專利名稱：β的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其是治療II型糖尿病和肥胖癥的領(lǐng)域。更詳細(xì)地講，本發(fā)明涉及用于治療II型糖尿病和肥胖癥的β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑。
背景技術(shù)：
目前治療II型、非胰島素依賴性糖尿病以及肥胖癥的優(yōu)選療法為飲食療法和運(yùn)動(dòng)鍛煉，其目的在于減少體重以及改善胰島素敏感性。但是，患者的依從性一般較差。這個(gè)問題還摻合這樣的事實(shí)，即目前沒有能完全治療II型糖尿病或肥胖癥的批準(zhǔn)的藥物。
最近被認(rèn)可的一種治療機(jī)會(huì)涉及腎上腺素能受體興奮與抗高血糖作用之間的關(guān)系。已發(fā)現(xiàn)用作β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑的化合物，對(duì)II型(非胰島素依賴性)糖尿病的動(dòng)物模型中脂解、產(chǎn)熱和血清葡萄糖水平，呈現(xiàn)出明顯的影響。
β3受體存在于多種類型的人體組織(包括人脂肪組織)中，其與β1和β2受體亞型具有大約50％同源性，但存在的量非常少。刺激β1和β2受體可引起副作用，如心動(dòng)過速、心律失常或震顫。因此，相對(duì)與非選擇性激動(dòng)劑，更需要一種與β1和β2受體比起來能對(duì)β3受體具有選擇性的激動(dòng)劑，用于治療II型糖尿病或肥胖癥。
但是，近來的研究提示，存在一種與大鼠心房心動(dòng)過速有關(guān)的異型β受體(Br.J.Of Pharmacol.，1182085-2098，1996)。換言之，作為非β1和β2受體激動(dòng)劑的化合物，可通過激活一種尚未發(fā)現(xiàn)的β4受體或者通過某些其它未知的途徑，調(diào)節(jié)心動(dòng)過速。
近年來出現(xiàn)大量報(bào)道成功發(fā)現(xiàn)可興奮β3受體的物質(zhì)的出版物。盡管有這些最新的進(jìn)展，還是需要研制一種對(duì)β1和β2受體具有最小激動(dòng)活性的選擇性β3受體激動(dòng)劑。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中A1、A2和A3是碳或氮，條件是A1，A2和A3中只可以有一個(gè)是氮；Het是任選取代的、任選苯并稠合的5或6元雜環(huán)；R1、R1a和R1b獨(dú)立是H、鹵代基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵代烷基或SO2(C1-C6烷基)；R2是H或C1-C6烷基；R3是H或C1-C6烷基；R4是H或C1-C6烷基；或者R3和R4與其共同連接的碳結(jié)合形成C3-C6環(huán)；或者R4和X1與其共同連接的碳結(jié)合形成C3-C8環(huán)；或者R4與X1、其共同連接的碳，以及與X1連接的苯基結(jié)合形成下式基團(tuán) 其中n和m獨(dú)立是0、1、2或3，條件是n+m的和≤4，并且R3是H；X是OCH2，SCH2或一個(gè)鍵；X1是一個(gè)鍵或C1-C5二價(jià)的烴基部分；X2是O，S，NH，NHSO2，SO2NH，CH2或一個(gè)鍵；以及X3是任選取代的苯基或是任選取代的5或6元雜環(huán)。
本發(fā)明還涉及制備式I化合物的方法以及包含式I化合物的新藥物制劑。在另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明的藥物制劑可適用于治療II型糖尿病和肥胖癥并可用于激動(dòng)β3受體。
本發(fā)明還涉及應(yīng)用式I化合物治療II型糖尿病和肥胖癥的方法以及激動(dòng)β3受體的方法。
另外，本發(fā)明涉及式I化合物在治療II型糖尿病和肥胖癥中的用途以及式I化合物在激動(dòng)β3受體中的用途。本發(fā)明還涉及式I化合物在制備用于治療II型糖尿病和肥胖癥以及激動(dòng)β3受體的藥物中的用途。
本發(fā)明還涉及可用作制備式I化合物的中間體的式II化合物 詳細(xì)說明為說明本發(fā)明，如在此公開和要求的，所用的術(shù)語定義如下。
術(shù)語“鹵代”代表氟代、氯代、溴代或碘代。
術(shù)語“C1-C6烷基”和“C1-C4烷基”代表分別含有1-6和1-4個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴基。C1-C4烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基和環(huán)丁基?！癈1-C4鹵代烷基”是被多至6個(gè)鹵原子，優(yōu)選1-3個(gè)鹵原子取代的C1-C4烷基。鹵代烷基的實(shí)例為三氟甲基?！癈1-C6烷氧基”是通過氧基鍵連接的C1-C6烷基部分。
術(shù)語“二價(jià)烴基”指可任選具有一或多個(gè)不飽和點(diǎn)的碳原子的直或支鏈。因此，本發(fā)明的二價(jià)烴基包括亞烷基、亞烯基和亞烷基部分。其實(shí)例包括，但不限于亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、-CH(CH3)CH2-、-CH(C2H5)CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH＝CHCH2-、-CH＝CH-、-C≡CCH2-等。
此處所用術(shù)語“任選取代的”是指獨(dú)立選自下列的1-3個(gè)，優(yōu)選1或2個(gè)基團(tuán)的任選取代氧代、硝基、氰基、苯基、芐基、鹵代基、C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基、COR5、NR6R6、NR6COR5、NR6SO2R7、OR6、OCOR5、OSO2R7、SR6、SOR7、SO2R7或SO2NR6R6；其中R5是氫、C1-C6烷基、苯基、芐基、C1-C4鹵代烷基、NR6aR6a或OR6a；R6和R6a獨(dú)立是H、C1-C6烷基或苯基；或者當(dāng)兩個(gè)R6或R6a基團(tuán)與同一氮原子連接時(shí)，所述R6和R6a與它們連接的氮原子一起接合形成哌啶、吡咯烷、六亞甲基亞胺或嗎啉環(huán)；以及R7是C1-C6烷基或苯基。
術(shù)語“雜環(huán)”代表穩(wěn)定的、飽和的、部分不飽和的、完全不飽和的或芳族的環(huán)，該環(huán)具有1-4個(gè)獨(dú)立選自硫、氧和氮的雜原子。該雜環(huán)可在任何能得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的點(diǎn)上被連接。代表性的雜環(huán)包括1，3-二氧戊環(huán)、4，5-二氫-1H-咪唑、4，5-二氫噁唑、呋喃、咪唑、咪唑烷、異噻唑、異噁唑、嗎啉、噁二唑、噁唑、噁唑烷二酮、噁唑烷酮、哌嗪、哌啶、吡嗪、吡唑、吡唑啉、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩和三唑。代表性的“苯并稠合的”雜環(huán)包括苯并噁唑、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噻唑、氮雜吲哚和吲哚。苯并稠合和非苯并稠合的雜環(huán)的更具體實(shí)例在以下制備和實(shí)施例部分中說明。
術(shù)語“適當(dāng)?shù)娜軇敝笇?duì)所進(jìn)行的反應(yīng)具有惰性的任何溶劑或溶劑混合物，該溶劑能充分促進(jìn)反應(yīng)物的溶解，以提供能在其中進(jìn)行所需反應(yīng)介質(zhì)。
術(shù)語“患者”包括人和非人動(dòng)物，如家養(yǎng)的動(dòng)物(狗和貓等)和家畜動(dòng)物。家畜動(dòng)物是供食用的飼養(yǎng)動(dòng)物。家畜動(dòng)物實(shí)例為反芻動(dòng)物，如母牛、公牛、小母牛、閹牛、羊、水牛、野牛、山羊和羚羊。其它家畜動(dòng)物的實(shí)例包括豬和鳥類(家禽)，如雞、鴨、火雞和鵝。其它飼養(yǎng)動(dòng)物的實(shí)例還包括水產(chǎn)養(yǎng)殖的魚、水生貝殼類動(dòng)物和甲殼類動(dòng)物。還包括食品中所用的外國產(chǎn)動(dòng)物，如鱷魚、水牛和平胸類鳥(如鴯鹋、鴿鵝或鴕鳥)。優(yōu)選的治療患者是人。
此處所用術(shù)語“治療”包括其一般接受的含義，即預(yù)防、阻止、遏制、緩解、減輕、減慢、制止或逆轉(zhuǎn)此處所述的病理性疾病或其后遺癥的發(fā)展或嚴(yán)重程度。
此處所用的術(shù)語“防止”、“預(yù)防”等可互換使用，其意指降低式I化合物接受者發(fā)生或發(fā)展此處所述病理性疾病或其后遺癥的可能性。
此處所用術(shù)語“有效量”指能夠治療此處所述癥狀或其有害作用的式I化合物的量，或者指能夠激動(dòng)β3受體的式I化合物的量。
術(shù)語“選擇性β3受體激動(dòng)劑”是指與對(duì)β1和β2受體的激動(dòng)作用相比，對(duì)β3受體的激動(dòng)作用呈現(xiàn)出更優(yōu)先性的化合物。因此，β3選擇性化合物在比對(duì)β1和β2受體產(chǎn)生類似激動(dòng)作用所需要濃度的更低濃度下，可作為β3受體的激動(dòng)劑。β3選擇性化合物還包括可用作β3受體激動(dòng)劑以及用作β1和β2受體拮抗劑的化合物。
作為形容詞使用時(shí)，術(shù)語“藥學(xué)的”是指對(duì)接受的患者基本無毒性。
藥物制劑中的術(shù)語“制劑”指包含活性組分(式I化合物)和惰性組分的產(chǎn)物，惰性組分由載體以及由任何兩或多種組分的混合、復(fù)合或聚集，或者由一或多種組分離解、或者由一或多種組分的其它類型的反應(yīng)或相互作用直接或間接形成的產(chǎn)物組成。因此，本發(fā)明的藥物制劑包括由本發(fā)明化合物和藥物載體混合制成的任何組合物。
術(shù)語“單位劑型”指作為單位劑量適用于人或其它非人動(dòng)物的物理上分開的單位，各單位包含預(yù)定量的經(jīng)計(jì)算能產(chǎn)生所需治療效果的活性物質(zhì)以及適當(dāng)?shù)乃幱幂d體。
由于本發(fā)明的某些化合物含有酸性基團(tuán)(如羧基)，所以式I化合物可以作為其藥學(xué)上的堿加成鹽存在。這些鹽包括那些衍生自無機(jī)堿，如銨和堿金屬和堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等的鹽，以及衍生自堿性有機(jī)胺，如脂族和芳族胺、脂族二胺、羥基烷基胺等的鹽。
由于本發(fā)明的某些化合物含有堿性基團(tuán)(如氨基)，所以式I化合物也可以作為其藥學(xué)上的酸加成鹽存在。這些鹽包括水楊酸鹽、硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、2-丁炔-1，4-二酸鹽、3-己炔-2，5-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、馬尿酸鹽、β-羥基丁酸鹽、羥乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽等。優(yōu)選的酸加成鹽包括半富馬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、R-扁桃酸鹽、鹽酸鹽和羥乙酸鹽。
已知式I化合物存在多種立體異構(gòu)體形式?？蓪⑦@些化合物制成外消旋體，并一般可用這種形式。因此，所述外消旋體、單一的對(duì)映體、非對(duì)映體或其混合物形成本發(fā)明的一部分。除另有說明，本說明書中任何時(shí)候說明或參考的化合物，在該參考或說明中包括所有的外消旋體、單一的對(duì)映體、非對(duì)映體或其混合物。
還已知式I化合物存在各種互變異構(gòu)形式，所有的互變異構(gòu)形式形成本發(fā)明的一部分。除另有說明，本說明書中任何時(shí)候說明或參考的化合物，在該參考或說明中包括所有的互變異構(gòu)形式或其混合物。發(fā)明的優(yōu)選化合物本發(fā)明的某些化合物是特別重要的和優(yōu)選的。以下列出幾組優(yōu)選化合物。應(yīng)清楚的是各組可與其它組別組合，創(chuàng)造出其它各組優(yōu)選的化合物。
a)A1、A2和A3是碳；b)Het在相對(duì)于X的鄰位上；c)Het任選獨(dú)立被以下取代基取代1-3次鹵代基、羥基、氧代、氰基、硝基、苯基、芐基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、COR8、CO2R8、CONR8R8、NR8R8、NHCO(C1-C4烷基)、NHCO(苯基)、NHCO(芐基)、SR8、SO(C1-C4烷基)、SO2(C1-C4烷基)、SO2(NR8R8)、OCO(C1-C4烷基)、OCO2R8或OCONR8R8，其中R8在各種情況下獨(dú)立是H或C1-C4烷基；d)Het是任選取代的5-元、非苯并稠合的環(huán)，它包含1或2個(gè)獨(dú)立選自硫、氧和氮的雜原子；e)Het選自呋喃；異噻唑；異噁唑；噁唑和噻吩；其中該Het部分任選被氟、甲基、氰基、SO2NH2或COCH3取代1次；f)Het選自噻吩-2-基；噻吩-3-基；噻唑-2-基；異噁唑-3-基；異噁唑-5-基和異噻唑-5-基；g)Het是被氟、甲基、氰基、SO2NH2或COCH3任選取代1次的噻吩-2-基；h)Het是噻吩-2-基；i)R1、R1a和R1b獨(dú)立是氫、鹵代基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基或SO2(C1-C4烷基)；j)R1是H、甲基、乙基、CF3、氯代或氟代；k)R1是H、甲基、氯代或氟代；l)R1是H或氟代；m)R1是H；n)R1a是H、甲基、乙基、CF3、氯代或氟代；o)R1a是H、甲基、氯代或氟代；p)R1a是H；q)R1b是H、甲基、乙基、CF3、氯代或氟代；r)R1b是H、甲基、氯代或氟代；s)R1b是H；t)R2是H或C1-C4烷基；u)R2是H；v)R3和R4各自獨(dú)立是H或C1-C4烷基；w)R3是H或甲基；x)R4是H或甲基；y)R3和R4都是甲基；z)R8在各種情況下獨(dú)立是H或C1-C4烷基；aa)X是OCH2；bb)X1是鍵、亞甲基或亞乙基；cc)X1是亞甲基；dd)X2位于相對(duì)于X1的對(duì)位；ee)X2是鍵或O；ff)X2是O或CH2；gg)X2是O；hh)X3任選獨(dú)立被以下取代基取代1-3次鹵代基、羥基、氧代、氰基、硝基、苯基、芐基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、COR8、CO2R8、CONR8R8、NR8R8、NHCO(C1-C4烷基)、NHCO(苯基)、NHCO(芐基)、SR8、SO(C1-C4烷基)、SO2(C1-C4烷基)、SO2(NR8R8)、OCO(C1-C4烷基)、OCO2R8或OCONR8R8；ii)X3是苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基，其中所述X3部分被以下取代基取代1-3次氟代、氯代、氰基、羥基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、CO2CH3、CO2CH2CH3、CONR8R8、SCH3、SCH2CH3、SOCH3、SOCH2CH3、SO2CH3或SO2CH2CH3；jj)X3是苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基，其中所述X3部分被以下取代基取代1-3次氟代、氰基、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氨基、CO2CH3、CO2CH2CH3、CONH2、SCH3、SCH2CH3、SOCH3、SOCH2CH3、SO2CH3或SO2CH2CH3；kk)X3是苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基，其中所述X3部分被以下取代基取代1-3次氟代、氨基、CO2CH3、CO2CH2CH3、氰基、CONH2、SO2CH3或SO2CH2CH3；ll)X3是苯基、吡啶基或噠嗪基，其中所述X3部分被氯代、氰基、CONH2或SO2CH3取代1或2次；mm)X3是苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基，其中所述X3部分被氰基或CONH2取代1次；nn)X3是苯基或吡啶基，其中所述X3部分被氰基或CONH2取代1次；
oo)X3是被氰基或CONH2取代1次的吡啶基；pp)X3是5-氰基或5-甲酰胺基-吡啶-2-基；qq)X3是4-氰基或4-甲酰胺基-苯基；rr)X3是3-氰基或3-甲酰胺基-吡啶-2-基；ss)X3是2-氰基或2-甲酰胺基-苯基；tt)式I化合物是酸加成鹽；uu)式I化合物是鹽酸鹽；vv)式I化合物是羥乙酸鹽；ww)式I化合物是半富馬酸鹽；合成式I化合物可按下列流程和實(shí)施例中所述制備。
流程1 流程1的反應(yīng)可在本領(lǐng)域已知的條件下進(jìn)行，實(shí)現(xiàn)環(huán)氧化物的胺化。例如可在低級(jí)醇、二甲基甲酰胺、二甲亞砜或丙酮中，優(yōu)選乙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇中，在室溫至反應(yīng)混合液的回流溫度下，優(yōu)選40-90℃之間，使式II環(huán)氧化物與式III的胺化合。該反應(yīng)還可在Atkins等在Tet.Let.，272451，1996中概述的條件下進(jìn)行。這些條件包括在三甲基甲硅烷基乙酰胺存在下，在反應(yīng)試劑可溶于其中的極性質(zhì)子惰性溶劑中，如乙腈、二甲基甲酰胺、丙酮、二甲亞砜、二氧六環(huán)、二甘醇二甲醚、四氫呋喃或其它極性質(zhì)子惰性溶劑中，使反應(yīng)試劑混合。
式I化合物還可通過如流程2中所示的Suzuki偶合制備。
流程2 可按以上流程1中說明，使式IV化合物與式III化合物反應(yīng)。然后在本領(lǐng)域已知的條件下，使式V化合物(芳基鹵化物)與雜芳基硼酸、芳基硼酸酯或芳基硼酸環(huán)酯，優(yōu)選芳基硼酸反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)芳基鹵化物與芳基硼酸及其衍生物的偶合。該偶合即是本領(lǐng)域熟知的Suzuki偶合。本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道還可用三氟乙酸芳基酯代替使用芳基鹵化物，用于該Suzuki偶合中。
流程1和2中使用的環(huán)氧化物原料可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)可和已知的技術(shù)制備。參見，如美國專利號(hào)4,663,334；歐洲專利申請(qǐng)171209；Korn等，J.Pharm.Sci.，69(9)1010-13，1980以及以下制備式II和IV環(huán)氧化物的代表性和/或類似方法的制備部分中引用的參考方法。為舉例說明，可根據(jù)流程3中詳述的方法，其中R9是OH或SH，X’是OCH2或SCH2，制備其中X是OCH2或SCH2的式II環(huán)氧化物。
流程3 將等摩爾量的式VI化合物和3-硝基苯磺酸(2S)-(+)-縮水甘油酯溶解于惰性溶劑(如丙酮)中，然后用稍過量的弱堿(如碳酸鉀)處理。隨后在攪拌下，將該混懸液加熱回流16-20小時(shí)，得到式II(a)化合物?？砂搭愃品绞街苽涫絀V化合物，其中X是OCH2或SCH2。
流程1和2中使用的氨基原料(式III化合物)也可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)可和已知的技術(shù)制備。例如，可根據(jù)流程4中詳述的方法，制備其中X2是O的式III的胺。
流程4 可按本領(lǐng)域熟知的方法(參見，如Sh.Prikl.Kin.，451573-77，1972)，通過使式VII的芳基烷基醇與過量(5mol/當(dāng)量)的式VIII化合物反應(yīng)，制備式IX化合物。該反應(yīng)還可通過在質(zhì)子惰性溶劑(優(yōu)選二甘醇二甲醚)中，將反應(yīng)試劑混合，然后加入叔丁醇鉀(0.5mol/當(dāng)量)進(jìn)行。一般將該反應(yīng)物加熱回流，直到除去反應(yīng)混合液中存在的水(一般2-8小時(shí))。然后通過貴金屬催化劑將對(duì)應(yīng)的式IX化合物氫化，可制備式X化合物。該氫化反應(yīng)一般在20-60psi(優(yōu)選50psi)之間的氫氣下，在各種溶劑(優(yōu)選甲醇/乙酸)中，在各種溫度(優(yōu)選50℃)下及各種催化劑(優(yōu)選用甲苯變性的乙醇潤(rùn)濕的5％披鈀碳)存在下進(jìn)行。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將清楚可使式X化合物與多種鹵化物偶合生成所要求的醚?？筛鶕?jù)本領(lǐng)域熟知的方法進(jìn)行該偶合反應(yīng)，優(yōu)選在碳酸鉀存在下，在N，N-二甲基乙酰胺和甲苯中，將原料混合進(jìn)行該反應(yīng)。然后一般將反應(yīng)液加熱至回流5-24小時(shí)，以完成該反應(yīng)并除去反應(yīng)混合液中存在的水。
式VI、VII和VIII化合物或者可由市售獲得，或者是本領(lǐng)域熟知的化合物，或者可通過本領(lǐng)域已知的方法或此處所述的方法制備。
下面提供了的制備法、實(shí)施例和制劑用于更全面地理解本發(fā)明。它們并不在任何方面構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。
制備式II和IV環(huán)氧化物采用按流程1中所述方法，制備環(huán)氧化物1-21、23-54和56-74。采用按流程2中所述的方法，制備環(huán)氧化物22和55。下表1和2中畫出了這些環(huán)氧化物的結(jié)構(gòu)。表1 表2
環(huán)氧化物1將2-(1-甲基吡唑-5-基)苯酚(4.65mmol，810mg)、3-硝基苯磺酸(2S)-縮水甘油酯(5.58mmol，1.45g)、碳酸鉀(5.58mmol，771mg)和丙酮(40ml)的混合液回流16小時(shí)，冷卻至室溫，過濾除去固體。濃縮濾液，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠(40％乙酸乙酯/己烷)純化，得到956mg標(biāo)題環(huán)氧化物。
環(huán)氧化物2將甲基肼(23.2mmol，1.23ml)加入到2-(3-羥基-2-丙烯-1-酮-1-基)苯酚(J.Am.Chem.Soc.，723396，1950，15.4mmol，2.54g)的甲醇(7ml)溶液中，在100℃下，將混合液加熱1小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合液用水(100ml)稀釋，攪拌1小時(shí)。過濾收集沉淀，經(jīng)硅膠(30％乙酸乙酯/己烷)純化，得到811mg 2-(1-甲基吡唑-3-基)苯酚。
將2-(1-甲基吡唑-3-基)苯酚(4.59mmol，800mg)、3-硝基苯磺酸(2S)-縮水甘油酯(5.51mmol，1.42g)、叔丁醇鉀(5.51mmol，515mg)和四氫呋喃(30ml)的混合液回流16小時(shí)，冷卻至室溫，倒入飽和氯化銨水溶液中。將水層用乙酸乙酯(3x)提取，將該提取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠(40％乙酸乙酯/己烷)純化，得到785mg標(biāo)題環(huán)氧化物。
環(huán)氧化物6在N2下，將2-(吡唑-5-基)苯酚(Catalan等，J.Am.Chem.Soc.，114(13)5039-48，1992，10mmol，1.60g)、三乙胺(40.0mmol，5.6ml)和乙腈(55ml)的混合液在冰浴中冷卻，用滴加的氯三甲基硅烷(12.0mmol，1.52ml)處理。加入完畢后，移去冷浴，室溫下，將反應(yīng)混合液攪拌1小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合液用三苯甲基氯(10.0mmol，2.78g)處理，室溫下攪拌過夜，接著回流1小時(shí)。將該反應(yīng)混合液濃縮，用飽和碳酸氫鈉水溶液處理，用乙酸乙酯(3×50ml)提取。將該提取物用硫酸鎂干燥，濃縮得到粘性油狀物。將該油狀物從20％乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶，得到1.72g N-三苯甲基-2-(吡唑-5-基)苯酚。
按對(duì)環(huán)氧化物2中的所述基本相同的方法，使該中間體苯酚(4.27mmol，1.72g)的溶液與3-硝基苯磺酸(2S)-縮水甘油酯(4.27mmol，1.11g)反應(yīng)，但將該反應(yīng)物回流48小時(shí)，將該粗產(chǎn)物通過從乙酸乙酯中結(jié)晶純化，得到860mg標(biāo)題環(huán)氧化物。
環(huán)氧化物7回流下，將苯基肼(476mmol，51.5g)和2-羥基苯乙酮(476mmol，64.8g)在無水乙醇(280ml)中攪拌6小時(shí)。冷卻后，濾出結(jié)晶，用冷乙醇洗滌，在50℃下真空干燥，得到73g(68％)的腙，然后使其與氯化鎳(7g)混合，在氮?dú)鈿夥障拢訜嶂?40℃3小時(shí)。冷卻后，將混合物混懸于二氯甲烷(800ml)中，過濾除去鹽，濃縮濾液。濾出得到的結(jié)晶，用二氯甲烷(50ml)洗滌，在40℃下真空干燥，得到16.1g 2-(2-吲哚基)苯酚(24％)。采用對(duì)環(huán)氧化物1中的所述基本相同的方法，使該苯酚產(chǎn)物與3-硝基苯磺酸(2S)-縮水甘油酯反應(yīng)，得到標(biāo)題環(huán)氧化物。
環(huán)氧化物8在70℃下，將2-羥基苯乙酮(220mmol，30g)在二甲基甲酰胺-縮二甲醇的混合物中攪拌5小時(shí)，冷卻，從乙醚中重結(jié)晶。將該中間體溶于無水乙醇(200ml)中，加入醋酸甲脒(0.61mmol，63.5g)。分?jǐn)?shù)次加入鈉(0.61mol，14g)的乙醇(450ml)溶液，將混合物回流18小時(shí)，蒸發(fā)。從二異丙基醚中重結(jié)晶，得到3.6g(10％)為固體的2-(嘧啶-4-基)苯酚。采用環(huán)氧化物1中所述基本相同的方法，使該苯酚產(chǎn)物與3-硝基苯磺酸(2S)-縮水甘油酯反應(yīng)，得到標(biāo)題環(huán)氧化物。
環(huán)氧化物19在130℃下，將4-氯-2-羥基苯甲酰肼(化學(xué)文摘，937808，475mg，2.55mmol)和原甲酸三乙酯(3.6ml)的混合液加熱3.5小時(shí)。冷卻后，形成沉淀，過濾收集。將濾餅用甲醇重結(jié)晶，得到173mg(35％)的5-氯-2-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯酚。采用環(huán)氧化物1中所述基本相同的方法，使該苯酚產(chǎn)物與3-硝基苯磺酸(2S)-縮水甘油酯反應(yīng)，得到170mg(69％)標(biāo)題環(huán)氧化物。
環(huán)氧化物20在210℃下，將3-羥基苯甲酸甲酯(5.48g，36.0mmol)和1，2-二氨基乙烷一甲苯磺酸酯(9.85g，42.4mmol)的混合液加熱7小時(shí)。冷卻后，將該混合液與2N氫氧化鈉水溶液一起攪拌，用乙酸乙酯提取。過濾收集生成的和存在于水層中的沉淀，真空干燥，得到1.3g(22％)的2-(3-羥基苯基)咪唑啉。
向2-(3-羥基苯基)咪唑啉(0.895g，5.52mmol)的四氫呋喃(11ml)溶液中，加入水(11ml)、碳酸鉀(1.5g，10.8mmol)，然后加入二碳酸二叔丁基酯(1.2g，5.5mmol)。將得到的混合液攪拌過夜，然后再加入二碳酸二叔丁基酯(120mg)，繼續(xù)攪拌數(shù)小時(shí)。將該混合液用水稀釋，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用二氯甲烷/乙醇(梯度達(dá)20∶1)洗脫，得到615mg的(2-(3-羥基苯基)咪唑啉-1-基)羧酸叔丁基酯(42％)。采用對(duì)環(huán)氧化物1中所述基本相同的方法，使該Boc保護(hù)的產(chǎn)物(610mg，2.33mmol)與3-硝基苯磺酸(2S)-縮水甘油酯反應(yīng)，得到720mg(97％)的標(biāo)題環(huán)氧化物。
環(huán)氧化物22將2-碘苯酚(5.00g，22.7mmol)、3-硝基苯磺酸(2S)-縮水甘油酯(5.89g，22.7mmol)和碳酸鉀(3.44g，24.9mmol)的甲乙酮(150ml)混合液回流18小時(shí)。冷卻后，過濾除去鹽。將濾餅用二氯甲烷徹底漂洗，將收集濾液蒸發(fā)。殘留物通過硅膠快速層析純化，用己烷-己烷/乙酸乙酯梯度液(100到90∶10)洗脫。
環(huán)氧化物23將鈉(1.21g，52.6mmol)加入200ml甲醇中，制成甲醇鈉溶液。加入鹽酸胍(12.41g，129.9mmol)和3-(二甲氨基)-1-(2-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮(5.0g，26.15mmol；J.Heterocyclic Chem.，14345，1977)，然后將該混合物加熱回流過夜。減壓除去反應(yīng)溶劑，將殘留物用水處理。過濾收集得到的沉淀，真空干燥得到4.25g的2-氨基-4-(2-羥基苯基)嘧啶(87％)。采用對(duì)環(huán)氧化物1中所述基本相同的方法，使該嘧啶前體與3-硝基苯磺酸(2S)-縮水甘油酯反應(yīng)，得到2.05g標(biāo)題環(huán)氧化物(37.5％)。
環(huán)氧化物24將3-羥基苯乙酮(20.0g，146.9mmol)和 N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇(26.26g，220.4mmol)的混合物在100℃下加熱過夜。減壓除去過量的縮醛，經(jīng)硅膠層析，用二氯甲烷/乙醇9∶1洗脫，得到3-(二甲氨基)-1-(3-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮(10.32g，37％)。采用對(duì)環(huán)氧化物1中所述基本相同的方法，使該中間體烯酮(enone)與3-硝基苯磺酸(2S)-縮水甘油酯反應(yīng)，得到5.02g標(biāo)題環(huán)氧化物(78％)。
環(huán)氧化物25在60℃下，將3-(二甲氨基)-1-(3-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮(2.2g，11.5mmol)和鹽酸羥胺(1.17g，16.8mmol)的45ml二氧六環(huán)/水1∶1的溶液加熱2小時(shí)。將反應(yīng)物倒入冰水中，過濾收集沉淀，用水洗滌，真空干燥得到1.4g的3-(5-異噁唑基)苯酚(75.5％)。采用對(duì)環(huán)氧化物1中所述基本相同的方法，使該苯酚產(chǎn)物與3-硝基苯磺酸(2S)-縮水甘油酯反應(yīng)，得到1.33g標(biāo)題環(huán)氧化物(70％)。
環(huán)氧化物26采用環(huán)氧化物1中所述基本相同的方法，使2-氨基-4-(3-羥基苯基)嘧啶(基本按對(duì)2-氨基-4-(2-羥基苯基)嘧啶所述的方法制備)與3-硝基苯磺酸(2S)-縮水甘油酯反應(yīng)，得到標(biāo)題環(huán)氧化物。
環(huán)氧化物30向二氧六環(huán)(113ml)中加入2-甲氧基-5-氟苯基硼酸(4.25g，24.9mmol)、2-溴噻吩(3.65g，22.7mmol，0.9當(dāng)量)和碳酸鉀(2M，37ml)。然后加入四三苯基膦鈀(O)(0.03當(dāng)量)，將得到的混合液加熱至85℃下3小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，倒入乙酸乙酯和水中。將水層用乙酸乙酯提取2次。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮得到棕色油狀物，得到的殘留物經(jīng)快速層析，用20％甲苯/己烷洗脫，得到11.5g的2-(噻吩-2-基)-4-氟苯甲醚(90％)。
在200℃下，將以上得到的被保護(hù)產(chǎn)物(11.0g，52.8mmol)用110g純鹽酸吡啶脫甲基化3小時(shí)。將反應(yīng)液倒入冰/水中，加入乙酸乙酯。分離各層，將有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮得到棕色固體。然后經(jīng)快速層析，用1∶3乙酸乙酯/己烷洗脫，得到7.82g的2-(噻吩-2-基)-4-氟苯酚(77％收率)。采用對(duì)環(huán)氧化物1中所述基本相同的方法，使該苯酚產(chǎn)物與3-硝基苯磺酸(2S)-縮水甘油酯反應(yīng)，得到標(biāo)題環(huán)氧化物。
環(huán)氧化物31采用與對(duì)環(huán)氧化物30中所述的基本類似的方法，由2-甲氧基-6-氟苯基硼酸和2-溴化噻吩制備環(huán)氧化物31。
環(huán)氧化物33將2-甲氧基苯甲醛(10.0g，73.4mmol)、甲苯磺?；谆惽杌?14.34g，73.4mmol)和碳酸鉀(10.14g，73.4mmol)的220ml甲醇中的混合液加熱回流6小時(shí)。減壓除去溶劑，將殘留物倒入冰水中(800ml)。過濾收集沉淀，用水洗滌，真空干燥得到9.05g的5-(2-甲氧基苯基)噁唑(70％)。
將三溴化硼(1M的二氯甲烷溶液，36ml)緩緩加入到上述噁唑(3.0g，17.1mmol)的二氯甲烷(215ml)的冷溶液(0℃)中。室溫下攪拌過夜后，小心加入冰水(50ml)。將水層用二氯甲烷(50ml)萃取，合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓濃縮。過濾收集加入二氯甲烷(70ml)后形成的沉淀，與二氯甲烷(15ml)加熱，再次過濾，得到3.16g的2-(5-噁唑基)苯酚。采用對(duì)環(huán)氧化物1中所述基本相同的方法，使該苯酚產(chǎn)物與3-硝基苯磺酸(2S)-縮水甘油酯反應(yīng)，得到400mg標(biāo)題環(huán)氧化物(9.5％)。
環(huán)氧化物34根據(jù)Tetrahedron Lett.392941-44，1998中說明的方法，在乙酸銅(II)催化下，使2-甲氧基苯基硼酸(2當(dāng)量)和吡唑(1當(dāng)量)偶合，得到的產(chǎn)物通過用三溴化硼的二氯甲烷溶液處理進(jìn)行脫甲基化(參見例如，Synth.Commun.27(20)3581-90，1997)，得到2-(吡唑-1-基)苯酚。采用對(duì)環(huán)氧化物1中所述基本相同的方法，使該苯酚產(chǎn)物與3-硝基苯磺酸(2S)-縮水甘油酯反應(yīng)，得到標(biāo)題環(huán)氧化物。
環(huán)氧化物35將2-(咪唑啉-2-酮-1-基)苯甲醚(Ger.Offen.1977，DE2528079)用三溴化硼脫甲基化，采用對(duì)環(huán)氧化物1中說明基本相同的方法，使得到的2-(咪唑啉-2-酮-1-基)苯酚與3-硝基苯磺酸(2S)-縮水甘油酯反應(yīng)，得到標(biāo)題環(huán)氧化物。
環(huán)氧化物36將2-(咪唑-1-基)苯甲醚(L.M.Sitkina，A.M.Simonov，Khim.Geterotsikl.Soedin 1966，143)用三溴化硼脫甲基化，采用對(duì)環(huán)氧化物1中說明基本相同的方法，使得到的2-(咪唑-1-基)苯酚與3-硝基苯磺酸(2S)-縮水甘油酯反應(yīng)，得到標(biāo)題環(huán)氧化物。
環(huán)氧化物37采用與制備3-(二甲氨基)-1-(3-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮(環(huán)氧化物24)中說明的基本相同的方法，由4-羥基苯乙酮制備3-(二甲氨基)-1-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮。采用與制備3-(5-異噁唑基)苯酚(環(huán)氧化物25)中說明的基本相同的方法，由3-(二甲氨基)-1-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮制備4-(5-異噁唑基)苯酚。采用對(duì)環(huán)氧化物1中說明基本相同的方法，使該苯酚產(chǎn)物與3-硝；基苯磺酸(2S)-縮水甘油酯反應(yīng)，得到標(biāo)題環(huán)氧化物。
環(huán)氧化物45將2-(3-甲酰基-1-吡咯基)苯酚(3g，16mmol)和三乙胺(17.6mmol)加入到鹽酸羥胺(1.22g，17.6mmol)的醋酸酐(7.7ml)混懸液中，室溫下，將該混合液攪拌過夜。將混合液回流5小時(shí)，濃縮，溶解于50ml乙醇中，加入50ml 2M氫氧化鈉水溶液，攪拌10分鐘。用鹽酸水溶液中和后，用乙酸乙酯提取，將有機(jī)層干燥，濃縮。殘留物經(jīng)層析(甲苯/乙醇9∶1)純化，得到2-(3-氰基-1-吡咯基)苯酚(2.4g，92％)。采用環(huán)氧化物1中說明基本相同的方法，使該苯酚產(chǎn)物與3-硝基苯磺酸(2S)-縮水甘油酯反應(yīng)，得到標(biāo)題環(huán)氧化物。
環(huán)氧化物47向2-(3-甲?；?1-吡咯基)苯酚(2.9g，15.5mmol)的50ml無水四氫呋喃溶液中，加入氰基硼氫化鈉(1.94g，31mmol)和乙醚化三氟化硼(5.7ml，47mmol)。室溫下，將得到的溶液攪拌3小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉(100ml)，將得到的混合液攪拌1小時(shí)，然后在用叔丁基甲醚提取。將有機(jī)層干燥，濃縮，殘留物經(jīng)層析(甲苯/乙醇9∶1)純化，得到2-(3-甲基-1-吡咯基)苯酚(300mg，11％)。采用環(huán)氧化物1中說明基本相同的方法，使該苯酚產(chǎn)物與3-硝基苯磺酸(2S)-縮水甘油酯反應(yīng)，得到標(biāo)題環(huán)氧化物。
環(huán)氧化物48將2-溴-5-氟-苯酚(0.87ml，7.9mmol)和2-噻吩硼酸(2.02g，15.8mmol)溶解于100ml二氧六環(huán)中。將得到的溶液通氬氣洗滌，然后加入四(三苯膦)鈀(456mg，0.395mmol)和2ml的2M碳酸鈉水溶液(20mmol)。再次通氬氣洗滌，然后在100℃下，將該混合液回流15小時(shí)。將該溶液冷卻至室溫，過濾該混合液。將濾液蒸發(fā)，殘留物溶于二氯甲烷中，用水萃取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，然后濃縮。殘留物經(jīng)層析(CH2Cl2/EtOH梯度100∶0-98∶2)純化，得到1.13g的2-(噻吩-2-基)-5-氟苯酚(74％)。
采用環(huán)氧化物1中說明相同的方法，使2-(噻吩-2-基)-5-氟苯酚與3-硝基苯磺酸(2S)-縮水甘油酯反應(yīng)，得到標(biāo)題環(huán)氧化物。
環(huán)氧化物49-51在用于環(huán)氧化物48中說明基本類似的Suzuki反應(yīng)中，使2-溴-5-氟苯酚與噻吩-3-硼酸偶合；使2-溴-4，5-二氟苯酚與噻吩-2-硼酸偶合；以及使2-溴-4，5-二氟苯酚與噻吩-3-硼酸偶合，分別生成2-(噻吩-3-基)-5-氟苯酚；2-(噻吩-2-基)-4，5-二氟苯酚和2-(噻吩-3-基)-4，5-二氟苯酚。采用環(huán)氧化物1中說明基本相同的方法，使這些苯酚產(chǎn)物與3-硝基苯磺酸(2S)-縮水甘油酯反應(yīng)，得到標(biāo)題環(huán)氧化物。
環(huán)氧化物52和61向6-氟苯并二氫吡喃-4-酮(21.0g，126mmol)的乙酸(105ml)溶液中，加入溴(6.5ml，126mmol)，控制加入速度以保持溫度不超過25℃。加入完畢后，將反應(yīng)液攪拌2小時(shí)，然后倒入1升冰中。將得到的混合液攪拌過夜。過濾生成的沉淀，放入干燥箱中，得到21g的3-溴-6-氟苯并二氫呋喃-4-酮。
將上述產(chǎn)物(14g，57mmol)溶解于三乙胺(100ml)中，回流下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻，濃縮，溶于氯仿中，用2N鹽酸水溶液和水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。殘留產(chǎn)物從熱乙酸乙酯中結(jié)晶。
將上述產(chǎn)物(6-氟苯并吡喃-4-酮(5.25g，32.0mmol)和鹽酸羥胺(4.65g，67.2mmol)溶解于乙醇(180ml)中，將得到的混合物加熱至回流。將反應(yīng)物攪拌18小時(shí)，然后冷卻，濃縮。將殘留物溶于甲苯中，過濾得到690mg的4-氟-2-(異噁唑-5-基)苯酚，從濾液中得到594mg的4-氟-2-(異噁唑-3-基)苯酚。采用環(huán)氧化物1中說明基本相同的方法，使這些苯酚產(chǎn)物分別與3-硝基苯磺酸(2S)-縮水甘油酯反應(yīng)，得到標(biāo)題環(huán)氧化物。
環(huán)氧化物53根據(jù)以下代表性方法4(b)中說明的通法，由2-氟-6-碘苯甲醚(1.35g，5.36mmol)，通過與噻吩-3-硼酸進(jìn)行Suzuki偶合，制備2-氟-6-(噻吩-3-基)苯甲醚；得量1.05g(94％)。
2-氟-6-(噻吩-3-基)苯酚可通過將苯甲醚(1.0g，4.8mmol)與過量的三溴化硼在二氯甲烷中攪拌過夜制備。該苯酚粗品(1.1g)不需進(jìn)一步純化直接用于下一步反應(yīng)中。
在氬氣中，將氫化鈉(0.18g，4.5mmol，60％油中)用己烷洗滌數(shù)次，然后加入到2-氟-6-(噻吩-3-基)苯酚(0.44g，2.26mmol)和3-硝基苯磺酸(2S)-縮水甘油酯(0.587g，2.26mmol)的無水四氫呋喃(20ml)溶液中。在室溫下攪拌過夜后，將混合物用冰冷的水猝滅，用鹽水稀釋，然后用乙酸乙酯提取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓濃縮，經(jīng)層析(硅膠，二氯甲烷)純化后，得到65mg(11％)的標(biāo)題環(huán)氧化物。
環(huán)氧化物54在室溫下，將2-溴-1-(2-芐氧基苯基)乙酮(ethanone)(10.0g，32.77mmol，根據(jù)J.Med.Chem.，353045，1992中的方法制備)和甲酸鈉(4.46g，65.6mmol)的無水DMF(100ml)混合物攪拌過夜。將該混合液倒入水(400ml)中，用二氯甲烷(2×100ml)提取。合并提取液，通過硫酸鈉干燥，減壓濃縮。
將殘留物溶于乙酸(100ml)中，用乙酸銨(12.62g，163.7mmol)處理，將該混合液加熱3小時(shí)。冷卻后，將混合液用水(400ml)稀釋，用二氯甲烷(2×100ml)提取。將合并的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。層析(硅膠，二氯甲烷)后得到4-(2-芐氧基苯基)噁唑(1.99g，24％)。
向上述噁唑(1.99g，7.92mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，加入10％披鈀碳(1.99g)。將該混合液置于氫氣氣氛中，室溫下攪拌過夜，然后通過硅藻土過濾。減壓除去溶劑，得到2-(噁唑-4-基)苯酚(1.15g，90％)，該產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)中。
采用與環(huán)氧化物1中說明的基本相同的方法，由上述苯酚(1.08g，6.7mmol)和3-硝基苯磺酸(2S)-縮水甘油酯制備標(biāo)題環(huán)氧化物(1.05g，72％)。
環(huán)氧化物55向2-氟-6-碘苯甲醚(Justus Liebigs，Ann.Chem.，746134，1971；4.31g，17.1mmol)的二氯甲烷(35ml)溶液中，加入1M三溴化硼的二氯甲烷(18.2ml)溶液。將該混合液保持在氬氣氣氛下，室溫下攪拌4小時(shí)。將混合液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，水層用乙酸乙酯提取。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到2-氟-6-碘苯酚(4.2g)。
采用與環(huán)氧化物1中說明的基本相同的方法，但用丁酮作為溶劑，由上述苯酚和3-硝基苯磺酸(2S)-縮水甘油酯制備標(biāo)題環(huán)氧化物(4.44g，86％)。
環(huán)氧化物56-60采用與環(huán)氧化物30中說明的基本類似的方法，分別由2-甲氧基-5-氟苯基硼酸和3-溴噻吩；2-甲氧基-6-氟苯基硼酸和5-氯-2-溴噻吩；2-甲氧基苯基硼酸和2-溴-5-氟噻吩；(3-甲氧基吡啶-2-基)硼酸和2-溴噻吩；以及2-甲氧基-6-氟苯基硼酸和3-溴噻吩制備環(huán)氧化物56，57，58，59和60。
環(huán)氧化物62將2-氰基苯酚(25g，209.87mmol)、三乙胺鹽酸鹽(43.3g，314.81mmol)和疊氮化鈉(20.5g，314.81mmol)的甲苯(200ml)漿狀液加熱至該混合液的回流溫度下，然后在回流下，將該混合液攪拌15小時(shí)。將混合物冷卻，用水(200ml)洗滌。將水層用乙醚(100ml)洗滌，用濃HCl使成酸性，過濾收集得到的固體。將該固體用水(200ml)洗滌兩次，在100℃下真空干燥15小時(shí)，得到33.05g的2-(四唑-3-基)苯酚(97％)。
將2-(四唑-3-基)苯酚(32.8g，202.3mmol)溶解于二甲基甲酰胺(100ml)和水(25ml)中，在冰中冷卻。加入氫氧化鈉(8.49g，212.3mmol)的水(20ml)溶液，將該溶液溫?zé)嶂潦覝亍?0分鐘后，加入純碘甲烷(31.58g，222.5mmol)。將該溶液攪拌15小時(shí)，然后用乙酸乙酯(300ml)和水(500ml)稀釋。將水層用乙酸乙酯(300ml)洗滌3次，合并有機(jī)層，用水(1L)洗滌3次，用鹽水(1.2L)洗滌1次，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。該固體經(jīng)快速柱層析(洗脫液80％己烷∶20％乙酸乙酯梯度至50％己烷∶50％乙酸乙酯)純化，得到23.5g的2-(1-甲基四唑-3-基)苯酚(66％)。
將2-(1-甲基四唑-3-基)苯酚(0.25g，1.54mmol)、3-硝基苯磺酸(2S)-縮水甘油酯(0.42g，1.62mmol)和碳酸鉀(0.45g，3.23mmol)溶解于甲乙酮(2ml)中，將混合液加熱至混合液的回流溫度下，然后在回流下攪拌15小時(shí)。將該漿狀物冷卻，過濾，真空濃縮。該固體經(jīng)快速柱層析(洗脫液80％己烷∶20％乙酸乙酯梯度至50％己烷∶50％乙酸乙酯)純化，得到270mg(75％)的標(biāo)題環(huán)氧化物。FDMS m/e＝233(M++1)。
環(huán)氧化物63根據(jù)Eur.J.Med.Chem.，33181-187，1998中說明的方法，由2-羥基-苯甲醛和乙二醛制備標(biāo)題環(huán)氧化物。采用與環(huán)氧化物1中說明的基本相同的方法，使該苯酚產(chǎn)物與3-硝基苯磺酸(2S)-縮水甘油酯反應(yīng)，但不按其中說明進(jìn)行純化，直接使用該標(biāo)題環(huán)氧化物。
環(huán)氧化物64在氮?dú)?、攪拌下，在無水四氫呋喃(265ml)中，將2-噻吩基-1-甲氧基苯(10g，53mmol)冷卻至-78℃。慢慢加入正丁基鋰的己烷溶液(1.6M，37ml，59mmol，1.1當(dāng)量)，冷卻下，將得到的混合液攪拌1小時(shí)。加入甲酸氯甲酯(4.1ml，53mmol，1.0當(dāng)量)，冷卻下，再將該反應(yīng)液攪拌1小時(shí)。將混合液溫?zé)嶂潦覝?，然后用飽和碳酸氫鹽溶液和乙酸乙酯猝滅。分離各層，將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。殘留物經(jīng)快速層析純化，用5％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到7.9g的2-(5-甲氧基羰基噻吩-2-基)-1-甲氧基苯(61％)。
將2-(5-甲氧基羰基噻吩-2-基)-1-甲氧基苯用三溴化硼脫甲基化，得到1-(5-甲氧基羰基噻吩-2-基)苯酚。采用與環(huán)氧化物1中說明基本相同的方法，使該苯酚產(chǎn)物與3-硝基苯磺酸(2S)-縮水甘油酯反應(yīng)，得到標(biāo)題環(huán)氧化物。
環(huán)氧化物65將5-溴噻吩-2-甲腈(1.25g，6.65mmol)的50ml二噁烷溶液用氬氣脫氣，加入四(三苯膦)鈀(O)(768mg，0.665mmol)，將混合液攪拌5分鐘。順次加入2-甲氧基苯硼酸(2.02g，13.3mmol)和2N碳酸鈉水溶液(13.3ml)，在85℃下，將混合液攪拌16小時(shí)。提取處理(2×50ml二氯甲烷和2×30ml水)。有機(jī)相通過硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)。殘留物(4.05g)經(jīng)硅膠快速柱層析(洗脫液100％己烷＞己烷/乙酸乙酯96∶4梯度)純化，得到1.37g的2-(5-氰基噻吩-2-基)苯甲醚(96％)。M+＝215。
通氬氣下，將2-(5-氰基噻吩-2-基)苯甲醚(1.2g，5.9mmol)和鹽酸吡啶(13.7g，119mmol)的緊密混合物加熱至210℃下1小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，加入1∶1的水和乙酸乙酯混合液以分散和溶解反應(yīng)中形成的固體餅塊。然后將該漿狀物移入分液漏斗中，加入二氯甲烷直至該有機(jī)相的密度大于水相(有機(jī)相＝低級(jí)相)。有機(jī)相中包含所要求的產(chǎn)物，分離。將剩余的水相再用二氯甲烷提取兩次，收集有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。經(jīng)硅膠快速柱層析(洗脫液100％己烷＞己烷/乙酸乙酯8∶2梯度)純化，得到973mg的2-(5-氰基噻吩-2-基)苯酚(87％)。M+＝201。
向2-(5-氰基噻吩-2-基)苯酚(970mg，4.819mmol)的20ml無水2-丁酮溶液中，順次加入3-硝基苯磺酸(2S)-縮水甘油酯(1.25g，4.82mmol)和碳酸鉀(732mg，5.30mmol)。在75℃下攪拌48小時(shí)后，將該混合物用乙酸乙酯稀釋，然后用2N氫氧化鈉水溶液(2×30ml)和水(1×30ml)提取。(M+＝257)。
環(huán)氧化物66-70根據(jù)環(huán)氧化物65中說明的基本類似的方法，制備環(huán)氧化物66-70。制備環(huán)氧化物65-70所用的原料鹵代噻吩可從文獻(xiàn)，如J.Mater.Chem.，5(4)，653-61，1995；J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2，5625-30，1982；Chem.Scr.，5(5)217-26，1974；Bull.Soc.Chim.Fr.，114115-20，1967；Bull.Soc.Chim.Fr.，114121-6，1967；Bull.Inst.Chem.Res.，52(3)561-5，1974；J.Med.Chem.，43(16)3168-3185，2000；Bioorg.Med.Chem.Lett，10(5)415-418，2000；和JP08311060中得知。
環(huán)氧化物73在室溫、通N2下，將2-甲氧基苯基硼酸(1.2g，7.5mmol)和5-溴噻吩-2-基磺酰胺(1.2g，5mmol)的25ml1-丙醇溶液攪拌。加入乙酸鈀(II)(56mg，0.25mmol)、三苯膦(200mg，0.75mmol)、2M Na2CO3水溶液(3ml，6mmol)和7ml H2O，將得到的混合物回流(～88℃)1小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻，用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，將該鹽水再用乙酸乙酯回提。合并提取液，用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮濾液。殘留物經(jīng)層析(SiO2，乙酸乙酯/己烷梯度)純化，得到943mg(70％)的5-(2-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰胺。
在-75℃、通N2下，將5-(2-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰胺(1.0g，3.7mmol)的70ml CH2Cl2混懸液攪拌，期間向該反應(yīng)混合物中注射加入三溴化硼(1.1ml，12mmol)。在-75℃下，將該琥珀色溶液攪拌30分鐘，然后在0℃下攪拌2-3小時(shí)。將反應(yīng)物用冰猝滅，用CH2Cl2提取。將提取液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮濾液。殘留物經(jīng)層析(SiO2，乙酸乙酯/己烷梯度)純化，得到720mg的5-(2-羥基苯基)噻吩-2-磺酰胺(76％)。
按制備環(huán)氧化物1所述的方法，使5-(2-羥基苯基)噻吩-2-磺酰胺(1.8g，7.1mmol)、K2CO3(1.1g，8.5mmol)與3-硝基苯磺酸(2S)-縮水甘油酯(2.1g，7.8mmol)反應(yīng)，得到1.5g標(biāo)題環(huán)氧化物(70％)。
環(huán)氧化物74根據(jù)J.Org.Chem.，491720，1999中公開的方法，通過2-(2-甲氧基苯基)乙醇的氧化，制備(2-甲氧基苯基)乙醛。室溫下，將(2-甲氧基苯基)乙醛(3.8g，25.3mmol)和二甲基甲酰胺縮二甲醇(4.52g，37.9mmol)的混合物攪拌1小時(shí)。在減壓下除去過量的縮醛，得到4.68g3-二甲氨基-2-(2-甲氧基苯基)丙烯醛(90％)。
將3-二甲氨基-2-(2-甲氧基苯基)丙烯醛(4.68g，22.8mmol)和水合肼(6.7ml)的乙醇(100ml)溶液加熱回流30分鐘。真空除去溶劑，殘留物經(jīng)層析(硅膠，二氯甲烷/乙醇95∶5)得到2.69g的4-(2-甲氧基苯基)吡唑(68％)。
向4-(2-甲氧基苯基)吡唑(300mg，1.72mmol)的二氯甲烷(13ml)溶液中，加入1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(3.8ml)。室溫下，將混合物攪拌過夜，然后減壓濃縮。殘留物經(jīng)層析(硅膠，二氯甲烷/乙醇9∶1)得到270mg的2-(吡唑-4-基)苯酚(98％)。
按制備環(huán)氧化物1所述的方法，使2-(吡唑-4-基)苯酚與3-硝基苯磺酸(2S)-縮水甘油酯反應(yīng)，得到180mg標(biāo)題環(huán)氧化物(50％)。
環(huán)氧化物3-5、9-18、21、27-29、32、38-41、43、46、71和72按照與環(huán)氧化物1中說明的基本類似的方法，使2-(噻吩-2-基)苯酚(J.Heterocycl.Chem.，22(6)1667-9，1985)；2-(噻唑-2-基)苯酚(Arnold等，WO 94/22846)；2-(5-異噁唑基)苯酚；2-(吡咯啉-2-酮-1-基)苯酚(Tetrahedron，26(17)4207-4212，1970)；2-嗎啉代苯酚；2-哌啶子基苯酚；1-(2-羥基苯基)哌嗪；2-(2-羥基苯基)苯并噁唑；2-(2-羥基苯基)苯并噻唑；2-(4，4-二甲基-2-噁唑啉-2-基)苯酚(Bioorg.Med.Chem.Lett.，6(18)2173-76，1996)；2-(1-吡咯烷基)苯酚；2-(吡咯-1-基)苯酚(J.Het.Chem.，8283-287，1971)；2-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯酚(WO94/22846)；2-(異噁唑-3-基)苯酚(J.Het.Chem.，8283-287，1971)；2-(異噻唑-5-基)苯酚(J.Chem.Res.(S)，349，1988；J.Chem.Rem.(S)，163，1992)；2-(1，3，4-噻二唑-2-基)苯酚(WO 94/22846)；2-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯酚；2-(噁唑-2-基)苯酚(WO 94/22846)；4-(2-羥基苯基)-2(5H)-呋喃酮(Ger.Offen.DE2829414)；4-(4-氟-2-羥基苯基)-2(5H)-呋喃酮(Ger.Offen.DE2829414)；2-(呋喃-3-基)苯酚(Ger.Offen.DE2914166)；2-噻唑-4-基-苯酚(WO 94/22846)；2-(噻唑-4-基)苯酚(WO 94/22846)；2-(4，5-二甲基咪唑-2-基)(Eur.J.Med.Chem.，33181-187，1998，用4，5-二甲基咪唑代替咪唑)；2-(3-甲?；量?1-基)苯酚(J.Het.Chem.，283-287，1971，用2，5-二甲氧基-3-甲酰基-四氫呋喃代替2，5-二甲氧基-四氫呋喃)；2-(3-甲基異噁唑-5-基)苯酚(J.Org.Chem.，494419，1984)和2-(4-甲基異噁唑-5-基)苯酚(Pol.J.Chem.，56501，1982)與3-硝基苯磺酸(2S)-縮水甘油酯反應(yīng)，得到標(biāo)題環(huán)氧化物。式III的胺采用如流程1和2中所述方法，制備胺1-49。在下表3-5中畫出了這些胺的結(jié)構(gòu)。
表3 表4 表5 胺1和10可根據(jù)美國專利序列號(hào)09/068,192中詳述的方法制備，這些內(nèi)容結(jié)合到本發(fā)明中作為參考。胺11、26和33可通過與胺1中說明基本相似的方法制備。胺2、3、8和9可根據(jù)美國專利號(hào)5,977,154中詳述的方法制備，這些內(nèi)容結(jié)合到本發(fā)明中作為參考。胺27、29和40可通過與胺9中說明基本相似的方法制備。
胺4將4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚(50.8g，225mmol)、2-氯-3-氰基吡啶(30.8g，222mmol)、碳酸鉀(77.7g，562mmol，粉末)、N，N-二甲基乙酰胺(609ml)和異辛烷(122ml)混合并加熱至回流。將反應(yīng)中形成的水通過Dean-Strark分水器共沸除去。約1-2小時(shí)后，反應(yīng)完成。將該漿狀物冷卻至30℃。用N，N-二甲基乙酰胺(250ml)洗滌濾餅，在80℃下，將合并的有機(jī)部分通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將得到的深綠色油狀物溶于二氯甲烷(580ml)中，用水(160ml)洗滌。分離各相，將有機(jī)相用水(250ml)洗滌。向該有機(jī)相中加入水(1L)，用12N鹽酸水溶液(約25ml)調(diào)節(jié)pH值至1。分離各相，將該酸性水相用二氯甲烷(250ml)洗滌。向該酸性水相中加入二氯甲烷(1L)，用5N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至12-13。分離各相，有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾后，將該溶液濃縮。得到53g的標(biāo)題胺(88％)。
胺6將4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚(55.18g，244.9mmol)加入到5.05NKOH(97.2mmol)中。將混合液溫?zé)嶂?0℃，得到一種均相的黃色溶液。加入氯苯(1104ml)和N，N-二甲基乙酰胺(10.7g，122mmol)，將該混合液加熱至回流(約100℃)。經(jīng)Dean-Strark分水器共沸除去水。在大約125℃時(shí)，開始生成固體。當(dāng)容器溫度達(dá)到132℃時(shí)，已除去水，該反應(yīng)混合物為稠厚但可攪拌的漿狀物(需要機(jī)械攪拌)。然后撤去Dean-Strark分水器，再除去100ml氯苯，棄去。向該漿狀物中加入無水氯苯(50ml)，接著加入2-氯煙酸乙酯(50.0g，269mmol)的氯苯(50ml)溶液。將該漿狀物加熱回流直至反應(yīng)完成(約24小時(shí))。冷卻至室溫后，向該混合液中加入水(385ml)和1N NaOH(25ml，0.1當(dāng)量)，分離各相。將有機(jī)相用水(285ml)洗滌，濃縮該溶液，得到凈重700g(89％)產(chǎn)物。
胺7將4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚(3.00g，18.2mmol)、6-氯煙堿甲酯(3.27g，19.1mmol)、碳酸鉀粉末(3.76g，27.2mmol，300目)、N，N-二甲基乙酰胺(60ml)和甲苯(15ml)混合，加熱至回流。經(jīng)Dean-Strark分水器共沸除去反應(yīng)中形成的水。約2小時(shí)后，內(nèi)溫達(dá)到154℃，反應(yīng)完成。將該漿狀物冷卻至30℃，過濾。濾餅用N，N-二甲基乙酰胺洗滌，在75℃下，將合并的有機(jī)部分通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將得到的油狀物溶于乙酸乙酯(50ml)中，用水(30ml)洗滌。加入一定量的飽和氯化鈉水溶液(10ml)以促進(jìn)相分離，然后分離各相，將水相用乙酸乙酯(20ml)提取。將合并的有機(jī)部分用水(2×30ml)和飽和氯化鈉水溶液(30ml)洗滌，然后通過硫酸鈉干燥。過濾，然后濃縮該溶液，得到4.60g(80％)的標(biāo)題胺。
胺12根據(jù)與以上胺4中說明的基本類似的方法，使2-氰基-3-氯吡啶(Bremner等，Syn.Comm.，271535，1997；Kaneda等，Chem.Pharm.Bull.，33565，1985)與4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚偶合，制備該標(biāo)題胺。
胺24在0℃下，將叔丁醇鉀(58.6ml，58.6mmol，1M四氫呋喃溶液)加入到3，4-二氯噻吩(10.0g，55.8mmol)的四氫呋喃(300ml)溶液中，將該溶液攪拌30分鐘。滴加碘甲烷(8.32g，58.6mmol)，將得到的漿狀物攪拌16小時(shí)。真空除去溶劑，將殘留物溶于各150ml的甲基-叔丁基醚和1M NaHSO4混合物中。分離各相，將有機(jī)層各用150ml水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮得到9.67g的3，4-二氯苯基甲基硫醚(methylsulfide)(90％)。
按以下胺38中說明，將上述硫化物轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的砜。采用與上述胺4中說明的基本類似的方法，使該3，4-二氯甲基砜與4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚偶合，制備標(biāo)題胺。
胺31向1加侖高壓釜中加入2，5-二氯吡啶(123g，830mmol)、乙酸鈀II(5.6g，24.9mmol)、1，3-二(二苯基膦)丙烷(20.5g，49.8mmol)、1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(disilazane)(700ml)、乙腈(1180ml)和二甲基甲酰胺(295ml)。將該高壓釜用一氧化碳加壓至70psi，加熱至80℃16小時(shí)。將反應(yīng)混合液過濾，用乙腈洗滌。將該混合液真空濃縮至590g，加入1L水。將得到的漿狀物冷卻至0℃，過濾得到102.6g(79％)的2-甲酰胺基-5-氯吡啶，不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
根據(jù)與以上胺4中說明的基本類似的方法，將2-甲酰胺基-5-氯吡啶與4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚偶合，制備所述標(biāo)題胺。
胺36將草酰氯(18.1ml，207mmol)緩緩加入冷卻至-25℃的二甲基甲酰胺中。將得到的混合液冷卻至-45℃，分次加入2-甲酰胺基-5-氯吡啶(25g，160mmol)。將反應(yīng)液攪拌30分鐘，加入吡啶(14.2ml，176mmol)。將該反應(yīng)液攪拌5小時(shí)20分鐘，然后倒入1.5L水中，加入1L乙酸乙酯。分離各相，將水層用100ml乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)物用水(850ml和350ml)、飽和氯化鈉水溶液(100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濾過，真空濃縮得到19.95g(92％)的2-氰基-5-氯吡啶，它不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。
根據(jù)與以上胺4中說明的基本類似的方法，將2-氰基-5-氯吡啶與4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚偶合，制備所述標(biāo)題胺。
胺38向-78℃下的正丁基鋰(0.544mol)的四氫呋喃(700ml)溶液中，加入3，4-二氟溴苯(100g，0.518mol)的200ml四氫呋喃溶液。10分鐘后，加入二甲基二硫醚的100ml四氫呋喃溶液，用60分鐘，將得到的反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍Ｕ婵諠饪s反應(yīng)物，將得到的油狀物在750ml甲基叔丁基醚和300ml水之間分配。分離兩相，將有機(jī)層用300ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。得到的油狀物經(jīng)真空蒸餾純化，得到43.08g的3，4-二氟苯基甲基硫醚。
在0℃下，將間氯過苯甲酸(60.4mmol)分次加入到所述硫化物(43g，26.8mmol)的1L二氯甲烷溶液中。15分鐘后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?.25小時(shí)。過濾除去固體，將得到的濾液用750ml1M亞硫酸氫鈉、2L碳酸氫鈉、1L水和750ml飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮得到45.17g(88％)的標(biāo)題胺。
胺41將4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚的乙酸鹽(15g，66.5mmol)溶解于90ml熱水中。加入5N氫氧化鈉水溶液(13.98ml，0.0699mol)，將得到的混合物攪拌1小時(shí)，期間形成沉淀。然后將反應(yīng)物放入冰箱內(nèi)以使生成更多沉淀。將沉淀過濾，得到6.91g的4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚游離堿。
將4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚游離堿(6.91g，41.8mmol)溶解于100ml無水四氫呋喃中，向溶液中通入氮?dú)狻＜尤攵妓岫宥』?10.56ml，46mmol)，將得到的溶液攪拌過夜。濃縮該反應(yīng)液，將殘留物溶于乙酸乙酯中，然后用水洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到澄清油狀物。將該油狀物溶于無水四氫呋喃中，加入二異丙基乙胺(7.94ml，46mmol)，接著加入三氟甲磺酸酐(7.67ml，45mmol)。將反應(yīng)物攪拌3小時(shí)，用水猝滅，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮得到透明固體。
將部分上述固體(2.7g，6.8mmol)與3-氰基苯基硼酸(1.0g，6.8mmol)、碳酸鉀水溶液(2M，7.1ml，14.3mmol)、氯化鋰(288mg，6.8mmol)和60ml四氫呋喃混合。將反應(yīng)器裝上冷凝器，通入氮?dú)?，然后加入四三苯膦鈀(O)(37.9mg，0.34mmol)。將反應(yīng)瓶用鋁箔封口，回流該溶液。16小時(shí)后，將反應(yīng)液倒入分液漏斗中。加入乙酸乙酯(100ml)，將有機(jī)層用水、1N HCl水溶液、水、1N氫氧化鈉水溶液和水洗滌。將該有機(jī)層通過硫酸鈉干燥，濃縮得到棕色固體。該粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速柱純化，用20％乙酸乙酯/80％己烷洗脫，得到900mg胺被保護(hù)的標(biāo)題胺。
將上述被保護(hù)的胺(1.025g，2.9mmol)置于燒瓶中，與三氟乙酸(純)一起攪拌。10分鐘后，濃縮該溶液，加入10ml甲醇溶解。然后將該溶液裝載于10g SCX柱上，用甲醇(2×10ml)洗滌。用氨的甲醇液(2M)洗脫產(chǎn)物，得到735mg標(biāo)題胺。
胺43將羰基二咪唑(43.0g，265mmol)一次性加入到2-氯-5-羧基噻吩(39.2g，241mmol)的400ml四氫呋喃溶液中。將得到的混合液攪拌60分鐘，然后加入一份氫氧化銨水溶液(28％，125ml)。攪拌90分鐘后，真空濃縮該混合液，將殘留物溶解于乙酸乙酯(750ml)中。將該有機(jī)溶液用氫氧化鈉水溶液(1N，100ml)洗滌，然后用鹽酸水溶液(1N，100ml)洗滌4次。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，在40℃下真空干燥過夜，得到22.6g的2-氯-5-甲酰胺基噻吩。
將草酰氯(8.9ml，102mmol)滴加到2-氯-5-甲酰胺基噻吩(15g，92.8mmol)的二甲基甲酰胺(150ml)的冷溶液(-40℃)中。滴加完畢后，將該反應(yīng)液攪拌2小時(shí)，然后用乙酸乙酯(500ml)稀釋。將得到的混合物用水(25ml)洗滌4次，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到12.3g的2-氯-5-氰基噻吩。
將2-氯-5-氰基噻吩(3.8g，26.6mmol)和4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚(4.0g，17.8mmol)溶解于二甲亞砜(15ml)中。用2小時(shí)分次加入氫化鈉(60％油中分散液，1.5g)。在室溫下加入第一次(約為總量的一半)。將該反應(yīng)物加熱至50℃，分次加入剩余的氫化鈉。加入完畢后，將該反應(yīng)混合液加熱至90℃，攪拌44小時(shí)。將該反應(yīng)混合液冷卻，然后用二氯甲烷(45ml)和水(90ml)稀釋。分離各層，將有機(jī)層用水(15ml)洗滌。向該有機(jī)層中加入水(77ml)，用濃鹽酸(1.9ml)將水相的pH調(diào)節(jié)至1。將水層用二氯甲烷(14ml)洗滌，然后用氫氧化鈉水溶液(5N，14ml)將pH調(diào)節(jié)至13。將水層用二氯甲烷(90ml，2×45ml)提取3次。合并提取液，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到3.5g標(biāo)題胺。
胺48在一反應(yīng)容器中，將2-甲基-羥基-苯酚(15.0g，0.12mol)，2-硝基丙烷(60.8ml，676mmol)、叔丁醇鉀(6.77g，60mmol)和二甘醇二甲醚(150ml)一起混合，在該容器上裝配Dean-Stark脫水器。將反應(yīng)物加熱至134℃，直至水和溶劑開始在該阱中收集。將反應(yīng)物緩緩加熱至149℃，然后再冷卻至130℃，在該溫度下，將反應(yīng)物攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，加入水(20ml)。濃縮至大約一半體積后，加入水(100ml)，將該混合物用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。然后將有機(jī)層用1N鹽酸水溶液和水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮成棕色油狀物。加入乙酸乙酯和己烷(300ml，1∶4乙酸乙酯/己烷)的混合液，將產(chǎn)物研磨。
將上述產(chǎn)物(7.0g)吸收至甲醇和乙酸中，加入5％的披鈀碳。將氫氣注入該反應(yīng)器內(nèi)直至達(dá)到50p.s.i。然后將該混合液加熱至50℃，并振搖16小時(shí)。濾去催化劑，濃縮反應(yīng)液。加入乙酸乙酯(400ml)，過濾產(chǎn)物，得到7.55g的2-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚乙酸鹽。根據(jù)上述胺41說明基本類似的方法，將2-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚乙酸鹽轉(zhuǎn)化成其游離堿形式，使該游離堿與二碳酸二叔丁基酯反應(yīng)，再使該被保護(hù)的胺與4-氰基苯基硼酸反應(yīng)制備標(biāo)題胺。
胺5，13-23，25，28，30，32，34，35，37，39，42，44-47和49采用與胺4中說明的基本類似的方法，制備胺5，13-23，25，28，30，32，34，35，37和39。采用與胺41中說明的基本類似的方法，制備胺42和47。采用與胺43中說明的基本類似的方法，制備胺44-46。采用與胺48中說明的基本類似的方法，制備胺49。
式V的芳基鹵化物采用與流程2中說明的方法，制備芳基鹵化物1-14。下表6和7中畫出了這些芳基鹵化物的結(jié)構(gòu)。
表6
表7 代表性方法1芳基鹵化物的制備在100ml回流的無水乙醇中，使(2S)-1-(2-碘苯基氧基)-2，3-環(huán)氧丙烷(環(huán)氧化物22，8mmol)或(2S)-1-(2-碘-6-氟苯基氧基)-2，3-環(huán)氧丙烷(環(huán)氧化物55)與等摩爾量的式III的胺(胺2-5，9，10，12，31，36或40)反應(yīng)過夜。蒸去溶劑后，殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化，用二氯甲烷-二氯甲烷/氨的乙醇液梯度(100-95∶5)洗脫。
硼酸根據(jù)流程2中說明的方法，由市售提供的原料制備下列硼酸或環(huán)酯。
表8 實(shí)施例代表性方法2環(huán)氧化物的胺化向一管形瓶中，加入式III的單胺溶液(0.2M乙醇或叔丁醇溶液，90微摩爾)和式II的單環(huán)氧化物溶液(0.2M的二甲亞砜溶液，80微摩爾)。將該瓶密封，然后加熱至80℃24-48小時(shí)。將該溶液冷卻至室溫，用甲醇稀釋，通過一陽離子交換柱，用1N氨的甲醇溶液洗脫該堿性物質(zhì)。代表性方法3環(huán)氧化物的胺化將攪拌的式II的環(huán)氧化物(1當(dāng)量)和式III的胺(1-2當(dāng)量)的乙醇、甲醇、正丁醇或叔丁醇中的混合物加熱至70-80℃2-72小時(shí)。將該溶劑蒸發(fā)至干，得到粗品油狀物，然后任選用甲醇或乙醇稀釋，通過一陽離子交換柱(用1N氨的甲醇溶液洗脫所述游離堿的產(chǎn)物)，然后進(jìn)一步純化。
可將通過代表性方法2或3制備的終產(chǎn)物再通過快速或徑向色譜進(jìn)一步純化。典型的色譜條件包括a)使用25∶5∶1氯仿/甲醇/氫氧化銨和9∶1氯仿/甲醇的可變混合液；b)使用90∶10∶1 CH2Cl2/氨的乙醇液的梯度可變混合液；c)使用二氯甲烷/6-12％甲醇、0.15-0.35M氨的二氯甲烷梯度液洗脫；d)使用二氯甲烷和梯度的2-8％甲醇；e)氯仿/2.0M氨的甲醇液，從0-10％到6-20％梯度洗脫；f)6-8％的2M氨的甲醇液92-94％二氯甲烷恒流洗脫。
另外，可用質(zhì)譜檢測(cè)或UV檢測(cè)器，在C18鍵合的硅膠上，通過反相液相色譜(乙腈/0.01％鹽酸或0.1％三氟乙酸的水溶液)純化所述終產(chǎn)物。當(dāng)本發(fā)明化合物的純化產(chǎn)物得到游離堿時(shí)，可將如此制得的游離堿成鹽，例如將該游離堿溶于CH2Cl2或乙醚中，加入1M乙醇化HCl或HCl的乙醚溶液，然后蒸發(fā)揮發(fā)物制得，或者按以下詳述制備。
例如，鹽酸鹽可通過將所述游離堿溶解于二氯甲烷、乙醚或乙酸乙酯和甲醇混合液中，然后加入1M乙醇化HCl、HCl的乙醚溶液或0.5M氯化銨進(jìn)行制備。將得到的混合液攪拌片刻，例如5分鐘，然后蒸發(fā)揮發(fā)物，任選在乙醚中研磨，得到所述鹽酸鹽。
草酸鹽的制備可通過將所述游離堿溶解于少量乙酸乙酯中進(jìn)行，任選加入甲醇增加溶解度。將得到的溶液用1當(dāng)量的0.5M草酸的乙酸乙酯溶液處理。將反應(yīng)混合物或者真空濃縮或者離心，分離，將該固體干燥，得到所述草酸鹽。
為制備琥珀酸鹽，可將所述游離堿溶解于少量乙酸乙酯或甲醇中，然后用1當(dāng)量的琥珀酸的甲醇溶液處理。將得到的漿狀物溶解于極少量的甲醇中，然后真空濃縮，得到所述琥珀酸鹽。
對(duì)于由環(huán)氧化物6合成的產(chǎn)物，可在室溫下，將該粗產(chǎn)物用1NHCl/二氧六環(huán)處理2小時(shí)，濃縮，然后如上所述經(jīng)C18鍵合的硅膠純化，得到下式化合物 對(duì)于由環(huán)氧化物20合成的產(chǎn)物，可通過攪拌該保護(hù)的粗產(chǎn)物的二氯甲烷/2N HCl 10∶1的溶液，從咪唑啉環(huán)中除去Boc-保護(hù)基來制備該標(biāo)題化合物。
對(duì)于由環(huán)氧化物24合成的產(chǎn)物，可將該中間體N，N-二甲氨基-丙烯酮用水合肼的乙醇液處理，制得下式化合物 下表列出可按如上在代表性方法2或3中所述進(jìn)行反應(yīng)的胺和環(huán)氧化物的代表性組合。制備的所需產(chǎn)物經(jīng)質(zhì)譜分析(MSA)確認(rèn)。Emax±標(biāo)準(zhǔn)差平均值(SEM)的數(shù)據(jù)，在以下的“功能證實(shí)”部分中討論，也包括在可獲得的所述化合物中。除另有說明外，該Emax值代表至少3次測(cè)定的平均值。
表9
*制備的產(chǎn)物未經(jīng)MSA證實(shí)代表性方法4Suzuki偶合方法4(a)將式V化合物(6.4mmol)溶于50mL無水二氧六環(huán)中，用氬氣徹底吹洗。在氬氣中，加入四(三苯膦)鈀(O)(750mg，0.64mmol)，室溫下攪拌直至混合物變成均相。在氬氣下，將該澄清的溶液分成2ml的等份液，在每支試管中加入2當(dāng)量的式IV的芳基硼酸和500μL 2M碳酸氫鈉水溶液。將該試管密封，在1000W的微波爐(MLS ETHOS1600)中加熱至100℃35分鐘。待樣品完全轉(zhuǎn)化后，用2ml水稀釋，然后用3ml二氯甲烷提取。用2mL二氯甲烷重復(fù)提取。收集有機(jī)溶液，經(jīng)硫酸鈉干燥。將該有機(jī)濾液用預(yù)處理的Amberlyst 15處理(各3-4g)。(使用前，將Amberlyst 15用二氯甲烷、乙醇和二氯甲烷順次預(yù)洗滌，直至濾液變?yōu)闊o色)。用軌道振搖器，將該混懸液振搖30分鐘，然后濾過。將該Amberlyst用二氯甲烷/乙醇1∶1(4×3ml)反復(fù)漂洗，然后再用二氯甲烷/氨的乙醇溶液1∶1處理。最后將該樹脂用氨的乙醇溶液處理過夜。收集該堿性濾液，蒸干。
方法4(b)在密封管中，在100℃下，將式V的芳基鹵化物(1.2mmol)、式IV的硼酸(2.4mmol)、四(三苯基膦)鈀(O)(0.06mmol)和2M碳酸氫鈉水溶液(1.5mL)的二氧六環(huán)(20mL)混合液加熱過夜。將該混合液倒入水中，用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓濃縮。
將通過Suzuki偶合制備所的終產(chǎn)物用正相色譜(硅膠，二氯甲烷/氨的乙醇溶液)純化，得到游離堿，或用反相色譜(乙腈/0.1％三氟乙酸或0.01％鹽酸的水溶液)純化，得到三氟乙酸鹽或鹽酸鹽。還可通過分開鹽化的步驟制備作為鹽形式存在的終產(chǎn)物，即將游離堿溶于乙醇或二氯甲烷中，然后用酸(如1N HCl的乙醇液)處理該溶液制備。減壓除去所有揮發(fā)物，得到所需的鹽。
下表列出可按如上所述進(jìn)行反應(yīng)的芳基鹵化物和硼酸的代表性組合。制備的所需產(chǎn)物經(jīng)質(zhì)譜分析(MSA)確認(rèn)。Emax±標(biāo)準(zhǔn)差平均值(SEM)的數(shù)據(jù)，在以下的“功能證實(shí)”部分中討論，也包括在可獲得的這些化合物中。除另有說明外，該Emax值代表至少3次測(cè)定的平均值。
表10
實(shí)施例447
將胺4(300mg，1.130mmol)和三甲基甲硅烷基乙酰胺(TMSA)(210mg，1.614mmol)溶解于乙腈(1.5mL)中，攪拌30分鐘。向該溶液中加入環(huán)氧化物62(250mg，1.076mmol)的乙腈(3mL)溶液和三氟乙酸鐿(13mg，0.215mmol)。在80℃下，將該溶液加熱24小時(shí)，真空濃縮。得到的固體經(jīng)快速柱層析純化(以99％二氯甲烷∶1％甲醇至95％二氯甲烷∶5％甲醇為梯度洗脫液)，得到135mg標(biāo)題化合物(25％)。FDMS m/e＝500(M++1)。Emax(±SEM)＝74.5(4.0)。
實(shí)施例448
室溫下，將實(shí)施例346化合物用1.0當(dāng)量的氫氧化鋰(1M)的四氫呋喃溶液水解過夜，然后濃縮得到粗品殘留物，將其按以上在代表性方法2和3中所述，通過HPLC純化，制成三氟乙酸鹽。MS 562.2。Emax(±SEM)＝79.9(5.5)。
實(shí)施例449 根據(jù)實(shí)施例448中說明的方法，由實(shí)施例345化合物制備標(biāo)題化合物。MS 562.2。Emax(±SEM)＝74.2(2.2)。
實(shí)施例450 將實(shí)施例345化合物的二甲基甲酰胺溶液用1.0當(dāng)量的乙醇鈉和4.0當(dāng)量的甲酰胺處理。將該混合液加熱至100℃4小時(shí)，冷卻至室溫，然后濃縮。按以上在代表性方法2和3中所述，將殘留物通過HPLC純化，制成三氟乙酸鹽。MS 561.2。Emax(±SEM)＝67.4(2.1)。
實(shí)施例451 將實(shí)施例50化合物(250mg)和0.5摩爾當(dāng)量的富馬酸(29mg)混懸于5mL的經(jīng)甲苯變性的乙醇中，將該混合液溫和加熱使離解。約5分鐘后，溶液開始沉淀。將該晶體漿狀物的溫度保持在該結(jié)晶溫度(56-57℃)下約1小時(shí)。然后關(guān)掉熱源，攪拌下，使該漿狀物冷卻過夜。加入經(jīng)甲苯變性的乙醇(2mL)，真空抽濾分離固體。將濾餅用經(jīng)甲苯變性的乙醇(5mL)洗滌，空氣干燥得到230mg標(biāo)題化合物。mp＝147-149℃(通過差示掃描量熱法(DSC)測(cè)定，掃描速率10℃/分鐘)。
實(shí)施例452 將實(shí)施例50化合物(57.7mg)溶解于2.5mL無水乙醇中，室溫下攪拌該溶液。向該攪拌的溶液中加入溶解于200微升甲醇中的苯甲酸(1當(dāng)量，14.1mg)。室溫下，將得到的混合液攪拌3.5至4小時(shí)。在大約30-60分鐘時(shí)，出現(xiàn)沉淀。真空抽濾分離沉淀，收集濾餅，空氣干燥過夜。mp＝148-150℃(通過DSC測(cè)定，掃描速率5℃/分鐘)。
實(shí)施例453 將實(shí)施例50化合物(200mg)溶解于1mL丙酮中，室溫下攪拌該溶液。向該攪拌的溶液中加入R-扁桃酸(1當(dāng)量，61mg)的丙酮(1mL)溶液。室溫下，將得到的混合液攪拌，真空抽濾分離沉淀。收集濾餅，空氣干燥過夜。mp＝138-140℃(通過DSC測(cè)定，掃描速率5℃/分鐘)。
實(shí)施例454 將實(shí)施例50的化合物(106mg)溶于1mL乙酸乙脂中，室溫下攪拌該溶液。向該攪拌的溶液中加入溶解于150微升甲醇中的水楊酸(1當(dāng)量，29mg)。室溫下攪拌得到的混合液，然后加熱至50℃。在升溫下，向該混合液中加入作為抗溶劑的己烷(約1mL乙酸乙脂1mL己烷)至濁點(diǎn)出現(xiàn)。將該漿狀物緩慢冷卻至室溫。真空抽濾分離沉淀，收集濾餅，空氣干燥過夜。mp＝124℃(峰值)(通過DSC測(cè)定，掃描速率5℃/分鐘)。功能證實(shí)將編碼人體β1-腎上腺素能受體(Frielle等，Proc.Natl.Acad.Sci.，847920-7924，1987)，人體β2-腎上腺素能受體(Kobika等，Proc.Natl.Acad.Sci.，8446-50，1987 Emorine等，Proc.Natl.Acad.Sci.，846995-6999，1987)和人體β3-腎上腺素能受體(Granneman等，Molecular.Pharmacology，44(2)264-70，1993)的基因分別亞克隆成一種phd表達(dá)載體(Grinnell等，Bio/Technology，51189-1192，1987)，然后通過磷酸鈣沉淀方法，將其轉(zhuǎn)染在DXB-11中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞系上。在95％Dulbecco氏改良Eagles培養(yǎng)基(DMEM)、5％胎牛血清和0.01％脯氨酸中，使該穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細(xì)胞生長(zhǎng)至95％匯合。移出培養(yǎng)基，將所述細(xì)胞用磷酸鹽緩沖液(pH7.4)(不含鎂和鈣)洗滌。然后用無酶細(xì)胞分離溶液(特殊培養(yǎng)基，Lavallette、New Jersey)提取細(xì)胞，通過離心沉淀。
將從各種上述細(xì)胞系中得到的細(xì)胞再懸浮，然后加入(20,000個(gè)/孔)到96-孔平板中。37℃下，在緩沖液(Hank氏平衡鹽溶液，10mMHEPES，0.1％BSA，1mM L-抗壞血酸，0.2％二甲基亞砜，1mM 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤，pH7.4)中，將細(xì)胞與本發(fā)明的代表性化合物培養(yǎng)20分鐘。用猝滅緩沖液(50mM醋酸鈉，0.25％Triton X-100，pH5.8)終止培養(yǎng)，然后通過液體閃爍親近測(cè)定法(SPA)，使用用兔抗-cAMP抗體(ICN Biomedicals，Aurora，Ohio)修飾的市售提供的c-AMP試劑盒(Amersham，Arlington Heights，IL)，對(duì)c-AMP水平進(jìn)行定量。
采用非線性回歸，將該整體細(xì)胞受體偶合的c-AMP試驗(yàn)得到的S形劑量響應(yīng)曲線擬合成四參數(shù)的對(duì)數(shù)方程y＝(a-d)/(1+(劑量/c)b)+d，其中a和d是在零劑量和最大劑量時(shí)的響應(yīng)值，b是斜率因子，c是如前所述的EC50(DeLean等，Am.J.Physiol.，235，E97-E102，1978)。EC50是對(duì)各激動(dòng)劑產(chǎn)生50％最大響應(yīng)的濃度。
本領(lǐng)域認(rèn)為異丙基腎上腺素是一種非選擇性β3激動(dòng)劑，它作為一種對(duì)比物被廣泛用于評(píng)價(jià)化合物的活性。參見Trends in Pharm.Sci.，153，1994。本發(fā)明的代表性化合物的％內(nèi)在活性(Emax)以異丙腎上腺素相對(duì)值進(jìn)行評(píng)價(jià)，即該化合物的最大響應(yīng)值除以異丙基腎上腺素的最大響應(yīng)值再乘以100表示。體外大鼠心房心動(dòng)過速將雄性大鼠(250-350g)(Harlan Sprague Dawley，Indianapolis，Indiana，USA)通過頸部異位法處死。取出心臟，解剖出左和右心房，用線固定在包含有10ml改良Krebs氏溶液的組織浸液中。實(shí)驗(yàn)開始時(shí)，最初的靜止張力為1.5-2.0g(Naunyn-Schmied Arch.Pharmacol.，320145，1982)。在接觸本發(fā)明化合物之前，將該組織在劇烈氧合下平衡約30分鐘。
為評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物增加心率的能力，以漸增方式加入本發(fā)明的代表性化合物，即當(dāng)前一次加入后心率達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)，即漸增加入。持續(xù)加入化合物直到出現(xiàn)心率不再增加或達(dá)到10-4M的濃度。通過BioPac系統(tǒng)測(cè)試(Br.J.of.Pharmacol.，1261018-1024，1999)的方法，對(duì)每個(gè)濃度的試驗(yàn)化合物測(cè)定其每分鐘增加的心跳數(shù)(bpm)。應(yīng)用作為β3受體激動(dòng)劑，本發(fā)明化合物可用于治療人類或非人類動(dòng)物的其中已證實(shí)β3受體發(fā)揮作用的病癥?？捎帽景l(fā)明化合物治療或預(yù)防的疾病、紊亂或病癥包括，但不限于(1)糖尿病，(2)高血糖癥，(3)肥胖癥，(4)高脂血癥，(5)高甘油三酯血癥，(6)高膽固醇血癥，(7)冠狀、腦血管和外周動(dòng)脈的動(dòng)脈粥樣硬化癥，(8)腸胃道疾病，包括消化性潰瘍、食道炎、胃炎和十二指腸炎(包括由幽門螺桿菌(H.pylori)引起的)、腸潰瘍(包括炎性腸道疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病和直腸炎)和胃腸道潰瘍，(9)呼吸道神經(jīng)炎，包括咳嗽、哮喘，(10)抑郁癥，(11)前列腺疾病，例如良性前列腺肥大，(12)刺激性小腸綜合征及其它需要降低腸動(dòng)力的疾病，(13)糖尿病所致視網(wǎng)膜病，(14)神經(jīng)性膀胱功能失調(diào)，(15)眼內(nèi)壓增高和青光眼以及(16)非特異性腹瀉傾泄綜合征。
在治療非人類、非家養(yǎng)動(dòng)物時(shí)，本發(fā)明化合物可用于增加體重和/或改善飼養(yǎng)功效和/或增加瘦肉體重和/或降低出生死亡率以及增大出生后/新生兒的存活率。劑型給藥前，優(yōu)選將式I化合物配制成單位劑量形式。因此，本發(fā)明的另一實(shí)施方案為包含式I化合物和藥物載體的藥用劑型。
本發(fā)明的藥用制劑優(yōu)選通過已知的方法，采用熟知并易得到的組分制備。在制備本發(fā)明的劑型時(shí)，一般將活性成分(式I化合物)與載體混合、或用載體稀釋或包裹在可為膠囊、小袋、紙張或其他容器形式的載體中。當(dāng)該載體用作稀釋劑時(shí)，它可以是固體、半固體或液體物質(zhì)，它們充當(dāng)該活性成分的介質(zhì)、賦形劑或溶媒的作用。因此，該組合物可以是片劑、丸劑、粉末劑、錠劑、袋裝劑、藥包劑、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑(作為固體或液體介質(zhì))、軟和硬明膠膠囊劑、栓劑、無菌注射液和無菌包裝的粉劑。
某些適當(dāng)?shù)妮d體、賦形劑和稀釋劑的實(shí)例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃耆膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯或丙酯、滑石粉、硬脂酸鎂和礦物油。所述制劑還可包括潤(rùn)滑劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑和混懸劑、防腐劑、甜味劑或矯味劑?？蓪⒈景l(fā)明組合物配制成能在給予患者后達(dá)到快速、延緩或推遲釋放活性成分的劑型。
劑型實(shí)施例劑型1片劑組分 用量(mg/片)活性成分 5-500微晶纖維素200-650煅制二氧化硅 10-650硬脂酸5-15將這些組分混合，壓制成片。
劑型2混懸劑組分 用量(mg/5ml)活性成分 5-500mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿 1.25mg苯甲酸溶液0.10ml矯味劑適量著色劑適量純凈水至 5ml將該藥物通過No.45目美國篩，然后與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合，形成光滑糊狀物。將苯甲酸溶液、矯味劑和著色劑用適量水稀釋，然后在攪拌下加入其中。接著加入足量的水至所需體積。
劑型3靜脈注射液組分 用量活性成分25mg等滲鹽水1,000ml將上述組分的溶液靜脈輸注給患者，輸注速率約1ml/min。劑量根據(jù)各種情形下實(shí)際情況確定具體的給藥劑量。這些情況包括給藥途徑、接受者以前的用藥史、所治療的病理學(xué)疾病或癥狀以及接受者的年齡和性別。然而，應(yīng)該理解，給予的治療劑量需由主治醫(yī)師根據(jù)相關(guān)的情況而定。
式I化合物的有效的最小日劑量一般約為5、10、15或20mg。有效的最大劑量一般約為500、100、60、50或40mg。最典型的劑量范圍在15mg-60mg之間。準(zhǔn)確的劑量可根據(jù)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)對(duì)接受者進(jìn)行“劑量滴定”的標(biāo)準(zhǔn)方法確定；即，開始時(shí)給予低劑量的該化合物，并逐漸增加劑量直到觀察到所需的治療效果。
給藥途徑可將該化合物以多種途徑進(jìn)行給藥，包括口服、直腸給藥、透皮、皮下、局部、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或鼻內(nèi)途徑。
聯(lián)合療法式I化合物可與其它藥物聯(lián)合使用，用于治療/預(yù)防/抑制或改善使用式I化合物有效的疾病或病癥。可通過常用的途徑、以常用量，與式I化合物同時(shí)地或相繼地給予這些其它的藥物。當(dāng)將式I化合物與其它一或多種藥物同時(shí)使用時(shí)，優(yōu)選除包含式I化合物外還包含這些其它藥物的藥用單位劑量形式。因此，本發(fā)明的藥用組合物包括那些除包含式I化合物外還包含一或多種其它活性成分的組合物。可與式I化合物分開給藥或以同一藥用組合物聯(lián)合使用的其它活性成分的實(shí)例包括，但不限于(a)胰島素增敏劑，包括(i)PPARγ激動(dòng)劑，例如glitazones(如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、BRL49653等)，這些化合物在WO 97/27857、97/28115、97/28137和97/27847中公開；(ii)雙胍類，如二甲雙胍和苯乙雙胍；(b)胰島素或胰島素模擬物；(c)磺酰脲類，如甲苯磺丁脲和格列吡嗪；(d)α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖)；(e)降膽固醇劑，如i.HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他丁、辛伐他丁和普伐他丁、氟伐他丁、atorvastatin以及其它抑制素)，ii.螯合劑(消膽胺、考來替泊和交聯(lián)右旋糖苷的二烷基氨基烷基衍生物)，iii.煙酸煙堿醇酯或其鹽，iv.增殖劑(proliferator)-激活劑受體，一種激動(dòng)劑，如非諾貝酸酸衍生物(庚貝酸、氯貝丁酯、非諾貝特和benzafibrate)，v.膽固醇吸收抑制劑，例如β-谷甾醇和(酰基CoA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶)抑制劑，例如亞油苯乙胺，vi.丙硫丁酚，vii.維生素E，和viii.thyromimetics；(f)PPARδ激動(dòng)劑，如WO97/28149中公開的那些化合物；(g)抗肥胖化合物，如氟苯丙胺、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奧利司他和其它β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑；(h)攝食行為改變劑，例如神經(jīng)肽Y拮抗劑(如神經(jīng)肽Y5)，例如WO97/19682、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822和WO
97/20823中公開的那些拮抗劑；(i)PPARα激動(dòng)劑，如Glaxo在WO 97/36579中說明的激動(dòng)劑；(j)PPARγ拮抗劑，如WO 97/10813中說明的拮抗劑；和(k)5-羥色胺再吸收抑制劑，如氟西丁和舍曲林。
權(quán)利要求
1.一種式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中A1、A2和A3是碳或氮，條件是A1，A2和A3中只有一個(gè)可以是氮；Het是任選取代的、任選苯并稠合的5或6元雜環(huán)；R1、R1a和R1b獨(dú)立是H、鹵代基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵代烷基或SO2(C1-C6烷基)；R2是H或C1-C6烷基；R3是H或C1-C6烷基；R4是H或C1-C6烷基；或者R3和R4與其共同連接的碳結(jié)合形成一個(gè)C3-C6環(huán)；或者R4和X1與其共同連接的碳結(jié)合形成一個(gè)C3-C8環(huán)；或者R4與X1、其共同連接的碳以及與X1連接的苯基結(jié)合一起形成下式基團(tuán) 其中n和m獨(dú)立是0、1、2或3，條件是n+m的和≤4，并且R3是H；X是OCH2，SCH2或一個(gè)鍵；X1是一個(gè)鍵或C1-C5二價(jià)的烴基部分；X2是O，S，NH，NHSO2，SO2NH，CH2或一個(gè)鍵；以及X3是任選取代的苯基或是任選取代的5或6元雜環(huán)。
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A1、A2和A3是碳；Het任選獨(dú)立被以下取代基取代1-3次鹵代基、羥基、氧代、氰基、硝基、苯基、芐基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、COR8、CO2R8、CONR8R8、NR8R8、NHCO(C1-C4烷基)、NHCO(苯基)、NHCO(芐基)、SR8、SO(C1-C4烷基)、SO2(C1-C4烷基)、SO2(NR8R8)、OCO(C1-C4烷基)、OCO2R8或OCONR8R8；R1、R1a和R1b獨(dú)立是H、鹵代基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基或SO2(C1-C4烷基)；R2是H或C1-C4烷基；R3和R4獨(dú)立是H或C1-C4烷基；或者R3和R4與其共同連接的碳結(jié)合形成一個(gè)C3-C6環(huán)；或者R4和X1與其共同連接的碳結(jié)合形成一個(gè)C3-C8環(huán)；或者R4與X1、其共同連接的碳以及與X1連接的苯基結(jié)合一起形成下式基團(tuán) 及X3任選獨(dú)立被以下取代基取代1-3次鹵代基、羥基、氧代、氰基、硝基、苯基、芐基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、COR8、CO2R8、CONR8R8、NR8R8、NHCO(C1-C4烷基)、NHCO(苯基)、NHCO(芐基)、SR8、SO(C1-C4烷基)、SO2(C1-C4烷基)、SO2(NR8R8)、OCO(C1-C4烷基)、OCO2R8或OCONR8R8；和R8在各種情況下獨(dú)立是H或C1-C4烷基。
3.權(quán)利要求1或2的下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中Het選自呋喃；異噻唑；異噁唑；噁唑和噻吩；其中所述Het部分任選被氟、甲基、氰基、SO2NH2或COCH3取代一次；R3和R4獨(dú)立是H或甲基；X3是苯基、吡啶基或噠嗪基，或者其中所述X3部分被氯代基、氰基、CONH2或SO2CH3取代一或二次。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Het是任選被氟、甲基、氰基、SO2NH2或COCH3取代一次的噻吩-2-基；R3和R4都是甲基；X3是苯基或吡啶基，其中所述X3部分被氰基或CONH2取代一次。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X3是被氰基或CONH2取代一次的吡啶基。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它選自 和
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它是下式
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，它是鹽酸鹽。
9.權(quán)利要求7的化合物，它是半富馬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽或R-扁桃酸鹽。
10.一種激動(dòng)β3受體的方法，該方法包括給予有此需要的患者權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物。
11.一種治療肥胖癥的方法，該方法包括給予有此需要的患者權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物。
12.一種治療II型糖尿病的方法，該方法包括給予有此需要的患者權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物。
13.一種藥物制劑，它包含權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物以及藥用載體。
14.一種用于治療II型糖尿病、肥胖癥或者用于激動(dòng)β3受體的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物。
15.一種式II化合物或其鹽 其中A1、A2和A3是碳或氮，條件是A1，A2和A3中只有一個(gè)可以是氮；Het是任選取代的、任選苯并稠合的5或6元雜環(huán)；R1和R1a獨(dú)立是H、鹵代基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵代烷基或SO2(C1-C6烷基)。
16.權(quán)利要求15的下式化合物或其鹽 其中Het選自苯并噻吩；呋喃；異噻唑；異噁唑；噁唑；噻吩和噻唑；其中所述Het部分任選被氟、氯、甲基、氰基、SO2NH2或COCH3取代一次。
17.一種制備權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物的方法，該方法包括在適當(dāng)溶劑存在下，使式II化合物 與式III化合物反應(yīng)
全文摘要
本發(fā)明涉及一種式I的β
文檔編號(hào)C07D207/32GK1441800SQ01812754
公開日2003年9月10日 申請(qǐng)日期2001年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月13日
發(fā)明者B·埃弗斯, C·D·杰蘇達(dá)森, R·E·卡蘭亞瓦拉, D·M·雷米克, G·呂特, D·J·薩爾, T·肖藤, M·G·西格爾, W·施藤策爾, R·D·斯圖基, J·A·維爾納 申請(qǐng)人:伊萊利利公司