=7.9Hz,1H);6.49(d,/=9.9Hz,1H);6.91(d，7=8.2Hz,1H);7.06(d，^8.0Hz，1H);7,25-7.31(m,1H);7.31-7.37(m2H);7,38-7.46(m，1H);7.69(d，《/=7.7Hz,1H);8.17(d,7=9.9Hz,1H)。MS:578[M+l]+中間體823-[(叔-丁基氨基)磺?；鵠苯甲酸在0'C下向溶于80毫升二氯甲烷中之5.0克(0.0227摩爾)3-(氯磺?；?苯甲酸溶液中添加溶于20毫升二氯甲垸中之8.4毫升(0.0799摩爾)叔-丁基胺。將該混合物在0'C下攪拌30分鐘且在室溫下攪拌2小時。在該反應(yīng)期間形成白色固體。過濾固體并用10毫升二氯甲烷進行洗滌。丟棄濾液。將該固體倒入100毫升水中并緩慢添加5NHC1水溶液(同時加以攪拌)直至溶液呈酸性pH為止。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。形成新的固體，對其實施過濾，用水洗滌并在真空爐中于45'C下干燥(P20s)。得到4.21克(72.P/。)標題化合物。(產(chǎn)物闡述于WO99/24461中)。中間體833-[(叔-丁基氨基)磺?；種-甲基苯甲酰胺在0-5。C下向溶于135毫升氯仿(不含乙醇)中之4.2克(0.0163摩爾)中間體82溶液中添加四滴無水二甲基甲酰胺及2.24毫升(0.0265摩爾)草酰氯。將該反應(yīng)混合物在0-5°C下攪拌15分鐘且在室溫下攪拌2小時。該反應(yīng)時間后，在減壓下濃縮該混合物。將氯仿(不含乙醇)添加至殘余物中并再次實施濃縮(x2)。將所得殘余物溶于82毫升無水四氫呋喃中并冷卻至-3(TC。在該溫度下，緩慢添加可購得的溶于四氫呋喃中之56毫升(0.1120摩爾)2M甲胺溶液。放置該反應(yīng)混合物以溫熱至室溫并攪拌16小時。蒸發(fā)溶劑。將所得殘余物溶于氯仿中并用水洗滌溶液(x2)，干燥(MgS04)并實施濃縮。將氯仿添加至殘余物中并再次實施濃縮(x2)。得到呈固體之標題產(chǎn)物(3.94克，89.3%)。中間體84N-(叔-丁基)-3-[(甲基氨基)甲基]苯磺酰胺在室溫下在N2氣氛下向溶于34毫升無水四氫呋喃中之396毫克(1.465毫摩爾)中間體83溶液中緩慢添加5.12毫升(5.12毫摩爾)硼烷-四氫呋喃配合物(四氫呋喃中的lM溶液)。使該反應(yīng)混合物回流16小時。該反應(yīng)時間后，使該混合物冷卻至室溫并緩慢添加新的一定量的5.12毫升(5.12毫摩爾)硼垸-四氫呋喃配合物(四氫呋喃中的lM溶液)。使該反應(yīng)混合物回流5小時并在室溫下繼續(xù)攪拌16小時。逐滴添加甲醇(2.38毫升)并使該混合物回流30分鐘。冷卻至室溫后，蒸發(fā)溶劑。將所得殘余物溶于67毫升甲醇中，緩慢添加0.53毫升濃HC1水溶液并使該混合物回流30分鐘。蒸發(fā)溶劑。用88毫升水處理所得殘余物并用乙醚(26毫升)實施萃取以去除某些雜質(zhì)。分離酸性含水相并用固體K2C03實施堿化。用氯仿萃取該堿性溶液(x3)。合并有機萃取物，干燥(MgS04)并實施濃縮。得到呈油狀物之標題化合物(320毫克，85.3%)。中間體85N-(叔-丁基)-3-U(2-U6-(l，3-二氧代-l，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)己基氧基}乙基)(甲基)氨基1甲基}苯磺酰胺向溶于4.5毫升無水二甲基甲酰胺中之675毫克(1.83毫摩爾)中間體4及469毫克(1.83毫摩爾)中間體84之溶液中添加178毫克(2.12毫摩爾)NaHC03并將該混合物在70°C下劇烈攪拌20小時(在N2氣氛下)。添加新的一定量的NaHC03(178毫克，2.12毫摩爾)，并將該混合物在7(TC下再攪拌6小時。使該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在減壓下去除溶劑且用水處理殘余物并用乙酸乙酯實施萃取(x2)。合并萃取物，用水及鹽水洗滌，干燥(MgS04)并實施濃縮。將所得產(chǎn)物溶于180毫升乙醚中并用2NHC1(3xl80毫升)萃取醚溶液。合并酸性萃取物并用固體K2C03實施堿化(pH〉12)。用乙酸乙酯萃取該堿性溶液(x3)。合并有機萃取物，用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并濃縮至干燥狀態(tài)。得到呈油狀物之標題產(chǎn)物(716毫克，73.9%)中間體863-{[{2-[(6-氨基己基)氧基]乙基}(甲基)氨基甲基}-N-(叔-丁基)苯-磺酰胺向溶于7毫升乙醇中之709毫克(1.338毫摩爾)中間體85溶液中添加0.097毫升(1.996毫摩爾)單水合肼。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時。通過HPLC-MS監(jiān)測反應(yīng)進展情況并在116小時之內(nèi)以數(shù)份再添加0.175毫升(3.60毫摩爾)單水合肼。在室溫下總反應(yīng)時間為136小時。在該過程期間形成白色固體。過濾反應(yīng)混合物，用乙醇洗滌固體并丟棄。合并濾液并在減壓下實施濃縮。用氯仿處理殘余物并過濾所得固體。丟棄固體，濃縮濾液，并通過在硅膠上使用氯仿/甲醇(15:1)—氯仿/甲醇/氫氧化銨(90:10:1至80:20:2)作為洗脫劑實施梯度洗脫之柱層析純化所得殘余物。得到呈油狀物之標題化合物(286毫克，53.4%)。中間體873-{(14R)-14-[8-(芐氧基)-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基-2,16，16,17,17-五-甲基-5,15-二氧雜-2,12-二氮雜-16-硅雜十八烷-l-基)-N-(叔-丁基)苯磺酰胺向溶于1毫升無水二甲亞砜中之342毫克(0.701毫摩爾)8-(芐氧基)-5-((lR)-2-溴-1-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基)乙基)喹啉-2(lH)-酮(美國專利第20040059116號)及280毫克(0.701毫摩爾)中間體86之溶液中添加65毫克(0.771毫摩爾)NaHC03及11毫克(0.07毫摩爾)Nal。將該混合物在140。C下于N2氣氛下攪拌1小時。使該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水處理并用乙酸乙酯實施萃取(x2)。合并有機萃取物且用水(x2)及鹽水洗滌，干燥(MgS04)并濃縮至干燥狀態(tài)。通過在硅膠上使用氯仿/甲醇(50:l至15:1)作為洗脫劑實施梯度洗脫之柱層析純化殘余物。合并適宜餾分并濃縮至干燥狀態(tài)。得到呈油狀物之標題化合物。(253毫克，44.8%)。中間體883-([(2-U6-(K2R)-2-8-(芐氧基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基-2-羥乙基}氨基)己基氧基}乙基)(甲基)氨基甲基)-N-(叔-丁基)苯磺酰胺向溶于2.2毫升四氫呋喃中之247毫克(0.306毫摩爾)中間體87溶液中添加145毫克(0.459毫摩爾)四丁基氟化銨三水合物。將該混合物在4(TC下于氮氣氛下攪拌1小時。在減壓下去除溶劑。用水處理殘余物并用乙酸乙酯實施萃取(x2)。合并有機萃取物且用水(x2)及鹽水洗滌，干燥(MgS04)并濃縮至干燥狀態(tài)。通過在硅膠上使用氯仿^氯仿/甲醇(50:l至4:l)作為洗脫劑實施梯度洗脫之柱層析純化殘余物。得到呈油狀物之標題產(chǎn)物(144毫克，67.9%)。實例19N-(叔-丁基)-3-U(2-[(6-U(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基甲基}苯磺酰胺向溶于14毫升甲醇中之143毫克(0.2064毫摩爾)中間體88溶液中添加7毫克Pd/C(10%)，并在室溫下對該混合物實施氫化(H2氣球壓力)，通過HPLC-MS監(jiān)測反應(yīng)進展情況。在開始17小時時再添加一份7毫克Pd/C(10%)至該反應(yīng)混合物中?？偡磻?yīng)時間為85小時。過濾催化劑并在減壓下去除溶劑。通過在硅膠上使用氯仿^氯仿/甲醇(50:1至4:1)^氯仿/甲醇/氫氧化銨(90:10:1至80:20:2)作為洗脫劑之柱層析純化所產(chǎn)生油。得到呈干燥發(fā)泡體狀標題化合物(52毫克，41.9%)。!H-NMR(300MHz,DMSO-d6)5ppm:1.06(s,9H);1.21-1.31(m,4H);1.33-1.41(m,2H);1.41-1.51(m,2H);2.16(s，3H);2.45-2.57(m，4H);2.60-2.73(m,2H);3.33(t，/=6.4Hz，2H);3.48(t，《/=5.9Hz，2H);3.58(s，2H);4.97-5.04(m,1H);6.49(d,7=9.6Hz,1H);6.90(d,/=8.2Hz1H);7.06(d,/=8.2Hz，1H);7.46-7.52(m,2H);7.66-7.73(m1H);7.780,1H);8.16(d,/=10.2Hz,1H)。MS:578[M+l]+中間體89({2-[(5-溴戊基)氧基1乙氧基}甲基)苯將2-(芐氧基)乙醇(10.0克，0.0657摩爾)、1,5-二溴戊烷(33.3毫升，0.2447摩爾)、四丁基溴化銨(1.3克，0.0040摩爾)及50毫升(0.40摩爾)8NNaOH水溶液之混合物在室溫下劇烈攪拌17小時。使該反應(yīng)混合物在水與己烷之間分配。分離己垸相并用水、甲醇(少量體積)、水及鹽水洗滌，干燥(MgS04)并實施濃縮。通過在減壓下蒸餾去除過量l,5-二溴戊烷。得到呈無色油狀物之標題化合物(14.74克，74.5%)。中間體902-(5-[2-(芐氧基)乙氧基戊基)-lH-異吲哚-l，3(2H)-二酮向溶于76毫升二甲基甲酰胺中之16.118克(0.0535摩爾)中間體89溶液中添加11.894克(0.0642摩爾)酞酰亞胺鉀及催化量的三己基十四垸基溴化鱗。將該混合物在75"C下攪拌3小時且在室溫下攪拌過夜。該反應(yīng)時間后，在減壓下去除溶劑。用水稀釋所得殘余物并用乙醚萃取所得溶液(x3)。合并有機萃取物，用水(x2)及鹽水洗滌，干燥(MgS04)并實施濃縮。得到呈油狀物之標題化合物。(17.70克，90.03%)。中間體912-[5-(2-羥基乙氧基)戊基]-lH-異吲哚-l，3(2H)-二酮向溶于90毫升甲醇及70毫升乙酸乙酯中之17.70克(0.0482莫耳)中間體90溶液中添加0.9克Pd/C(10%)。在室溫下于0.262MPa下對該混合物實施氫化26小時。過濾催化劑并使濾液在減壓下濃縮。得到呈油狀物之標題化合物(13.61克，定量產(chǎn)率)。中間體92甲磺酸2-U5-(l，3-二氧代-l，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)戊基]氧基}乙酯在0-5。C下將溶于57毫升二氯甲垸中之4毫升(0.0515摩爾)甲磺酰氯溶液緩慢添加至溶于100毫升二氯甲垸中之13.61克(0.0491摩爾)中間體91及7.5毫升(0.0540摩爾)三乙胺之溶液中。將該混合物在0-5'C下攪拌15分鐘并在室溫下攪拌4小時。該反應(yīng)時間后，用二氯甲垸稀釋并用NaHC03(4。/。水溶液)(x2)及用水洗滌所得溶液，干燥(MgS04)并在減壓下實施濃縮。通過在硅膠上使用己垸/乙酸乙酯(l:l至l:2)作為洗脫劑之柱層析純化所得殘余物。得到呈油狀物之標題化合物。(12.51克，71.7%)。中間體932-(5-{2-[甲基(2-苯基乙基)氨基乙氧基}戊基)-111-異吲哚國1，3(2H)國二酮向溶于21毫升干燥二甲基甲酰胺中之3.0克(0.00844摩爾)中間體92及1.35毫升(0.00928摩爾)N-甲基-苯乙胺之溶液中添加0.82克(0.00976摩爾)NaHCO3。將該反應(yīng)混合物在70。C下攪拌17小時。該時間后，使該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在減壓下去除溶劑。用水處理所得殘余物并用乙酸乙酯實施萃取(x2)。合并有機萃取物，用水(x2)及鹽水洗滌，干燥(MgS04)并實施濃縮。得到呈油狀物之標題化合物，通過在硅膠上使用氯仿/甲醇(50:1至15:1)作為洗脫劑之柱層析對其實施純化。得到呈油狀物之標題化合物(2.22克，66.7%)。中間體945-{2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]乙氧基}戊垸-1-胺向溶于21.3毫升乙醇中之2214毫克(5.612毫摩爾)中間體93溶液中添加0.407毫升(8.374毫莫耳)單水合肼。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時且隨后在60°C下攪拌16小時。使該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并添加0.204毫升(4.187毫莫耳)單水合肼。在室溫下繼續(xù)攪拌68小時。在減壓下去除溶劑。用氯仿處理殘余物并實施過濾。丟棄固體，使濾液濃縮并將所得油狀物溶于乙醚/二氯甲垸(5:l)之混合物中。用lNNaOH(x2)、水及鹽水洗滌所得溶液，然后用2NHCl進行萃取(x3)。合并酸性萃取物并用固體K2C03實施堿化。用氯仿萃取該堿性溶液(x3)。合并有機萃取物，干燥(MgS04)并實施濃縮。通過在硅膠上使用氯仿/甲醇(15:l)—氯仿/甲醇/氫氧化銨(90:10:1至80:20:2)作為洗脫劑實施梯度洗脫之柱層析純化所得殘余物。得到呈油狀物之標題化合物(635毫克，42.8%)。中間體958-(芐氧基)-5-KlR)-l-U叔-丁基(二甲基)甲硅烷基氧基}-2-[(5-{2-[甲基(2-苯基-乙基)氨基]乙氧基}戊基)氨基]乙基)喹啉-2(lH)-酮向溶于3.4毫升無水二甲亞砜中之1164毫克(2.381毫摩爾)8-(芐氧基)-5-((lR)-2-溴-l-U叔-丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基》乙基)喹啉-2(lH)-酮(美國專利第20040059116號)及629毫克(2.378毫摩爾)中間體105之溶液中添加400毫克(4.75毫摩爾)NaHCO3及70.6毫克(0.4712毫摩爾)Nal。將該混合物在120°C下于N2氣氛下攪拌1小時。使該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水處理并用乙酸乙酯實施萃取(x2)。合并有機萃取物，用水(x2)及鹽水洗滌，干燥(MgSOO并濃縮至干燥狀態(tài)。通過在硅膠上使用氯仿/甲醇(15:1+10:1^4:1)作為洗脫劑實施梯度洗脫之柱層析純化殘余物。合并適宜餾分并濃縮至干燥狀態(tài)。得到呈油狀物之標題化合物。(646毫克，40.4%)。中間體968-(芐氧基)-5-KlR)-l-羥基-2-[(5-(2-[甲基(2-苯基乙基)氨基乙氧基}戊基)氨基乙基}喹啉-2(111)-酮向溶于6.8毫升四氫呋喃中之640毫克(0.952毫摩爾)中間體95溶液中添加451毫克(1.429毫摩爾)四丁基氟化銨三水合物。將該混合物在4(TC下于氮氣氛下攪拌1小時。在減壓下去除溶劑。用水處理殘余物并用乙酸乙酯實施萃取(x2)。合并有機萃取物且用水(x2)及鹽水洗滌，干燥(MgS04)并濃縮至干燥狀態(tài)。通過在硅膠上使用氯仿/甲醇(15:l至4:l)^氯仿/甲醇/氫氧化銨(90:10:1至80:20:2)作為洗脫劑實施梯度洗脫之柱層析純化殘余物。得到呈油狀物之標題化合物(468毫克，88.1%)。實例208-羥基-5-KlR)-l-羥基-2-[(5-(2-[甲基(2-苯基乙基)氨基乙氧基}戊基)氨基]乙基}喹啉-2(111)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>向溶于56毫升甲醇中之462毫克(0.828毫摩爾)中間體96溶液中添加46毫克Pd/C(10%)。使該混合物在室溫下氫化(H2氣球壓力)，通過HPLC-MS監(jiān)測反應(yīng)進展情況。總反應(yīng)時間為151小時(31小時為磁力攪拌且120小時為于H2氣球壓力下靜置)。過濾催化劑并通過在減壓下濃縮去除溶劑。通過在硅膠上使用氯仿/甲醇/氫氧化銨(80:20:l至80:20:2)作為洗脫劑之柱層析純化所得油狀物。得到呈干燥發(fā)泡體狀標題化合物(298毫克，77%)。'H國NMR(300MHz,DMSO-^)5ppm:1.19-1.51(m,6H);2.22(s,3H);2.45-2.60(m,6H);2.60-2.73(m，4H);3.31(t，J=6.3Hz,2H);3.4(t,Hz,2H);5.00(dd，7=7.5,4.5Hz,1H);6.48(d,/=9.9Hz，1H);6.89(d,/=8.2Hz，1H);7.05(d，7=8.0Hz，1H);7.11-7.29(m,5H);8.16(d，J=10.2Hz，1H)。MS:468[M+l]+中間體973-(環(huán)戊基硫代)苯甲酸向溶于100毫升四氫呋喃及100毫升水中之2830毫克(11.97毫摩爾)中間體63溶液中添加590毫克。4.63毫摩爾)LiOH。將該混合物在室溫下攪拌4小時。蒸發(fā)溶劑。用50毫升水處理所得殘余物并用2NHCl酸化該水溶液(pH:3)。用氯仿萃取該酸性溶液(x2)。合并萃取物，用水及鹽水洗滌，干燥(MgS04)并濃縮至干燥狀態(tài)以得到標題產(chǎn)物。(2.56克，96.3%)。中間體983-(環(huán)戊基硫代)-N-甲基苯甲酰胺向溶于IOO毫升氯仿(不含乙醇)中之2.564克(11.53毫摩爾)中間體97溶液中添加三滴無水二甲基甲酰胺。使該溶液冷卻至0-5。C并添加溶于10毫升氯仿(不含乙醇)中之1.56毫升(18.44毫摩爾)草酰氯。將該反應(yīng)混合物在0-5'C下攪拌15分鐘且在室溫下攪拌2小時。在0-5'C下添加新的一定量的草酰氯(0.50毫升，5.91毫摩爾)并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌72小時。該反應(yīng)時間后，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將氯仿(不含乙醇)添加至殘余物中并再次實施濃縮(x2)。將所得殘余物溶于60毫升無水四氫呋喃中并冷卻至-30'C。在該溫度下，緩慢添加經(jīng)40毫升無水四氫呋喃稀釋之可購得的溶于四氫呋喃中之40毫升(80毫摩爾)2M甲胺溶液。放置該反應(yīng)混合物以溫熱至室溫并攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑。將所得殘余物溶于氯仿中并用水(x2)洗滌該溶液，干燥(MgSO"并實施濃縮。將氯仿添加至殘余物中并再次實施濃縮(x2)以得到標題產(chǎn)物(2.72克，100%)。中間體99乙氧基}己基)-lH-異吲哚-l，3(2H)-二酮向溶于31.4毫升MeOH中之3.588克中間體100(純度87%，6.310毫摩爾)之經(jīng)攪拌溶液中逐滴添加溶于31.4毫升水中之1.352克(6.321毫摩爾)Nal04溶液。在該添加期間形成白色固體。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時。該反應(yīng)時間后，用水稀釋該混合物并用乙酸乙酯實施萃取(X2)。合并有機萃取物且用水(x2)及鹽水洗滌，干燥(MgS04)并實施濃縮。通過在硅膠上使用氯仿/甲醇(60:1—75:2)作為洗脫劑之柱層析純化所得殘余物。得到呈油狀物之標題產(chǎn)物。(1.698克，52.7%)。中間體1026_{2-[[3-(環(huán)戊基亞磺酰基)芐基](甲基)氨基乙氧基}己垸國l-胺向溶于12.5毫升乙醇中之1.692克(3.313毫摩爾)中間體101溶液中添加0.50毫升(10.308毫摩爾)單水合肼。將該混合物在6(TC下攪拌4小時。在該過程期間形成白色固體。該反應(yīng)時間后，使該混合物冷卻至室溫并添加123毫升氯仿。將該混合物在室溫下攪拌1小時。過濾固體并用乙醚進行洗滌。丟棄固體并合并濾液。將這些濾液溶液緩慢攪拌過夜并過濾所形成之固體。丟棄固體并使濾液濃縮至干燥狀態(tài)以得到標題產(chǎn)物(1065毫克，84.5%),其無需進一步純化即可用于下一步驟中。中間體1038-(芐氧基)-5-{(lR)-l-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[(6-{2-[3-(環(huán)戊基-亞磺?；?芐基(甲基)氨基]乙氧基}己基)氨基乙基)喹啉-2(lH)-酮向溶于3.1毫升無水二甲亞砜中之1064毫克(2.178毫摩爾)8-(芐氧基)-5-((lR)J-溴-l-U叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基)乙基)喹啉-2(lH)-酮(美國專利第20040059116號)及891毫克(純度93%，2.177毫摩爾)中間體102之溶液中添加366毫克(4.356毫摩爾)NaHCO3及65毫克(0.433毫摩爾)Nal。將該混合物在120°C下于N2氣氛下攪拌1小時。使該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水處理并用乙酸乙酯實施萃取(x2)。合并有機萃取物，用水(x2)及鹽水洗滌，干燥(MgS04)并濃縮至干燥狀態(tài)。通過在硅膠上使用氯仿/甲醇(15:1)作為洗脫劑之柱層析純化殘余物。合并適宜餾分并濃縮至干燥狀態(tài)。得到呈油狀物之標題化合物。(990毫克，57.7%)。中間體1048-(芐氧基)-5-KlR)-2-[(6-(2-[[3-(環(huán)戊基亞磺酰基)芐基(甲基)氨基]乙氧基}己基)氨基-1-羥乙基}喹啉-2(111)-酮向溶于9毫升四氫呋喃中之984毫克(純度92%，L148毫摩爾)中間體103溶液中添加541毫克(1.715毫摩爾)四丁基氟化銨三水合物。將該混合物在40°C下于氮氣氛下攪拌1小時。在減壓下去除溶劑。用水處理殘余物并用乙酸乙酯實施萃取(x2)。合并有機萃取物且用水(x2)及鹽水洗滌，干燥(MgSO"并濃縮至干燥狀態(tài)。通過在硅膠上使用氯仿/甲醇(9:l至4:l)》氯仿/甲醇/氫氧化銨(90:10:l)作為洗脫劑實施梯度洗脫之柱層析純化殘余物。得到呈油狀物之標題化合物。(491毫克，63.4%)。實例215-((lR)-2-[(6-(2-[[3-(環(huán)戊基亞磺?；?芐基](甲基)氨基乙氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-8-羥基喹啉-2(111)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>在0-5。C下于N2氣氛下向345毫克(0.512毫摩爾)中間體104溶于17毫升干燥二氯甲垸之溶液中添加1毫升(1毫摩爾)三氯化硼(二氯甲烷中的lM溶液)。將該反應(yīng)混合物在0-5'C下攪拌5分鐘并在室溫下攪拌30分鐘。通過HPLC-MS監(jiān)測該反應(yīng)進展情況。在0-5r下添加新的一定量的0.5毫升(0.5毫摩爾)三氯化硼(二氯甲垸中的lM溶液)。將該反應(yīng)混合物在0-5'C下攪拌5分鐘并在室溫下攪拌30分鐘。通過HPLC-MS監(jiān)測該反應(yīng)進展情況。使該反應(yīng)混合物冷卻至0-5。C并緩慢添加17毫升NaHC03(4%水溶液)。將該混合物在0-5°C下攪拌5分鐘并在室溫下攪拌5分鐘。分離有機相并用二氯甲垸萃取含水相。合并有機萃取物，干燥(MgS04)并實施濃縮。通過在硅膠上使用氯仿/甲醇(9:l至4:l)^氯仿/甲醇/氫氧化銨(90:10:0.5至80:20:2)作為洗脫劑實施梯度洗脫之柱層析純化殘余物。得到37毫克富含標題化合物之餾分(HPLC-MS:55%)。將在相同分析中得到富含標題化合物之數(shù)餾分合并得到IOO毫克殘余物，通過在硅膠(VarianBondElutSi5克)上使用氯仿》氯仿/甲醇(75:1至15:1)^氯仿/甲醇/氫氧化銨(90:10:0.5至80:20:3)實施梯度洗脫之柱層析對其實施純化。合并適宜餾分并實施濃縮，得到31毫克標題化合物。^隱NMR(300MHz,甲醇-J4)Sppm:1.31-1.44(m,4H),1.48-1.86(m，IIH)，1.91-2.08(m,1H)，2,25(s,3H)，2.56-2.64(m,2H),2.68-2.78(m,2H),2.83-3.0(m,2H),3.25-3.35(m，1H),3.39-3.46(m,2H),3.53-3.60(m，2H),3.67(s，2H)，5.23(dd,".20，3.71Hz，1H)，6.63(d，/=9.89Hz，1H)，6.92(d,/=8.24Hz，1H)，7.10-7.23(m，1H),7.19(d,/=8.24Hz，1H)，7.46-7.60(m,3H)，8.36(d,/=9.89Hz，1H)。HPLC-MS:78。/。標題化合物(MS:584[M+l]+);22%雜質(zhì)(MS:568[M+l]+)中間體105N-U(3-([[(芐氧基)羰基(甲基)氨基]甲基)苯基)氨基羰基〉甘氨酸乙酯向溶于IOO毫升干燥二氯甲烷中之7.52克(27.82毫摩爾)中間體27溶液中逐滴添加3.65毫升(31.95毫摩爾)2-異氰酸基乙酸乙酯。將該混合物在室溫下攪拌l小時。該反應(yīng)時間后，小心添加6.25毫升甲醇并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。蒸發(fā)溶劑并通過在硅膠上使用二氯甲烷/乙醚(1:l)作為洗脫劑之柱層析純化殘余物。合并適宜餾分以得到標題化合物(10.65克，95.8%)。中間體106N-U(3-U[(芐氧基)羰基(甲基)氨基甲基)苯基)氨基]羰基〉甘氨酸向溶于35毫升乙醇中之5.168克(12.94毫摩爾)中間體116溶液中添加18毫升2NNaOH水溶液(36.0毫摩爾)。將該混合物在室溫下攪拌4.5小時。該反應(yīng)時間后，蒸發(fā)溶劑。用100毫升水處理殘余物并用2NHC1溶液酸化所得溶液。用乙酸乙酯萃取該酸性溶液。合并有機萃取物，用鹽水洗滌，干燥(MgSO"并濃縮至干燥狀態(tài)。得到呈黃色干燥發(fā)泡體狀標題產(chǎn)物(4.63克，96.2%)。中間體1073-{3-[(甲基氨基)甲基苯基}咪唑垸-2，4-二酮將13毫升水及4.15毫升(47.4毫摩爾)35%HC1水溶液(密度L19克/毫升)中之2J6克。.98毫摩爾)中間體106之混合物在140°C下攪拌18小時。該反應(yīng)時間后，使該混合物冷卻至室溫并用少量體積乙醚進行洗滌。用2NNaOH中和酸性溶液(pH:7)并用二氯甲烷洗滌該中性溶液。使該水溶液在減壓下濃縮至干燥狀態(tài)。用乙醇處理所得殘余物并實施過濾。濃縮濾液且將殘余物溶于乙醇中并再次實施濃縮。將所得殘余物溶于氯仿(不含乙醇)中并濃縮至干燥狀態(tài)以得到干燥發(fā)泡體。通過在硅膠上使用氯仿/甲醇/氫氧化銨(90:10:l)作為洗脫劑之柱層析純化該產(chǎn)物。得到呈白色固體之標題產(chǎn)物(游離堿，1.17克，66.8%)。中間體1082-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙醇向溶于50毫升干燥四氫呋喃中之2克(32.22毫摩爾)乙垸-1，2-二醇溶液中以數(shù)份添加1.29克(32.25毫摩爾)氫化鈉(60%于礦物油中)。將該混合物在室溫下攪拌l小時。該時間后，緩慢添加溶于15毫升干燥四氫呋喃中之叔-丁基氯二甲基硅烷(4.9克，32.51毫摩爾)溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。該時間后，用120毫升乙醚稀釋該反應(yīng)混合物并用120毫升NaHCO3(4。/。水溶液)進行處理。分離有機相，用NaHC03(4。/。水溶液)、水及鹽水洗滌，干燥(MgS04)并濃縮至干燥狀態(tài)。得到呈油狀物之標題產(chǎn)物(5.51，97%)。中間體109{2-[(6-溴己基)氧基乙氧基}(叔-丁基)二甲基硅垸將5.51克(31.25毫摩爾)中間體108、15毫升(97.5毫摩爾)l,6-二溴己烷、23.4毫升32%(w/v)NaOH水溶液及0.2克(0.62毫摩爾)四丁基溴化銨之混合物在室溫下劇烈攪拌7天。該反應(yīng)時間后，使反應(yīng)混合物在己垸與水之間分配。用水洗滌有機相，干燥(MgS04)并實施濃縮。通過在硅膠上使用增加己烷/氯仿極性之混合物、以己烷100%(以洗脫過量l，6-二溴己烷)開始且以氯仿100%結(jié)束來實施梯度洗脫之柱層析對殘余物實施純化。合并適宜餾分并實施濃縮以得到呈油狀物之標題產(chǎn)物。(5.33克，50.3%)。中間體11013，13，14，14-四甲基-l-苯基-2，9，12-三氧雜-13-硅雜十五烷將0.85克(7.86毫摩爾)芐基醇、5.13克(15.12毫摩爾)中間體109、5.9毫升32%(w/v)NaOH水溶液及76毫克(0.24毫摩爾)四丁基溴化銨之混合物在室溫下劇烈攪拌72小時。該反應(yīng)時間后，用水處理混合物并用乙醚實施萃取。使醚相干燥(MgS04)并實施濃縮。通過在硅膠上使用己烷/乙酸乙酯(10:0.5)作為洗脫劑之柱層析純化所得殘余物。合并適宜餾分并實施濃縮以得到呈油狀物之標題產(chǎn)物(O.941克，32.7%)。中間體lll2-{[6-(芐氧基)己基]氧基}乙醇向0.462克(1.26毫摩爾)中間體110溶于25毫升干燥四氫呋喃之溶液中添加676毫克(2.14毫摩爾)四丁基氟化銨三水合物。將該混合物在40°C下攪拌1.5小時并在室溫下攪拌72小時。該反應(yīng)時間后，蒸發(fā)掉溶劑并用水處理殘余物并用乙酸乙酯實施萃取(x2)。合并有機相，用水及鹽水洗滌，干燥(MgS04)并實施濃縮。通過在硅膠上用己垸/乙酸乙酯(6:l^4:1)洗脫之柱層析純化所得殘余物。得到呈油狀物之標題產(chǎn)物(0.225克，70.8%)。中間體112甲磺酸2-{[6-(芐氧基)己基氧基}乙酯在0-5'C下向溶于13毫升干燥二氯甲烷中之1.017克(4.03毫摩爾)中間體111及0.76毫升(5.48毫摩爾)三乙胺溶液中緩慢添加溶于4.5毫升干燥二氯甲垸中之0.41毫升(5.25毫莫耳)甲磺酰氯溶液。將該混合物在0-5°C下攪拌15分鐘且在室溫下攪拌6小時。該反應(yīng)時間后，用50毫升二氯甲垸稀釋該混合物。用NaHC03(4%水溶液)(2x50毫升)及水洗滌所得溶液，干燥(MgS04)并濃縮至干燥狀態(tài)。得到呈油狀物之標題產(chǎn)物(1.232克，92.5%)。中間體1133-(3-{[(2-{[6-(芐氧基)己基]氧基}乙基)(甲基)氨基甲基}苯基)咪唑烷-2，4-二酮向1.232克(3.73毫摩爾)中間體112溶于7毫升干燥二甲基甲酰胺之溶液中添加0.902克(4.11毫摩爾)中間體107及0.36克(4.29毫摩爾)NaHC03。將該反應(yīng)混合物在70°C下于N2氣氛下攪拌18小時。該反應(yīng)時間后，通過在減壓下濃縮去除溶劑。用水處理殘余物并用乙酸乙酯萃取所得水溶液(x2)。合并有機萃取物，用水及鹽水洗滌，干燥(MgS04)并實施濃縮。通過在硅膠上使用二氯甲烷/甲醇(95:5)作為洗脫劑之柱層析純化所得殘余物。合并適宜餾分并實施濃縮以得到標題產(chǎn)物(1.08克，63.9%)。中間體1143-(3-{[{2-[(6-羥基己基)氧基]乙基}(甲基)氨基甲基}苯基)咪唑烷-2，4-二酮通過添加溶于乙醇中之3毫升1.25MHC1(氣體)溶液酸化溶于27毫升乙醇中之590毫克(1.30毫摩爾)中間體113溶液。添加60毫克Pd/C(10%)后，在室溫下(H2氣球壓力)對該混合物實施氫化5小時。該反應(yīng)時間后，過濾催化劑并在減壓下使濾液濃縮至干燥狀態(tài)以得到定量產(chǎn)率呈鹽酸鹽形式之標題產(chǎn)物(576毫克)。中間體115甲磺酸6-{2-[[3-(2，5-二氧代咪唑烷-1-基)芐基](甲基)氨基乙氧基}己酯向溶于18毫升干燥二氯甲烷中之950毫克(2.6毫摩爾)中間體114及0.91毫升(6.5毫摩爾)三乙胺之溶液中逐滴添加0.23毫升(3.O毫摩爾)甲磺酰氯。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時。該反應(yīng)時間后，用二氯甲垸稀釋該混合物并用NaHC03(4。/。水溶液)洗滌所得溶液。使用ISOLUTE⑧相分離器分離有機相并實施濃縮。通過在硅膠上使用二氯甲烷/甲醇(30:1+15:1)作為洗脫劑之柱層析純化所得殘余物。合并適宜餾分并實施濃縮以得到標題產(chǎn)物。(355毫克，30.8%)。中間體1163-(3-([(2-[(6-([(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-l，3-苯并二氧己環(huán)-6-基)-2-羥乙基氨基}己基)氧基乙基}(甲基)氨基甲基}苯基)咪唑烷-2，4-二酮向溶于4.5毫升干燥二甲基甲酰胺中之355毫克(0.80毫摩爾)中間體115溶液中添加242毫克(1.08毫摩爾)(1R)-2-氨基-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧己環(huán)-6-基)乙醇(WO02/070490)及259毫克(0.80毫摩爾)四丁基溴化銨。將該混合物在室溫下攪拌72小時。該反應(yīng)時間后，通過在減壓下濃縮去除大部分溶劑。用二氯甲垸稀釋所得殘余物并用水洗滌所得溶液。使用1801^11丁￡@相分離器分離有機相并實施濃縮。通過在硅膠(使用VarianBondElutSi10克)上使用二氯甲垸/甲醇/氫氧化銨(100:6:l)作為洗脫劑之柱層析純化所得殘余物。合并適宜餾分并實施濃縮以得到標題產(chǎn)物。(171毫克，37.4%)。實例223畫(3-U(2-U6-(K2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基]乙基}氨基)己基氧基}乙基)(甲基)氨基甲基}苯基)咪唑垸-2，4-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>將溶于9.27毫升冰乙酸及2.55摩爾水中之198毫克(0.348毫摩爾)中間體116溶液在7(TC下加熱60分鐘。該反應(yīng)時間后，蒸發(fā)掉溶劑。將環(huán)己垸添加至殘余物中并實施濃縮(x3)。將氯仿(不含乙醇)添加至殘余物中并再次實施濃縮。通過在硅膠(VarianBondElutSi10克)上使用氯仿/甲醇/氫氧化銨(90:10:1)作為洗脫劑之柱層析純化所得殘余物。合并適宜餾分并濃縮至干燥狀態(tài)以得到標題化合物(游離堿，88毫克，47.8%)。NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:1.22-1.32(m,4H);1.34-1.42(m,2H);1.42-1.52(m,2H);2.17(s,3H);2.47-2.60(m，6H);3.28-3.44(m，2H);3.45-3.51(t,2H);3.54(s，2H);4.06(s，2H);4.46(s,2H);4.47-4.53(m,1H);4.89-4.98(br.s.,1H);6.67-6.69(d,1H);6.95-7.0(m,1H);7.18-7.24(m，1H);7.24-7.32(m,3H);7.37-7.42(m,1H)。MS:529[M+l]+醫(yī)藥組合物這些醫(yī)藥調(diào)配物可方便地以單位劑型存在且可通過制藥領(lǐng)域內(nèi)所熟知之任何方法制備。所有方法皆包括使這種或這些活性成份與載劑結(jié)合之步驟。一般而言，通過使活性成份與液體載劑或細分的固體載劑或兩者均勻且充分地結(jié)合且隨后(若需要)使產(chǎn)物形成所期望調(diào)配物來制備這些調(diào)配物。適于口服投與之本發(fā)明調(diào)配物可以以下形式存在獨立單元，例如膠囊、藥丸或片劑，各皆包含預定量的活性成份；粉劑或顆粒；存在于含水液體或不含水液體中之溶液或懸浮液；或水包油液體乳液或油包水液體乳液。該活性成份亦可以大丸劑、糖膏劑或糊劑形式存在。糖漿調(diào)配物通常由存在于液體載劑(例如乙醇、花生油、橄欖油、甘油或水)中之化合物或鹽的懸浮液或溶液與矯味劑或著色劑組成。當組合物呈片劑形式時，可使用常用于制備固體調(diào)配物之任何醫(yī)藥載劑。這些載劑之實例包括硬脂酸鎂、滑石粉、明膠、阿拉伯膠、硬脂酸、淀粉、乳糖及蔗糖。片劑可通過壓制或模制制備，視情況含有一種或多種輔助成份。壓制片劑可通過在適宜機器中壓制呈自由流動形式(例如粉劑或顆粒)之活性成份來制備，該活性成份視需要與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、潤滑物質(zhì)、表面活性劑或分散劑混合。模制片劑可通過在適宜機器中模制經(jīng)惰性液體稀釋劑潤濕之粉末化合物之混合物來制備。可視情況對這些片劑實施涂覆或刻痕并可對其實施調(diào)配以達成其中活性成份之緩慢或控制釋放。當組合物呈膠囊形式時，任何常用膠囊化作用皆適宜，例如在硬明膠膠囊中使用前述載劑。當組合物呈軟明膠膠囊形式時，可考慮采用常用來制備分散液或懸浮液之任何醫(yī)藥載劑，例如含水膠、纖維素、硅酸鹽或油，并將其納入軟明膠膠囊中。通過吸入局部遞送至肺之干燥粉末組合物(舉例而言)可存放于(例如)明膠之膠囊及藥筒或(例如)經(jīng)層壓鋁箔之泡罩中，在吸入器或吹入器中使用。調(diào)配物通常包含本發(fā)明化合物與適宜粉末基質(zhì)(載劑物質(zhì)x例如乳糖或淀粉)之用于吸入的粉末混合物。較佳使用乳糖。各膠囊或藥筒通?？砂橛?微克與150微克之間的各治療活性成份。或者，這種或這些活性成份可不含賦形劑而存在。調(diào)配物之包裝可適于單位劑量或多劑量遞送。在多劑量遞送情形下，可對該調(diào)配物實施預先計量或在使用中實施計量。因此，將干燥粉末吸入器劃分為三組(a)單劑量，(b)多單位劑量及(c)多劑量裝置。對于第一種類型吸入器而言，由制造商將單劑量藥物稱量至小容器中，這些小容器主要是硬明膠膠囊。須將膠囊自單獨盒或容器中取出并插入該吸入器之接納區(qū)中。接著，須打開膠囊或用大頭針或切割刀片實施穿孔以使部分吸氣流穿過該膠囊用于夾帶粉末或者在吸氣期間借助離心力經(jīng)由這些穿孔自該膠囊排放粉末。吸入后，須將空膠囊自該吸入器中取出。對于插入或取出膠囊而言大多需要卸裝該吸入器，這對于某些患者而言可能是一項困難且繁重的操作。與硬明膠膠囊用于吸入粉末之用途相關(guān)的其他缺點是(a)防止自周圍空氣吸收濕氣之保護性較差，(b)在這些膠囊先前暴露于極端相對濕度后打開或穿孔可造成破裂或凹痕(indentiire)之問題，及(c)可能吸入膠囊碎片。此外，據(jù)報告大多數(shù)膠囊吸入器不能完全排放(例如Nielsen等人，1997)。某些膠囊吸入器具有一彈盒，各個膠囊可自其轉(zhuǎn)移至接納室中，在接納室中發(fā)生穿孔及排空，如WO92/03175中所述。其他膠囊吸入器具有帶有膠囊室之旋轉(zhuǎn)彈盒，這些膠囊室可與用于劑量排放之空氣導管呈直線排列(例如，WO91/02558及GB2242134)。其包含該類型之多單位劑量吸入器連同泡罩吸入器，其在圓盤上或在條帶上具有有限數(shù)目之單位劑量供應(yīng)。泡罩吸入器可提供較膠囊吸入器更佳之藥劑防潮性。對粉末之取用通過對封蓋箔片以及泡罩箔片實施穿孔或者通過撕掉封蓋箔片來實現(xiàn)。當使用泡罩條帶替代圓盤時，可增加劑量數(shù)量，但置換空條帶會給患者造成不便。因此，具有已納入之劑量系統(tǒng)(包括用于傳送條帶并打開泡罩袋之技術(shù))之此類裝置通常是可拋棄式的。多劑量吸入器不包含經(jīng)預先量測之數(shù)量的粉末調(diào)配物。其包括相對較大的容器及須由患者操作之劑量量測要素。該容器具有通過體積置換法自大量粉末各個分離出來之多劑量?，F(xiàn)有多種劑量量測要素，包括可旋轉(zhuǎn)膜片(例如，歐洲專利第0069715號)或圓盤(例如GB2041763;歐洲專禾U第0424790號；德國專利第4239402號及歐洲專利第0674533號)、可旋轉(zhuǎn)圓筒(例如，歐洲專禾!j第0166294號；GB2165159及WO92/09322)及可旋轉(zhuǎn)平截頭體(例如WO92/00771)，皆具有須由來自容器之粉末填充之空腔。其他多劑量裝置具有量測滑板(例如，美國專利第5201308號及WO97/00703)或具有局部或周緣凹槽之量測柱塞以將來自容器之某一體積粉末轉(zhuǎn)移至遞送室或空氣導管中，例如歐洲專利第0505321號、WO92/0楊8及WO92/04928。可重現(xiàn)性劑量量測是多劑量吸入器裝置的主要考慮因素之一。粉末調(diào)配物須呈現(xiàn)良好且穩(wěn)定的流動特性，因為劑量量測杯或空腔之填充主要受重力的影響。對于再裝載單劑量及多單位劑量吸入器而言，劑量量測準確性及重復性可由制造商保證。另一方面，盡管裝填劑量之操作的數(shù)量通常較少，但多劑量吸入器可容納遠遠更高數(shù)量之劑量。由于多劑量裝置中吸氣流通常徑直穿過劑量量測空腔，并由于此吸入氣流不能攪動多劑量吸入器之厚重且堅硬的劑量量測系統(tǒng)，故僅僅自空腔夾帶走粉末團而在排放期間幾乎未發(fā)生脫附聚作用。因而，單獨的崩解構(gòu)件是必需的。然而，在實施中，其不一定是吸入器設(shè)計之一部分。由于多劑量裝置中劑量數(shù)目較多，因此必須最大程度地減小空氣導管之內(nèi)壁上及脫附聚構(gòu)件上之粉末粘附及/或必須能定期清洗這些部件而不會影響該裝置中剩余劑量。某些多劑量吸入器具有在使用處方數(shù)量之劑量后可進行更換的可棄式藥物容器(例如，wo97/000703)。對于具有可棄式藥物容器之這些半永久性多劑量吸入器而言，對防止藥物積聚之要求甚至更嚴格。除經(jīng)由干燥粉末吸入器施用外，本發(fā)明組合物可以氣溶膠形式投藥，此類投藥法經(jīng)由推進劑氣體或借助所謂氣霧劑進行工作，經(jīng)由此類投藥法可使藥理活性物質(zhì)之溶液在高壓下噴出以產(chǎn)生可吸入顆粒之細霧。這些氣霧劑之優(yōu)點是可完全免除使用推進劑氣體。這些氣霧劑闡述于(例如)PCT專利申請案第WO91/14468號及國際專利申請案第WO97/12687號中，本文參考其有關(guān)內(nèi)容。利用適宜的液化推進劑，通過吸入局部遞送至肺之噴霧組合物可(例如)調(diào)配成水溶液或懸浮液形式或自加壓包裝(例如計量劑量吸入器)遞送之氣溶膠形式。適合吸入之氣溶膠組合物可以是懸浮液或溶液且通常包含活性成份及適宜推進劑，例如氟代烴或含氫之氯氟代烴或其混合物，尤其是氫氟垸類，例如二氯二氟甲垸、三氯氟甲垸、二氯四氟乙垸，尤其是1，1,1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷或其混合物。二氧化碳或其他適宜氣體亦可用作推進劑。該氣溶膠組合物可不含賦形劑或視情況可包含本領(lǐng)域所熟知之另外調(diào)配物賦形劑，例如表面活性劑(例如油酸或卵磷脂)及共溶劑(例如乙醇)。加壓調(diào)配物通常保存在用閥(例如計量閥)密封之罐(例如鋁罐)中并裝配至提供有吸嘴之促動器中。期望通過吸入投與之藥劑具有受控粒徑。用于吸入支氣管系統(tǒng)之最佳粒徑通常為l-10微米，較佳2-5微米。當吸入到達小氣道時，具有大于20微米之尺寸的顆粒通常太大。為達成這些粒徑，可通過常規(guī)方法(例如通過微粉化)降低如此產(chǎn)生之活性成份的顆粒尺寸。可通過空氣分級或篩選分離出所期望部分。較佳地，這些顆粒是晶體。對于微粉化粉末而言，達成高劑量重現(xiàn)性是困難的，原因是其流動性較差且具有極強的結(jié)塊趨勢。為改良干燥粉末組合物之效能，這些顆粒當在吸入器中時應(yīng)較大，但當排放至呼吸道中時應(yīng)較小。因此，通常使用賦形劑，例如乳糖或葡萄糖。該賦形劑之粒徑通常遠遠大于本發(fā)明中之吸入藥劑。當該賦形劑是乳糖時，其通常應(yīng)以經(jīng)研磨乳糖、較佳結(jié)晶(X乳糖單水合物形式存在。通常將加壓氣溶膠組合物裝入配備有閥(尤其計量閥)之罐中。罐視情況可涂覆有塑料材料，例如氟代烴聚合物，如WO96/32150中所述。將罐裝配至適合經(jīng)口遞送之促動器中。經(jīng)鼻遞送之典型組合物包括上述用于吸入的組合物且進一步包括呈惰性介質(zhì)(例如水)中之溶液或懸浮液形式且視情況與常規(guī)賦形劑(例如緩沖劑、抗微生物劑、張力改良劑及粘性改良劑)組合之可通過鼻泵投與的未加壓組合物。典型皮膚及經(jīng)皮調(diào)配物包括常規(guī)含水介質(zhì)或不含水介質(zhì)，例如乳霜、軟膏、洗劑或糊劑或呈醫(yī)用含藥膏、貼片或膜片形式存在。較佳地，該組合物以單位劑量形式(例如片劑、膠囊或經(jīng)計量氣溶膠劑量)存在，以使患者可投與單劑量。每一劑量單位適當?shù)匕?微克至100微克、且較佳5微克至50微克本發(fā)明卩2-激動劑。當然，達成治療效果所需每一活性成份的量應(yīng)隨具體活性成份、投與路徑、接受治療之對象及進行治療之具體病癥或疾病而變化?；钚猿煞菝刻炜赏杜c1至6次，足以呈現(xiàn)所期望活性。較佳地，這些活性成份每天投與1次或2次。本發(fā)明組合物視情況可包括一種或多種已知可用于治療呼吸病癥的另外的活性物質(zhì)，例如PDE4抑制劑、腎上腺皮質(zhì)類固醇或糖皮質(zhì)激素及/或抗膽堿能劑。可與p2-激動劑組合之適宜PDE4抑制劑之實例是登布茶堿(denbufylline)、咯利普蘭(rolipram)、西潘茶堿(cipamfylline)、阿羅茶堿(arofylline)、非明司特(filaminast)、吡拉米司特(piclamilast)、mesopram、屈他維林(drotaverine)氫氯酸鹽、利米司特(lirimilast)、羅氟司特(roflumilast)、西洛司特(cilomilast)、6-[2-(3,4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-甲酸、(R)-(+)-4-[2-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基乙基]吡啶、N-(3，5-二氯-4-卩比啶基)-2-[l-(4-氟芐基)-5-羥基-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺、9-(2-氟芐基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤、N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-甲酰胺、N-[9-甲基-4-氧代-l-苯基-3,4,6，7-四氫吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮雜卓-3(R)-基]吡啶-4-甲酰胺、3-[3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基芐基]-6-(乙基氨基)-8-異丙基-3H-嘌吟氫氯酸鹽、4-[6，7-二乙氧基-2，3-雙(羥甲基)萘-l-基]-l-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(lH)-酮、2-羰甲氧基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-l-酮、/#[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己垸-l-醇、ONO-6126(EurRespirJ2003、22(Suppl.45):Abst2557)及PCT專禾U申請案第WO03/097613號及第PCT/EP03/14722號中及西班牙專利申請案第P200302613號中所主張之化合物?？膳cP2-激動劑組合之適宜腎上腺皮質(zhì)類固醇及糖皮質(zhì)激素之實例是潑尼松龍(prednisolone)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、萘非可特(naflocort)、地夫可特(deflazacort)、乙酸^潑尼松(halopredoneacetate)、布地奈德(budesonide)、二丙酸倍氯米松(beclomethasonedipropionate)、氫化可的松(hydrocortisone)、丙炎松(triamcinoloneacetonide)、氟輕松(fluocinoloneacetonide)、乙酸氟輕松(fluocinonide)、新戊酸氯可托龍(clocortolonepivalate)、乙丙甲i發(fā)尼龍(methylprednisoloneaceponate)、棕櫚酸地塞米松(dexamethasonepalmitoate)、替潑尼旦(tipredane)、乙丙氫可的松(hydrocortisoneaceponate)、潑尼卡酉旨(prednicarbate)、雙丙阿氯米松、(alclometasonedipropionate)、卣米松、(halometasone)、磺庚甲潑尼龍(methylprednisolonesuleptanate)、糠酸莫米松(mometasonefuroate)、禾U美索龍(rimexolone)、法呢酸潑尼松龍(prednisolonefarnesylate)、環(huán)索奈德(ciclesonide)、丙酸地潑羅酮(deprodonepropionate)、丙酸氟替卡松(fluticasonepropionate)、丙酸卣倍他索(halobetasolpropionate)、依碳酸氯替潑諾(loteprednoletabonate)、丁酸丙酸倍他米松(betamethasonebutyratepropionate)、氟尼縮松(flunisolide)、潑尼松(prednisone)、地塞米松磷酸鈉(dexamethasonesodiumphosphate)、曲安西龍(triamcinolone)、17-戊酸倍他米松(betamethasone17-valerate)、倍他米松(betamethasone)、二丙酸倍他米松(betamethasonedipropionate)、乙酸氫化可的松(hydrocortisoneacetate)、氫化可的松琥珀酸鈉(hydrocortisonesodiumsuccinate)、潑尼松龍磷酸鈉(prednisolonesodiumphosphate)及丙丁氫化可的松(hydrocortisoneprobutate)?？膳c卩2-激動劑組合之適宜M3拮抗劑(抗膽堿能劑)之實例是噻托銨鹽(tiotropiumsalt)、氧托銨鹽(oxitropiumsalt)、氟托銨鹽(flutropiumsalt)、異丙托銨鹽(ipratropiumsalt)、格隆銨鹽(glycopyrroniumsalt)、曲司銨鹽(trospiumsalt)、瑞伐托酯(revatropate)、艾帕托酯(espatropate)、3-[2-羥基-2,2-雙(2-噻吩基)乙酰氧基]-l-(3-苯氧基丙基)-l-氮鑰二環(huán)[2.2.2]辛烷鹽、l-(2-苯基乙基)-3-(9H-卩占噸-9-基羰基氧基)-l-氮鎿二環(huán)[2.2.2]辛烷鹽、2-氧代-l,2,3，4-四氫喹唑啉-3-甲酸橋-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基酯鹽(DAU-5884)、3-(4-芐基哌嗪-l-基)-l-環(huán)丁基-l-羥基-l-苯基丙垸-2-酮(NPC-14695)、N-[l-(6-氨基吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-2(R)-[3,3-二氟-1(11)-環(huán)戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰胺(J-104135)、2(R)-環(huán)戊基-2-羥基-N-[1-[4(S)-甲基己基]哌啶-4-基]-2-苯基乙酰胺(J-106366)、2(R)-環(huán)戊基-2-羥基-N-[l-(4-甲基-3-戊烯基)-4-哌啶基]-2-苯基乙酰胺(J-104129)、l-[4-(2-氨基乙基)哌啶-l-基]-2(R)-[3，3-二氟環(huán)戊-l(R)-基]-2-羥基-2-苯基乙垸-l-酮(Banyu-280634)、N陽[N隱[2-[N-[1-(環(huán)己基甲基)哌啶陽3(R)-基甲基]氨甲?；鵠乙基]氨甲酰基甲基]-3，3，3-三苯基丙酰胺(BanyuCPTP)、2(R)-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基乙酸4-(3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-2-丁炔基酯(Ranbaxy364057)、UCB-101333、Merck'sOrM3、7-橋-(2-羥基-2,2-二苯基乙酰氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮鑰三環(huán)[3.3.1.0(2，4)]壬垸鹽、7-(2,2-二苯基丙酰氧基)-7，9，9-三甲基-3-氧雜-9-氮鎿三環(huán)[3.3.1.0*2,4*]壬烷鹽、7-羥基-7，9，9-三甲基-3-氧雜-9-氮鎿三環(huán)[3.3丄(P2，4"壬垸9-甲基-9H-芴-9-甲酸酯鹽，其皆視情況呈其外消旋酸鹽、其對映異構(gòu)體、其非對映異構(gòu)體及其混合物形式，及視情況呈其藥理上相容之酸加成鹽形式。在這些鹽中，氯化物、溴化物、碘化物及甲磺酸鹽較佳。本發(fā)明組合可用于治療呼吸疾病(其中預計使用支氣管擴張劑具有有益效果)，例如哮喘病、急性或慢性支氣管炎、肺氣腫或慢性阻塞性肺病(COPD)。該組合中活性化合物(即本發(fā)明卩2-激動劑及PDE4抑制劑、腎上腺皮質(zhì)類固醇或糖皮質(zhì)激素及/或抗膽堿能齊U)可以意欲通過相同或不同路徑分開、同時、相伴或依次投與之相同醫(yī)藥組合物或不同組合物形式投與。本發(fā)明涵蓋所有活性藥劑在同一時間或在極接近的不同時間投與?；蛘撸稍谠绯糠靡环N或兩種活性成份而在當天晚時服用其他成份?；蛘咴诹硪环桨钢?，一種或兩種活性成份可每天服用兩次而其他成份每天服用一次，在與每天兩次服藥之一相同的時間服用或者分開服用。較佳應(yīng)同時服用至少兩種且更佳全部活性成份。較佳地，應(yīng)呈混合物形式投與至少兩種且更佳全部活性成份。本發(fā)明活性物質(zhì)組合物較佳以借助吸入器尤其干粉吸入器遞送的吸入組合物形式投與，然而亦可能使用非經(jīng)腸施用或經(jīng)口施用之其他形式。此處，吸入組合物之施用體現(xiàn)較佳施用形式，尤其在阻塞性肺病之治療中或?qū)τ谥委熛≈委煻浴Ｓ糜诒景l(fā)明活性化合物之調(diào)配物之其他適宜載劑可參見Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第20版，LippincottWilliams&Wilkins，Philadelphia,Pa"2000中。以下非限制性實例闡述本發(fā)明代表性醫(yī)藥組合物。調(diào)配物實例1(口服懸浮液)<table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table>生物學分析本發(fā)明化合物及其醫(yī)藥上可接受之鹽皆呈現(xiàn)生物活性并可用于醫(yī)學治療?；衔锝Y(jié)合至p腎上腺素受體之能力以及其選擇性、激動劑效能及固有活性可用下文測試A至E加以證明，或者可用本領(lǐng)域已知之其他測試加以證明。測試A人類腎上腺素fil及B2受體結(jié)合分析結(jié)合至人類腎上腺素1M及J32受體之研究利用自Sf9細胞制備之市售膜(該膜上可過表現(xiàn)這些受體)(PerkinElmer)實施。在經(jīng)+0.3%PEI預處理之GFCMultiscreen96孑L板(Millipore)中用0.14nM3H-CGP12177(Amersham)及不同濃度的測試化合物(最終體積為250微升)培育分析緩沖劑(75mMTris/HCl及12.5mMMgCh以及2mMEDTApH二7.4)中之膜懸浮液(對于(31為16微克/孔及對于p2為5微克/孔)。在1nM心得安(propanolol)存在下對非特異性結(jié)合進行量測。在室溫下培育60分鐘并同時輕微振蕩。通過過濾終止結(jié)合反應(yīng)并用2.5體積之Tris/HCl50mMpH:7.4實施洗滌。一式兩份使用至少六種不同濃度對每種測試化合物對受體之親和性進行測定。利用SAS通過非線性回歸獲得IC5。值。發(fā)現(xiàn)所選本發(fā)明化合物對|32受體具有小于25nM之IC5o值而對P!受體具有大于140nM之ICso值。測試B人類腎上腺素B3受體結(jié)合分析用由得自美國典型菌種保藏中心(AmericanTypeCultureCollection)之人類SK-N-MC神經(jīng)腫瘤細胞制備的膜用作J33受體源。培育這些細胞，并根據(jù)P.K.Curran及P.H.Fishman，Ce〃.^'g"fl/，1996，Sf"，355-364中所闡述之方法制備這些膜。如詳細闡釋于所提及出版物中之分析程序可概括如下SK-N-MC細胞系可表現(xiàn)iM及J33受體并出于該原因，選擇性結(jié)合至fi3，用50mMHEPES、4mMMgCh及0.4%牛血清白蛋白，pH=7.5(分析緩沖齊U)中之1nM125I-CYP((-)-3-[1251]碘氰心得舒(Iodocyanopindolol)(Amersham))及0.3pMCGP20712A(JH拮抗齊U)及不同濃度的測試化合物培育膜。該分析之最終體積為250微升。非特異性結(jié)合通過100阿普洛爾(alprenolol)確定。在3(TC下將樣品培育90分鐘同時加以振蕩。通過使用BRANDELM-24采集裝置穿過在4°C下于分析緩沖劑中預濕之WhatmanGF/C膜實施過濾使這些結(jié)合反應(yīng)停止。用各4毫升之50mMTris/HCl及4mMMgCl2pH7.4洗滌過濾器3次，并量測保留在這些過濾器中之放射性。每種測試化合物對受體之親和性皆通過一式兩份使用至少八種不同濃度進行測定。通過使用SAS非線性回歸得到ICso值。發(fā)現(xiàn)例示本發(fā)明化合物對于P3受體具有大于1200nM之ICso值。測試CB2激動劑在離體豚鼠氣管環(huán)上之活性及作用持續(xù)時間測試化合物及產(chǎn)物將測試化合物溶解于蒸餾水中。其中某些須使用10%聚乙二醇300及數(shù)滴HC10.1N方可溶解。異丙腎上腺素半硫酸鹽由Sigma(代號I5752)供應(yīng)并將其溶解于蒸餾水中。然后將儲備液稀釋于KrebsHenseleit溶液(NaCl118mM、KC14.7mM、CaCl22.52mM、MgS041.66mM、NaHC0324.9mM、KH2P041.18mM、葡萄糖5.55mM、丙酮酸鈉2mM)中以配制各化合物之不同濃度范圍。實驗程序根據(jù)先前所闡述程序(Cortijo等人，EurJPharmacol.1991,198,171-176)評價氣管環(huán)中化合物之活性。簡言之，通過重擊頭部并立即放血(腹主動脈)處死成年雄性豚鼠(400-500克)。切除氣管并將其置于Petri平皿中之Krebs溶液中。剝離粘附結(jié)締組織并用Krebs溶液輕緩地沖洗管腔。將各氣管剝離成單個環(huán)。首先，在平滑肌兩側(cè)處用棉線系住軟骨。通過在與平滑肌帶相對側(cè)上切過軟骨而打開這些環(huán)。然后，將該環(huán)之一端與應(yīng)變儀連接并在l克靜態(tài)張力下將另一端與器官浴液連接并使用等長傳感器量測這些環(huán)之張力變化。該浴液包含在37'C下經(jīng)氧氣中的5%(:02充氣的Krebs溶液。然后將組織放置1小時以便穩(wěn)定。實驗開始時，以0.1^M之濃度投與異丙腎上腺素以測試環(huán)舒張性。然后用Krebs溶液洗滌環(huán)兩次并放置15-30分鐘以便恢復。對于每種化合物而言，皆投與一系列增大并累積之濃度(O.OlnM至O.lnM)，各投與之間的最長等待時間為30分鐘。最大濃度(達到完全舒張)后，在1小時期間每15分鐘洗滌l次環(huán)制品。在實驗結(jié)束時，向各制品投與O.lnM異丙腎上腺素以產(chǎn)生最大程度之舒張恢復。激動劑活性之測定激動劑活性通過分析在Krebs溶液中制備的測試化合物的累積增加濃度而測定。量測各響應(yīng)之量值并表示為相對于由異丙腎上腺素誘導的最大舒張量的百分數(shù)。這些測試化合物之效能值從絕對意義上表示(誘導50%舒張所需之濃度，EC5。)。發(fā)現(xiàn)所選本發(fā)明化合物具有小于l.OnM之EC5o值。測試D有意識豚鼠中組胺誘導之支氣管痙攣測試化合物及產(chǎn)物使測試化合物溶于蒸餾水中。其中某些須使用10%聚乙二醇300方可溶解。組胺HCl由Sigma(代號H7250)供應(yīng)并將其溶解于蒸餾水中。實驗程序雄性豚鼠(325-450克)由Harlan(Netherlands)供應(yīng)，并保存在恒溫22士2-C、濕度40-70%及空氣每小時IO次循環(huán)之室中。在12小時循環(huán)(自上午7時至下午7時)中用人造光對其實施照明。使動物經(jīng)至少5天適應(yīng)期，然后對其投與測試化合物。在實驗前對這些動物實施18小時禁食，允許隨意飲水。每次操作將五只動物置于與超聲波噴霧器(DevilbissUltraneb2000,Somerset,PA，USA)連接之甲基丙烯酸酯箱(47x27x27厘米)中。在30秒期間通過氣溶膠以介于0.1與1000微克/毫升之間之濃度投與測試化合物(J32-腎上腺素激動劑)。投與測試化合物5或180分鐘后，在30秒內(nèi)噴灑250微克/毫升組胺以誘導支氣管痙攣。自組胺投與至第一次支氣管痙攣所經(jīng)時間進行記錄，最長達5分鐘?；钚?、作用持續(xù)時間之測定及計算對于每次治療及劑量，支氣管痙攣延遲百分數(shù)使用下式進行計算％延遲支氣管痙攣=[("t)/(t最長-t)]xl00，其中1最長=最長觀察時間(5分鐘)，1=對照組動物中第一次支氣管痙攣所經(jīng)過的時間，及1'=經(jīng)化合物治療之動物中第一次支氣管痙攣所經(jīng)過的時間。ECso定義為產(chǎn)生支氣管痙攣50。/。延遲之濃度劑量。計算組胺起作用前5分鐘或180分鐘投與的化合物的ECso并分別稱為5分鐘時ECso及180分鐘時EC50。測試化合物之作用持續(xù)時間通過比率EC505分鐘/ECso180分鐘測定。我們認為呈現(xiàn)低于100之比率ECs()5分鐘/EC50180分鐘的化合物具有長效性。所選例示本發(fā)明化合物的組顯示，在5分鐘時ECs。值低于10微克/毫升且5分鐘時ECso與180分鐘時ECs。之比率低于100。測試E豚鼠中乙酰膽堿誘導之支氣管狹窄測試化合物及產(chǎn)物將測試化合物溶解于蒸餾水中。其中某些須使用最大10%聚乙二醇300方可溶解。乙酰膽堿HC1由Sigma(代號A6625)供應(yīng)并將其溶解于鹽水溶液中。實驗程序雄性豚鼠(450-600克)由Harlan(Netherlands)供應(yīng)，并保存在恒溫22士2i:、濕度40-70%及空氣每小時IO次循環(huán)之室中。在12小時循環(huán)(自上午7時至下午7時)中用人造光對其實施照明。使動物經(jīng)至少5天之適應(yīng)期，然后對其投與測試化合物。在實驗前對這些動物實施禁食18小時，容許隨意飲水。使豚鼠暴露于測試化合物或介質(zhì)之氣溶膠中。這些氣溶膠使用Devilbiss噴霧器(型號Ultraneb2000，Somerset,PA,SA)自水溶液產(chǎn)生。使氣體混合物(COf5。/。、02=21%、N2=74%)以3升/分鐘流動穿過噴霧器。將此噴霧器與甲基丙烯酸酯箱(17xl7x25厘米)連接，每次操作向該箱中放置一只動物。使每只豚鼠在箱中停留共10分鐘。在0及5分鐘時，每次皆于60秒內(nèi)產(chǎn)生氣溶膠(約噴灑5毫升溶液)。投與濃度介于0.1與300微克/毫升化合物之間之氣溶膠。使用MumedPR800系統(tǒng)在給藥后1小時或24小時時評價測試化合物之支氣管保護效果。支氣管保護效果之測定及計算以l毫升/千克之體積通過肌肉內(nèi)注射氯胺酮(43.75毫克/千克)、甲苯噻嗪(83.5毫克/千克)及乙酰丙嗪(1.05毫克/千克)對豚鼠實施麻醉。將手術(shù)部位毛剃除后，在頸部做一2-3厘米中線切口。分離頸靜脈并插入聚乙烯導管(Portex有限公司)以容許每隔4分鐘實施一次乙酰膽堿之靜脈內(nèi)團注(10及30微克/千克靜脈內(nèi))。對頸動脈中實施插管并通過BentleyTracer轉(zhuǎn)換器量測血壓。剝離氣管并插入特氟隆(teflon)管并將其與呼吸速度描記器Fleisch連接用于量測氣流。使用UgoBasile泵以每分鐘呼吸60次之速率及10毫升/千克之體積給動物通氣。用連接至Celesco轉(zhuǎn)換器之食管套管(Venocath-14，Venisystems)量測跨肺壓。套管插入術(shù)一經(jīng)完成，Mumed肺部量測電腦程序即可采集肺部值。對于順應(yīng)性而言，基線值在0.3-0.9毫升/厘米H2O之范圍內(nèi)，且對于肺耐藥性(RO而言這些基線值在0.1-0.199厘米1120/毫升/秒之范圍內(nèi)。吸入化合物之支氣管保護效果用引起由以30微克/千克靜脈內(nèi)乙酰膽堿誘導之支氣管狹窄之50。/。抑制(EC5。)之測試化合物的濃度測定。作用持續(xù)時間之測定所選例示本發(fā)明化合物的組顯示24小時時EC5Q與1小時時ECso之比率小于10。權(quán)利要求1.一種式(I)化合物或其醫(yī)藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構(gòu)體其中·R1是選自-CH2OH、-NHC(O)H之基團，且·R2是氫原子；或·R1與R2一起形成基團-NH-C(O)-CH＝CH-，其中該氮原子鍵合至苯環(huán)中具有R1之碳原子且該碳原子鍵合至苯環(huán)中具有R2之碳原子·R3選自氫原子及C1-4烷基基團·R4選自氫及鹵素原子或選自-SO-R6、-SO2-R6、-NR7-CO-NHR8、-CO-NHR7、乙內(nèi)酰脲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基及-SO2NR9R8之基團·R5選自氫原子、鹵素原子及C1-4烷基基團·R6是C1-4烷基基團或C3-8環(huán)烷基基團·R7獨立地選自氫原子及C1-4烷基基團·R8獨立地選自氫原子及C1-4烷基基團·或者R7與R8形成基團-CH＝CH-C(O)-，其中形成該烯鍵之一部分的碳原子鍵合至氮原子，該氮原子亦鍵合至該苯環(huán)中之碳原子且該羰基基團之碳原子鍵合至氮原子，該氮原子鍵合至氫原子·R9獨立地選自氫原子及C1-4烷基基團·m為1或2·n為0、1、2、3或4·q為0、1或2。2.如權(quán)利要求l所述之化合物，其特征在于，其中m+n為4、5或6。3.如權(quán)利要求2所述之化合物，其特征在于，其中m+n為4或5。4.如權(quán)利要求3所述之化合物，其特征在于，其中m為l。5.如前述權(quán)利要求中任一項所述之化合物，其特征在于，其中n為3。6.如前述權(quán)利要求中任一項所述之化合物，其特征在于，其中q為0或l。7.如權(quán)利要求6所述之化合物，其特征在于，其中q為l。8.如前述權(quán)利要求中任一項所述之化合物，其特征在于，其中Ri是基團-CH20H且R^是氫原子；或者R^與W—起形成基團-nh-c(o)-ch二ch-，其中該氮原子鍵合至苯環(huán)中具有r1之碳原子且該碳原子鍵合至苯環(huán)中具有W之碳原子。9.如前述權(quán)利要求中任一項所述之化合物，其特征在于，其中RS是甲基。10.如前述權(quán)利要求中任一項所述之化合物，其特征在于，其中R4選自鹵素原子或選自-so-r6、-S02-r6、-nr7-co-nhr8、-co-nhr7、乙內(nèi)酰脲基及-S02NR9r8之基11.如權(quán)利要求10所述之化合物，其特征在于，其中W選自-NH隱CO畫麗2及-CO-NH2基團。12.如前述權(quán)利要求中任一項所述之化合物，其特征在于，其中該基團W相對于其他基團處于間位<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>13.如前述權(quán)利要求中任一項所述之化合物，其特征在于，其中RS是氫原子。14.一種選自由下列組成之群之化合物3-[{2-[(6-{[2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]苯甲酰胺4-{2-[(6-{2-[(2，6-二氯芐基)(甲基)氨基]乙氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚3-[(2-{[6-({2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙基)(甲基)氨基]苯甲酰胺5-{2-[(6-{2-[(2,6-二氯芐基)(甲基)氨基]乙氧基}己基)氨基]-l-羥乙基r8-羥基喹啉-2(lH)-酮N-(3-{[{2-[(6-{[245基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]甲基}苯基)脲N-(3-U口-[(6-U(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-l，2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]甲基}苯基)脲N-(3-U(2-([6-((2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙基)(甲基)氨基]甲基}苯基)脲4-{2-[(6-{3-[(2，6-二氯芐基)(甲基)氨基]丙氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚3-[(3-{[6-({2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丙基)(甲基)氨基]苯甲酰胺3-[(3-U6-(((2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丙基)(甲基)氨基]苯甲酰胺3-{[{2-[(6-{[2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺3-{[(2-{[6-({2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺1-(3-{[{2-[(6-{[2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]甲基}苯基)嘧啶-2，4(lH,3H)國二酮5-KlR)-2-[(6-(2-[[3-(環(huán)戊基磺?；?芐基](甲基)氨基]乙氧基}己基)氨基]-1-羥乙基》-8-羥基喹啉-2(lH)-酮5-[2-({6-[2-(芐基氨基)乙氧基]己基}氨基)-1-羥乙基]-8-羥基喹啉-2(lH)-酮3_[(3-{[6-({(2R)-2-[3-(甲?；被?-4-羥基苯基]-2-羥乙基}氨基)己基]氧基}丙基)(甲基)氨基]苯甲酰胺4-[2-({6-[2-(芐基氨基)乙氧基]己基}氨基)-l-羥乙基]-2-(羥甲基)苯酚T-(3-([(2-[(6-([(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-l,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]甲基}苯基)嘧啶-2,4(lH,3H)-二酮N-(叔-丁基)-3-{[{2-[(6-{[(211)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]甲基}苯磺酰胺8-羥基-5-KlR)-l-羥基-2-[(5-{2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]乙氧基}戊基)氨基]乙基}喹啉-2(111)-酮5-((lR)-2-[(6-(2-[[3-(環(huán)戊基亞磺?；?芐基](甲基)氨基]乙氧基}己基)氨基]-1-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(lH)-酮3-(3-U(2-([6-(((2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙基)(甲基)氨基]甲基}苯基)咪唑垸-2,4-二酮及其醫(yī)藥上可接受之鹽及溶劑合物。15.—種醫(yī)藥組合物，其包含治療有效量的如權(quán)利要求1至14中任一項所述之化合物及醫(yī)藥上可接受之載劑。16.如權(quán)利要求15所述之醫(yī)藥組合物，其特征在于，其中該組合物進一步包含治療有效量的一種或多種其他治療藥劑。17.如權(quán)利要求16所述之醫(yī)藥組合物，其特征在于，其中該其他治療藥劑是腎上腺皮質(zhì)類固醇、抗膽堿能劑或PDE4抑制劑。18.如權(quán)利要求15至17中任一項所述之醫(yī)藥組合物，其特征在于，其中該組合物經(jīng)調(diào)配用于通過吸入投與。19.一種包含如權(quán)利要求1至14中任一項所述之化合物及一種或多種其他治療藥劑之組合。20.如權(quán)利要求19所述之組合，其特征在于，其中該其他治療藥劑是腎上腺皮質(zhì)類固醇、抗膽堿能劑或PDE4抑制劑。21.—種治療哺乳動物與(32腎上腺素受體活性有關(guān)之疾病或病理狀況之方法，該方法包括投與該哺乳動物治療有效量的如權(quán)利要求15至18中任一項所述之醫(yī)藥組合物。22.如權(quán)利要求21所述之方法，其特征在于，其中該疾病或病理狀況是肺病。23.如權(quán)利要求22所述之方法，其特征在于，其中該肺病是哮喘病或慢性阻塞性肺病。24.如權(quán)利要求21所述之方法，其特征在于，其中該疾病或病理狀況選自由下列組成之群早產(chǎn)、青光眼、神經(jīng)障礙、心臟病和炎癥。25.如權(quán)利要求21至24中任一項所述之方法，其特征在于，該方法進一步包括投與治療有效量的一種或多種其他治療藥劑。26.如權(quán)利要求25所述之方法，其特征在于，其中該其他治療藥劑是腎上腺皮質(zhì)類固醇、抗膽堿能劑或PDE4抑制劑。27.—種如權(quán)利要求15至18中任一項所述的組合物在制造用于治療如權(quán)利要求21至26中任一項所述的疾病或病理狀況的藥劑中的用途。28.—種調(diào)節(jié)P2腎上腺素受體活性之方法，該方法包括用調(diào)節(jié)量的如權(quán)利要求1至14之任一項中所述的化合物刺激(32腎上腺素受體。全文摘要本發(fā)明涉及下式(I)的化合物涉及包含這些化合物的醫(yī)藥組合物，涉及包含這些化合物的組合產(chǎn)品，涉及它們在治療中的用途。文檔編號C07D401/12GK101432268SQ200780014973公開日2009年5月13日申請日期2007年4月24日優(yōu)先權(quán)日2006年4月27日發(fā)明者丹尼爾·佩雷斯克雷斯波,卡洛斯·皮格迪朗,瑪麗亞·普拉特基尼奧內(nèi)斯申請人:奧米羅實驗室有限公司