專利名稱：Et－743的抗腫瘤類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗腫瘤化合物，特別是涉及海鞘素743，ET-743的抗腫瘤類似物。
背景技術(shù)：
歐洲專利309477涉及海鞘素729，743，745，759A，759B和770。已公開海鞘素化合物具有抗菌的和其他的有用的性質(zhì)?，F(xiàn)在海鞘素743作為抗腫瘤劑正進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
海鞘素743具有下式(I)的復(fù)合三(四氫異喹啉酚)[tris(tetrahydroisoquinolinephenol)]結(jié)構(gòu)
在海鞘素743中，所述1，4橋鍵具有式(IV)的結(jié)構(gòu)
其它已知的海鞘素包括具有不同橋環(huán)的環(huán)系化合物，如在海鞘素722和736中所出現(xiàn)的，其中所述橋鍵具有式(V)地結(jié)構(gòu)
海鞘素583和597的橋具有式(VI)的結(jié)構(gòu)
及海鞘素594和596的橋具有式(VII)的結(jié)構(gòu)
這些化合物及相關(guān)化合物的完整結(jié)構(gòu)在J.Am.Chem.Soc.(1996)118，9017-9023中給出。該文通過引用結(jié)合到本文中。
所述海鞘素目前是通過分離得自海洋無脊椎動(dòng)物Ecteinascidinturbinata的提取物制備的。由于得率低，一直在尋找可替代的制備方法。
美國專利號(hào)5721362描述生產(chǎn)海鞘素化合物的合成方法，也可參見WO 9812198。該要求保護(hù)的方法內(nèi)容很長且復(fù)雜。通過舉例說明，其中的38個(gè)實(shí)施例中的每一例都描述在得到海鞘素743的合成序列中的一個(gè)或多個(gè)步驟。
美國專利號(hào)5721362的權(quán)利要求25涉及給定的式(11)的中間體酚化合物，我們也稱其為中間體11或Int-11。它具有以下雙(四氫異喹啉酚)的結(jié)構(gòu)(II)
其中MOM是甲氧基甲基取代基及TBDPS是叔-丁基二苯基甲硅烷基取代基。
由中間體11可以合成另一個(gè)令人感興趣的抗腫瘤制劑Phthalascidin，見Proc.Natl.Acad.Sci.USA，96，3496-3501，1999。Phthalascidin是式(III)的雙(四氫異喹啉酚)衍生物
更通常地，WO 0018233描述phthalascidin和相關(guān)化合物。權(quán)利要求1涉及下式化合物
其中由R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9定義的取代基分別獨(dú)立選自H、OH、OR’、SH、SR’、SOR’、SO2R’、NO2、NH2、NHR’、N(R’)2、NHC(O)R’、CN、鹵素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)R’、CO2H、CO2R’、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基、C2-C12炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基，及取代的或未取代的雜芳基；其中每個(gè)R’基團(tuán)獨(dú)立選自下述基團(tuán)H、OH、NO2、NH2、SH、CN、鹵代基、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基、C2-C12炔基、芳基、芳烷基，及雜芳基；其中各虛線環(huán)代表一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)任選的雙鍵；其中R7和R8可以結(jié)合形成碳環(huán)或雜環(huán)體系；以及其中X1和X2分別獨(dú)立如上述對(duì)R1-R8所定義并進(jìn)一步包括各種允許的定義。
已知更多的天然存在的化合物缺少橋環(huán)的環(huán)系。這些化合物包括雙(四氫異喹啉醌)抗腫瘤-抗微生物抗生素番紅菌素和番紅霉素，以及由培養(yǎng)的微生物或海綿分離的海洋天然產(chǎn)物磯海綿素(renieramicins)和銼海綿霉素(xestomycin)。它們都具有共同的二聚四氫異喹啉碳構(gòu)架。這些化合物根據(jù)芳環(huán)的氧化形式可以分為四種類型，類型I至IV。
I型，二聚異喹啉醌為在此類化合物中最常見的式(VIII)體系，見下述表I。
表I
I型番紅霉素抗生素的結(jié)構(gòu)
取代基化合物 R14a R14b R21 R25a R25b R25c番紅霉素AH H CN O O CH3番紅霉素BH H HO O CH3番紅霉素CH OCH3 HO O CH3番紅霉素GH OHCN O O CH3番紅霉素HH H CN OHCH2COCH3 CH3番紅霉素SH H OH O O CH3番紅霉素Y3 H H CN NH2 H CH3番紅霉素Yd1 H H CN NH2 H C2H5番紅霉素Ad1 H H CN OO C2H5番紅霉素Yd2 H H CN NH2 H H番紅霉素Y2b H QbCN NH2 H CH3番紅霉素Y2b-d H QbCN NH2 H C2H5番紅霉素AH2 H H CN Ha OHa CH3番紅霉素AH2Ac H H CN HOAcCH3番紅霉素AH1 H H CN OHa Ha CH3番紅霉素AH1Ac H H CN OAc H CH3番紅霉素AR3 H H H HOH CH3a-排列為可互換的b-其中基團(tuán)Q具有式(IX)
I型芳環(huán)見于由淡紫灰鏈霉菌(Streptomyces lavendulae)分離的作為微量成分的番紅霉素A、B和C；G和H；以及S中。一種由日本公開特許公報(bào)(Japenese Kokai)JP-A2 59/225189和60/084288公知的番紅霉素A的氰基衍生物稱作氰基醌胺(cyanoquinonamine)。番紅霉素Y3、Yd1、Ad1和Yd2由淡紫灰鏈球菌在適當(dāng)補(bǔ)充的培養(yǎng)基中經(jīng)直接生物合成產(chǎn)生。由一個(gè)結(jié)構(gòu)單元中的C-25上的氮鏈連接至另一結(jié)構(gòu)單元中的C-14生成的番紅霉素Y2b和Y2b-d二聚體也已經(jīng)由淡紫灰鏈球菌在補(bǔ)充培養(yǎng)基中生成。由Rhodococcus amidophilus產(chǎn)生的番紅霉素A在C-25的微生物還原產(chǎn)物番紅霉素AR1(＝AH2)，也由番紅霉素A經(jīng)硼氫化鈉非立體選擇性化學(xué)還原反應(yīng)制備，為差向異構(gòu)體的1∶1混合物，接著經(jīng)層析分離(另一異構(gòu)體AH1極性較小)。通過相同的微生物轉(zhuǎn)化制得其它的還原產(chǎn)物番紅霉素AR3，即21-脫氰基-25-二氫-番紅霉素A(＝25-二氫番紅霉素B)。另一類型的番紅霉素A經(jīng)使用Nocardia株生物轉(zhuǎn)化生成番紅霉素B，并進(jìn)一步經(jīng)分枝桿菌屬的一個(gè)菌株還原生成番紅霉素AH1Ac。用于生物學(xué)研究的番紅霉素AH2和AH1的25-O-乙酸酯也已化學(xué)制得。
已由海洋海綿動(dòng)物中分離到式(X)I型化合物，見表II.
表II
得自海洋海綿動(dòng)物的I型化合物的結(jié)構(gòu)
取代基
R14a R14b R21 R化合物AOH H H-C(CH3)＝CH-CH3礬海綿霉素BOC2H5 H H-C(CH3)＝CH-CH3礬海綿霉素COH O O-C(CH3)＝CH-CH3礬海綿霉素DOC2H5 O O-C(CH3)＝CH-CH3礬海綿霉素EH H OH -C(CH3)＝CH-CH3礬海綿霉素FOCH3 H OH -C(CH3)＝CH-CH3銼海綿霉素 CH3 H H-CH3
由在墨西哥采集的Reniera種海綿的抗微生物提取物中分離到磯海綿霉素A-D以及與其生物學(xué)相關(guān)的單體異喹啉磯海綿酮(renierone)和相關(guān)化合物。磯海綿霉素A的結(jié)構(gòu)最初在C-3、C-11及C-13位確定為相反的立體化學(xué)。然而，仔細(xì)檢查在Palau采集的相同海綿分離的新的相關(guān)化合物磯海綿霉素E和F的1H NMR數(shù)據(jù)，揭示磯海綿霉素的環(huán)連接形式與番紅霉素的環(huán)連接相同。這一結(jié)果導(dǎo)致這樣的結(jié)論，即先前認(rèn)定的磯海綿霉素A至D的立體化學(xué)一定與番紅霉素的立體化學(xué)相同。
在采自斯里蘭卡水域的銼海綿屬(Xestospongia)的一個(gè)海綿種中發(fā)現(xiàn)銼海綿霉素。
具有還原的氫醌環(huán)的式(XI)的II型化合物包括由淡紫灰鏈霉菌分離的番紅霉素D和F以及由黃色粘球菌(Myxococcus xanthus)分離的番紅霉素Mx-1和Mx-2。見表III。
表III
II型化合物
取代基化合物 R14a R14b R21 R25a R25b R25c番紅霉素D O O HO O CH3番紅霉素F O O CN O O CH3番紅霉素Mx-1 H OCH3 OH H CH3 NH2番紅霉素Mx-2 H OCH3 HH CH3 NH2
從培養(yǎng)的熒光假單胞菌(pseudomonas fluorescens)中分離的抗生素番紅菌素A和B中發(fā)現(xiàn)類型III構(gòu)架。這些式(XII)的抗生素由四氫異喹啉-醌亞單位和四氫異喹啉酚亞單位構(gòu)成。
其中R21在番紅菌素A中為-H及在番紅菌素B中為-OH。
由淡紫灰鏈霉菌也分離到番紅霉素R，它為分類為類型IV骨架的唯一的化合物。式(XIII)化合物由氫醌環(huán)和一個(gè)酚性氧原子(phenolicoxygens)上的乙醇酸酯側(cè)鏈構(gòu)成，由于它的適度的毒性，該化合物確信為番紅霉素A的一個(gè)前藥。
所有這些已知化合物具有如下式(XIV)結(jié)構(gòu)所示的五環(huán)(A)至(E)的稠環(huán)體系
在海鞘素和一些其他化合物中環(huán)A和E是酚性環(huán)，而在另外的化合物中，特別是在番紅霉素中，所述環(huán)A和E為醌性環(huán)。在已知化合物中，環(huán)B和D是四氫環(huán)，而環(huán)C是全氫環(huán)。發(fā)明概述
本發(fā)明提供具有(A)至(E)稠合五環(huán)體系的新化合物。特別是，提供可由WO 9812198中描述的中間體制備的新化合物或者通過為本發(fā)明的部分的新方法制備的新化合物。在這后一個(gè)方面，我們參考我們?cè)?000年11月23日公布的涉及半合成方法及新化合物的WO0069862。本申請(qǐng)要求該P(yáng)CT申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，并且我們通過引用該申請(qǐng)中公開的而并未出現(xiàn)在本說明書中的內(nèi)容而結(jié)合在本文中。
WO 0069862介紹用于制備海鞘素化合物包括海鞘素743，以及海鞘素類似物包括phthaliscidin的不同路徑。本發(fā)明部分基于使用WO0069862的中間體以制備進(jìn)一步的海鞘素類似物。優(yōu)選的實(shí)施方案
我們發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物具有另外的治療癌癥，諸如白血病、肺癌、結(jié)腸癌、腎癌和黑色素瘤的活性。
因此，本發(fā)明提供治療任何哺乳動(dòng)物，特別是治療患有癌癥的人類的方法，該方法包括給予患病的個(gè)體治療有效量的本發(fā)明的化合物，或其藥用組合物。
本發(fā)明也涉及藥物制劑，所述制劑包含作為活性成分的本發(fā)明的一種或多種化合物及其制備方法。
藥用組合物的實(shí)例包括任何固體(片劑、丸劑、膠囊、顆粒劑等)或液體(溶液劑，懸浮劑或乳劑)與合適的組分，或口服、局部或胃腸外給藥，并且它們可以含有純的化合物或與任何載體或其他藥理學(xué)活性化合物聯(lián)合給予。當(dāng)胃腸外給藥時(shí)，這些組合物可能需要滅菌。
本發(fā)明化合物或組合物的給藥可以是任何適宜的方法，例如靜脈輸注、口服制劑、腹腔及靜脈制劑。我們優(yōu)選使用輸注時(shí)間多達(dá)24小時(shí)，更優(yōu)選2至12小時(shí)，最優(yōu)選2至6小時(shí)。在醫(yī)院不經(jīng)過夜住院即允許治療的短時(shí)間輸注是特別優(yōu)選的。然而如果需要，輸注可能長達(dá)12至24小時(shí)或甚至更長時(shí)間。輸注可以在適當(dāng)?shù)拈g隔，例如2-4周時(shí)進(jìn)行。含有本發(fā)明的化合物的藥用組合物可以通過脂質(zhì)體或微球(nanosphere)包囊、以緩釋制劑或其他標(biāo)準(zhǔn)傳遞方式傳遞。
正確的化合物劑量將根據(jù)具體的劑型、應(yīng)用的方法、特定的位置、治療的對(duì)象和治療的腫瘤而變化。其他因素如年齡、體重、性別、飲食、給藥時(shí)間、排泄速率、宿主的狀態(tài)、聯(lián)合用藥的情況、反應(yīng)敏感性和疾病的嚴(yán)重程度都應(yīng)予以考慮?？梢栽谧畲竽褪軇┝糠秶鷥?nèi)連續(xù)進(jìn)行或者周期性進(jìn)行給藥。
本發(fā)明的化合物和組合物可以與其他藥物合用以提供聯(lián)合治療。其他藥物可以成為同一組合物的部分，或者作為分開的組合物提供以便在相同時(shí)間或不同時(shí)間給藥。所述其他藥物的特性并未特殊限定，合適的備選藥物包括
a)具有抗有絲分裂作用的藥物，特別是靶向細(xì)胞骨架成分的藥物，包括微血管調(diào)節(jié)劑諸如紫杉烷藥物(例如紫杉醇、紅豆杉醇(paclitaxel)、紫杉替勒(Taxotere)、多西紫杉醇(docetaxel)、鬼臼毒素(podophylotoxins)或長春花生物堿(長春堿、長春新堿)；
b)抗代謝藥物諸如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他濱、嘌呤類似物如噴司他丁、甲氨碟呤；
c)烷化劑諸如氮芥(例如環(huán)磷酰胺或異環(huán)磷酰胺)；
d)靶向DNA的藥物諸如蒽環(huán)霉素類(antracycline)藥物阿霉素、多柔比星、表阿霉素(pharmorubicin)或表柔比星；
e)靶向拓?fù)洚悩?gòu)酶的藥物諸如依托泊苷；
f)激素或激素激動(dòng)劑或拮抗劑諸如雌激素、雌激素拮抗劑(他莫昔芬及相關(guān)化合物)和雄激素、氟他胺、亮丙瑞林、戈舍瑞林、環(huán)丙孕酮或奧曲肽；
g)靶向腫瘤細(xì)胞中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的藥物包括抗體衍生物例如赫賽汀(herceptin)；
h)烷基化藥物諸如鉑制劑(順鉑、碳鉑(carbonplatin)、奧沙利鉑、伯爾定(paraplatin))或亞硝基脲(nitrosoureas)；
i)有效影響腫瘤代謝的藥物諸如基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；
j)基因治療和反義藥物；
k)抗體治療；
l)海洋來源的其他生物活性化合物，特別是didemnins諸如aplidine；
m)類固醇類似物，特別是地塞米松；
n)抗炎藥物。特別是地塞米松；
o)抗催吐藥物，特別是地塞米松。
p)骨骼肌保護(hù)劑，諸如L-carnitine或前體(precursor)氨基酸。
本發(fā)明也擴(kuò)展至本發(fā)明的化合物在治療方法中的用途，及所述化合物在制備治療癌癥的組合物中的用途。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，我們沒有要求保護(hù)化合物2、3、5、8-OH-2、和14至21，這些化合物在對(duì)于我們作為0069862公開的PCT申請(qǐng)的一項(xiàng)或多項(xiàng)的有優(yōu)先權(quán)的GB專利申請(qǐng)中有描述。在相關(guān)的方面，本發(fā)明也延及這樣的化合物，它們與這些有優(yōu)先權(quán)的GB專利申請(qǐng)中的化合物在C-1、C-5、C-7、C-8或C-18上的一個(gè)或多個(gè)取代基不同。
本發(fā)明的化合物包括在C-18位沒有羥基取代的化合物。此外，本發(fā)明的化合物包括在C-1位沒有二亞胺基甲基取代基例如沒有苯二甲酰亞氨基甲基取代基的化合物。特別是，我們提供X1取代基不是如WO 0018233中19頁倒數(shù)第二行所示的活性化合物。
在一個(gè)方面，本發(fā)明的類似物典型地具有式(XVIIa)
或式(XVIIb)
及衍生物，所述衍生物包括其?；苌锾貏e是其R5是乙酰氧基或其他最多可達(dá)4個(gè)碳原子的酰氧基基團(tuán)，其中R1是任選保護(hù)或衍生的氨基亞甲基，任選保護(hù)或衍生的羥基亞甲基；R4是-H；R5是-H或-OH；R7是-OCH3及R8是-OH或者R7和R8一起形成基團(tuán)-O-CH2-O-；R14a和R14b都是-H或者一個(gè)是-H而另一個(gè)是-OH、-OCH3或-OCH2CH3，或R14a和R14b一起形成酮基團(tuán)；及R15是-H或-OH；R21是-H、-OH或-CN。
在本發(fā)明中，一類重要的產(chǎn)物包括phthalascidin并具有通式(XX)
其中R1是氨基亞甲基；R5是小的氧基側(cè)鏈；及R21是氰基或羥基。對(duì)于phthalascidin，R1是鄰苯二甲酸亞胺基亞甲基；R5是乙酰氧基；及R21是氰基。對(duì)于R1其他基團(tuán)包括單和雙-N-取代氨基亞甲基以及其他環(huán)狀氨基亞甲基，而對(duì)于R5的其他基團(tuán)進(jìn)一步包括C1-C4?；?，以及C1-C4烷基。
在本發(fā)明中，一類重要的中間體和類似物包括中間體11并具有通式(XXI)
其中，Prot1和Prot2是羥基保護(hù)基，優(yōu)選為不同的保護(hù)基。對(duì)于中間體11自身，基團(tuán)Prot1是甲氧基甲基，而Prot2是叔丁基二苯基甲硅烷基。
按照前述解釋的觀點(diǎn)，可以看到本發(fā)明提供新的類似物和新的中間體化合物。根據(jù)環(huán)A，所述化合物包括式(XXIIa)或式(XXIIb)的化合物，所述式(XXIIa)
及式(XXIIb)
其中R1是-CH2NH2或-CH2OH，或者是此基團(tuán)的保護(hù)的或衍生的形式以及R4是-H；R5是-OH，或者是此基團(tuán)的保護(hù)的或衍生的形式；R14a和R14b都是-H或一個(gè)是-H而另一個(gè)是-OH，或者是此基團(tuán)的保護(hù)的或衍生的形式、-OCH3或-OCH2CH3，或R14a和R14b一起形成酮基基團(tuán)；R12是-H、-CH3或-CH2CH3-；R15是-H、-OH或此基團(tuán)的保護(hù)的或衍生的形式；以及R18是-OH或此基團(tuán)的保護(hù)的或衍生的形式。
在一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選至少R1、R5、R14a、R14b、R15或R18中的基團(tuán)是保護(hù)的或衍生的基團(tuán)。
在本發(fā)明的一個(gè)變化中，基團(tuán)R1不是叔-丁基二苯基甲硅烷基取代基和/或基團(tuán)R18不是甲氧基甲基氧基。
優(yōu)選R1是-CH2NH2或-CH2OH，或者是此基團(tuán)的保護(hù)的或衍生的形式以及R4是-H；
優(yōu)選R14a和R14b均為-H。
優(yōu)選R12是-CH3。
一類優(yōu)選的中間體包括我們確定為化合物25的下式化合物
因此，優(yōu)選的化合物類具有這樣的通式，其中所述基團(tuán)MOM由任一其他保護(hù)基團(tuán)取代，和/或所述烯丙基由任一其他保護(hù)基團(tuán)取代。
其他優(yōu)選的中間體包括我們確定為化合物17、43和45的化合物。
其他N-?；苌锟梢匀菀椎挠苫衔?5制得并是本發(fā)明的重要部分。合適的?；ㄇ笆龅哪切┗?。相應(yīng)的21-羥基化合物也是有用的并包括在我們發(fā)現(xiàn)的活性化合物中。
由所述活性數(shù)據(jù)及其他考慮，可以知道本發(fā)明的活性化合物包括一類優(yōu)選的通式(XXIII)化合物
其中R1如先前對(duì)式(XVIIb)定義并優(yōu)選衍生的中等空間體積(moderate bulk)的氨基亞甲基；
R5如先前對(duì)式(XVIIb)定義并優(yōu)選衍生的較小空間體積的羥基；
R12如先前所定義并優(yōu)選-CH3-；及
R21是羥基或氰基。
R1適宜為疏水基團(tuán)并因此缺少自由氨基、羥基或其他親水性官能團(tuán)。典型的R1是基團(tuán)-CH2-NH2-CO-Ra，其中Ra如本文所定義但優(yōu)選具有長度少于20個(gè)原子，更優(yōu)選少于15或10個(gè)原子的線性鏈長度，其中1，4-苯基記數(shù)為4個(gè)原子的鏈長度，以及類似的考慮適用于其他環(huán)基團(tuán)(例如，1，2-環(huán)己基為2個(gè)原子的鏈長度)，并且所述少于10、15或20個(gè)原子的線性鏈本身可以被取代。特別是，所述數(shù)據(jù)提示在具有大的空間體積基團(tuán)與不具有此種Ra-CO-基團(tuán)之間將達(dá)到平衡。
在一個(gè)變化中，我們優(yōu)選R1沒有環(huán)基團(tuán)，特別是沒有芳基團(tuán)。在相關(guān)變化中，本發(fā)明不制備在引用結(jié)合在本文中的文獻(xiàn)Proc.Natl.Acad.Sci.USA，96，3496-3501，1999中描述的化合物。我們優(yōu)選作為R1的基團(tuán)包括所述文獻(xiàn)表1中所示的相應(yīng)取代基CH2R2，特別是對(duì)于R2的基團(tuán)A、B、C及D。
R5優(yōu)選乙?；?br> 在特別優(yōu)選的化合物中，基團(tuán)R1是在-NH2基團(tuán)上酰化的，例如是可以由基團(tuán)-CH2NH2和-CH2-NH-aa生成的N-?；苌?。所述衍生物可以是其N-酰基或N-硫代?；苌?。所述?；鶊F(tuán)可以具有式-CO-Ra，其中Ra如本文所定義并被選擇以滿足指定的標(biāo)準(zhǔn)。合適的?；鶊F(tuán)包括可以是L-或D-型的丙氨?；?、精氨?；?、天冬氨酰基、天冬酰基、胱氨?；?、谷氨?；?、谷氨酰胺?；⒏拾滨；?、組氨?；?、羥脯氨酰基、異亮氨?；⒘涟滨；?、賴氨酰基、甲硫氨?；?、苯丙氨?；?、脯氨?；⒔z氨?；?、蘇氨?；?、甲狀腺原氨?；?、色氨酰基、酪氨酰基、纈氨酰基，以及其它氨基酸酰基基團(tuán)。這些氨基酸?；鶊F(tuán)優(yōu)選在氨基上衍生化以得到疏水性。
在一個(gè)變化中，R1基團(tuán)是衍生的羥基亞甲基。相同的考慮適用于帶有衍生的氨基亞甲基。
本發(fā)明涉及如在我們引用結(jié)合在本文中的WO 0018233中定義的環(huán)周圍有不同取代基的化合物。因此，如果合適，本發(fā)明的化合物中的取代基可以在有其他可能性的情況下選自H、OH、OR’、SH、SR’、SOR’、SO2R’、NO2、NH2、NHR’、N(R’)2、NHC(O)R’、CN、鹵素、＝O、C1-C6烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳烷基及取代或非取代的雜芳基；其中每個(gè)R’基團(tuán)獨(dú)立選自H、OH、NO2、NH2、SH、CN、鹵素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、C1-C6烷基、苯基、芐基及雜芳基。
在本發(fā)明的化合物中合適的鹵素取代基包括F、Cl、Br和I。烷基優(yōu)選1至約12個(gè)碳原子，較優(yōu)選1至約8個(gè)碳原子，更優(yōu)選1至約6個(gè)碳原子，最優(yōu)選1、2、3或4個(gè)碳原子。在本發(fā)明化合物中，甲基、乙基和丙基包括異丙基是特別優(yōu)選的烷基。雖然所述環(huán)基包括至少三個(gè)環(huán)碳原子，但是除另有修飾外，此處所用的術(shù)語烷基是指環(huán)狀的和非環(huán)狀的基團(tuán)。所述烷基可以是直鏈或者是支鏈。
本發(fā)明化合物中優(yōu)選的鏈烯基和鏈炔基具有一個(gè)或多個(gè)未飽和鍵及2至約12個(gè)碳原子，較優(yōu)選2至約8個(gè)碳原子，更優(yōu)選2至約6個(gè)碳原子，特別優(yōu)選的基團(tuán)具有1、2、3或4個(gè)碳原子。盡管一般更優(yōu)選直鏈的或支鏈的非環(huán)基團(tuán)，但此處所用術(shù)語鏈烯基和鏈炔基是指環(huán)狀的和非環(huán)狀的基團(tuán)。
本發(fā)明化合物中優(yōu)選的烷氧基包括具有一個(gè)或多個(gè)氧鍵及1至約12個(gè)碳原子的基團(tuán)，較優(yōu)選1至約8個(gè)碳原子，更優(yōu)選1至約6個(gè)碳原子，最優(yōu)選1、2、3或4個(gè)碳原子。
本發(fā)明化合物中優(yōu)選的烷硫基基團(tuán)具有一個(gè)或多個(gè)硫醚鍵及1至約12個(gè)碳原子，較優(yōu)選1至約8個(gè)碳原子，更優(yōu)選1至約6個(gè)碳原子。特別優(yōu)選的烷硫基具有1、2、3或4個(gè)碳原子。
在本發(fā)明化合物中，優(yōu)選的烷基亞磺?；ň哂幸粋€(gè)或多個(gè)亞砜(SO)基及1至約12個(gè)碳原子的基團(tuán)，較優(yōu)選1至約8個(gè)碳原子，更優(yōu)選1至約6個(gè)碳原子。特別優(yōu)選具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基亞磺?；?br> 在本發(fā)明化合物中，優(yōu)選的烷基磺酰基基團(tuán)包括具有一個(gè)或多個(gè)磺酰基(SO2)及1至約12個(gè)碳原子的基團(tuán)，較優(yōu)選1至約8個(gè)碳原子，更優(yōu)選1至約6個(gè)碳原子。特別優(yōu)選具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基磺酰基。
本發(fā)明化合物中優(yōu)選的氨基烷基基團(tuán)包括具有一個(gè)或多個(gè)伯氨基、仲氨基和/或叔氨基及1至約12個(gè)碳原子的基團(tuán)，較優(yōu)選1至約8個(gè)碳原子的，更優(yōu)選1至約6個(gè)碳原子，特別優(yōu)選1、2、3或4個(gè)碳原子。一般仲氨基和叔氨基比伯氨基部分更為優(yōu)選。
本發(fā)明化合物中合適的雜芳基包括一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自N、O或S的雜原子，并包括例如香豆基(coumarinyl)包括8-香豆基、喹啉基(quinolinyl)包括8-喹啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基及苯并噻唑基。本發(fā)明化合物中合適的雜脂環(huán)基團(tuán)包含一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自N、O或S的雜原子，和包括如四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉代及吡咯烷基基團(tuán)。
本發(fā)明化合物中合適的碳環(huán)芳基基團(tuán)包括單環(huán)及多環(huán)化合物，該多環(huán)化合物包含分開的和/或稠合的芳基。典型的碳環(huán)芳基含有1至3個(gè)分開的或稠合的環(huán)及6至約18個(gè)環(huán)碳原子。特別優(yōu)選的碳環(huán)芳基基團(tuán)包括苯基，所述苯基包括取代的苯基，諸如2-取代苯基、3-取代苯基、2，3-取代苯基、2，5-取代苯基、2，3，5-取代苯基和2，4，5-取代苯基，包括其中一個(gè)或多個(gè)苯基的取代基是諸如鹵素、氰基、硝基、鏈烷?；?、亞磺?；?、磺酰基及類似基團(tuán)的吸電子基團(tuán)的苯基；包含1-萘基和2-萘基的萘基聯(lián)苯基；菲基及蒽基。
在本發(fā)明的化合物中，在此所涉及的任何取代基團(tuán)指可以在一個(gè)或多個(gè)可以利用的位置上由一個(gè)或多個(gè)合適基團(tuán)取代的指定的部分，所述的合適基團(tuán)包括，例如，諸如氟、氯、溴及碘的鹵素；氰基；羥基；硝基；疊氮基；鏈烷酰基如氟、氯、溴及碘；氰基；羥基；硝基；疊氮基；鏈烷酰基如C1-6鏈烷?；珲；?；羧酰氨基；具有1至約12個(gè)碳原子或1至約6個(gè)碳原子及更優(yōu)選1至3個(gè)碳原子的烷基；包括具有一個(gè)或多個(gè)未飽和鍵及2至約12個(gè)碳原子或2至約6個(gè)碳原子的鏈烯基和鏈炔基；包括具有一個(gè)或多個(gè)氧鍵及1至約12個(gè)碳原子或1至約6個(gè)碳原子的烷氧基；芳氧基如苯氧基；包括具有一個(gè)或多個(gè)硫醚鍵及1至約12個(gè)碳原子或1至約6個(gè)碳原子的部分的烷硫基；包括具有一個(gè)或多個(gè)亞磺酰鍵及1至約12個(gè)碳原子或1至約6個(gè)碳原子的部分的烷基亞磺?；话ň哂幸粋€(gè)或多個(gè)磺酰鍵及1至約12個(gè)碳原子或1至約6個(gè)碳原子的部分的烷磺?；?；如具有一個(gè)或多個(gè)N原子及1至約12個(gè)碳原子或1至約6個(gè)碳原子基團(tuán)的氨基烷基；具有6個(gè)或多個(gè)碳的碳環(huán)芳基，特別是苯基(例如，R為取代的或未取代的聯(lián)苯基部分)；及芳烷基如芐基。
并非窮舉，根據(jù)下式
優(yōu)選本發(fā)明的化合物具一個(gè)或多個(gè)下述定義R1是-OR，其中R是H、?；?，特別是乙?；?、烷基-CO-(烷基為最多可達(dá)約20個(gè)碳原子，更優(yōu)選1至約12個(gè)碳原子，及特別是諸如3、5、7和9的奇數(shù)的碳原子)、環(huán)烷基-烷基-CO-及特別是在所述側(cè)鏈帶有環(huán)己基端基和另外的最多可達(dá)6個(gè)的碳原子的烷基，或者為保護(hù)基團(tuán)，特別是甲氧基甲基，以及R1更優(yōu)選是OH。R2是甲氧基。R3是甲基。R4是氫。R5甲基或氫，特別是甲基。R6是-CN或-OH。X1是-NHR’、-NH-aa-R’或-OR’，其中aa是任選保護(hù)的氨基酸?；貏e是丙氨酸、苯丙氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、纈氨酸、精氨酸、色氨酸或其他氨基酸。X1的其他可能的基團(tuán)包括-N(R’)2、-N(R’)-aa-R’及-N-(aa-R’)2。在任一基團(tuán)-aa-R’的情況下，所述R’通常在氨基酸的氨基上，以及可能有兩個(gè)這樣的取代基。R’優(yōu)選H；烷基-CO-(烷基為最多可達(dá)25個(gè)碳原子，例如最多可達(dá)17、19或21個(gè)碳原子并優(yōu)選相應(yīng)于偶數(shù)碳原子的脂肪酸羧酸的奇數(shù)碳原子或者例如1至6的較低數(shù)目的碳原子)，特別是n為例如1，2，4，12或16的CH3-(CH2)n-CO-；鏈烯基，特別是烯丙基；鹵代烷基-CO-，特別是CF3-CO-；環(huán)烷基-烷基-CO-，優(yōu)選在所述側(cè)鏈帶有端基環(huán)己基和另外的最多可達(dá)6個(gè)碳原子的烷基，特別是n為例如1或2的環(huán)己基-(CH2)n-CO-；鹵代烷基-O-CO-，特別是三氯代乙氧基羰基；芳烷基-CO-或芳鏈烯基-CO-，特別是苯基-甲基/乙基/乙烯基-CO-，其中芳基可以如在三氟甲基肉桂?；斜蝗〈蝗芜x取代的雜芳基-CO-，其中取代基和雜環(huán)基如在2-氯代煙?；幸粯恿硗庥懻?；鏈烯基-CO-特別是巴豆?；蝗芜x取代的氨基烷基-CO-，尤其是氨基酸?；?，特別是丙氨酸、苯丙氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、纈氨酸、精氨酸、色氨酸或其他氨基酸，或者其衍生物，如為Boc-苯丙氨酸、纈氨酸、脯氨酸、精氨酸或色氨酸，或者如苯乙基丙氨酸、三氟乙基乙酰基丙氨酸、三氟二乙?；彼峒捌洚悩?gòu)體，或二乙?；?或二丙酰基-三氟乙?；?，或者如Cbz-Val-或一組理論上衍生自半胱氨酸并具有通式ProtSH-S-CH2-C(＝NOProtOH)-CO-或ProtSH-S-CH＝C(-OProtOH)-CO-的結(jié)構(gòu)，其中ProtSH和ProtOH是硫羥基和羥基的保護(hù)基團(tuán)，特別是其中ProtSH是Fm及ProtOH對(duì)于第一式是甲氧基而對(duì)于第二式是MOM；或其他可能性如在象Boc或PhNR’CS的烷氧基羰基中的保護(hù)基團(tuán)。這些不同的基團(tuán)可以如在本說明中另外指明的那樣被取代。R7和R8是-O-CH2-O-或R7是＝O而R8是OMe，特別是R7和R8是-O-CH2-O-。R9是甲基。X2是-OR”，其中R”優(yōu)選為H；烷基-CO-，特別是乙?；绘溝┗貏e是烯丙基；鏈烯基-O-CO-，特別是烯丙基-O-CO-；鹵代烷基-CO-，特別是三氟甲基羰基或氯甲基羰基或2-氯乙基羰基或者全氟丙基羰基。
特別重要的是這樣的化合物，其中R1是-OR，其中R是H或乙酰基、烷基-CO-，特別是n-丙基-CO-，以及更特別是R1為OH。R2是甲氧基。R3是甲基。R4是氫。R5甲基。R6是-CN或-OH。X1是-NHR’，其中R’優(yōu)選鏈烯基，特別是烯丙基，烷基-CO-(烷基為1至6個(gè)碳原子，特別是CH3-(CH2)n-CO-，其中n為例如1至6，更特別地n為1至4)；環(huán)烷基-烷基-CO-，特別是n為例如1或2的環(huán)己基-(CH2)n-CO-；芳烷基-CO-或芳鏈烯基-CO-，特別是苯基乙基羰基、苯乙烯基羰基或芐基羰基，鏈烯基-CO-特別是CH3-CH＝CH-CO-；氨基酸酰基，特別是Cbz-Val-；任選取代的雜芳基-CO-，特別是2-氯代吡啶羰基；或X1是-NH-aa-R’，其中aa是丙氨酸、苯丙氨酸、色氨酸或纈氨酸；R’是氨基取代基及芳烷基-CO-，特別是苯乙基羰基或芐基羰基；烷基-CO-(1至6個(gè)碳原子的烷基，特別是CH3-(CH2)n-CO-，其中n為例如1至6，更特別地n為1、2或4；鏈烯基-CO-，特別是CH3-CH＝CH-CO-；或者保護(hù)基，特別是如在Boc中的烷氧基-CO-；或X1是-OR’，其中R’優(yōu)選是烷基-CO-(烷基為1至6個(gè)碳原子，特別是n為例如1至6的CH3-(CH2)n-CO-，及更特別地n為2；芳烷基-CO-或芳基鏈烯基-CO-，特別是苯乙基羰基、苯基乙烯基羰基或三氟甲基肉桂?；?。R7和R8是-O-CH2-O-。R9是甲基。X2是-OR”，其中R”是H；乙?；?，烯丙氧基羰基，氯甲基羰基或全氟丙基羰基；以及R”更特別地是H；乙?；蛳┍趸驶?。
本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案是由衍生自氰基番紅菌素B的化合物17、25、43及45制得的具有以下通式結(jié)構(gòu)I、II和III的新的海鞘素樣化合物?；衔?5相當(dāng)于美國專利號(hào)6124292中介紹的合成中間體3。
其中R’、X2、R1和R6分別選自下述定義的基團(tuán)R’ X2R1 R6H OH OH CNCH2CH＝CH2 OAc0AcOHCOCH2CH3OCH2CH＝CH2 OMOMCOCH2CH2CH3OCOOCH2CH＝CH2 OCOCH2C6H11CO(CH2)4CH3OCOCF3 OCOCH2CH2C6H11CO(CH2)12CH3 OCOCH2Cl OCOCH2CH2CH3CO(CH2)16CH3 OCOCH2CH2Cl OCO(CH2)4CH3COCH2C6H11 OCOCF2CF2CF3 OCO(CH2)8CH3COCH2CH2C6H11OCO(CH2)16CH3COOCH2CCl3COCH2PhCOCH2CH2PhCOCH＝CHCH3COCH＝CHPhCOCH＝CHArCF3COCH(CH3)NHCOCH2CH2PhCO-(S)-CH(CH3)NHCOCF3CO-(R)-CH(CH3)NHCOCF3CO-(S)-CH(NHCbz)CH(CH3)2BocCSNHPh
在式(XVIIa)或(XVIIb)中，R1典型為氨基亞甲基，氨基亞甲基或R1與R4形成基團(tuán)(IV)或(V)。合適的胺?；鶃喖谆ㄑ苌员彼岬氖?CH2-NH-CO-CHCH3-NH2的基團(tuán)，以及類似的基團(tuán)衍生自其他氨基酸，特別是D和L型的甘氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷酰胺、賴氨酸、精氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、組胺酸和羥脯氨酸。而基團(tuán)R1的通式為-CH2-NH-aa，其中aa是指酰基氨基酸基團(tuán)。
基團(tuán)R1可以在-NH2基團(tuán)上?；?，及例如N-?；苌锟捎苫鶊F(tuán)-CH2-NH2和-CH2-NH-aa生成。所述?；苌锟梢允瞧銷-酰基或N-硫代?；苌镆约碍h(huán)酰胺。舉例說明，所述酰基可以為鏈烷?；Ⅺu代鏈烷?；⒎蓟溚轷；?、鏈烯基、雜環(huán)基?；?、芳?；?、芳基芳酰基、鹵代芳?；?、硝基芳?；蚱渌；?。所述?；梢跃哂惺?CO-Ra，其中Ra可以是不同基團(tuán)，例如烷基、烷氧基、鏈烯基、芳基烷基、芳基鏈烯基、氨基酸酰基，或雜環(huán)基，各基團(tuán)任選由鹵代基、氰基、硝基、羧基烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、烷基、氨基或取代氨基取代。其它?；瘎┌ó惲蚯杷狨ィ绠惲蚯杷岱枷沲?，特別是異硫氰酸苯酯。所述Ra的烷基、烷氧基或亞鏈基基團(tuán)宜具有1至6或12個(gè)碳原子及可以是線性的、帶分支的或環(huán)狀的。芳基典型為苯基、聯(lián)苯基或萘基。雜環(huán)基團(tuán)可以是芳香的或部分未飽和或完全未飽和的以及適合具有4至8個(gè)環(huán)原子，更優(yōu)選具有5或6個(gè)環(huán)原子及一個(gè)或多個(gè)選自氮、硫和氧的雜原子。
并非窮舉，典型的Ra基團(tuán)包括烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、芳基亞烷基、鹵代烷基芳基亞烷基、?；?、鹵代酰基、芳基烷基、鏈烯基及氨基酸。例如，Ra-CO-可以是乙酰基、三氟乙酰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、異戊酰羰基、反式-3-(三氟甲基)肉桂酰羰基、七氟丁酰羰基、癸酰羰基、反式肉桂酰羰基、丁酰羰基、3-氯丙炔酰(propyonyl)羰基、肉桂酰羰基、4-甲基肉桂酰羰基、羥基肉桂酰羰基，或反式己烯酰羰基，或者丙氨?；?、精氨?；⑻於滨；⑻於；㈦装滨；⒐劝滨；?、谷氨酰胺?；?、甘氨?；?、組氨?；⒘u脯氨?；?、異亮氨?；⒘涟滨；?、賴氨?；?、甲硫氨酰基、苯丙氨酰基、脯氨?；⒔z氨?；⑻K氨?；?、甲狀腺原氨?；?、色氨?；?、酪氨酰基、纈氨?；?，以及其它非常少見的氨基酸?；鶊F(tuán)，還有苯二酰亞氨基及其它環(huán)酰胺。在所列的保護(hù)基團(tuán)中可見其它例子。
其中-CO-Ra衍生自氨基酸及包括氨基的化合物可以自身形成酰基衍生物。合適的N-酰基化合物包括可以依次形成N-?；苌锏亩念悺?br> 本發(fā)明的一個(gè)重要方面是提供優(yōu)選的下式化合物
其中R1是-CH2-N(Ra)2或-CH2-ORa，其中Ra是H；烷基-CO-；鹵代烷基-CO-；環(huán)烷基烷基-CO-；鹵代烷基-O-CO-；芳烷基-CO-；芳鏈烯基-CO-；雜芳基-CO-；鏈烯基-CO-；鏈烯基；氨基酸酰基；或保護(hù)基；R5是-OR”，其中R”是H；烷基-CO-；環(huán)烷基-CO-；鹵代烷基-CO-或保護(hù)基；R18是-OR，其中R是H；烷基-CO-；環(huán)烷基烷基-CO-；或保護(hù)基；R21是-CN或-OH。此類化合物典型地具有下式
其中R1、R5、R18和R21如本文所定義。
在本發(fā)明的優(yōu)選的此類化合物中，R1可以是-CH2-NHRa。
Ra可以是-aa-Rb其中aa是氨基酸?；癛b如Ra所定義。所述氨基酸?；芜x用一個(gè)或多個(gè)Ra基團(tuán)進(jìn)一步取代。
在進(jìn)一步優(yōu)選的化合物中，R1是-CH2-NH-aa-Rb，其中aa是氨基酸及Rb是H；保護(hù)基；芳鏈烯基-CO-；鹵代烷基-CO-；烷基-CO-；芳烷基-CO-；或氨基酸酰基。這些化合物包括這樣的化合物，其中R1是-CH2-NH-aa-Rb，其中aa是丙氨酸及Rb是氫、Boc、PhNHCS-、CF3CO-、PhNAcCS-、三氟肉桂?；?、肉桂?；?、C3F7CO-、丁?；?、3-氯丙酰基(chloroproprionoyl)、氫化肉桂?；?hydrocin namoyl)、己?；?、苯乙?；?、Cbz-val或乙酰基；-CH2-aa-Rb其中aa是纈氨酸及Rb是Cbz或Boc；-CH2-aa-Rb其中aa是苯丙氨酸及Rb是Boc；-CH2-aa-Rb其中aa是脯氨酸及Rb是Boc；-CH2-aa-Rb其中aa是精氨酸及Rb是Boc；或-CH2-aa-Rb其中aa是色氨酸及Rb是Boc。
R1可以是-CH2-NRa-aa-Rb，其中aa是氨基酸及Ra是烷基-CO-和Rb是鹵代烷基-CO-。這些化合物包括這樣的化合物，其中R1是-CH2-NRa-aa-Rb，其中aa是乙酰基丙氨酸，Ra是乙酰基或丁?；鳵b是CF3-CO-。
R1可以是-CH2-NHRa，其中Ra是氫、保護(hù)基、烷基-CO-；鏈烯基-CO-；芳鏈烯基-CO-；芳烷基-CO-；雜芳基-CO-；環(huán)烷基烷基-CO-；或鏈烯基。這些化合物包括這樣的化合物，其中R1是-CH2-NHRa，其中Ra是氫、Troc、乙?；?；異戊酰基、癸酰基、肉桂?；?、氫化肉桂?；?、苯基乙?；?、丙?；?、肉豆蔻?；⒂仓；?、己?；?、巴豆酰基、氯代煙?；?、環(huán)己基乙酰基、環(huán)己基丙酰基或烯丙基。
R1可以是-CH2-ORa，其中Ra是氫；保護(hù)的半胱氨酸；式ProtSH-S-CH2-C(NHProtNH)-CO-的半胱氨酸衍生物，其中ProtSH和ProtNH是硫羥基和氨基的保護(hù)基團(tuán)；保護(hù)基；烷基-CO-；芳烷基-CO-；芳基鏈烯基-CO-；
式ProtSH-S-CH2-C(＝NOProtOH)-CO-的半胱氨酸衍生物，其中ProtSH和ProtOH是硫羥基和羥基的保護(hù)基團(tuán)；或式ProtSH-S-CH＝C(-OProtOH)-CO-的半胱氨酸衍生物，其中ProtSH和ProtOH是硫羥基和羥基的保護(hù)基團(tuán)。這些化合物包括這樣的化合物，其中R1是-CH2-ORa，其中Ra是氫；S-Fm-O-TBDMS-半胱氨酸；式ProtSH-S-CH2-C(NHProtNH)-CO-的半胱氨酸衍生物，其中ProtSH是Fm和ProtOH是Troc；TBDPS；丁?；蝗谆夤瘐；?；肉桂酰基；氫化肉桂?；?；式ProtSH-S-CH2-C(＝NOProtOH)-CO-的半胱氨酸衍生物，其中ProtSH是Fm和ProtOH是甲氧基；或式ProtSH-S-CH＝C(-OProtOH)-CO-的半胱氨酸衍生物，其中ProtSH是Fm和ProtOH是MOM。
在這些優(yōu)選的化合物中，R5適合為-OR”，其中R”是H；其中烷基具有奇數(shù)碳原子的烷基-CO，ω-環(huán)己基烷基-CO-；或保護(hù)基。
在這些優(yōu)選的化合物中，R18適合為-OR，其中R是H、烷基-CO-；或保護(hù)基。
一種變化涉及中間體產(chǎn)物，環(huán)A被修飾摻入將稍后討論的式(XX)或(XXI)所示亞結(jié)構(gòu)中。
在涉及中間體的另一種變化中，基團(tuán)R1可以是衍生自式(XIX)化合物的-CH2O-CO-CFu-CH2-S-Prot3，其中Prot3和Fu具有指定的意義。在此情況下，R7和R8衍生自氧基亞甲基氧基。所述R18基團(tuán)通常是保護(hù)的。通常R21是氰基。
優(yōu)選R14a和R14b為氫。優(yōu)選R15為氫。O-酰基衍生物為合適脂族的O-?；苌?，特別是1至4個(gè)碳原子的?；苌?，以及典型的明顯在5-位的O-乙?；苌?。
合適的酚基和羥基的保護(hù)基包括醚和酯，例如烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基甲硅烷基烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、疊氮基烷基、氰基烷基、氯代烷基、雜環(huán)基、芳?；Ⅺu代芳?；h(huán)烷基烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、烷基芳烷基、烷氧基芳烷基、硝基芳烷基、鹵代芳烷基、烷基胺基羰基芳烷基、烷基亞磺?；纪榛?、烷基甲硅烷基的醚及其他醚，及芳基?；?、芳烷基碳酸酯、脂族碳酸酯、烷基亞磺?；纪榛妓狨?、烷基碳酸酯、芳基鹵代烷基碳酸酯、芳基鏈烯基碳酸酯、芳基氨基甲酸酯、烷基氧膦基、烷基硫膦基、芳基硫膦基、芳烷基的磺酸酯及其他酯。此類基團(tuán)可以任選由先前提及的在R1中的基團(tuán)取代。
對(duì)于胺的合適的保護(hù)基包括氨基甲酸酯，酰胺和其他保護(hù)基團(tuán)，例如烷基、芳烷基、磺基或鹵代芳烷基、鹵代烷基、烷基甲硅烷基烷基、芳烷基、環(huán)烷基烷基、烷基芳烷基、雜環(huán)基烷基、硝基芳烷基、酰氨基烷基、硝基芳基二硫代芳烷基、二環(huán)烷基羧酰胺基烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、芳基鏈烯基、硝基芳基鏈烯基、雜環(huán)基鏈烯基、雜環(huán)基、羥基雜環(huán)基、烷基二硫代、烷氧基-或鹵代-或烷基亞磺酰基芳烷基、雜環(huán)基?；?，及其他氨基甲酸酯，以及鏈烷?；?、鹵代鏈烷?；?、芳基鏈烷?；?、鏈烯酰基、雜環(huán)基?；?、芳?；⒎蓟减；?、鹵代芳?；?、硝基芳?；捌渌０?，以及烷基、鏈烯基、烷基甲硅烷基烷氧基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、雜環(huán)基、烷氧基芳烷基、環(huán)烷基、硝基芳基、芳烷基、烷氧基-或羥基-芳烷基，及許多其他基團(tuán)。這些基團(tuán)可以任選由先前提及的R1中的基團(tuán)取代。
此類保護(hù)基團(tuán)的例子于下表中給出
-OH基團(tuán)的保護(hù)醚縮寫甲 基甲氧甲基 MOM芐氧甲基 BOM甲氧基乙氧甲基 MEM2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基 SEM甲硫基甲基 MTM苯硫基甲基 PTM疊氮基甲基氰基甲基2，2-二氯-1，1-二氟乙基2-氯乙基2-溴乙基四氫吡喃基 THP1-乙氧基乙基 EE苯甲酰甲基4-溴苯甲酰甲基環(huán)丙基甲基烯丙基炔丙基異丙基環(huán)己基叔丁基芐基2，6-二甲基芐基4-甲氧基芐基 MPM或PMB鄰-硝基芐基2，6-二氯芐基3，4-二氯芐基4-(二甲基氨基)羰基芐基4-甲基亞磺?；S基 Msib9-蒽基甲基4-吡啶甲基七氟-對(duì)甲苯基四氟-4-吡啶基三甲基甲硅烷基 TMS叔丁基二甲基甲硅烷基 TBDMS叔丁基二苯基甲硅烷基 TBDPS三異丙基甲硅烷基 TIPS酯甲酸芳基酯乙酸芳基酯乙酰丙酸芳基酯新戊酸芳基酯 ArOPv苯甲酸芳基酯9-氟羧酸芳基酯碳酸芳基甲基酯碳酸1-金剛烷基酯碳酸叔丁基酯 BOC-OAr4-甲基亞磺?；S基碳酸酯 Msz-Oar2，4-二甲基戊-3-基碳酸酯 Doc-Oar2，2，2-三氯乙基碳酸芳基酯芳基乙烯基碳酸酯碳酸芳基芐酯氨基甲酸芳基酯二甲基氧膦基Dmp-OAr二甲基硫膦基Mpt-OAr二苯基硫膦基Dpt-Oar甲磺酸芳基酯甲苯磺酸芳基酯2-甲酰基苯磺酸芳基酯
-NH2基團(tuán)的保護(hù)氨基甲酸酯 縮寫甲基乙基9-芴基甲基 Fmoc9-(2-硫代)芴基甲基9-(2，7-二溴代)芴基甲基17-四苯并[a，c，g，i]芴基甲基 Tbfmoc2-氯-3-茚基甲基 Climoc苯并[f]茚-3-基甲基 Bimoc2，7-二-叔丁基[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氫硫代呫噸基)]甲基DBD-Tmoc2，2，2-三氯乙基Troc2-三甲基甲硅烷基乙基Teoc2-苯乙基hZ1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙基 Adpoc2-氯乙基1，1-二甲基-2-氯乙基1，1-二甲基-2-溴乙基1，1-二甲基-2，2-二溴乙基 DB-t-BOC1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基 TCBOC1-甲基-1-(4-聯(lián)苯基)乙基Bpoc1-(3，5-二叔丁基苯基)-1-1-甲基乙基 t-Burmeoc2-(2’-和4’-吡啶基)乙基 Pyoc2，2-雙(4’-硝基苯基)乙基 Bnpeocn-(2-新戊酰氨基)-1，1-二甲基乙基2-[(2-硝基苯基)二硫代]-1-苯乙基NpSSPeoc2-(n，n-二環(huán)己基甲酰胺基)乙基叔丁基 BOC1-金剛烷基 1-Adoc2-金剛烷基 2-Adoc乙烯基 Voc烯丙基 Aloc或Alloc1-異丙基烯丙基 Ipaoc肉桂基 Coc4-硝基肉桂基 Noc3-(3’-吡啶基)丙-2-烯基Paloc8-喹啉基n-羥基哌啶基烷基二硫代芐基 Cbz或Z對(duì)-甲氧基芐基 Moz對(duì)-硝基芐基PNZ對(duì)-溴芐基對(duì)-氯芐基2，4-二氯芐基4-甲基亞磺?；S基 Msz9-蒽基甲基二苯基甲基吩噻嗪基-(10)-羰基n’-對(duì)-甲苯磺酰基氨基羰基n’-苯基氨基硫代羰基酰胺甲酰胺乙酰胺氯乙酰胺三氟乙酰胺TFA苯基乙酰胺3-苯基丙酰胺戊-4-烯酰胺吡啶酰胺3-吡啶基甲酰胺苯甲酰胺對(duì)-苯基苯甲酰胺n-苯鄰二甲酰亞胺n-四氯苯鄰二甲酰亞胺 TCP4-硝基-n-苯鄰二甲酰亞胺n-二硫代琥珀酰亞胺 Dtsn-2，3-二苯基馬來酰亞胺n-2，5-二甲基吡咯n-2，5-雙(三異丙基甲硅烷氧基)吡咯 BIPSOPn-1，1，4，4-四甲基二硅氮雜環(huán)戊烷加合物(disiliazacyclopentante adduct)STABASE1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅雜異二氫吲哚BSB特殊的-NH保護(hù)基團(tuán)n-甲基胺n-叔丁基胺n-烯丙基胺n-[2-三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基胺 SEMn-3-乙酰氧基丙基胺n-氰基甲基胺n-(1-異丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺n-2，4-二甲氧基芐基胺 Dmb2-氮雜降冰片烯n-2，4-二硝基苯基胺n-芐基胺 Bnn-4-甲氧基芐基胺 MPMn-2，4-二甲氧基芐基胺 DMPMn-2-羥基芐基胺 Hbnn-(二苯基甲基)氨基 DPMn-雙(4-甲氧基苯基)甲基胺n-5-二苯并環(huán)庚基胺 DBSn-三苯基甲基胺 Trn-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]氨基 MMTrn-9-苯基芴基胺(flurenyl) Pfn-二茂鐵基甲基胺 Fcmn-2-吡啶甲基胺n’-氧化物n-1，1-二甲硫基亞甲基胺n-亞芐基胺(benzylideneamine)n-對(duì)-甲氧基亞芐基胺n-二苯基亞甲基胺n-(5，5-二甲基-3-氧代-1-環(huán)己烯基)胺
n-硝基胺
n-亞硝基胺
二苯基磷酰胺(-phosphinamide)Dpp
二甲硫基磷酰胺 Mpt
二苯硫基磷酰胺 Ppt
二芐基氨基磷酸酯
2-硝基苯基亞磺酰胺 Nps
n-1-(2，2，2-三氟-1，1-二苯基)乙基亞磺酰胺 TDE
3-硝基-2-吡啶亞磺酰胺 Npys
對(duì)-甲苯氨磺酰 Ts
苯基氨磺酰
本發(fā)明優(yōu)選方法的實(shí)例將首先考慮有關(guān)的起始化合物45、43和25。應(yīng)該理解特定的取代基，特別是在C-5和C-18位的取代基可按照本公開的原則而變化。
生產(chǎn)式I、II和III化合物的優(yōu)選方法在下述反應(yīng)流程中用典型取代基團(tuán)的實(shí)例介紹。流程1
如流程1中所示，由化合物45生產(chǎn)本發(fā)明的優(yōu)選化合物(I)(其中R1＝OH，X2＝OAc及R6＝CN或OH)的第一步是高得率地將氨基轉(zhuǎn)化為酰胺基。
在氨基?；螅诙绞峭ㄟ^與AcCN/H2O中的硝酸銀反應(yīng)，將CN基團(tuán)轉(zhuǎn)化為OH基團(tuán)。
以下描述由化合物17起始制備本發(fā)明通式I的其他化合物(流程4)流程2
如流程2中所示，采用下述順序可以由化合物43得到另一組重要的具有式II的衍生物(其中R1＝OH，X2＝OAc及R6＝CN或OH)。氨基經(jīng)?；玫较鄳?yīng)的酰胺，并通過與AcCN/H2O中的硝酸銀反應(yīng)，將CN基團(tuán)轉(zhuǎn)化為OH基團(tuán)。
以下描述由化合物17起始制備本發(fā)明的通式II的其他化合物(流程4)流程3
制備式III化合物的優(yōu)選方法是通過對(duì)OH基團(tuán)的酰化將化合物25轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酯衍生物，使酚基團(tuán)脫保護(hù)，接著經(jīng)?；笆筂OM基團(tuán)脫保護(hù)得到相應(yīng)的酯，然后通過與AcCN/H2O中的硝酸銀反應(yīng)，將CN基團(tuán)轉(zhuǎn)化為OH基團(tuán)，得到式III化合物(其中R1＝OH，X2＝OAc及R6＝CN或OH)。
由化合物17，經(jīng)在流程4中描述的胺中間體120，可以制備本發(fā)明的通式I和II的其他化合物。流程4
如在實(shí)施例(流程5)中詳細(xì)描述的，下述另外的本發(fā)明化合物(包括實(shí)施例140和141)已由氰基番紅菌素B(2)制得。流程5
如專業(yè)技術(shù)人員所容易理解的，在此介紹的反應(yīng)流程可以以不同的方式修改和/或合并，因此所產(chǎn)生的化合物將被認(rèn)作是本發(fā)明的部分。特別是，所述起始原料和/或試劑及反應(yīng)可以變化以適應(yīng)在式I、II和III中的取代基團(tuán)的其他組合。
在相關(guān)的方面，本發(fā)明涉及已知化合物，番紅菌素B，也稱作醌胺在半合成的合成中的用途。
更通常地，本發(fā)明涉及由天然雙(四氫異喹啉)生物堿起始生成海鞘素或者其他四氫異喹啉酚化合物中間體、衍生物及相關(guān)結(jié)構(gòu)化合物的半合成方法。用于半合成方法的合適起始原料包括可得自不同液體培養(yǎng)基培養(yǎng)的各種番紅霉素及番紅菌素類抗生素以及得自海洋海綿動(dòng)物的各種礬海綿霉素和銼海綿霉素化合物。
起始化合物的通式(XV)如下
其中R1是酰胺基亞甲基基團(tuán)如-CH2-NH-CO-CR25aR25bR25c，其中R25a和R25b形成酮基或者一個(gè)是-OH、-NH2或-OCOCH3而另一個(gè)是-CH2COCH3、-H、-OH或-OCOCH3，條件是當(dāng)R25a是-OH或-NH2時(shí)，則R25b不是-OH，及R25c是-H、-CH3或-CH2CH3，或者R1是酰氧基亞甲基基團(tuán)如-CH2-O-CO-R，其中R是-C(CH3)＝CH-CH3或-CH3；R5和R8獨(dú)立選自-H、-OH或-OCOCH2OH，或者R5和R8都是酮基以及環(huán)A是對(duì)-苯并醌環(huán)；R14a和R14b都是-H或一個(gè)是-H而另一個(gè)是-OH、-OCH3或-OCH2CH3，或者R14a和R14b一起形成酮基；R15和R18獨(dú)立選自-H或-OH，或者R5和R8都是酮基以及環(huán)A是對(duì)-苯并醌環(huán)；和R21是-OH或-CN。
此類化合物更常規(guī)的通式提供如下
其中，由R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10定義的取代基分別獨(dú)立選自H、OH、OCH3、CN、＝O、CH3；其中X是包含在所述天然產(chǎn)物中的不同酰胺或酯官能團(tuán)；其中每個(gè)點(diǎn)劃線的環(huán)表示一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)任選的雙鍵。
因此，根據(jù)本發(fā)明，我們現(xiàn)在提供用于生產(chǎn)包括中間體11的中間體的半合成路徑和因此用于生產(chǎn)海鞘素化合物以及phthalascidin和另外的化合物的半合成路徑。本發(fā)明的半合成路徑各自包含許多達(dá)到所需化合物的轉(zhuǎn)化步驟。各步驟本身即是按照本發(fā)明的方法。本發(fā)明不限于所舉例的路徑，在適宜時(shí)，例如通過改變轉(zhuǎn)化步驟的順序，可以提供其他的路徑。
特別是，本發(fā)明涉及提供通式(XVI)的21-氰基起始原料
其中R1、R5、R8、R14a、R14b、R15和R18如本文所定義。
其他在21位帶有不同取代基的式(XVI)化合物也可作為可能的起始原料。一般來說，經(jīng)式(XV)化合物的21-羥基的親核置換能夠生成任一衍生物，其中R21是一與所選化合物順位的(cis a candidate)羥基。合適的21-取代基的實(shí)例包括但不限于
巰基基團(tuán)；
烷硫基基團(tuán)(具有1到6個(gè)碳原子的烷基基團(tuán))；
芳硫基基團(tuán)(具有6到10個(gè)碳原子并且是未取代的或由1到5個(gè)取代基取代的芳基基團(tuán)，所述取代基選自例如具有1到6個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)、具有1到6個(gè)碳原子的烷氧基基團(tuán)、鹵原子、巰基基團(tuán)及硝基基團(tuán))；
氨基基團(tuán)；
一或二烷基氨基(所述烷基或每個(gè)烷基具有1到6個(gè)碳原子)；
一或二芳基氨基基團(tuán)(所述芳基或每個(gè)芳基如上述涉及芳硫基基團(tuán)的定義)；
式-C(Ra)(Rb)-C(＝O)Rc的a-羰基烷基基團(tuán)，其中
Ra和Rb選自氫原子、具有從1到20個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)、芳基基團(tuán)(如上述涉及芳硫基基團(tuán)的定義)和芳烷基基團(tuán)(其中具有1到4個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)由如上述涉及芳硫基基團(tuán)的定義的芳基基團(tuán)取代)，前提是Ra和Rb之一是氫原子；
Rc選自氫原子、具有從1到20個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)、芳基基團(tuán)(如上述涉及芳硫基基團(tuán)的定義)、芳烷基基團(tuán)(其中具有1到4個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)由如上述涉及芳硫基基團(tuán)的定義的芳基基團(tuán)取代)、具有1到6個(gè)碳原子的烷氧基基團(tuán)、氨基基團(tuán)或者如上定義的一或二烷基氨基基團(tuán)。
這樣，在更常規(guī)的方面，本發(fā)明涉及其中第一步是用一種親核試劑生成21-衍生物的方法。我們把這種化合物稱作21-Nuc化合物。
21-氰基的存在對(duì)于一些終產(chǎn)物，尤其是海鞘素770和phthalascidin是必需的，而對(duì)于其他終產(chǎn)物，21-氰基起著可易于轉(zhuǎn)化成另一取代基如海鞘素743的21-羥基或21-羥基phthalascidin的保護(hù)基的作用。使用21-氰基化合物作為起始原料有效地穩(wěn)定了后續(xù)的合成步驟過程中產(chǎn)生的分子，直至它任選被除去。其他21-Nuc化合物可以提供此種益處及其他益處。
在一個(gè)重要的方面，本發(fā)明包括通式(XVI)的21-氰基化合物在制備雙-或三-(四氫異喹啉酚)化合物中的用途?？梢灾苽涞漠a(chǎn)物包括諸如中間體11，及海鞘素，以及新的和已知的相關(guān)結(jié)構(gòu)的化合物。
優(yōu)選的起始原料包括式(XV)或(XVI)化合物，其中R14a和R14b均為氫。優(yōu)選的起始原料也包括式(XV)或(XVI)化合物，其中R15為氫。而且，優(yōu)選的起始原料還包括式(XV)或(XVI)化合物，其中環(huán)E是一酚環(huán)。優(yōu)選的起始原料還包括式(XV)或(XVI)化合物，其中R5、R8、R15和R18中的至少一個(gè)，最好至少兩個(gè)或三個(gè)不為氫。
本發(fā)明合適的起始原料的實(shí)例包括番紅霉素A、番紅霉素B、番紅霉素C、番紅霉素G、番紅霉素H、番紅霉素S、番紅霉素Y3、番紅霉素Yd1、番紅霉素Ad1番紅霉素Yd2、番紅霉素AH2、番紅霉素AH2Ac、番紅霉素AH1番紅霉素AH1Ac、番紅霉素AR3、礬海綿霉素A、礬海綿霉素B、礬海綿霉素C、礬海綿霉素D、礬海綿霉素E、礬海綿霉素F、銼海綿霉素、番紅霉素D、番紅霉素F、番紅霉素Mx-1、番紅霉素Mx-2、番紅菌素A、番紅菌素B和番紅霉素R。對(duì)于基團(tuán)R21，優(yōu)選起始原料在21位置具有氰基。
在一個(gè)特別優(yōu)選的方面，本發(fā)明包括一個(gè)半合成方法，其中對(duì)番紅菌素B使用轉(zhuǎn)化的步驟
番紅菌素B
番紅菌素B有一個(gè)與海鞘素密切相關(guān)的環(huán)系。該化合物具有相同的五環(huán)結(jié)構(gòu)及在右旋芳環(huán)，環(huán)E上具有相同的取代形式。番紅菌素B對(duì)于一些在ET-743的全合成的合成中間體，特別是中間體11也有非常密切的相似性。使用已完好建立的方法可將此種中間體轉(zhuǎn)化成ET-743。因此番紅菌素B向中間體11的合成轉(zhuǎn)化將提供一種得到ET-743的半合成方法。
因此，我們提供由這種化合物番紅菌素B制得的中間體11，以及由中間體11衍生的化合物，特別是海鞘素化合物。我們進(jìn)一步提供由番紅菌素B制得的phthalascidin。本發(fā)明也涉及番紅菌素B在生產(chǎn)中間體11、海鞘素化合物和本發(fā)明的其他中間體中的用途。本發(fā)明也涉及本文中描述的衍生自其他提及的起始原料的化合物以及那些化合物在此類化合物的生產(chǎn)中的用途。
本發(fā)明更優(yōu)選的起始原料具有21-氰基基團(tuán)。目前本發(fā)明最優(yōu)選的化合物是式2化合物。該化合物直接得自番紅菌素B并被認(rèn)為是半合成方法的關(guān)鍵中間體。
化合物2
在相關(guān)的方面，我們提供經(jīng)熒光假單胞菌的(pseudomonasfluorescens)番紅菌素B-產(chǎn)生株發(fā)酵，并用氰化物離子處理液體培養(yǎng)基得到的氰基番紅菌素B。優(yōu)選的熒光假單胞菌株是A2-2菌株，F(xiàn)ERMBP-14，在EP 055299的方法中使用了該菌株。氰化物離子的合適來源是氰化鉀。在通常處理中，過濾所述液體培養(yǎng)基并加入過量的氰化物離子。在攪拌適當(dāng)時(shí)間，如攪拌1小時(shí)后，pH呈堿性，如pH9.5，接著從有機(jī)提取物得到粗提物，它可經(jīng)進(jìn)一步純化得到氰基番紅菌素B。
番紅菌素B包括一個(gè)丙氨?；鶄?cè)鏈。在本發(fā)明的一個(gè)方面，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用Boc基團(tuán)保護(hù)自由氨基可以得到極大益處。
通常，將所述21-氰基起始化合物轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的海鞘素類似物可以按照我們的同時(shí)待審的PCT專利申請(qǐng)(代理人登記號(hào)wpp83894)的方法進(jìn)行，所述申請(qǐng)也要求作為2000年11月23日公開的WO0069862的PCT申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，該方法涉及半合成方法及新的化合物。我們通過引用在同時(shí)待審的PCT專利申請(qǐng)(代理人登記號(hào)wpp83894)中公開的而未出現(xiàn)在本發(fā)明說明書中的內(nèi)容而結(jié)合在本文中。
本發(fā)明的類似物的典型半合成包括
a)如果需要，將環(huán)E的醌體系轉(zhuǎn)化成酚體系；
b)如果需要，將環(huán)A的醌體系轉(zhuǎn)化成酚體系；
c)將環(huán)A的酚體系轉(zhuǎn)化成亞甲基二氧基苯酚環(huán)；及
d)適當(dāng)時(shí)衍化，如酰化。
步驟(a)，如果需要，將環(huán)E的醌體系轉(zhuǎn)化成酚體系，可以通過常規(guī)的還原方法實(shí)現(xiàn)。盡管可以使用其他的還原體系，合適的試劑體系是氫與鈀-碳催化劑。
步驟(b)，如果需要，類似于步驟(a)，將環(huán)A的醌體系轉(zhuǎn)化成酚體系，不需要更詳細(xì)敘述。
步驟(c)，將環(huán)A的酚體系轉(zhuǎn)化成亞甲基二氧基苯酚環(huán)，可以通過幾種方法實(shí)現(xiàn)，很可能包括步驟(b)。例如，可以將醌環(huán)A在7-位的甲氧基取代基脫甲基，并還原成二氫醌，接著用合適的親電試劑諸如CH2Br2、BrCH2Cl，或類似的二價(jià)試劑捕捉直接生成亞甲基二氧基環(huán)系；或者使用諸如可生成取代的亞甲基二氧基環(huán)系的硫代羰基二咪唑的二價(jià)試劑捕捉，將該環(huán)系轉(zhuǎn)化成所需的環(huán)。
在步驟(d)中的衍生化可以包括例如將基團(tuán)Ra-CO-?；约皩?2-NCH3基團(tuán)轉(zhuǎn)化成12-NH或12-NCH2CH3。使用已有方法的此類轉(zhuǎn)化可以在其他步驟之前或之后進(jìn)行。
通過圖示方法，目前易于用更短及更直接的方法將氰基番紅菌素B轉(zhuǎn)化制成新的類似物?？梢詫⑶杌t菌素B轉(zhuǎn)化成中間體25；
及可以從此衍生物引入本發(fā)明的其它類似物。
本發(fā)明的一種方法是經(jīng)一系列反應(yīng)將氰基番紅菌素B轉(zhuǎn)化成中間體25，所述的系列反應(yīng)主要包括(1)去除位于環(huán)A上的甲氧基，(2)還原環(huán)A及用一釜法生成亞甲基二氧基團(tuán)，(3)氫解碳1上的酰胺基官能團(tuán)，(4)轉(zhuǎn)化所得的胺基基團(tuán)成為羥基。
2-氰基化合物轉(zhuǎn)化成中間體25通常包括下述步驟(見流程II)通過使2與叔丁氧羰基酸酐反應(yīng)生成式14保護(hù)的化合物；通過在乙腈中的溴甲基甲基醚與二異丙基乙胺反應(yīng)將14轉(zhuǎn)變?yōu)槭?5的二-保護(hù)的化合物；通過與氫氧化鈉的甲醇溶液反應(yīng)選擇性地消除15中醌系統(tǒng)的甲氧基，得到式16化合物；接著通過采用下面的優(yōu)選程序?qū)?6轉(zhuǎn)化為式18的亞甲基-二氧基化合物(1)在氫氣壓下用10％Pd/C還原16化合物的醌基；(2)通過與溴代氯甲烷和碳酸銫在氫氣壓下反應(yīng)使氫醌中間體轉(zhuǎn)化成式17的亞甲基二氧基化合物；(3)通過將自由羥基保護(hù)為OCH2R基團(tuán)，將17轉(zhuǎn)變成式18化合物。此反應(yīng)使用BrCH2R和碳酸銫進(jìn)行，其中R可以是芳基、CH＝CH2、OR’等；通過與HCl的二氧六環(huán)的溶液反應(yīng)消除18的叔丁氧基羰基和甲氧基甲基保護(hù)基得到式19化合物。該反應(yīng)通過使18與三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液混合也可以完成；通過19與異硫氰酸苯酯反應(yīng)生成式20的硫脲化合物；通過與HCl的二氧六環(huán)的溶液反應(yīng)將式20化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?1的胺化合物；通過與氯甲酸三氯乙基酯和吡啶反應(yīng)將式21化合物轉(zhuǎn)變?yōu)镹-Troc衍生物22；通過22與溴甲基甲基醚和二異丙基乙胺反應(yīng)生成式23的保護(hù)的羥基化合物；通過與乙酸和鋅反應(yīng)將式23化合物轉(zhuǎn)變?yōu)镹-H衍生物24；
通過與在乙酸中的亞硝酸鈉反應(yīng)將式24化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?5的羥基化合物?；蛘?，可以使用在乙酸和乙腈混合物中氮的四氧化物，接著用氫氧化鈉處理。也可以在乙酸酐-乙酸混合物中使用亞硝酸鈉，然后用氫氧化鈉處理。流程II
然后如流程III中所示，可容易地將中間體25化合物轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的其他類似物，所述轉(zhuǎn)化過程通常包括下述步驟
通過用(S)-N-2，2，2-三氯乙氧羰基-S-(9H-芴-9基甲基)半胱氨酸29保護(hù)伯羥基官能團(tuán)將式24化合物轉(zhuǎn)變?yōu)檠苌?0；
經(jīng)用氫化三丁基錫和二氯化鈀-雙(三苯基膦)裂解烯丙基將式30的保護(hù)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榉友苌?1；
經(jīng)在低溫下用苯亞硒酸酐氧化將式31酚化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?2化合物；
可以方便地修飾上述轉(zhuǎn)化中間體25的路徑以生成其他衍生物。
更詳細(xì)的講，由21-氰基化合物起始向本發(fā)明相關(guān)化合物諸如式(XX)的轉(zhuǎn)變通常包括下述步驟a)如果需要，將環(huán)E的醌體系轉(zhuǎn)變成酚體系；b)在A環(huán)的5-位生成-R5基團(tuán)；c)在B環(huán)的1-位生成R1基團(tuán)；及d)如果需要，將環(huán)A的醌體系轉(zhuǎn)變成酚體系；e)將環(huán)A的醌體系轉(zhuǎn)變成亞甲基二氧基酚環(huán)體系。
這些步驟具有許多與先前已給步驟的相似性。步驟(c)典型包括在1-位生成-CH2NH2基團(tuán)并將之?；?。
phthalascidin可以用在將氰基番紅菌素B轉(zhuǎn)化成中間體25中描述的中間體來制備。例如，中間體21和17是制備phthalascidin和本發(fā)明的其他類似物的合適起始物質(zhì)。
如流程V所示，由中間體21起始生成phthalascidin的合成的方法包括下述連續(xù)步驟通過在二氯甲烷和羰基二咪唑中與鄰苯二甲酸酐反應(yīng)將21轉(zhuǎn)變?yōu)槭?7化合物。通過與氫化三丁基錫和二氯代鈀-雙(三苯基膦)或堿介質(zhì)反應(yīng)，接著與乙酰氯反應(yīng)將27轉(zhuǎn)化為phthalascidin。流程V
如流程VI所示，由中間體17起始生成phthalascidin的合成方法包括下述連續(xù)步驟通過用乙酰氯和吡啶對(duì)式17化合物的羥基乙?；玫绞?2化合物的乙?；虚g體。通過42與在二氧六環(huán)中的HCl溶液反應(yīng)除去42的叔-丁氧羰基和甲氧基甲基保護(hù)基，得到式43化合物。也可通過使42與二氯甲烷中的三氟乙酸溶液混合來完成該反應(yīng)。通過43與異硫氰酸苯酯反應(yīng)生成式44的硫脲化合物。通過與二氧六環(huán)的氯化氫溶液反應(yīng)將式44化合物轉(zhuǎn)化為式45的胺化合物。通過在二氯甲烷和羰基二咪唑中與鄰苯二甲酸酐反應(yīng)將45轉(zhuǎn)化為phthalascidin。
其他類似物可以經(jīng)類似方法由例如43或45制備。流程VI
將21-氰基化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橹虚g體11或式(XXI)的相關(guān)中間體通常包括下述步驟
a)如果需要，將環(huán)E的醌體系轉(zhuǎn)變成酚體系；
b)在E環(huán)的18-位形成-OProt1基團(tuán)；
c)在B環(huán)的1-位形成-CH2-OProt2基團(tuán)；及
d)如果需要，將環(huán)A的醌體系轉(zhuǎn)變成酚體系；
e)將環(huán)A的酚體系轉(zhuǎn)變成亞甲基二氧基酚環(huán)。
無須特殊說明，步驟(b)，在E環(huán)的18-位形成-OProt1基團(tuán)，是對(duì)于酚基團(tuán)的典型保護(hù)反應(yīng)。根據(jù)保護(hù)基團(tuán)的性質(zhì)選擇合適的條件。其他步驟類似其他的反應(yīng)。
步驟(b)，在B環(huán)的1-位形成-CH2-OProt2基團(tuán)，通常是通過在1-位形成-CH2NH2基團(tuán)并接著將胺官能團(tuán)轉(zhuǎn)化成羥基官能團(tuán)并加以保護(hù)而完成。因此當(dāng)所述起始原料的R1基團(tuán)是-CH2NH-CO-CR25aR25bR25c時(shí)，則可除去N-?；鶊F(tuán)。當(dāng)起始原料的R1基團(tuán)是-CH2-O-CO-R時(shí)，則其中取代基R1相同的海鞘素產(chǎn)物無需任何變化。對(duì)于其他產(chǎn)物，需除去O-?；鶊F(tuán)。多種方法可以用于進(jìn)行此種脫酰作用。在一種變化中，所述脫酰作用和轉(zhuǎn)化成羥基官能團(tuán)可一步完成。此后，可以將該羥基?；蛘吡硗廪D(zhuǎn)化得到適當(dāng)?shù)腞1基團(tuán)。
美國專利號(hào)5721362描述通過一個(gè)長且多步驟的合成方法制備ET-743的合成方法。該合成的中間體之一是中間體11。使用氰基番紅菌素B作為起始原料能夠得到中間體11，同時(shí)提供更短的路徑制備此種化合物并因而改進(jìn)制備ET-743的方法。
經(jīng)上述方法可以將氰基番紅菌素B轉(zhuǎn)化成中間體25。使用下述見于流程VII的步驟可以由中間體25得到中間體11。
在堿存在下，通過使25與叔-丁基二苯基甲硅烷基氯反應(yīng)生成式26的保護(hù)的羥基化合物；
最后用氫化三丁基錫和二氯化鈀-雙(三苯基膦)分解26的烯丙基基團(tuán)，導(dǎo)致生成中間體11。流程VII
本發(fā)明將番紅菌素B轉(zhuǎn)化為中間體11的合成方法的一個(gè)實(shí)施方案是修改和擴(kuò)展流程VIII并包括以下的系列步驟通過與KCN在酸性介質(zhì)中反應(yīng)由CN選擇性替換OH，將番紅菌素B化合物立體選擇性地轉(zhuǎn)化為式2化合物；通過式2化合物與異氰酸苯酯反應(yīng)生成式3硫脲化合物；通過經(jīng)在酸性介質(zhì)中水解，接著加入乙酸酐將式3的硫脲化合物轉(zhuǎn)化成式5的乙酰胺；經(jīng)在酸介質(zhì)中用碳酸氫鈉猝滅所述水解，可以分離式4的中間體胺化合物，但該中間體是高度不穩(wěn)定的，并迅速轉(zhuǎn)化成稱作化合物6的五元環(huán)亞胺；經(jīng)與溴代甲基甲基醚和二異丙基乙胺在二氯甲烷中反應(yīng)生成保護(hù)的式7化合物；經(jīng)與氫氧化鈉的甲醇溶液反應(yīng)，對(duì)式7化合物的醌體系的甲氧基選擇性脫去甲基成為式8化合物；經(jīng)優(yōu)選的下述順序?qū)⑹?化合物轉(zhuǎn)化為式9亞甲基二氧基化合物(1)在氫氣壓下用10％Pd/C還原化合物8的醌基團(tuán)；(2)在氫氣壓下與溴代氯甲烷和碳酸銫反應(yīng)將所述氫醌中間體轉(zhuǎn)化成式9的亞甲基二氧基化合物；(3)經(jīng)與BrCH2R和碳酸銫反應(yīng)將自由羥基保護(hù)為OCH2R基團(tuán)，使式9化合物轉(zhuǎn)化成式10化合物，其中R可以是芳基、CH＝CH2、OR’等；通過與氮的四氧化物在乙酸和乙酸的乙酸乙酯(乙酸酐)的混合物中反應(yīng)，接著用氫氧化鈉處理將式10化合物的乙酰胺基團(tuán)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式11的羥基；或者可以使用亞硝酸鈉在乙酸酐乙酸的混合物中反應(yīng)，接著用氫氧化鈉處理；或者經(jīng)與肼反應(yīng)或者與Boc2O、DMAP反應(yīng)，接著經(jīng)肼處理可以將式10化合物的乙酰胺基轉(zhuǎn)化成伯胺基團(tuán)；可以將此伯胺轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羥基(式11化合物)，即通過用苯磺酸4-甲酰基-1-甲基吡啶鎓或其他吡啶鎓離子將該伯胺經(jīng)氧化轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的醛，接著經(jīng)DBU或其他堿處理并進(jìn)一步水解，并接著用氫化鋰鋁或其他還原劑將該醛還原為相應(yīng)的羥基；通過與叔-丁基二苯基甲硅烷基氯和二甲基氨基吡啶在二氯甲烷中反應(yīng)生成式26的保護(hù)的化合物(流程VII)；經(jīng)在還原性條件或酸性條件下反應(yīng)的OCH2R保護(hù)基團(tuán)的脫保護(hù)，將式26的甲硅烷基化化合物轉(zhuǎn)化成為中間體11。典型的方法是在氫氣氛下使用鈀黑，或TFA水溶液或者氫化三丁基錫和二氯雙(三苯基膦鈀)。
在另外的優(yōu)選的修飾方案中，使用擴(kuò)展的流程II的方法可以將式2氰基化合物轉(zhuǎn)化為中間體11，該方法包括進(jìn)一步的步驟
通過25與叔-丁基二苯基甲硅烷基氯在堿存在下反應(yīng)生成式26的保護(hù)的羥基化合物；
最后用氫化三丁基錫和二氯化鈀-雙(三苯基膦)分解26上的烯丙基基團(tuán)導(dǎo)致生成中間體11。
因此，經(jīng)這些或其他路徑，有可能將氰基番紅菌素B轉(zhuǎn)化成許多具有強(qiáng)效抗腫瘤治療活性的中間體和衍生物。這些中間體可以由已經(jīng)介紹的化合物起始制備或者使用其它的路徑制備。
文中介紹的中間體包括化合物47，以及許多使用化合物45或43制備的酰胺衍生物。通過式2化合物與異氰酸苯酯反應(yīng)生成式3硫脲化合物；通過經(jīng)在酸性介質(zhì)中水解，接著加入乙酸酐將式3的硫脲化合物轉(zhuǎn)化成式5的乙酰胺；經(jīng)在酸介質(zhì)中用碳酸氫鈉猝滅所述水解，可以分離式4的中間體胺化合物，但該中間體是高度不穩(wěn)定的，并迅速轉(zhuǎn)化成稱作化合物6的五元環(huán)亞胺；經(jīng)與溴代甲基甲基醚和二異丙基乙胺在二氯甲烷中反應(yīng)生成保護(hù)的式7化合物；經(jīng)與氫氧化鈉的甲醇溶液反應(yīng)，對(duì)式7化合物的醌體系的甲氧基選擇性脫去甲基成為式8化合物；經(jīng)優(yōu)選的下述順序?qū)⑹?化合物轉(zhuǎn)化為式10亞甲基二氧基化合物(1)在氫氣壓下用10％Pd/C還原化合物8的醌基團(tuán)；(2)在氫氣壓下與溴代氯甲烷和碳酸銫反應(yīng)將所述氫醌中間體轉(zhuǎn)化成式9的亞甲基二氧基化合物；(3)通過與烯丙基溴和碳酸銫反應(yīng)保護(hù)游離的羥基如烯丙氧基，將式9化合物轉(zhuǎn)化為式10化合物；通過與乙酰氯在吡啶中反應(yīng)將式9化合物轉(zhuǎn)化為乙?；?衍生物46；通過與鹽酸在二氧六環(huán)中反應(yīng)將式46化合物轉(zhuǎn)化為式47脫保護(hù)的化合物。流程VIII
可采用下述流程由已經(jīng)介紹的中間體45起始制備其他有用的酰胺中間體衍生物。流程IX
第二步是任選的。本方法是本發(fā)明的一個(gè)重要部分，特別是其中R基團(tuán)為如前定義的Ra基團(tuán)。此外，通過包括在5-位的不同基團(tuán)的起始物質(zhì)，該基團(tuán)既可是直接用于產(chǎn)物，亦可去除或者另行修飾以得到所需基團(tuán)，所述流程VIII可易于擴(kuò)展以制備式(XXIII)化合物。
通過下述順序可由化合物45制得一組類似物經(jīng)較廣范圍的?；苌镌谑?5化合物的氨基基團(tuán)上?；玫较鄳?yīng)的酰胺，其中優(yōu)選?；鶊F(tuán)為乙?；⑷夤瘐Ｂ?、對(duì)-三氟肉桂酰氯、異戊酰氯異硫氰酸苯酯或氨基酸，或者其他先前已給出的RaCO-基團(tuán)的實(shí)例。通過在AcN/H2O混合物中與硝酸銀反應(yīng)將CN基團(tuán)轉(zhuǎn)化為OH基團(tuán)?？墒褂孟率隽鞒逃梢呀?jīng)介紹的中間體43起始制備其他有用的酰胺中間體衍生物。流程X
采用下述順序可由化合物43得到另一組重要的衍生物
(a)經(jīng)較廣范圍的?；苌镌谑?3化合物的氨基基團(tuán)上?；玫较鄳?yīng)的酰胺，其中優(yōu)選酰基為乙?；⑷夤瘐Ｂ?、對(duì)-三氟肉桂酰氯、異戊酰氯或氨基酸，或者其他先前已給出的RaCO-基團(tuán)的實(shí)例。
(b)通過在AcN/H2O混合物中與硝酸銀反應(yīng)將CN基團(tuán)轉(zhuǎn)化為OH基團(tuán)。
構(gòu)思所述活性化合物，按照本發(fā)明的一個(gè)重要方法如下
其中，對(duì)于終產(chǎn)物，R5如化合物(XXII)所定義，及R5可以因起始物質(zhì)而不同，并可如本發(fā)明的方法部分被轉(zhuǎn)化。在終產(chǎn)物中，R18是羥基，但可以是在起始物質(zhì)中的保護(hù)的羥基，并可如本發(fā)明的方法部分被轉(zhuǎn)化。對(duì)于終產(chǎn)物R12可以是與起始物質(zhì)相同的或者可如本發(fā)明的方法部分被轉(zhuǎn)化。對(duì)于終產(chǎn)物R21如本文所定義并如果羥基可以如本發(fā)明的方法部分由氰基生成，Ra如本文所定義，并可如本發(fā)明的方法部分被進(jìn)一步?；缘玫綆в腥缢懻摰孽；腞a基團(tuán)的終產(chǎn)物。
R5優(yōu)選在起始物質(zhì)中的氧基乙?；蚱渌〉难趸；鶊F(tuán)，并且在反應(yīng)中不發(fā)生變化。R18優(yōu)選在起始物質(zhì)中為羥基，并且在反應(yīng)中不發(fā)生變化。R12優(yōu)選在起始物質(zhì)中為-NCH3-，并且在反應(yīng)中不發(fā)生變化。終產(chǎn)物的R21如本文所定義，并且如果羥基可以如本發(fā)明的方法部分由氰基基團(tuán)生成。在最終產(chǎn)物中Ra優(yōu)選如涉及式(XXIII)的化合物所定義。
本發(fā)明另一重要方法包括反應(yīng)
本發(fā)明又一重要方法包括反應(yīng)
本發(fā)明另一個(gè)重要方法包括其中為氨基亞甲基的R1轉(zhuǎn)化成羥基亞甲基的所述反應(yīng)。
本發(fā)明再一個(gè)重要方法包括制備式(XVI)的21-氰基化合物的反應(yīng)，該反應(yīng)包括式(XV)化合物與一個(gè)氰化物離子源反應(yīng)得到所需的21-氰基化合物，所述式(XV)如下
其中R1、R5、R8、R14a、R14b、R15和R18如本文所定義以及R21是羥基。
另外，也應(yīng)該理解，使用其他含有親核基團(tuán)的化合物，生產(chǎn)其中21-位由另一個(gè)親核基團(tuán)，即21-Nuc基團(tuán)保護(hù)的式(XVI)的相似的化合物。例如，在21-位有烷基氨基取代基的式(XVI)的21-Nuc化合物可以通過由R21為羥基的式(XV)化合物與合適的烷基胺反應(yīng)來制備。在21-位有烷硫基取代基的式(XVI)的21-Nuc化合物也可以通過其中R21為羥基的式(XV)化合物與合適的烷硫醇反應(yīng)來制備?；蛘撸?1-位有□-羰基烷基取代基的式(XVI)的21-Nuc化合物可以通過其中R21為羥基的式(XV)化合物與合適的羰基化合物(通常在堿存在下)反應(yīng)來制備。用于其他21-Nuc化合物的其他合成路徑是可以利用的。
本發(fā)明另外的另一個(gè)重要反應(yīng)包括處理本發(fā)明的21-氰基產(chǎn)物生成21-羥基化合物。此種化合物具有重要體內(nèi)活性。
為了避免疑義，在本發(fā)明說明書中指出的立體化學(xué)是基于我們對(duì)于天然產(chǎn)物正確立體化學(xué)的理解。對(duì)于在已指定的立體化學(xué)中發(fā)現(xiàn)的某種程度的錯(cuò)誤，需要對(duì)在本專利說明書全文中給出的結(jié)構(gòu)式中進(jìn)行適當(dāng)改正。而且在某種程度上說，可以對(duì)于所述合成進(jìn)行修飾，本發(fā)明擴(kuò)展至立體異構(gòu)體。細(xì)胞毒活性
細(xì)胞毒活性(M)
本發(fā)明的實(shí)施例
通過下述實(shí)施例說明本發(fā)明。實(shí)施例1
向在乙醇(200ml)中的2(21.53g，39.17ml)的溶液中加入叔-丁氧羰基酸酐(butoxycarbonyl anhydride)(7.7g，35.25ml)并將該混合物在23℃攪拌7小時(shí)。然后將所得反應(yīng)物真空濃縮并將殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，己烷/乙酸乙酯6∶4)純化得到14(20.6g，81％)，為黃色固體。Rf0.52(乙酸乙酯∶CHCl3 5∶2)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.49(s，1H)，6.32(bs，1H)，5.26(bs，1H)，4.60(bs，1H)，4.14(d，J＝2.4Hz，1H)，4.05(d，J＝2.4Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.81(d，J＝4.8Hz，1H)，3.7(s，3H)，3.34(br d，J＝7.2Hz，1H)，3.18-3.00(m，5H)，2.44(d，J＝18.3Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.24(s，3H)，1.82(s，3H)，1.80-1.65(m，1H)，1.48(s，9H)，0.86(d，J＝5.7Hz，3H)13C NMR(75MHz，CDCl3)δ185.5，180.8，172.7，155.9，154.5，147.3.143.3，141.5，135.3，130.4，129.2，127.5，120.2，117.4，116.9，80.2，60.7，60.3，58.5，55.9，55.8，54.9，54.4，50.0，41.6，40.3，28.0，25.3，24.0，18.1，15.6，8.5.ESI-MS m/z計(jì)算值C34H43N5O8649.7。實(shí)測(cè)值(M+H)+650.3。實(shí)施例2
于0℃攪拌下，向在CH3CN(159ml)中的14(20.6g，31.75ml)的溶液中加入二異丙基乙胺(82.96ml，476.2ml)、甲氧基亞甲基溴(25.9ml，317.5ml)和二甲基氨基吡啶(155mg，1.27ml)。于23℃攪拌該混合物24小時(shí)。所得反應(yīng)物于0℃用0.1 NHCl(750ml)(pH＝5)水溶液猝滅，并用CH2Cl2(2×400ml)提取。干燥(硫酸鈉)有機(jī)層并真空濃縮。所得殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，己烷/乙酸乙酯4∶1至己烷∶乙酸體。Rf0.38(己烷∶乙酸乙酯3∶7)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.73(s，1H)，5.35(bs，1H)，5.13(s，2H)，4.50(bs，1H)，4.25(d，J＝2.7Hz，1H)，4.03(d，J＝2.7Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.84(bs，1H)，3.82-3.65(m，1H)，3.69(s，3H)，3.56(s，3H)，3.39-3.37(m，1H)，3.20-3.00(m，5H)，2.46(d，J＝18Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.23(s，3H)，1.85(s，3H)，1.73-1.63(m，1H)，1.29(s，9H)，0.93(d，J＝5.1Hz，3H)13C NMR(75MHz，CDCl3)δ185.4，180.9，172.4，155.9，154.5，149.0，148.4，141.6，135.1，131.0，129.9，127.6，124.4，123.7，117.3，99.1，79.3，60.7，59.7，58.4，57.5，56.2，55.9，55.0，54.2，50.0，41.5，39.9，28.0，25.2，24.0，18.1，15.6，8.5.ESI-MS m/z計(jì)算值C36H47N5O9693.8。實(shí)測(cè)值(M+H)+694.3。實(shí)施例3
于0℃向含有在甲醇(1.6L)中的15(8g，1.5ml)的燒瓶中加入1M氫氧化鈉(3.2L)水溶液。在此溫度下攪拌該反應(yīng)物2小時(shí)，然后用6MHCl猝滅至pH＝5?；旌衔镉靡宜嵋阴?3×1L)提取并用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層及真空濃縮。所得殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，CHCl3至CHCl3∶乙酸乙酯2∶1梯度液)純化得到16(5.3mg，68％)。Rf0.48(CH3CN∶H2O 7∶3，RP-C18)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.73(s，1H)，5.43(bs，1H)，5.16(s，2H)，4.54(bs，1H)，4.26(d，J＝1.8Hz，1H)，4.04(d，J＝2.7Hz 1H)，3.84(bs，1H)，3.80-3.64(m，1H)，3.58(s，3H)，3.41-3.39(m，1H)，3.22-3.06(m，5H)，2.49(d，J＝18.6Hz 1H)，2.35(s，3H)，2.30-2.25(m，1H)，2.24(s，3H)，1.87(s，3H)，1.45-1.33(m，1H)，1.19(s，9H)，1.00(br d，J＝6.6Hz 3H)13C NMR(75MHz，CDCl3)δ184.9，180.9，l72.6，154.7，151.3，149.1，148.6，144.7，132.9，131.3，129.8，124.5，123.7，117.3，116.8，99.1，79.4，59.8，58.6，57.7，56.2，55.6，54.9，54.5，50.1，41.6，40.1，28.0，25.3，24.4，18.1，15.7，8.0.ESI-MS m/z計(jì)算值C35H45N5O9679.7；實(shí)測(cè)值(M+H)+680.3。實(shí)施例4
向在DMF(221ml)中的化合物16(1.8g，2.64ml)的脫氣溶液中加入10％Pd/C(360mg)并在H2(大氣壓)攪拌45分鐘。在氬氣下將反應(yīng)物通過硅藻土過濾至含有無水Cs2CO3(2.58g，7.92ml)的燒瓶中。然后加入溴代氯甲烷(3.40ml，52.8ml)并封閉瓶口及于100℃攪拌2小時(shí)。冷卻反應(yīng)物，通過硅藻土墊過濾并用CH2Cl2洗滌。將有機(jī)層濃縮及干燥(硫酸鈉)得到17，為棕色油狀物，該油狀物可不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于隨后的步驟。Rf0.36(己烷∶乙酸乙酯1∶5，SiO2)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.68(s，1H)，6.05(bs，1H)，5.90(s，1H)，5.79(s，1H)，5.40(bs，1H)，5.31-5.24(m，2H)，4.67(d，J＝8.1Hz，1H)，4.19(d，J＝2.7Hz，1H)，4.07(bs，1H)，4.01(bs，1H)，3.70(s，3H)，3.67(s，3H)，3.64-2.96(m，5H)，2.65(d，J＝18.3Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.21(s，3H)，2.04(s，3H)，2.01-1.95(m，1H)，1.28(s，9H)，0.87(d，J＝6.3Hz，3H)13C NMR(75MHz，CDCl3)δ172.1，162.6，154.9，149.1，145.7，135.9，130.8，130.7，125.1，123.1，117.8，100.8，99.8，76.6，59.8，59.2，57.7，57.0，56.7，55.8，55.2，49.5，41.6，40.1，36.5，31.9，31.6，29.7，28.2，26.3，25.0，22.6，18.2，15.8，14.1，8.8.ESI-MS m/z計(jì)算值C36H47N5O9693.34；實(shí)測(cè)值(M+H)+694.3。實(shí)施例5
于0℃向含有在DMF(13ml)中的17(1.83g，2.65ml)溶液的燒瓶中加入Cs2CO3(2.6g，7.97ml)和烯丙基溴(1.15ml，13.28ml)。將所得混合物在23℃攪拌1小時(shí)。使反應(yīng)物通過硅藻土墊過濾并用CH2Cl2洗滌。干燥及濃縮(硫酸鈉)有機(jī)層。所得殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，CHCl3∶乙酸乙酯1∶4)純化得到18(1.08mg，56％)，為白色固體。Rf0.36(CHCl3∶乙酸乙酯1∶3)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.70(s，1H)，6.27-6.02(m，1H)，5.94(s，1H)，5.83(s，1H)，5.37(dd，J1＝1.01Hz，J2＝16.8Hz，1H)，5.40(bs，1H)，5.25(dd，J1＝1.0Hz，J2＝10.5Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.91(bs，1H)，4.25-4.22(m，1H)，4.21(d，J＝2.4Hz，1H)，4.14-4.10(m，1H)，4.08(d，J＝2.4Hz，1H)，4.00(bs，1H)，3.70(s，3H)，3.59(s，3H)，3.56-3.35(m，2H)，3.26-3.20(m，2H)，3.05-2.96(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18Hz，1H)，2.63(d，J＝18Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.21(s，3H)，2.09(s，3H)，1.91-1.80(m，1H)，1.24(s，9H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)13C NMR(75MHz，CDCl3)δ172.0，154.8，148.8，148.6，148.4，144.4，138.8，133.7，130.9，130.3，125.1，124.0，120.9，117.8，117.4，112.8，112.6，101.1，99.2，73.9，59.7，59.3，57.7，56.9，56.8，56.2，55.2，40.1，34.6，31.5，28.1，26.4，25.1，22.6，18.5，15.7，14.0，9.2.ESI-MS m/z計(jì)算值C39H51N5O9733.4；實(shí)測(cè)值(M+H)+734.4。實(shí)施例6
向在二氧六環(huán)(2ml)中的18(0.1g，0.137ml)的溶液中加入4.2MHCl/二氧六環(huán)(1.46ml)并將該混合物在23℃攪拌1.2小時(shí)。所得反應(yīng)物于0℃用飽和碳酸氫鈉水溶液(60ml)猝滅并用乙酸乙酯(2×70ml)提取。干燥(硫酸鈉)有機(jī)層并真空濃縮。得到19(267mg，95％)，為白色固體，該固體可不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于隨后的步驟。Rf0.17(乙酸乙酯∶甲醇10∶1，SiO2)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.49(s，1H)，6.12-6.00(m，1H)，5.94(s，1H)，5.86(s，1H)，5.34(dd，J＝1.0Hz，J＝17.4Hz，1H)，5.25(dd，J＝1.0Hz，J＝10.2Hz，1H)，4.18-3.76(m，5H)，3.74(s，3H)，3.71-3.59(m，1H)，3.36-3.20(m，4H)，3.01-2.90(m，1H)，2.60(d，J＝18.0Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.24(s，3H)，2.11(s，3H)，1.97-1.86(m，1H)，0.93(d，J＝8.7Hz，3H)13C NMR(75MHz，CDCl3)δ175.5，148.4，146.7，144.4，142.4，138.9，133.7，131.3，128.3，120.8，117.9，117.4，113.8，112.4，101.1，74.2，60.5，59.1，56.5，56.1，56.3，56.0，55.0，50.5，41.6，39.5，29.5，26.4，24.9，21.1，15.5，9.33.ESI-MS m/z計(jì)算值C32H39N5O6589；實(shí)測(cè)值(M+H)+590。實(shí)施例7
向在CH2Cl2(1.5ml)中的19(250mg，0.42ml)的溶液中加入異硫氰酸苯酯(0.3ml，2.51ml)并將該混合物在23℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)物真空濃縮并將殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，己烷至5∶1的己烷/乙酸乙酯梯度液)純化得到20(270mg，87％)，為白色固體。Rf0.56(CHCl3∶乙酸乙酯1∶4)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(bs，1H)，7.45-6.97(m，4H)，6.10(s，1H)，6.08-6.00(m，1H)，5.92(s，1H)，5.89(s，1H)，5.82(s，1H)，5.40(dd，J＝1.5Hz，J＝17.1Hz，1H)，3.38(bs，1H)，5.23(dd，J＝1.5Hz，J＝10.5Hz，1H)，4.42-4.36(m，1H)，4.19-4.03(m，5H)，3.71(s，3H)，3.68-3.17(m，4H)，2.90(dd，J＝7.8Hz，J＝18.3Hz，1H)，2.57(d，J＝18.3Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.12(s，3H)，2.10(s，3H)，1.90(dd，J＝12.3Hz，J＝16.5Hz，1H)，0.81(d，J＝6.9Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ178.4，171.6，148.6，146.8，144.3，142.7，138.7，136.2，133.6，130.7，129.8，126.6，124.2，124.1，120.9，120.5，117.7.117.4，116.7，112.6，112.5，101.0，74.0，60.6，59.0，57.0，56.2，56.1，55.0，53.3，41.4，39.7，26.3，24.8，18.3，15.5，9.2.ESI-MS m/z計(jì)算值C39H44N6O6S724.8；實(shí)測(cè)值(M+H)+725.3。實(shí)施例8
向在二氧六環(huán)(1ml)中的20(270mg，0.37ml)的溶液中加入4.2NHCl/二氧六環(huán)(3.5ml)并將該反應(yīng)物在23℃攪拌30分鐘。然后加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)并將有機(jī)層傾出。所得水相于0℃用飽和碳酸氫鈉水溶液(60ml)(pH＝8)堿化，然后用CH2Cl2(2×50ml)提取。將合并的有機(jī)提取物干燥(硫酸鈉)及真空濃縮。將所得殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，乙酸乙酯∶甲醇5∶1)純化得到化合物21(158mg，82％)，為白色固體。Rf0.3(乙酸乙酯∶甲醇1∶1)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.45(s，1H)，6.12-6.03(m，1H)，5.91(s，1H)，5.85(s，1H)，5.38(dd，J1＝1.2Hz，J2＝17.1Hz，1H)，5.24(dd，J1＝1.2Hz，J2＝10.5Hz，1H)，4.23-4.09(m，4H)，3.98(d，J＝2.1Hz，1H)，3.90(bs，1H)，3.72(s，3H)，3.36-3.02(m，5H)，2.72-2.71(m，2H)，2.48(d，J＝18.0Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.22(s，3H)，2.11(s，3H)，1.85(dd，J1＝11.7Hz，J2＝15.6Hz，1H)).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ148.4，146.7，144.4，142.8，138.8，133.8，130.5，128.8，121.5，120.8，118.0，117.5，116.9，113.6，112.2，101.1，74.3，60.7，59.9，58.8，56.6，56.5，55.3，44.2，41.8，29.7，26.5，25.7，15.7，9.4.ESI-MS m/z計(jì)算值C29H34N4O5518.3；實(shí)測(cè)值(M+H)+519.2。實(shí)施例9
于-10℃向在CH2Cl2(6.13ml)中的21(0.64g，1.22ml)的溶液中加入吡啶(0.104ml，1.28ml)和氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯(0.177ml，1.28ml)。將該混合物于此溫度攪拌1小時(shí)，然后反應(yīng)物通過加入0.1N HCl(10ml)猝滅，并用CH2Cl2(2×10ml)提取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥并真空濃縮。所得殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶2)純化得到22(0.84g，98％)，為白色泡沫狀固體。Rf0.57(乙酸乙酯∶甲醇5∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.50(s，1H)，6.10-6.00(m，1H)，6.94(d，J＝1.5Hz，1H)，5.87(d，J＝1.5Hz，1H)，5.73(bs，1H)，5.37(dq，J1＝1.5Hz，J2＝17.1Hz，1H)，5.26(dq，J1＝1.8Hz，J2＝10.2Hz，1H)，4.60(d，J＝12Hz，1H)，4.22-4.10(m，4H)，4.19(d，J＝12Hz，1H)，4.02(m，2H)，3.75(s，3H)，3.37-3.18(m，5H)，3.04(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18Hz，1H)，2.63(d，J＝18Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.26(s，3H)，2.11(s，3H)，1.85(dd，J1＝12.3Hz，J2＝15.9Hz，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ154.3，148.5，146.7，144.5，142.8，139.0，133.8，130.7，128.7，121.3，120.8，117.8，117.7，116.8，112.7，101.2，77.2，74.3，60.7，59.9，57.0，56.4，55.3，43.3，41.7，31.6，26.4，25.3，22.6，15.9，14.1，9.4.ESI-MS m/z計(jì)算值C32H35Cl3N4O7694.17；實(shí)測(cè)值(M+H)+695.2。實(shí)施例10
于0℃向在CH3CN(2.33ml)中的22(0.32g，0.46ml)的溶液中加入二異丙基乙胺(1.62ml，9.34ml)、溴甲基甲醚(0.57ml，7.0ml)和二甲基氨基吡啶(6mg，0.046ml)。該混合物于30℃加熱10小時(shí)。然后用二氯甲烷(30ml)稀釋該反應(yīng)物并倒至pH＝5的HCl水溶液(10ml)中。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥并減壓除去溶劑得到殘留物，該殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯2∶1)純化得到23(0.304g，88％)，為白色泡沫狀固體。Rf0.62(己烷∶乙酸乙酯1∶3)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.73(s，1H)，6.10(m，1H)，5.94(d，J＝1.5Hz，1H)，5.88(d，J＝1.5Hz，1H)，5.39(dq，J1＝1.5Hz，J2＝17.1Hz，1H)，5.26(dq，J1＝1.8Hz，J2＝10.2Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.61(d，J＝12Hz，1H)，4.55(t，J＝6.6Hz，1H)，4.25(d，J＝12Hz，1H)，4.22-4.11(m，4H)，4.03(m，2H)，3.72(s，3H)，3.58(s，3H)，3.38-3.21(m，5H)，3.05(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18Hz，1H)，2.65(d，J＝18Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.23(s，3H)，2.12(s，3H)，1.79(dd，J1＝12.3Hz，J2＝15.9Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ154.3，148.6，148.4，144.5，139.0，133.6，130.6，130.1，125.07，124.7，124.0，121.1，117.7，112.6，101.2，99.2，77.2，74.4，74.1，59.8，59.8，57.7，57.0，56.8，56.68，55.3，43.2，41.5，26.4，25.2，15.9，9.3.ESI-MS m/z計(jì)算值C34H39Cl3N4O8738.20；實(shí)測(cè)值(M+H)+739.0。實(shí)施例11
向在90％乙酸水溶液(4ml)中的23(0.304g，0.41ml)的懸浮液中加入鋅粉(0.2g，6.17ml)，并于23℃將該反應(yīng)物攪拌7小時(shí)。所得混合物通過硅藻土墊過濾并用CH2Cl2洗滌。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液(pH＝9)(15ml)洗滌并用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑得到24(0.191g，83％)，為白色固體。Rf0.3(乙酸乙酯∶甲醇5∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.68(s，1H)，6.09(m，1H)，5.90(d，J＝1.5Hz，1H)，5.83(d，J＝1.5Hz，1H)，5.39(dq，J1＝1.5Hz，J2＝17.1Hz，1H)，5.25(dq，J1＝1.5Hz，J2＝10.2Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.22-4.09(m，3H)，3.98(d，J＝2.4Hz，1H)，3.89(m，1H)，3.69(s，3H)，3.57(s，3H)，3.37-3.17(m，3H)，3.07(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18Hz，1H)，2.71(m，2H)，2.48(d，J＝18Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.19(s，3H)，2.17(s，3H)，1.80(dd，J1＝12.3Hz，J2＝15.9Hz，1H)13C NMR(75MHz，CDCl3)δ148.5，148.2，144.3，138.7，133.7，130.7，129.9，125.0，123.9，121.3，117.9，117.5，113.6，112.0，101.0，99.2，74.0，59.8，59.7，58.8，57.6，57.0，56.2，55.2，44.2，41.5，31.5，26.4，25.6，22.5，16.7，14.0，9.2.ESI-MS m/z計(jì)算值C31H38N4O6562.66；實(shí)測(cè)值(M+H)+563.1。實(shí)施例12
于0℃，向在水(0.7ml)和THF(0.7ml)中的24(20mg，0.035ml)的溶液中加入NaNO2(12mg，0.17ml)和90％AcOH水溶液(0.06ml)并將該混合物于0℃攪拌3小時(shí)。用CH2Cl2(5ml)稀釋后。將有機(jī)層用水(1ml)洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。所得殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯2∶1)純化得到25(9.8mg，50％)，為白色固體。Rf0.34 (己烷∶乙酸乙酯1∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.71(s，1H)，6.11(m，1H)，5.92(d，J＝1.5Hz，1H)，5.87(d，J＝1.5Hz，1H)，5.42(dq，J1＝1.5Hz，J2＝17.1Hz，1H)，5.28(dq，J1＝1.5Hz，J2＝10.2Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.26-4.09(m，3H)，4.05(d，J＝2.4Hz，1H)，3.97(t，J＝3.0Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.67-3.22(m，4H)，3.58(s，3H)，3.24(dd，J1＝2.7Hz，J2＝15.9Hz，1H)，3.12(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18.0Hz，1H)，2.51(d，J＝18Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.21(s，3H)，2.12(s，3H)，1.83(dd，J1＝12.3Hz，J2＝15.9Hz，1H)13C NMR(75MHz，CDCl3)δ148.7，148.4，138.9，133.7，131.1，129.4，125.1，123.9，120.7，117.6，117.5，113.2，112.3，101.1，99.2，74.0，63.2，59.8，59.7，57.9，57.7，57.0，56.5，55.2，41.6，29.6，26.1，25.6，22.6，15.7，9.2.ESI-MS m/z計(jì)算值C31H37N3O7563.64；實(shí)測(cè)值(M+H)+564.1。實(shí)施例13
于23℃將起始物質(zhì)(2.0g，5.90ml)加至在THF(40ml)中的氫化鈉(354mg，8.86ml)的懸浮液中，并于23℃將此懸浮液用氯甲酸烯丙基酯(1.135ml，8.25ml)處理，然后回流3小時(shí)。冷卻所得懸浮液，過濾，所得固體用乙酸乙酯(100ml)洗滌，并濃縮濾液。用己烷(100ml)碾磨所得油狀粗產(chǎn)物并在于4℃保持過夜。然后，傾除溶劑并用CH2Cl2(20ml)處理所得的淺黃色漿狀物，并用己烷(100ml)沉淀。10分鐘后，再次傾除溶劑。重復(fù)操作直至出現(xiàn)白色固體。濾出該白色固體并干燥得到化合物29(1.80g，65％)，為白色固體。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(d，J＝7.5Hz，2H)，7.62(d，J＝6.9Hz，2H)，7.33(t，J＝7.5Hz，2H)，7.30(t，J＝6.3Hz，2H)，5.71(d，J＝7.8Hz，1H)，4.73(d，J＝7.8Hz，2H)，4.59(m，1H)，4.11(t，J＝6.0Hz，1H)，3.17(dd，J＝6.0Hz，J＝2.7Hz，2H)，3.20(dd，J＝5.4Hz，J＝2.1Hz，2H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ173.6，152.7，144.0，139.7，137.8，126.0，125.6，123.4，118.3，73.4，52.4，45.5，35.8，33.7.ESI-MS m/z計(jì)算值C20H18Cl3NO4S474.8；實(shí)測(cè)值(M+Na)+497.8。實(shí)施例14
將化合物25(585mg，1.03ml)與化合物29(1.47mg，3.11ml)的混合物與無水甲苯(3×10ml)共沸。于23℃向在無水CH2Cl2(40ml)中的25和29的溶液中加入DMAP(633mg，5.18ml)和EDC.HCl(994mg，5.18ml)。于23℃攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。所得混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)分配并分層。所得水層用CH2Cl2(50ml)洗滌。合并有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將所得粗品經(jīng)快速柱層析(乙酸乙酯/己烷1∶3)純化得到30(1.00g，95％)，為淡乳黃色固體。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(m，2H)，7.52(m，2H)，7.38(m，2H)，7.28(m，2H)，6.65(s，1H)，6.03(m，1H)，5.92(d，J＝1.5Hz，1H)，5.79(d，J＝1.5Hz，1H)，5.39(m，1H)，5.29(dq，J＝10.3Hz，J＝1.5Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.73(d，J＝11.9Hz，1H)，4.66(d，J＝11.9Hz，1H)，4.53(m，1H)，4.36-3.96(m，9H)，3.89(t，J＝6.4Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.55(s，3H)，3.33(m，1H)，3.20(m，2H)，2.94(m，3H)，2.59(m，1H)，2.29(s，3H)，2.23(s，3H)，2.02(s，3H)，1.83(dd，J＝16.0Hz，J＝11.9Hz，1H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ169.7，154.0，148.8，148.4，145.7，144.5，140.9.139.0，133.7，130.9，130.6，127.6，127.0，124.8，124.6，124.1，120.8，119.9，118.2，117.7.117.3，112.7，112.1，101.3，99.2，74.7，73.9，64.4，59.8，57.7，57.0，55.8，55.4，53.3，46.7，41.4，36.5，34.7，31.5，26.4，24.9，22.6，15.7，14.0，9.1.ESI-MS m/z計(jì)算值C51H53Cl3N4O10S1020.4；實(shí)測(cè)值(M+H)+1021.2。實(shí)施例15
于23℃，向在無水CH2Cl2(20ml)中的30(845mg，0.82ml)、乙酸(500mg，8.28ml)和(PPh3)2PdCl2(29mg，0.04ml)的溶液中滴加Bu3SnH(650mg，2.23ml)。于該溫度攪拌該反應(yīng)混合物15分鐘，鼓泡。粗產(chǎn)物用水(50ml)猝滅并用CH2Cl2(3×50ml)提取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。所得粗產(chǎn)物經(jīng)快速柱層析(乙酸乙酯/己烷的1∶5至1∶3梯度液)純化得到化合物31，為淡乳黃色固體(730mg，90％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(m，2H)，7.56(m，2H)，7.37(m，2H)，7.30(m，2H)，6.65(s，1H)，5.89(s，1H)，5.77(s，1H)，5.74(s，1H)，5.36(d，J＝5.9Hz，1H)，5.32(d，J＝5.9Hz，1H)，5.20(d，J＝9.0，1H)，4.75(d，J＝12.0Hz，1H)，4.73(m，1H)，4.48(d.J＝11.9Hz，1H)，4.08(m，4H)，3.89(m，1H)，3.86，(t，J＝6.2Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.69(s，3H)，3.38(m，1H)，3.25(m，1H)，3.02-2.89(m，4H)，2.67(s，1H)，2.61(s，1H)，2.51(dd，J＝14.3Hz，J＝4.5Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.23(s，3H)，1.95(s，3H)，1.83(m，1H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ168.2，152.5，148.1，146.2，144.4，144.3，143.3，139.6，134.6，129.7，129.6，126.2，125.6，123.4，123.3，121.6，118.5，116.3，110.7，110.2，105.1，99.4，98.5，75.2，73.3，61.7，58.4，57.9，56.3，56.1，55.1，54.7，53.9，51.9，45.2，40.1，35.6，33.3，24.8，23.3.，14.5，7.3.ESI-MS m/z計(jì)算值C48H49Cl3N4O10S980.3；實(shí)測(cè)值(M+H)+981.2。實(shí)施例16
于-10℃向在無水CH2Cl2(15ml)中的31(310mg，0.32ml)的溶液中經(jīng)套管加入在無水CH2Cl2(7ml)中的70％苯亞硒酸酐(165mg，0.32ml)的溶液，保持溫度在-10℃。于-10℃攪拌該反應(yīng)混合物5分鐘。在此溫度加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)。所得水層再用CH2Cl2(40ml)洗滌。將所得有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。所得粗產(chǎn)物經(jīng)快速柱層析(乙酸乙酯/己烷的1∶5至1∶1梯度液)純化得到32淡乳黃色固體(287mg，91％，HPLC91.3％)，為用于下一步驟的兩個(gè)異構(gòu)體的混合物(65∶35)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(異構(gòu)體混合物)7.76(m，4H)，7.65(m，4H)，7.39(m，4H)，7.29(m，4H)，6.62(s，1H)，6.55(s，1H)，5.79-5.63(m，6H)，5.09(s，1H)，5.02(d.J＝6.0Hz，1H)，4.99(d，J＝6.0Hz，1H)，4.80-4.63(m，6H)，4.60(m，1H)，4.50(m，1H)，4.38(d，J＝12.8Hz，J＝7.5Hz，1H)，4.27(dd，J＝12.8Hz，J＝7.5Hz，1H)，4.16-3.90(m，10H)，3.84(s，3H)，3.62(s，3H)，3.50(s，3H)，3.49(s，3H)，3.33-2.83(m，14H)，2.45-2.18(m，2H)，2.21(s，6H)，2.17(s，6H)，1.77(s，6H)，1.67(m，2H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ(異構(gòu)體混合物)168.6，168.4，158.6，154.8，152.8，152.5，147.3，147.2，146.8，144.1，144.0，140.8，139.7，137.1，129.8，129.3.128.4，128.7，126.5，125.5，123.7，123.6，123.5，123.4，122.2，121.3，118.3，115.8，115.5，110.2，106.9，103.5，103.2，100.1，99.6，97.9，97.7，93.8，73.4，70.9，69.2，64.9，62.5，59.3，58.9，58.4，56.7，56.3，56.2，55.4，55.2，55.1，54.9，54.7，54.3，54.1，53.8，52.8，45.5，40.5，40.0，39.8，35.8，35.5，33.9，33.7，30.1，28.8，24.2，24.1，21.2，14.5，14.4，12.7，6.0，5.7.ESI-MS m/z計(jì)算值C48H49Cl3N4O11S996.3；實(shí)測(cè)值(M+H)+997.2。實(shí)施例17
將反應(yīng)燒瓶火焰加熱兩次，真空/氬氣排空數(shù)次并維持在氬氣下以備反應(yīng)。于-78℃向在無水CH2Cl2(4.5ml)中的DMSO(39.1ml，0.55ml，5當(dāng)量)的溶液中滴加三氟甲磺酸酐(37.3ml，0.22ml，2當(dāng)量)。于-78℃攪拌反應(yīng)混合物20分鐘，然后于-78℃經(jīng)套管加入在無水CH2Cl2(1ml用于主要滴加，0.5ml用于洗滌)中的32(110mg，0.11ml，HPLC91.3％)的溶液。在滴加過程中該溶液溫度通過外浴保持在-78℃，顏色由黃色變成棕色。于-40℃攪拌該反應(yīng)混合物35分鐘。在此時(shí)間內(nèi)該溶液從黃色變成暗綠色。然后，滴加iPr2NEt(153ml，0.88ml，8當(dāng)量)并將該反應(yīng)混合物保持在0℃45分鐘，在此期間該溶液的顏色變成棕色。然后滴加叔丁醇(41.6ml，0.44ml，4當(dāng)量)和2-叔丁基-1，1，3，3-四甲基胍(132.8ml，0.77ml，7當(dāng)量)并將該反應(yīng)混合物于23℃攪拌40分鐘。然后滴加入乙酸酐(104.3ml，1.10ml，10當(dāng)量)并保持該反應(yīng)混合物在23℃1小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物用CH2Cl2(20ml)稀釋并用飽和NH4Cl(50ml)、碳酸氫鈉(50ml)和氯化鈉(50ml)水溶液洗滌。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。殘留物經(jīng)快速柱層析(洗脫液乙酸乙酯/己烷的1∶3至1∶2梯度液)純化得到化合物33淡黃色固體(54mg，58％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.85(s，1H)，6.09(s，1H)，5.99(s，1H)，5.20(d，J＝5.8Hz，1H)，5.14(d，J＝5.3Hz，1H)，5.03(m，1H)，4.82(d，J＝12.2，1H)，4.63(d，J＝12.0Hz，1H)，4.52(m，1H)，4.35-4.17(m，4H)，3.76(s，3H)，3.56(s，3H)，3.45(m，2H)，2.91(m，2H)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H)，2.21(s，3H)，2.12(m，2H)，2.03(s，3H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ168.5，167.2，152.7.148.1，147.1，144.5，139.6，139.1，130.5，129.0，123.7，123.5，123.3，118.8，116.5，112.1，100.6，97.8，73.3，60.5，59.4，59.2，58.3，57.6，57.4，56.1，53.3，53.1，40.6，40.0，31.0，22.2，18.9，14.4，8.1.ESI-MS m/z計(jì)算值C36H39Cl3N4O11S842.1；實(shí)測(cè)值(M+H)+843.1。實(shí)施例18
于23℃向在干燥的二氯甲烷(1.2ml)和HPLC級(jí)的乙腈(1.2ml)中的33(12mg，0.014ml)的溶液中加入碘化鈉(21mg，0.14ml)和新蒸餾(經(jīng)氫化鈣，常壓)的三甲基甲硅烷基氯(15.4mg，0.14ml)。所得反應(yīng)混合物變成桔黃色。15分鐘后用二氯甲烷(10ml)稀釋該溶液并用新制備的飽和Na2S2O4水溶液(3×10ml)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。得到化合物34淡黃色固體(13mg，定量)，該固體可不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.85(s，1H)，6.09(s，1H)，5.99(s，1H)，5.27(d，J＝5.8Hz，1H)，5.14(d，J＝5.3Hz，1H)，5.03(d，J＝11.9Hz，1H)，4.82(d，J＝12.2，1H)，4.63(d，J＝13.0Hz，1H)，4.52(m，1H)，4.34(m，1H)，4.27(bs，1H)，4.18(m，2H)，3.76(s，3H)，3.56(s，3H)，3.44(m，1H)，3.42(m，1H)，2.91(m，2H)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H)，2.21(s，3H)，2.03(s，3H)。ESI-MS m/z計(jì)算值C34H35N4O10S798.1；實(shí)測(cè)值(M+H)+799.1。實(shí)施例19
于23℃向在乙酸/水(90∶10，1ml)混合物中的34(13mg，0.016ml)的溶液中加入鋅粉(5.3mg，0.081ml)。在70℃加熱該反應(yīng)混合物6小時(shí)。然后，冷至23℃，用CH2Cl2(20ml)稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液(15ml)和Et3N水溶液(15ml)洗滌。所得有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。殘留物經(jīng)使用Silica-NH2的快速柱層析(洗脫液乙酸乙酯/己烷的0∶100至50∶50梯度液)純化得到化合物35淡黃色固體(6.8mg，兩步驟77％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.51(s，1H)，6.03(dd，J＝1.3Hz，J＝26.5Hz，2H)，5.75(bs，1H)，5.02(d，J＝11.6Hz，1H)，4.52(m，1H)，4.25(m，2H)，4.18(d，J＝2.5Hz，1H)，4.12(dd，J＝1.9Hz，J＝11.5Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.40(m，2H)，3.26(t，J＝6.4Hz，1H)，2.88(m，2H)，2.30-2.10(m，2H)，2.30(s，3H)，2.28(s，3H)，2.18(s，3H)，2.02(s，3H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ174.1，168.4，147.8，145.4，142.9，140.8，140.1，131.7，130.2，129.1，128.3，120.4，118.3，117.9，113.8，111.7，101.7，61.2，59.8，59.2，58.9，54.4，53.8，54.4，41.3，41.5，34.1，23.6，20.3，15.5，9.4.ESI-MS m/z計(jì)算值C31H34N4O8S622.7；實(shí)測(cè)值(M+H)+623.2。實(shí)施例20
用無水甲苯(2×10ml)處理在無水DMF(5.8ml)中的碘化N-甲基吡啶-4-甲醛(378mg，1.5ml)的溶液，通過共沸帶走甲苯除去相當(dāng)量的水。于23℃經(jīng)套管向該橙色溶液中加入在無水CH2Cl2(經(jīng)氫化鈣蒸餾，7.2ml)中預(yù)先經(jīng)無水甲苯(2×10ml)處理的35(134mg，0.21ml)的溶液。于23℃攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)。然后于23℃滴加入DBU(32.2μL，0.21mmol)并于23℃攪拌15分鐘。將新制備的飽和草酸水溶液(5.8ml)加至將該反應(yīng)混合物中并在23℃攪拌30分鐘。然后將該反應(yīng)混合物冷至0℃并分次加入NaHCO3，接著加入NaHCO3的飽和水溶液。該混合物用Et2O提取。將K2CO3加至水層并用Et2O提取。合并的有機(jī)層用MgSO4干燥并減壓除去溶劑。將所得粗產(chǎn)物經(jīng)快速柱層析(乙酸乙酯/己烷從1∶3至1∶1)純化得到化合物36淡黃色固體(77mg，57％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.48(s，1H)，6.11(d，J＝1.3Hz，1H)，6.02(d，J＝1.3Hz，1H)，5.70(bs，1H)，5.09(d，J＝11.3Hz，1H)，4.66(bs，1H)，4.39(m，1H)，4.27(d，J＝5.6Hz，1H)，4.21(d，J＝10.5Hz，1H)，4.16(d，J＝2.6Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.54(d，J＝5.1Hz，1H)，3.42(d，J＝8.5Hz，1H)，2.88-2.54(m，3H)，2.32(s，3H)，2.24(s，3H)，2.14(s，3H)，2.04(s，3H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ186.7，168.5，160.5，147.1，146.4，142.9，141.6，140.7，130.4，129.8，121.7(2C)，120.0，117.8，117.1，113.5，102.2，61.7，61.4，60.3，59.8，58.9，54.6，41.6，36.9，29.7，24.1，20.3，15.8，14.1，9.6.ESI-MS m/z計(jì)算值C31H31N3O9S621.7；實(shí)測(cè)值(M+H)+622.2。實(shí)施例21
于23℃向在乙醇(2.5ml)中的36(49mg，0.08ml)和2-[3-羥基-4-甲氧基苯基]乙胺(46.2mg，0.27ml)的溶液中加入硅膠(105mg)。在23℃攪拌反應(yīng)混合物14小時(shí)。用己烷稀釋該反應(yīng)混合物并倒入層析柱(乙酸乙酯/己烷從1/3至1/1)中得到Et-770淡黃色固體(55mg，90％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.60(s，1H)，6.47(s，1H)，6.45(s，1H)，6.05(s，1H)，5.98(s，1H)，5.02(d，J＝11.4Hz，1H)，4.57(bs，1H)，4.32(bs，1H)，4.28(d，J＝5.3Hz，1H)，4.18(d，J＝2.5Hz，1H)，4.12(dd，J＝2.1Hz，J＝11.5Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.62(s，3H)，3.50(d，J＝5.0Hz，1H)，3.42(m，1H)，3.10(ddd，J＝4.0Hz，J＝10.0Hz，J＝11.0Hz，1H)，2.94(m，2H)，2.79(m，1H)，2.61(m，1H)，2.47(m，1H)，2.35(m，1H)，2.32(s，3H)，2.27(s，3H)，2.20(s，3H)，2.09(m，1H)，2.04(s，3H).ESI-MS m/z計(jì)算值C40H42N4O10S770.7；實(shí)測(cè)值(M+H)+771.2。實(shí)施例22
向在CH2Cl2(0.8ml)中的21(22mg，0.042ml)的溶液中加入鄰苯二甲酸酐(6.44mg，0.042ml)并將該反應(yīng)混合物在23℃攪拌2小時(shí)。然后加入羰基二咪唑(1mg，0.006ml)并將該混合物在23℃攪拌7小時(shí)。然后加入羰基二咪唑(5.86mg，0.035ml)并將該反應(yīng)物于23℃再攪拌17小時(shí)。所得溶液用CH2Cl2(15ml)稀釋并用0.1N HCl(15ml)洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，己烷/乙酸乙酯2∶1)純化得到27(26.4mg，96％)，為白色固體。Rf0.58(乙酸乙酯)。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.73-7.64(m，4H)，6.40(s，1H)，6.12-6.01(m，1H)，5.63(s，1H)，5.58(d，J＝1.5Hz，1H)，5.37(dd，J1＝1.8Hz，J2＝17.4Hz)，5.23(dd，J1＝1.8Hz，J2＝l0.5Hz，1H)，5.12(d，J＝1.5Hz，1H)，4.22-4.15(m，3H)，4.08(d，J＝1.8Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.59-3.55(m 2H)，3.35(d，J＝8.1Hz，1H)，3.27-3.16(m，2H)，3.05(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.64(d，J＝18.0Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.24(s，3H)，2.09(s，3H)，1.80(dd，J1＝11.4Hz，J2＝15Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.7，148.9，146.4，144.2，142.6，139.5，134.0，133.5，132.0，131.0，128.3，123.0，121.3，120.9，118.1，117.5，116.8，113.6，112.4，100.8，74.5，60.6，60.5，57.7，56.6，55.6，55.5，42.3，41.7，26.6，25.5，15.9，9.46.ESI-MS m/z計(jì)算值C37H35N4O7648.79；實(shí)測(cè)值(M+H)+649.3。實(shí)施例23
于23℃向在CH2Cl2(11ml)中的27(26mg，0.041ml)的溶液中加入乙酸(11ml)、(PPh3)2PdCl2(2.36mg)和Bu3SnH(28ml，0.10ml)。于該溫度攪拌該反應(yīng)混合物2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入快速柱的墊中。(SiO2，己烷至己烷∶乙酸乙酯2∶1的梯度液)得到28(24.7mg，99％)，為白色固體。Rf0.33(己烷∶乙酸乙酯2∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75-7.70(m，2H)，7.69-7.65(m，2H)，6.39(s，1H)，5.82(bs，1H)，5.50(d，J＝1.5Hz，1H)，5.0(d，J＝1.5Hz，1H)，4.45(bs，1H)，4.23-4.19(m，2H)，4.10-4.09(m，1H)，3.73(s，3H)，3.60-3.48(m，2H)，3.36-3.33(m，1H)，3.26-3.20(m，1H)，3.14-3.08(m，1H)，3.98(d，J＝14.4Hz，1H)，2.61(d，J＝18.3Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.23(s，3H)，2.06(s，3H)，1.85(dd，J1＝12Hz，J2＝15.3Hz)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.8，146.4，145.1，143.9，142.7，137.1，133.5，131.9，130.8，128.4，122.9，120.8，118.0，116.8，114.0，113.4，106.4，100.4，60.6，60.5，57.8，56.6，55.5，55.2，42.6，41.5，25.6，25.5，15.8，8.9.ESI-MS m/z計(jì)算值C34H32N4O7608.6；實(shí)測(cè)值(M+H)+609.2.實(shí)施例24
于0℃向在CH2Cl2(3ml)中的28(357mg，0.058ml)的溶液中加入乙酰氯(41.58ml，0.58ml)和吡啶(47.3ml，0.58ml)，并將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后用CH2Cl2(15ml)稀釋該反應(yīng)溶液并用0.1N HCl(15ml)洗滌。將所得有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(RP-18，CH3CN∶H2O 60∶40)純化得到phthalascidin(354mg，94％)，為白色固體。Rf0.37(CH3CN∶H2O 7∶3，RP-18).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72-7.68(m，2H)，7.67-7.63(m，2H)，6.38(s，1H)，5.69(d，J＝1.2Hz，1H)，5.64(d，J＝1.2Hz，1H)，5.30(bs，1H)，4.25-4.21(m，2H)，4.02(d，J＝2.1Hz，1H)，3.64-3.62(m，5H)，3.33(d，J＝8.4Hz，1H)，3.21-3.16(m，1H)，3.02(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18Hz，1H)，2.76(dd，J1＝1.8Hz，J2＝15.6Hz，1H)，2.63(d，J＝17.7Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.28(s，3H)，2.21(s，3H)，2.0(s，3H)，1.73(dd，J1＝12.0Hz，J2＝15.3Hz，1H))13C NMR(75MHz，CDCl3))δ168.5，167.6，146.2，144.2，142.5，141.0，140.5，133.4，131.8，130.7，128.2，120.9，120.8，117.9，116.4，113.6，101.1，60.4，60.0，57.0，56.3，55.6，55.4，41.6，4 1.5，26.5，25.2，20.2，15.7，9.4.ESI-MS m/z計(jì)算值C36H34N4O8650；實(shí)測(cè)值(M+H)+651.2.實(shí)施例25
于0℃向在CH2Cl2(2ml)中的17(300mg，0.432ml)的溶液中加入乙酰氯(30.7ml，0.432ml)和吡啶(34.9ml，0.432ml)，并在此溫度下將該反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后用CH2Cl2(15ml)稀釋溶液并用0.1NHCl(15ml)洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑。得到42(318mg，100％)，為白色固體，該固體可不經(jīng)進(jìn)一步純化用于隨后的反應(yīng)。Rf0.5(乙酸乙酯∶甲醇5∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3).δ6.66(s，1H)，5.93(d，J＝1.2Hz，1H)，5.83(d，J＝1.2Hz，1H)，5.42(t，J＝6.6Hz，1H)，5.07(d，J＝5.7Hz，1H)，4.98(d，J＝5.7Hz，1H)，4.16(d，J＝1.8Hz，1H)，4.11(d，J＝2.7Hz，1H)，3.98(bs，1H)，3.73-3.61(m，2H)，3.64(s，3H)，3.52-3.48(m，1H)，3.50(s，3H)，333(d，J＝9.6Hz，1H)，3.17-3.14(m，1H)，2.97-2.87(m，1H)，2.75-2.70(d，J＝16.8Hz，1H)，2.26(s，6H)，2.16(s，3H)，1.96(s，3H)，1.70(dd，J1＝11.7Hz，J2＝15.6Hz，1H)，1.33(s，9H)，0.59(d，J＝6.0Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3))δ172.0，168.3，162.3，148.2，144.4，140.4，140.2，130.9，130.5，125.3，123.4，120.8，117.6，1 12.7，111.7，101.4，99.1，79.2，59.5，58.8，57.5，57.4，56.4，55.5，55.0，41.3，39.0，28.2，26.4，24.6，19.9，18.4，15.4，9.1.ESI-MS m/z計(jì)算值C38H49N5O10735.82；實(shí)測(cè)值(M+H)+736.3.實(shí)施例26
向在CH2Cl2(2.16ml)中的42(318mg，0.432ml)的溶液中加入三氟乙酸(1.33ml，17.30ml)并將該反應(yīng)混合物在23℃攪拌3.5小時(shí)。所得反應(yīng)物于0℃用飽和碳酸氫鈉水溶液(60ml)猝滅，并用CH2Cl2(2×70ml)提取。干燥(硫酸鈉)有機(jī)層并真空濃縮。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，乙酸乙酯∶甲醇20∶1)純化得到43(154mg，60％)，為白色固體。Rf0.22(乙酸乙酯∶甲醇5∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ6.47(s，1H)，6.22(bs，1H)，5.95(d，J＝1.2Hz，1H)，5.88(d，J＝1.2Hz，1H)，4.08-4.06(m，2H)，4.01(bs，1H)，3.69(s，3H)，3.49(d，J＝3.6Hz，1H)，3.33(d，J＝8.1Hz，1H)，3.26-3.22(m，1H)，2.95(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18Hz，1H)，2.80-2.76(m，2H)，2.58(d，J＝18Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.27(s，3H)，2.21(s，3H)，1.96(s，3H)，1.77(dd，J1＝12.3Hz，J2＝15.6Hz，1H)，0.90(d，J＝6.9Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3))δ174.8，169.0，146.8，144.4，142.8，140.5，140.2，131.1，128.8，120.8，120.5，117.1，112.9，111.6，101.5，60.3，59.0，56.5，56.3，55.6，55.1，50.2，41.6，39.5，26.8，26.3，24.9，20.2，15.4，9.2.ESI-MS m/z計(jì)算值C31H37N5O7591.65；實(shí)測(cè)值(M+H)+592.3.實(shí)施例27
向在CH2Cl2(1.3ml)中的43(154mg，0.26ml)的溶液中加入異硫氰酸苯酯(186ml，1.56ml)并將該混合物在23℃攪拌2小時(shí)。將所得反應(yīng)物真空濃縮，殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，己烷至己烷∶乙酸乙酯1∶1梯度液)純化得到44(120mg，63％)，為白色固體。Rf0.41(乙酸乙酯∶甲醇5∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3).δ8.17(s，1H)，7.49-7.44(m，3H)，7.31-7.24(m，3H)，7.05(d，J＝6.9Hz，1H)，5.98(d，J＝1.2Hz，1H)，5.87(d，J＝1.2Hz，1H)，5.52(bs，1H)，4.54(t，J＝6.6Hz，1H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.03(d，J＝2.7Hz，2H)，3.80(bs，1H)，3.66(s，3H)，3.40(bs，1H)，3.32(d，J＝7.8Hz，1H)，3.16(d，J＝11.7Hz，1H)，2.82-2.61(m，3H)，2.29(s，3H)，2.20(s，3H)，2.01(s，3H)，1.99(s，3H)，1.80(dd，J1＝12.0Hz，J2＝15.9Hz，1H)，0.62(d，J＝6.0Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ178.5，171.9，168.7，146.7，144.5，142.6，140.6，140.3，136.3，131.0，129.9，128.9，126.7，124.4，120.9，120.6，117.7，116.6，11 2.7，111.9，101.4，60.4，58.7，57.5，56.1，55.7，55.1，53.3，41.4，38.8，26.3，24.4，20.2，18.1，15.3，9.2.ESI-MS m/z計(jì)算值C38H42N6O7S726.3；實(shí)測(cè)值(M+H)+727.3.實(shí)施例28
向在二氧六環(huán)(0.9ml)中44(120mg，0.165ml)的溶液中加入5.3NHCl/二氧六環(huán)(1.8ml)，在23℃攪拌該反應(yīng)物2.5小時(shí)。然后將CH2Cl2(10ml)和H2O(5ml)加至該反應(yīng)物中并將有機(jī)層傾出。將水相在0℃用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)堿化(pH＝8)，然后用CH2Cl2(2×15ml)提取。干燥(硫酸鈉)合并的有機(jī)提取物，并真空濃縮得到無需進(jìn)一步純化即可以用于后續(xù)反應(yīng)的45(75mg，87％)的白色固體。Rf0.23(乙酸乙酯∶甲醇5∶1)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ6.43(s，1H)，5.94(d，J＝1.2Hz，1H)，5.87(d，J＝1.2Hz，1H)，4.10(d，J＝2.1Hz，1H)，3.98(d，J＝2.4Hz，1H)，3.91(bs，1H)，3.69(s，3H)，3.34-3.25(m，2H)，3.05(dd，J1＝1.8Hz，J2＝8.1Hz，1H)，2.80-2.73(m，3H)，2.46(d，J＝18Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.28(s，3H)，2.20(s，3H)，1.98(s，3H)，1.79(dd，J1＝12.6Hz，J2＝16.2Hz，1H)；13C NMR(75MHz， CDCl3))δ168.7，146.7，144.4，142.9，140.4，130.4，128.9，121.1，120.8，117.8，116.8，113.6，111.5，101.4，67.6，60.5，59.8，58.4，56.6，55.8，55.3，43.6，41.8，31.3，25.6，20.2，15.6，9.2.ESI-MS m/z計(jì)算值C28H32N4O6520.58；實(shí)測(cè)值(M+H)+521.3.實(shí)施例29
向在CH2Cl2(0.4ml)中的45(10mg，0.02ml)的溶液中加入鄰苯二甲酸酐(2.84mg，0.02ml)，并將該反應(yīng)混合物在23℃攪拌2小時(shí)，然后加入羰基二咪唑(0.5mg，0.003ml)并將該混合物在23℃攪拌7小時(shí)。然后加入羰基二咪唑(2.61mg，0.016ml)并將該反應(yīng)物在23℃再攪拌17小時(shí)。然后用CH2Cl2(10ml)稀釋該溶液并用0.1N HCl(5ml)洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(RP-18，CH3CN∶H2O 60∶40)純化得到phthalascidin白色固體(11.7mg，93％)。Rf0.37(CH3CN∶H2O 7∶3，RP-18).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72-7.68(m，2h)，7.67-7.63(m，2h)，6.38(s，1H)，5.69(d，J＝1.2Hz，1H)，5.64(d，J＝1.2Hz，1H)，5.30(bs，1H)，4.25-4.21(m，2h)，4.02(d，J＝2.1Hz，1H)，3.64-3.62(m，5H)，3.33(d，J＝8.4Hz，1H)，3.21-3.16(m，1H)，3.02(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18Hz，1H)，2.76(dd，J1＝1.8Hz，J2＝15.6Hz，1H)，2.63(d，J＝17.7Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.28(s，3H)，2.21(s，3H)，2.0(s，3H)，1.73(dd，J1＝12.0Hz，J2＝15.3Hz，1H))；13C NMR(75MHz，CDCl3))δ168.5，167.6，146.2，144.2，142.5，141.0，140.5，133.4，131.8，130.7，128.2，120.9，120.8，117.9，116.4，113.6，101.1，60.4，60.0，57.0，56.3，55.6，55.4，41.6，41.5，26.5，25.2，20.2，15.7，9.4.ESI-MS m/z計(jì)算值C36H34N4O8650；實(shí)測(cè)值(M+H)+651.2.實(shí)施例30
于0℃向在DMF(0.05ml)中的25(18mg，0.032ml)的溶液中加入催化量的DMAP(0.5mg，0.004ml)、咪唑(5mg，0.08ml)和叔-丁基二苯基甲硅烷基氯(12.5ml，0.048ml)，所得反應(yīng)混合物在23℃攪拌6小時(shí)。于0℃加入水(10ml)，水相用己烷∶乙酸乙酯1∶10(2×10ml)提取。將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)、過濾并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯3∶1)純化得到26白色固體(27mg，88％)。Rf0.29(己烷∶乙酸乙酯3∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61-7.58(m，2h)，7.42-7.28(m，8H)，6.71(s，1H)，6.19-6.02(m，1H)，5.78(d，J＝1.2Hz，1H)，5.64(d，J＝1.2Hz，1H)，5.40(dd，J1＝1.2Hz，J2＝17.1Hz，1H)，5.27(dd，J1＝1.2Hz，J2＝10.2Hz，1H)，5.13(s，2h)，4.45(d，J＝2.4Hz，1H)，4.24(d，J＝2.1Hz，1H)，4.17-4.06(m，3H)，3.75(s，3H)，3.64(dd，J1＝2.4Hz，J2＝9.9Hz，1H)，3.59(s，3H)，3.42-3.21(m，4H)，3.10(dd，J1＝8.1Hz，J2＝17.7Hz，1H)，2.70(d，J＝17.7Hz，1H)，2.33(s，3H)，2，26(s，3H)，2.11(s，3H)，2.08-1.89(m，1H)，0.87(s，9H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ148.5，148.3，148.1，144.0，139.0，135.6，135.4，133.8，133.1，132.6，130.5，130.3，129.6，129.4，127.5，127.4，125.1，124.3，121.6，118.5，117.5，112.9，111.7，100.8，99.2，74.0，67.7，61.5，59.6，59.0，57.7，57.1，55.4，41.6，29.6，26.6，25.5，18.8，15.8，9.2.ESI-MS m/z計(jì)算值C47H55N3O7Si801.3；實(shí)測(cè)值(M+H)+802.3.實(shí)施例31
于23℃向在CH2Cl2(0.15ml)中的26(7mg，0.0087ml)的溶液中加入乙酸(2.5ml，0.044ml)、(PPh3)2PdCl2(0.5mg，6.96×10-4ml)和Bu3SnH(3.5ml，0.013ml)。于該溫度攪拌該反應(yīng)混合物1小時(shí)，所得溶液用己烷∶乙酸乙酯5∶1(0.5ml)的混合物稀釋并倒入快速柱的墊中(SiO2，5∶1至1∶1己烷∶乙酸乙酯梯度液)得到ET-11(5mg，75％)，為白色固體。Rf0.36(己烷∶乙酸乙酯1∶5，硅膠)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.56(m，2h)，7.41-7.25(m，8H)，6.67(s，1H)，5.72(d，J＝1.0Hz，1H)，5.58(d，J＝1.0Hz，1H)，5.51(s，1H)，5.38(d，J＝5.75Hz，1H)，5.16(d，J＝5.7Hz，1H)，4.57(d，J＝2.9Hz，1H)，4.21(m，1H)，4.09(m，1H)，3.72(s，3H)，3.71(s，3H)，3.68(dd，J1＝2.1Hz，J2＝10.4Hz，1H)，3.38-3.26(m，3H)，3.11(dd，J1＝2.5Hz，J2＝15.7Hz，1H)，3.01(dd，J1＝8.9Hz，J2＝17.9Hz，1H)，2.70(d，J＝17.9Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.25(s，3H)，2.06(s，3H)，1.89(dd，J1＝12.1Hz，J2＝15.7Hz，1H)，0.9(s，9H).)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ149.0，147.4，145.3，144.3，136.3，135.7，135.4，133.2，130.9，130.5，129.6，129.5，127.5，125.0，118.6，112.5，112.1，105.7，100.5，99.8，68.5，61.5，59.7，58.8，57.7，56.9，56.5，55.4，41.7，26.6，26.2，25.5，18.9，15.8，14.2，8.7.ESI-MS m/z計(jì)算值C44H51N3O7Si761；實(shí)測(cè)值(M+H)+762.實(shí)施例32
于23℃攪拌在CH2Cl2(27ml)中的2(3.0g，5.46ml)和異硫氰酸苯酯(3.92ml，32.76ml)的溶液1.5小時(shí)。使該反應(yīng)混合物在CH2Cl2(10ml)和水(5ml)之間分配。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并濃縮。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，己烷至2∶3己烷∶乙酸乙酯梯度液)純化得到3(3.29g，88％)，為黃色固體。Rf0.27(ACN∶H2O 3∶2，RP-C18)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77(bs，1H)，7.42-7.11(m，5H)，6.65(d，1H)，6.29(s，1H)，5.6-5.5(m，1H)，4.19-4.14(m，2h)，4.08(d，1H)，3.92(s，3H)，3.87-3.65(m，6H)，3.77(s，3H)，3.37-2.98(m，8H)，2.50(d，1H)，2.31(s，3H)，2.20(s，3H)，1.96(d，1H)，1.87(s，3H)，1.81-1.75(m，1H)，0.96(d，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ185.7，180.9，178.9，172.0，155.7，147.1，143.2，142.4，136.0，135.1，130.5，129.9，129.3，128.5，126.9，124.4，120.2，117.4，116.3，77.1，60.9，58.6，56.2，55.8，55.0，54.6，53.5，41.7，40.3，25.1，24.5，18.4，15.8，8.7ESI-MS m/z計(jì)算值C36H40N6O6S684.8；實(shí)測(cè)值(M+H)+685.2.實(shí)施例33
于23℃攪拌在6.5M HCl/二氧六環(huán)(150ml)中的3(0.143g，0.208ml)的溶液6小時(shí)。然后，向該反應(yīng)物中加入甲苯(3ml)及傾出有機(jī)層。所得殘留物在飽和的碳酸氫鈉水溶液(3ml)和CHCl3(3×3ml)之間分配。將所得有機(jī)層用干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物4和6的混合物(4∶690∶10)，該混合物靜置緩慢環(huán)化成6。Rf0.4(乙酸乙酯∶甲醇5∶1，硅膠)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.45(s，1H)，4.16(m，1H)，4.02(d，1H)，3.96(s，3H)，3.79(m，2h)，3.75(s，3H)，3.35(m，1H)，3.20-3.00(m，3H)，2.87(d，1H)，2.75(d，1H)，2.43(d，1H)，2.34(s，3H)，2.30(s，3H)，1.93(s，3H)，1.72-1.5(m，3H)；ESI-MS m/z計(jì)算值C26H30N4O5478.5；實(shí)測(cè)值(M+H)+479.2.實(shí)施例34
于23℃攪拌在6.5M HCl/二氧六環(huán)(150ml)中的3(0.143g，0.208ml)的溶液1小時(shí)。溶劑蒸發(fā)得到殘留物，該殘留物經(jīng)快速柱層析(乙酸乙酯/甲醇/三乙胺100∶25∶0.1)純化得到6(80mg，83％)，為黃色固體。Rf0.26(ACN∶H2O 3∶2，RP-C18)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.46(s，1H)，5.9(bs，1H)4.67(dd，J＝8.3Hz，J＝7.8Hz，1H)，4.24(d，1H)，4.16(s，3H)，3.93(d，J＝2.7Hz，1H)，3.8(m，2h)，3.77(s，3H)，3.45(m，2h)，3.08(dd，J＝17.9Hz，J＝3.6Hz，1H)，2.78(m，1H)，2.55(d，1H)，2.3(m，1H)，2.3(s，3H)，2.28(s，3H)，1.90(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ186.2，162.1，154.9，146.9，145.3，143.0，130.1，129.4，128，1，125.0，121.4，116.4，116.2，66.6，60.7，60.7，60.1，59.6，58.8，55.6，54.9，41.9，25.3，24.7，15.7，8.9.ESI-MS m/z計(jì)算值C26H28N4O4460.5；實(shí)測(cè)值(M+H)+4611.實(shí)施例35
向在二氧六環(huán)(5ml)中的3(2.38g，3.47ml)的溶液中加入在二氧六環(huán)(34ml)中的5.3M HCl，在23℃攪拌該反應(yīng)物45分鐘。然后加入Ac2O(51ml，539.5ml)并將該混合物攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)物冷至0℃并于此溫度下在飽和碳酸鈉水溶液(300ml)和乙酸乙酯(300ml)之間分配。用硫酸鈉干燥有機(jī)相，過濾并濃縮。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，CH2Cl2至CH2Cl2∶乙酸乙酯1∶2梯度液)純化得到5(1.75g，97％)，為黃色固體。Rf0.53(ACN∶H2O 3∶2，RP-C18)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.51(s，1H)，5.98(bs，1H)，4.84(dd，1H)，4.17(d，1H)，4.00(d，1H)，3.99(s，3H)，3.85(bs，1H)，3.81(m，1H)，3.74(s，3H)，3.70(d，1H)，3.23(m，1H)，3.11(dd，1H)，3.09(m，1H)，2.93(m，2h)，2.44(d，1H)，3.67(s，3H)，2.25(s，3H)，1.70(s，3H)，1.60-1.50(m，2h)，1.29(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ185.9，180.8，169.9，160.2，156.2，147.0，143.1，140.4.136.1.130.6，129.6，127.9，120.4，117.2，61.0，60.7，58.6，56.1，55.7，55.1，54.3，41.8，41.1，25.7，23.9，22.2，15.7，8.7.ESI-MS m/z計(jì)算值C28H32N4O6520.6；實(shí)測(cè)值(M+H)+521.1.實(shí)施例36
于0℃向在CH2Cl2(17ml)中的5(1.75g，3.36ml)的溶液中加入二異丙基乙胺(11.71ml，67.23ml)、DMAP(20mg，0.17ml)和溴甲基甲醚(4.11ml，50.42ml)。在23℃6小時(shí)后，使該反應(yīng)物在CH2Cl2(50ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)之間分配。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(RP-18，CH3CN/H2O 1/1)純化得到7黃色固體(1.32g，70％)。Rf0.34(ACN∶H2O 2∶3，RP-C18)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.74(s，1H)，5.14(s，2h)，4.82(m，1H)，4.22(d，1H)，4.00(s，3H)，4.0(m，1H)，3.83(m，2h)，3.7(s，3H)，3.58(s，3H)，3.4(m，1H)，3.2-2.95(m，6H)，2.43(d，1H)，2.37(s，3H)，2.22(s，3H)，1.89(s，3H)，1.5-1.4(m，2h)，1.31(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ185.9，180.7，169.6，156.2，148.9，148.5，140.3，136.2，131.3，130.1，127.7，124.6，123.7，117.3，99.5，99.2，60.9，59.7，58.8，57.7，56.4，55.7，55.0，54.2，51.0，41.6，41.0，40.5，25.5，23.9，22.3，19.3，15.6，14.6，8.6.ESI-MS m/z計(jì)算值C30H36N4O7564.6；實(shí)測(cè)值(M+H)+565.3.實(shí)施例37
于0℃向在甲醇(74ml)中的7(0.37g，0.65ml)的溶液中加入1M氫氧化鈉(130ml)。攪拌該反應(yīng)物15分鐘后，在0℃用6M HCl猝滅至pH＝5。將所得混合物用乙酸乙酯(3×50ml)提取并用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層及真空濃縮。殘留物經(jīng)快速柱層析(RP-C18，CH3CN/H2O1/∶1)純化得到8的黃色油狀物(232mg，65％)。Rf0.5(ACN∶H2O 3∶2，RP-C18)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.75(s，1H)，5.15(s，2h)，4.86(m，1H)，4.26(d，1H)，)，4.01(d，1H)，3.88-3.81(m，2h)，3.70(s，3H)，3.58(s，3H)，3.39(m，1H)，3.27-3.21(m，1H)，3.18-3.08(m，2h)，3.03-2.97(m，1H)2.47(d，1H)，2.37(s，3H)，2.22(s，3H)，1.90(s，3H)，1.57-1.46(m，2h)，1.33(s，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ185.3，180.6，175.9，170.1，151.5，148.9，148.6，143.3，133.7，131.5，129.9，124.7，123.5，117.1，117.0，99.2，59.8，58.7，57.8，56.3，55.3，54.9，54.3，41.5，40.7，29.6，25.5，24.4，22.2，20.7，15.7，8.0.ESI-MS m/z計(jì)算值C29H34N4O7550.6；實(shí)測(cè)值(M+H)+551.2。實(shí)施例38
向在DMF(30ml)中的化合物8(240mg，0.435ml)的脫氣溶液中加入10％Pd/C(48mg)并在H2(大氣壓)攪拌反應(yīng)物1小時(shí)。在氬氣下該反應(yīng)物以無色溶液通過硅藻土墊過濾至含有無水Cs2CO3(240mg，0.739ml)的Schlenk管中。然后加入溴代氯甲烷(0.566ml，8.71ml)。封閉管口，于90℃攪拌3小時(shí)。冷卻反應(yīng)物，通過硅藻土過濾并用CH2Cl2洗滌。將有機(jī)層濃縮及干燥(硫酸鈉)得到9，為棕色油狀物，該油狀物可不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于隨后的步驟。Rf0.36(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶5)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.71(s，3H)，5.89(d，1H)，5.81(d，1H)，5.63(bs，1H)，5.33(d，1H)，5.17(d，1H)，4.97(m，1H)，4.20(d，1H)，4.09(m，1H)，3.99(m，1H)，3.68(m，1H)，3.65(s，6H)，3.59-3.47(m，4H)，3.37-3.27(m，2h)，3.14-2.97(m，2h)，2.62(d，1H)，2.32(s，3H)，2.20(s，3H)，2.08(s，3H)，1.72(m，1H)，1.36(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ169.8，149.1，147.4，145.5，136.2，130.9，130.8，125.0，122.9，117.7，112.6，111.8，106.4，100.8，99.8，59.8，58.9，57.7，56.6，56.4，55.5，55.2，41.6，40.1，29.6，25.9，25.0，22.6，15.6，8.8.ESI-MS m/z計(jì)算值C30H36SiN4O7564.6；實(shí)測(cè)值(M+H)+565.3.實(shí)施例39
于0℃向含有在DMF(4ml)中的9(245mg，0.435ml)的溶液的燒瓶中加入碳酸銫(425mg，1.30ml)和烯丙基溴(376ml，4.35ml)，在23℃攪拌混合物1小時(shí)。所得反應(yīng)物通過硅藻土墊過濾并在CH2Cl2(25ml)和水(10ml)之間分配。將有機(jī)相干燥(硫酸鈉)并減壓濃縮，得到殘留物，使其經(jīng)快速柱層析(SiO2，CHCl3∶乙酸乙酯1∶2)純化得到10的黃色油狀物(113mg，43％)。Rf0.36(己烷∶乙酸乙酯1∶5)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.74(s，1H)，6.3-6.0(m，1H)，5.94(d，1H)，5.87(d，1H)，5.43-5.36(m，2h)，5.22(s，2h)，5.00(m，1H)，4.22(m，1H)，4.17-4.01(m，1H)，3.98(m，2h)，3.71-3.67(m，1H)，3.69(s，3H)，3.62-3.51(m，3H)，3.58(s，3H)，3.39-3.37(m，1H)，3.31-3.26(m，3H)，3.09(dd，1H)，2.56(d，1H)，2.36(s，3H)，2.21(s，3H)，2.11(s，3H)，2.24-2.10(m，1H)，1.82-1.73(m，1H)，1.24(bs，3H)13C NMR(75MHz，CDCl3)δ169.4，148.8，148.3，139.1，133.7，130.9，130.3，125.2，120.2，117.7，113.1，112.6，101.3，99.3，74.1，59.7，59.3，57.8，57.0，56.1，56.1，55.2，41.6，41.0，40.9，29.7，26.3，22.5，15.6，9.3ESI-MS m/z計(jì)算值C33H40N4O7604.7；實(shí)測(cè)值(M+H)+605.3.實(shí)施例40
于0℃向在CH2Cl2(0.2ml)中的9(22mg，0.039ml)的溶液中加入乙酰氯(2.79ml，0.039ml)和吡啶(3.2ml，0.039ml)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后該反應(yīng)液用CH2Cl2(10ml)稀釋并用0.1N HCl(5ml)洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑得到46(22mg，93％)，為白色固體。Rf0.4(己烷∶乙酸乙酯1∶5)1H NMR(300MHz，CDCl3).δ6.74(s，1H)，5.97(d，J＝0.9Hz，1H)，5.91(d，J＝0.9Hz，1H)，5.12(d，J＝5.7Hz，2h)，5.04(d，J＝5.7Hz，1H)4.90(t，J＝6Hz，1H)，4.17(d，J＝2.7Hz，1H)，4.05(d，J＝2.7Hz，1H)，4.01(bs，1H)，3.71(s，3H)，3.57(s，3H)，3.50-3.44(m，2h)，3.38-3.36(m，1H)，3.30-3.26(m，1H)，3.00(dd，J1＝7.8Hz，J2＝18.0Hz，1H)，2.79(d，J＝12.9Hz，1H)，2.60(d，J＝18.0Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.32(s，3H)，2.21(s，3H)，2.00(s，3H)，1.68(dd，J1＝11.7Hz，J2＝15.6Hz，1H).ESI-MS m/z計(jì)算值C32H38N4O8606.67；實(shí)測(cè)值(M+H)+607.3.實(shí)施例41
向在二氧六環(huán)(0.1ml)中的46(8mg，0.013ml)的溶液中加入5.3NHCl/二氧六環(huán)(0.5ml)。將該反應(yīng)物在23℃攪拌1小時(shí)。然后，該溶液用CH2Cl2(5ml)稀釋并用0.1N HCl(3ml)洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑得到47(5mg，70％)，為白色固體。Rf0.4(己烷∶乙酸乙酯1∶5)1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ6.51(s，1H)，5.97(d，J＝1.2Hz，1H)，5.91(d，J＝1.2Hz，1H)，4.97(bs，1H)，4.11(bs，1H)，4.04-4.02(m，2 h)，3.75(s，3H)，)，3.65(d，J＝2.1Hz，2h)，3.56-3.30(m，2h)，3.04(dd，J1＝7.5Hz，J2＝18Hz，1H)，2.80(d，J＝14.4Hz，1H)，2.59(d，J＝18.3Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.24(s，3H)，2.00(s，3H)，1.76(dd，J1＝12.0Hz，J2＝15.9Hz，1H)，1.33(s，3H)，1.25(s，3H).ESI-MS m/z計(jì)算值C30H34N4O7562.61；實(shí)測(cè)值(M+H)+563.3.實(shí)施例42
于0℃向在CH2Cl2(0.3ml)中的45(10mg，0.0192ml)的溶液中加入異戊酰氯(2.34ml，0.0192ml)和吡啶(1.55ml，0.0192ml)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后，該溶液用CH2Cl2(5ml)稀釋并用0.1N HCl(3ml)洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶2)純化得到48(11mg，95％)，為白色固體。Rf0.12(己烷∶乙酸乙酯1∶2)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.50(s，1H)，5.98(d，J＝1.5Hz，1H)，5.91(d，J＝1.5Hz，1H)，5.75(s，1H)，5.02(t，J＝5.4Hz，1H)，4.10(d，J＝1.5Hz，1H)，4.06(d，J＝2.7Hz，1H)，4.02(d，J＝2.7Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.76-3.71(m，1H)，3.86-3.28(m，3H)，3.04(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.78(d，J＝15.9Hz，1H)，2.55(d，J＝18Hz，1H)，2.32(s，6H)，2.26(s，3H)，1.98(s，3H)，1.84-1.68(m，2h)，1.36(d，J＝7.2Hz，2h)，0.69(d，J＝6.6Hz，3H)，0.62(d，J＝6.6Hz，3H).ESI-MS m/z計(jì)算值C33H40N4O7604.69；實(shí)測(cè)值(M+H)+605.3.實(shí)施例43
于0℃向在CH2Cl2(0.3ml)中的45(10mg，0.0192ml)的溶液中加入異戊酰氯(3.98ml，0.0192ml)和吡啶(1.55ml，0.0192ml)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后，該溶液用CH2Cl2(5ml)稀釋并用0.1N HCl(3ml)洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶2)純化得到49(12.4mg，96％)，為白色固體。Rf0.7(乙酸乙酯∶甲醇10∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.50(s，1H)，5.98(d，J＝1.5Hz，1H)，5.91(d，J＝1.5Hz，1H)，5.73(s，1H)，5.08(t，J＝5.4Hz，1H)，4.10(d，J＝1.5Hz，1H)，4.05(m.，1H)，4.01(m，1H)，3.76(s，3H)，3.65-3.61(m，1H)，3.40-3.27(m，3H)，3.03(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18.6Hz，1H)，2.78(d，J＝13.2Hz，1H)，2.57(d，J＝18.3Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.31(s，3H)，2.25(s，3H)，1.99(s，3H)，1.79(dd，J1＝12.0Hz，J2＝16.5Hz，1H)，1.73-1.42(m，4H)，1.33-1.18(m，10H)，1.03(m，2h)，0.87(t，J＝6.6Hz，3H).ESI-MS m/z計(jì)算值C38H50N4O7674.83；實(shí)測(cè)值(M+H)+675.5.實(shí)施例44
于0℃向在CH2Cl2(0.3ml)中的45(14.5mg，0.0278ml)的溶液中加入反式-3-三氟甲基肉桂酰氯(4.76ml，0.0278ml)和吡啶(2.25ml，0.0278ml)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后，該反應(yīng)液用CH2Cl2(5ml)稀釋并用0.1N HCl(3ml)洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶1)純化得到50(1 8.7mg，94％)，為白色固體。Rf0.64(乙酸乙酯∶甲醇5∶1)1H NMR(300MHz，CH3OD).δ 7.74-7.55(m，4H)，7.23(d，J＝16.0Hz，1H)，6.34(s，1H)，6.12(d，J＝16.0Hz，1H)，6.07(d，J＝0.9Hz，1H)，5.96(d，J＝0.9Hz，1H)，4.39(d，J＝2.4Hz，1H)，4.07-4.05(m，1H)，3.81(bs，1H)，3.46-3.51(m，3H)，3.42(s，3H)，3.09(br d，J＝12.0Hz，1H)，2.94-2.85(m，2h)，2.74(d，J＝18.3Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.23(s，3H)，2.02(s，3H)，1.80(s，3H)，1.84-1.75(m，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3))δ168.7，165.3，146.5，144.7，142.6，140.6，138.0，135.9，131.0，130.9，129.1，128.6，125.8，125.7，124.5，124.4，122.7，121.2，117.8，116.5，113.0，112.0，101.7，60.4，59.1，56.5，56.4，55.6，55.3，41.8，40.3，26.6，25.1，20.3，15.4，9.3.ESI-MS m/z計(jì)算值C38H37F3N4O7718.72；實(shí)測(cè)值(M+H)+719.3.實(shí)施例45
于0℃向在CH2Cl2(0.4ml)中的43(33mg，0.0557ml)的溶液中加入異戊酰氯(6.79ml，0.0557ml)和吡啶(4.5ml，0.0557ml)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后，該溶液用CH2Cl2(5ml)稀釋并用0.1N HCl(3ml)洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶2)純化得到51(34mg，91％)，為白色固體。Rf0.09(己烷∶乙酸乙酯1∶2)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.46(s，1H)，6.10(bs，1H)，5.99(d，J＝0.9Hz，1H)，5.90(d，J＝0.9Hz，1H)，5.30(t，J＝6.0Hz，1H)，4.10-4.05(m，3H)，3.81(bs，1H)，3.74(s，3H)，3.54(bs，1H)，3.38-3.36(m，1H)，3.29-3.21(m，1H)，3.00(dd，J1＝8.0Hz，J2＝18.0Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.20(s，3H)，2.00(s，3H)，1.95-1.90(m，3H)，0.87(d，J＝6.6Hz，6H)，0.76(d，J＝6.0Hz，3H).ESI-MS m/z計(jì)算值C36H45N5O8675.77；實(shí)測(cè)值(M+H)+676.3.實(shí)施例46
于0℃向在CH2Cl2(0.4ml)中的43(33mg，0.0557ml)的溶液中加入反式-3-三氟甲基肉桂酰氯(9.52ml，0.0557ml)和吡啶(4.5ml，0.0557ml)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后，該溶液用CH2Cl2(5ml)稀釋并用0.1N HCl(3ml)洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶2)純化得到52(40mg，92％)，為白色固體。Rf0.21(己烷∶乙酸乙酯1∶2)。1H NMR(300MHz，CD3OD).δ7.74-7.47(m，4H)，6.49(s，1H)，6.40(d，J＝15.6Hz，1H)，6.00(d，J＝1.5Hz，1H)，5.90(d，J＝1.5Hz，1H)，5.47(t，J＝6Hz，1H)，4.12-4.09(m，3H)，3.93(bs，1H)，3.71(s，3H)，3.59-3.58(m，1H)，3.38(d，J＝7.8Hz，1H)，3.29(d，J＝12.0Hz，1H)，3.00(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.79-2.78(m，1H)，2.65(d，J＝18.3Hz，1H)2.29(s，6H)，2.28(s，3H)，2.22(s，3H)，1.84-1.80(m，1H)，0.85-0.84(m，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.9，168.8，164.4，146.9，144.6，143.0，140.5，140.5，139.3，135.7，131.1，131.0，129.4，129.1，126.0，124.1，124.0，122.4，121.1，120.7，120.6，117.7，116.9，112.8，112.0，101.6，60.6，59.3，57.1，56.3，55.9，55.2，49.0，41.7，49.9，26.5，25.1，20.2，18.4，15.7，9.3. ESI-MS m/z計(jì)算值C41H42F3N5O8789.8；實(shí)測(cè)值(M+H)+790.3。實(shí)施例47
于23℃向在CH2Cl2(0.2ml)中的43(10mg，0.0169ml)的溶液中加入三氟乙酸酐(2.38μl，0.0169ml)。將該反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí)，然后，該溶液用CH2Cl2(5ml)稀釋并用0.1N HCl(3ml)洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯3∶2)純化得到53(10.7mg，93％)，為白色固體。Rf0.57(乙酸乙酯∶甲醇5∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.45(s，1H)，6.00(d，J＝1.2Hz，1H)，5.90(d，J＝1.2Hz，1H)，5.87(bs，1H)，5.32(bs，1H)，4.12(d，J＝2.1Hz，1H)，4.08(d，J＝1.8Hz，1H)，3.78-3.56(m，3H)，3.72(s，3H)，3.40(d，J＝8.1Hz，1H)，3.25(d，J＝9.3Hz，1H)，3.00(dd，J1＝8.4Hz，J2＝18.0Hz，1H)，2.77(dd，J1＝2.1Hz，J2＝15.9Hz，1H)，2.68(d，J＝18.6Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.28(s，3H)，2.22(s，3H)，2.00(s，3H)，1.75(dd，J1＝11.4Hz，J2＝15.9Hz，1H)，0.69(d，J＝6.3Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.1，168.6，156.0，147.0，144.6，143.0，140.6，140.4，131.0，129.4，120.9，120.7，117.6，116.8，112.4，112.1，101.6，60.5，59.0，57.1，56.3，55.6，55.2，48.7，41.6，39.4，26.5，24.9，20.2，17.8，15.4，9.2.ESI-MS m/z計(jì)算值C33H36F3N5O8687.63；實(shí)測(cè)值(M+H)+688.66。實(shí)施例48
于23℃向在CH2Cl2(0.2ml)中的19(11mg，0.0169ml)的溶液中加入三氟乙酸酐(2.38ml，0.0169ml)。將該反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí)，然后，該溶液用CH2Cl2(5ml)稀釋并用0.1N HCl(3ml)洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯3∶2)純化得到54(10.7mg，93％)，為白色固體。Rf0.6(乙酸乙酯∶甲醇5∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33(d，J＝6.3Hz，1H)，6.45(s，1H)，6.04(m，1H)，5.95(d，J＝1.5Hz，1H)，5.84(d，J＝1.5Hz，1H)，5.32(m，2h)，5.21(m，1H)，4.11(m，4H)，3.73(s，3H)，3.64(m，2h)，3.51(m，1H)，3.37(d，J＝7.8Hz，1H)，3.22(m，2h)，3.03(dd，1H，J1＝8.1Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.60(d，J＝18.3Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.24(s，3H)，2.08(s，3H)，1.86(dd，J1＝12Hz，J2＝16.2Hz，1H)，0.82(d，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.0，156.0，148.4，147.1，144.3，143.0，138.7，133.8，130.5，129.4，120.6，120.4，117.6，117.5，117.0，113.5，112.5，112.4，101.1，74.1，66.8，60.4，59.3，56.9，56.6，56.3，55.4，48.7，41.6，40.1，26.2，25.0，17.6，15.4，9.1.ESI-MS m/z計(jì)算值C35H39F3N5O7685.69；實(shí)測(cè)值(M+H)+686.3.實(shí)施例49
于23℃向在CH2Cl2(4ml)中的54(100mg，0.415ml)的溶液中加入乙酸(40ml)、(PPh3)2PdCl2(8.4mg，0.012ml)和Bu3SnH(157ml，0.56ml)。于此溫度攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)物倒入快速柱的墊中(SiO2，己烷至己烷∶乙酸乙酯2∶1梯度液)得到55(90mg，96％)，為白色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55(d，J＝7.2Hz，1H)，6.45(s，1H)，5.90(d，J＝1.2Hz，1H)，5.82(d，J＝1.2Hz，1H)，5.37(t，J＝6.0Hz，1H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(d，J＝1.8Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.66-3.53(m，2h)，3.37-3.31(m，2h)，3.19-3.15 (d，J＝11.7Hz，1H)，3.08-3.00(m，2h)，2.56(d，J＝18.3Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.24(s，3H)，2.04(s，3H)，1.91(dd，J1＝12.0Hz，J2＝15.6Hz，1H)，0.84(d，J＝6.9Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.1，156.3，147.3，144.9，144.4，143.3，136.7，130.7，129.3，120.6，117.6，117.4，1 14.4，112.1，107.7，101.0，85.8，60.5，59.3，56.5，56.4，56.2，55.2，48.9，41.6，40.9，25.7，25.3，18.0，15.6，8.7.Rf0.6(己烷∶乙酸乙酯1∶2)ESI-MS m/z計(jì)算值C32H35F3N5O7645.63；實(shí)測(cè)值(M+H)+646.2.實(shí)施例50
向在CH2Cl2(1.44ml)中的17(200mg，0.288ml)的溶液中加入三氟乙酸(888ml，11.53ml)，并將該反應(yīng)混合物在23℃攪拌4小時(shí)，所得反應(yīng)物于0℃用飽和碳酸氫鈉水溶液(60ml)猝滅，并用乙酸乙酯(2×70ml)提取。干燥(硫酸鈉)有機(jī)層并真空濃縮，得到56(147mg，93％)，該白色固體可不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步的反應(yīng)。Rf0.19(乙酸乙酯∶甲醇5∶1)1H NMR(300MHz，CD3OD)，δ6.48(s，1H)，5.88，d，J＝0.9Hz，1H)，5.81(d，J＝0.9Hz，1H)，4.35(d，J＝2.4Hz，1H)，4.15(d，J＝1.8Hz，1H)，3.99-3.98(m，1H)，3.70(s，3H)，3.52-2.96(m，7H)，2.68(d，J＝18.3Hz，1H)，2.24(s，3H)，2.23(s，3H)，2.06(s，3H)，1.85(dd，J1＝11.7Hz，J2＝15.6Hz，1H)，0.91(d，J＝6.6Hz，3H).13C NMR(75 MHz，CD3OD)δ173.2，149.1，145.6，144.9，138.0，132.2，130.6，121.4，119.6，117.4，114.3，109.2，102.5，82.3，60.4，58.4，58.3，57.8，56.6，50.1，42.3，41.6，27.8，26.2，19.5，15.5，9.8.ESI-MS m/z計(jì)算值C29H35N5O6549.62；實(shí)測(cè)值(M+H)+550.3.實(shí)施例51
向在CH2Cl2(0.4ml)中的56(10mg，0.018ml)的溶液中加入異硫氰酸苯酯(13ml，0.109ml)，并將該反應(yīng)物在23℃攪拌1.5小時(shí)，真空濃縮該混合物，殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，己烷至1∶1己烷∶乙酸乙酯梯度液)純化得到57(8mg，65％)，為白色固體。Rf0.57(乙酸乙酯∶甲醇10∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(bs，1H)，7.41-7.36(m，2h)，7.27-7.22(m，1H)，7.02-7.00(d，J＝7.8Hz，2h)，6.71(d，J＝7.2Hz，1H)，6.31(s，1H)，6.17(bs，1H)，5.93(d，J＝1.2Hz，1H)，5.83(d，J＝1.2Hz，1H)，5.55(bs，1H)，5.20-5.17(m，1H)，4.16(d，J＝1.8Hz，1H)，4.05(bs，1H)，4.02(d，J＝2.4Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.75-3.71(m，1H)，3.35(d，J＝7.8Hz，1H)，3.28-3.19(m，2h)，3.12-2.97(m，2h)，2.50(d，J＝18.3Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.21(s，3H)，2.15-2.09(dd，J1＝11.4Hz，J2＝15.9Hz，1H)，1.95(s，3H)，0.88(d，J＝6.9Hz，3H)，13C NMR(75MHz，CDCl3)δ178.5，171.7，147.2，145.0，144.3，143.3，137.0，135.7，130.6，130.4，129.6，127.5，124.3，120.6，117.7，117.2，115.3，112.1，108.3，100.9，60.9，59.5，56.7，56.5，56.2，55.2，54.1，41.7，41.1，26.3，25.4，18.5，15.8，9.0.ESI-MS m/z計(jì)算值C36H40N6O6S684.81；實(shí)測(cè)值(M+H)+685.3.實(shí)施例52
于0℃向在CH2Cl2(0.5ml)中的57(45mg，0.065ml)的溶液中加入乙酰氯(4.67ml，0.065ml)和吡啶(5.3ml，0.065ml)。攪拌該反應(yīng)混合物3小時(shí)后，該溶液用CH2Cl2(10ml)稀釋并用0.1N HCl(5ml)洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(RP-18，CH3CN∶H2O 40∶60)純化得到58(14mg，28％)，為白色固體。Rf0.34(CH3CN∶H2O 7∶15).1H NMR(300MHz，CDCl3).δ11.90(d，J＝6.6Hz，1H)，7.45-7.40(m，3H)，7.18-7.15(m，2h)，6.58(s，1H)，6.00(d，J＝1.2Hz，1H)，5.89(d，J＝1.2Hz，1H)，5.70(s，1H)，5.37(t，J＝4.8Hz，1H)，4.48(m，1H)，4.23(bs，1H)，4.07(bs，2h)，3.85-3.75(m，1H)，3.70(s，3H)，3.46-3.41(m，2h)，3.24-3.20(m，1H)，3.00-2.95(m，1H)，2.87-2.75(m，1H)，2.31(s，3H)，2.28(s，3H)，2.24(s，3H)，2.00(s，3H)，1.85(dd，J1＝11.4Hz，J2＝15.6Hz，1H)，1.66(s，3H)，0.82(d，J＝6.0Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3))δ182.6，174.3，171.0，146.6，144.6，142.7，142.3，140.7，140.2，131.3，129.8，129.3，128.9，128.8，121.5，1 20.4，117.3，1 16.6，112.8，112.0，111.3，101.5，60.5，59.0，57.6，56.2，55.9，55.3，55.1，41.6，39.4，27.8，26.5，24.8，20.2，17.1，15.5，9.3.ESI-MS m/z計(jì)算值C40H44N6O8S768.88；實(shí)測(cè)值(M+H)+769.2。實(shí)施例53
向在二氧六環(huán)(1ml)中57(130mg，0.189ml)的溶液中加入5.3NHCl/二氧六環(huán)(1.87ml)，在23℃攪拌該反應(yīng)物4小時(shí)。然后將CH2Cl2(15ml)和H2O(10ml)加至該反應(yīng)物中并將有機(jī)層傾出。所得水相在0℃用飽和碳酸氫鈉水溶液(60ml)堿化(pH＝8)，然后用乙酸乙酯(2×50ml)提取。將合并的有機(jī)提取物干燥(硫酸鈉)，并真空濃縮得到59(63mg，70％)，為白色固體。Rf0.15(乙酸乙酯∶甲醇5∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ6.67(s，1H)，5.99(d，J＝0.9Hz，1H)，5.91(d，J＝1.2Hz，1H)，5.10(bs，1H)，4.32(d，J＝7.2Hz，1H)，4.25(dd，J1＝3.6Hz，J2＝9.3Hz，1H)，3.7(s，3H)，3.71-3.64(m，2h)，3.50(dd，J1＝2.4Hz，J2＝15.9Hz，1H)，3.42-3.37(m，2h)，3.16(dd，J1＝3.6Hz，J2＝12.9Hz，1H)，2.57(dd，J1＝9.3Hz，J2＝12.9Hz，1H)，2.27(s，3H)，2.11(s，3H)，1.91(dd，J1＝12.0Hz，J2＝15.9Hz，1H).ESI-MS m/z計(jì)算值C26H30N4O5478.5；實(shí)測(cè)值(M+H)+479.3。實(shí)施例54
于0℃向在CH2Cl2(0.3ml)中的43(20mg，0.0338mmol)的溶液中加入肉桂酰氯(5.63mg，0.0338mmol)和吡啶(2.73ml，0.0338mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后，該溶液用CH2Cl2(10ml)稀釋并用0.1N HCl(5ml)洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，EtOAc∶MeOH 20∶1)純化得到60(22mg，90％)，為白色固體。Rf0.56(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)，7.51(s，1H)，7.50-7.47(m，2H)，7.36-7.35(m，2H)，6.43(s，1H)，6.36(brd，J＝15.9Hz，2H)，6.01(d，J＝1.5Hz，1H)，5.90(brd，J＝1.5Hz，2H)，5.42(t，J＝6.0Hz 1H)，4.12-4.07(m，3H)，3.96-3.95(m，1H)，3.73(bs，3H)，3.58(bs，2H)，3.39(d，J＝8.7Hz，1H)，3.25(d，J＝11.7Hz，1H)，3.0(dd，J1＝7.5Hz，J2＝17.7Hz，1H)，2.78(d，J＝15.9Hz，1H)，2.67(d，J＝16.5Hz，1H)，2.29(s，6H)，2.23(s，3H)，1.99(s，3H)，1.82(dd，J1＝11.4Hz，J2＝15.6Hz，1H)，0.83(d，J＝6.0Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3))δ.172.0，165.0，146.9，144.6，143.1，141.0，140.5，134.8，131.0，129.7，129.1，128.8，127.8，125.5，123.8，123.0，121.1，120.5，117.7，116.9，112.8，112.0，101.9，60.6，59.2，57.1，56.4，55.9，55.3，48.8，41.7，40.0，26.5，25.1，20.3，18.5，15.7，9.3.ESI-MS m/z計(jì)算值C40H43N5O8721.8；實(shí)測(cè)值(M+H)+722.3.實(shí)施例55
于0℃向在CH2Cl2(0.3ml)中的45(19mg，0.0364mmol)的溶液中加入七氟丁酰氯(5.44ml，0.0364mmol)和吡啶(2.95ml，0.0364mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后，該溶液用CH2Cl2(10ml)稀釋并用0.1N HCl(5ml)洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，EtOAc∶MeOH 20∶1)純化得到61(11.7mg，45％)，為白色固體。Rf0.76(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.46(s，1H)，6.12(bs，1H)，5.98(d，J＝1.2Hz，1H)，5.93(d，J＝1.2Hz，1H)，5.72(bs，1H)，4.13-4.11(m，2H)，4.0(d，J＝2.4Hz，1H)，3.98-3.96(m，1H)，3.73(s，3H)，3.39(d，J＝7.5Hz，1H)，3.39-3.28(m，2H)，3.09(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18.0Hz，1H)，2.80(d，J＝16.2Hz，1H)，2.46(d，J＝18.3Hz，1H)，2.32(s，6H)，2.21(s，3H)，1.99(s，3H)，1.80(dd，J1＝12.0Hz，J2＝16.2Hz，1H).ESI-MS m/z計(jì)算值C32H31F7N4O7716.6；實(shí)測(cè)值(M+H)+717.2.實(shí)施例56
于0℃向在CH2Cl2(0.3ml)中的43(24mg，0.04mmol)的溶液中加入丁酰氯(4.15ml，0.04mmol)和吡啶(3.28ml，0.04mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后，該溶液用CH2Cl2(10ml)稀釋并用0.1NHCl(5ml)洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，EtOAc∶MeOH20∶1)純化得到62(24mg，90％)，為白色固體。Rf0.35(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.47(s，1H)，6.10(d，J＝6.5Hz，1H)，6.0(d，J＝1.5Hz，1H)，5.91(d，J＝1.5Hz，1H)，5.86(bs，1H)，5.31(d，J＝6.9Hz，1H)，4.11-4.06(m，3H)，3.85-3.81(m，1H)，3.75(s，3H)，3.59-3.53(m，2H)，3.38(d，J＝7.5Hz，1H)，3.27-3.22(m，1H)，3.0(dd，J1＝7.8Hz，J2＝17.4Hz，1H)，2.79(d，J＝15.3Hz，1H)，2.63(d，J＝17.7Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.0(s，3H)，1.80(dd，J1＝12.0Hz，J2＝15.9Hz，1H)，1.58(q，J＝7.2Hz，2H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H)，0.76(d，J＝6.6Hz，3H).ESI-MS m/z計(jì)算值C35H43N5O8661.64；實(shí)測(cè)值(M+H)+662.3.實(shí)施例57
于0℃向在CH2Cl2(0.3ml)中的43(19mg，0.0364mmol)的溶液中加入肉桂酰氯(6.06mg，0.0364mmol)和吡啶(2.95ml，0.0364mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后，該溶液用CH2Cl2(10ml)稀釋并用0.1N HCl(5ml)洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，EtOAc∶MeOH 20∶1)純化得到63(20.1mg，85％)，為白色固體。Rf0.65(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39-7.29(m，5H)，6.42，(s，1H)，6.01(d，J＝1.5Hz，1H)，5.92(d，J＝1.5Hz，1H)，5.73(bs，1H)，5.24(t，J＝6.8Hz，1H)，4.12-4.08(m，3H)，3.66-3.64(m，2H)，3.58(bs，3H)，3.36(d，J＝8.7Hz，1H)，3.29(d，J＝12.0Hz，1H)，2.98(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18Hz，1H)，2.33(s，6H)，2.29(s，3H)，2.01(s，3H)，1.84(dd，J1＝12.0Hz，J2＝15.9Hz，1H).).ESI-MS m/z計(jì)算值C37H38N4O7650.72；實(shí)測(cè)值(M+H)+651.2.實(shí)施例58
于0℃向在CH2Cl2(0.3ml)中的43(20mg，0.0338mmol)的溶液中加入3-氯丙酰氯(3.22ml，0.0338mmol)和吡啶(2.73ml，0.0338mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后，該溶液用CH2Cl2(10ml)稀釋并用0.1N HCl(5ml)洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，EtOAc∶MeOH 20∶1)純化得到64(20.5mg，89％)，為白色固體。Rf032(EtOAc∶己烷5∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)6.48(s，3H)，6.28(m，1H)，5.99(d，J＝1.2Hz，1H)，5.91(d，J＝1.2Hz，1H)，5.86(bs，1H)，5.31(m，1H)，4.08-4.07(m，3H)，3.75(s，3H)，3.72-3.53(m，5H)，3.39(d，J＝8.1Hz，1H)，3.24(d，J＝12.0Hz，1H)，3.00(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18.0Hz，1H)，2.79(d，J＝13.5Hz，1H)，2.50(t，J＝6.3Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H)， 2.25(s，3H)，2.0(s，3H)，1.79(dd，J1＝12.3Hz，J2＝14.8Hz，1H)，0.81(d，J＝6.3Hz，3H).實(shí)施例59
于0℃向在CH2Cl2(0.3ml)中的43(19mg，0.0364mmol)的溶液中加入丁酰氯(3.78ml，0.0364mmol)和吡啶(2.95ml，0.0364mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后，該溶液用CH2Cl2(10ml)稀釋并用0.1N HCl(5ml)洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，EtOAc∶MeOH 20∶1)純化得到64(19mg，87％)，為白色固體。Rf0.60(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)6.50(s，1H)，5.98(d，J＝1.5Hz，1H)，5.91(d，J＝1.5Hz，1H)，5.75(s，1H)，5.01(t，J＝6.4Hz，1H)，4.10-4.09(m，1H)，4.06(d，J＝2.1Hz，1H)，4.03-4.02(m，1H)，3.76(s，3H)，3.67-3.60(m，1H)，3.42-3.35(m，2H)，3.29(d，J＝12.0Hz，1H)，3.02(dd，J1＝7.8Hz，J2＝17.7Hz，1H)，2.79(d，J＝14.1Hz，1H)，2.56(d，J＝18.3Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.31(s，3H)，2.25(s，3H)，1.78(dd，J1＝12.0Hz，J2＝15.9Hz，1H)，1.63(s，3H)，1.53-1.46(m，2H)，1.28-1.16(m，2H)，0.68(t，J＝7.2Hz，3H).ESI-MS m/z計(jì)算值C32H38N4O7590.67；實(shí)測(cè)值(M+H)+591.2.實(shí)施例60
向在CH3CN/H2O(1.5ml/0.5ml)中的50(31.7mg，0.044mmol)的溶液中加入AgNO3(225mg，1.32mmol)，并將該反應(yīng)物在23℃攪拌17小時(shí)，然后，于0℃加入鹽水(10ml)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(10ml)，并將混合物攪拌15分鐘，通過硅藻土墊過濾并用CH2Cl2(20ml)洗滌，傾出溶液，干燥有機(jī)層并真空濃縮。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，EtOAc∶MeOH 5∶1)純化得到66(16mg，51％)，為白色固體。Rf0.26(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.66-7.42(m，4H)，7.20(bs，1H)，6.44(s，1H)，5.97(b，J＝1.2Hz，1H)，5.90(d，J＝1.2Hz，1H)，5.76(bs，1H)，5.28(bs，1H)，4.54(bs，1H)，4.43(bs，1H)，4.00(bs，1H)，3.68-3.57(m，4H)，3.47(d，J＝3.3Hz，1H)，3.40(d，J＝11.7Hz，1H)，3.17(d，J＝6.9Hz，1H)，2.92(dd，J1＝8.1Hz，J2＝17.7Hz，1H)，2.74(d，J＝17.1Hz，1H)，2.48(d，J＝18.6Hz，1H)，2.32(s，6H)，2.28(s，3H)，1.99(s，3H)，1.76(dd，J1＝12.0Hz，J2＝16.2Hz，1H).ESI-MS m/z計(jì)算值C37H38F3N3O8709；實(shí)測(cè)值(M+-17)692.3.實(shí)施例61
向在CH3CN/H2O(1.5ml/0.5ml)中的53(57mg，0.0828mmol)的溶液中加入AgNO3(650mg，3.81mmol)，并將該反應(yīng)物在23℃攪拌24小時(shí)，然后，于0℃加入鹽水(10ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)，并將混合物攪拌15分鐘，通過硅藻土墊過濾并用CH2Cl2(20ml)洗滌，傾出溶液，干燥有機(jī)層并真空濃縮。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，EtOAc∶MeOH 5∶1)純化得到67(28mg，50％)，為白色固體。Rf0.28(EtOAc∶MeOH 10∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)d6.47(s，1H)，5.97(s，1H)，5.88(s，1H)，5.35(bs，1H)，4.51(bs，1H)，4.41(bs，1H)，4.12-4.05(m，1H)，4.00(d，J＝2.7Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.64(bs，1H)，3.46(d，J＝3.3Hz，1H)，3.34(d，J＝11.4Hz，1H)，3.18(d，J＝7.5Hz，1H)，2.95(dd，J1＝8.4Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.70(d，J＝15.6Hz，1H)，2.48(d，J＝17.7Hz，1H)，2.28(s，3H)，2.27(s，3H)，2.26(s，3H)，1.98(s，3H)，1.68(dd，J1＝12Hz，J2＝15.6Hz，1H)，0.86(d，J＝6.3Hz，3H).ESI-MS m/z計(jì)算值C32H37F3N4O9678.66；實(shí)測(cè)值(M+-17)661.2.實(shí)施例62
向在CH3CN/H2O(1.5ml/0.5ml)中的48(32mg，0.0529mmol)的溶液中加入AgNO3(270mg，1.58mmol)，并將該反應(yīng)物在23℃攪拌24小時(shí)，然后，于0℃加入鹽水(10ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)，并將混合物攪拌15分鐘，通過硅藻土墊過濾并用CH2Cl2(20ml)洗滌，傾出溶液，干燥有機(jī)層并真空濃縮。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，EtOAc∶MeOH 5∶1)純化得到68(18mg，56％)，為白色固體。Rf0.38(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)d6.48s，1H)，6.16(bs，1H)，5.98(d，J＝1.5Hz，1H)，5.89(d，J＝1.5Hz，1H)，5.33(t，J＝6.0Hz，1H)，4.50(m，1H)，4.40(m，1H)，4.11-4.09(m，1H)，4.00(d，J＝2.6Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.41-3.32(m，3H)，3.18(d，J＝8.4Hz，1H)，2.94(dd，J1＝8.4Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.70(d，J＝14.4Hz，1H)，4.45(d，J＝18.3Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.28(s，3H)，2.27(s，3H)，2.04(s，3H)，2.00-1.86(m，3H)，1.73(m，1H)，0.87(d，J＝6.3Hz，6H).Hz，3H)實(shí)施例63
向在CH3CN/H2O(1.5ml/0.5ml)中的51(27mg，0.04mmol)的溶液中加入AgNO3(204mg，1.19mmol)，并將該反應(yīng)物在23℃攪拌24小時(shí)，然后，于0℃加入鹽水(10ml)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(10ml)，并將混合物攪拌15分鐘，通過硅藻土墊過濾并用CH2Cl2(20ml)洗滌，傾出溶液，干燥有機(jī)層并真空濃縮。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，EtOAc∶MeOH 5∶1)純化得到69(10mg，38％)，為白色固體。Rf0.38(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)d6.48s，1H)，6.16(bs，1H)，5.98(d，J＝1.5Hz，1H)，5.89(d，J＝1.5Hz，1H)，5.33(t，J＝6.0Hz，1H)，4.50(m，1H)，4.40(m，1H)，4.11-4.09(m，1H)，4.00(d，J＝2.6Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.41-3.32(m，3H)，3.18(d，J＝8.4Hz，1H)，2.94(dd，J1＝8.4Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.70(d，J＝14.4Hz，1H)，4.45(d，J＝18.3Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.28(s，3H)，2.27(s，3H)，2.04(s，3H)，2.00-1.86(m，3H)，1.73(m，1H)，0.87(d，J＝6.3Hz，6H).實(shí)施例64
向在CH3CN/H2O(1.5ml/0.5ml)中的63(15mg，0.023mmol)的溶液中加入AgNO3(118mg，0.691mmol)，并將該反應(yīng)物在23℃攪拌24小時(shí)，然后，于0℃加入鹽水(10ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)，并將混合物攪拌15分鐘，通過硅藻土墊過濾并用CH2Cl2(20ml)洗滌，傾出溶液，干燥有機(jī)層并真空濃縮。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，EtOAc∶MeOH 5∶1)純化得到70(20.1mg，85％)，為白色固體。Rf0.43(EtOAc∶MeOH 5∶1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)d 7.38-7.28(m，5H)，6.48(s，1H)，5.98(d，J＝1.5Hz，1H)，5.91(d，J＝1.5Hz，1H)，5.75(bs，1H)，5.38(brd，1H)，5.30(bs，1H)，4.53(m，1H)，4.42(m，1H)，4.02(d，J＝2.7Hz，1H)，3.78-3.65(m，5H)，3.46-3.40(m，2H)，3.17(d，J＝7.8Hz，1H)，2.94(dd，J1＝7.8Hz，J2＝17.7Hz，1H)，2.73(d，J＝16.8Hz，1H)，2.45(d，J＝18.0Hz，1H)，2.31(s，6H)，2.28(s，3H)，1.97(s，3H)，1.77(dd，J1＝12.0Hz，J2＝15.3Hz，1H).實(shí)施例65
向在CH3CN/H2O(1.5ml/0.5ml)中的65(25mg，0.042mmol)的溶液中加入AgNO3(215.56mg，1.269mmol)，在23℃攪拌該反應(yīng)物24小時(shí)。然后在0℃加入鹽水(10ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)，將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，通過硅藻土墊過濾并用CH2Cl2(20ml)洗滌。傾出該溶液并干燥有機(jī)層，真空濃縮。將殘留物經(jīng)快速柱層析純化(SiO2，EtOAc∶MeOH 5∶2)得到71(16mg，65％)，為白色固體。Rf0.0.5(EtOAc∶MeOH 5∶2).1H NMR(300MHz，CDCl3)d6.50(s，1H)，5.95(d，J＝1.5Hz，1H)，5.78(s，1H)，5.19(bs，1H)，4.45(d，J＝3.3Hz，1H)，4.37(bs，1H)，4.11(brd，J＝4.8Hz，1H)，4.01(d，J＝2.1Hz，1H)，3.76(s，1H)，3.71-3.69(m，1H)，3.49-3.35(m，1H)，3.24(d，J＝13.5Hz，1H)，3.15(d，J＝9.3Hz，1H)，2.95(dd，J1＝8.1Hz，J2＝17.7Hz，1H)，2.70(d，J＝15.6Hz，1H)，2.40(d，J＝18.0Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.29(s，3H)，2.26(s，3H)，1.96(s，3H)，1.75-1.66(m，1H)，1.52-1.17(m，2H)，0.66(t，J＝7.2Hz，3H).實(shí)施例66
于0℃向在CH2Cl2(0.3ml)中的45(35mg，0.0672mmol)的溶液中加入氫化肉桂酰氯(11.58μl，0.0672mmol)和吡啶(5.43μL，0.0672mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)，然后，所得反應(yīng)液用CH2Cl2(10ml)稀釋并用0.1N HCl(5ml)洗滌。將所得有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并減壓除去溶劑。所得殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯2∶1至乙酸乙酯)純化得到72(30mg，68％)，為白色固體。Rf0.51(乙酸乙酯∶MeOH 10∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.23-7.12(m，3H)，7.05-7.00(m，2H)，5.97(d，J＝1.2Hz，1H)，5.91(d，J＝1.2Hz，1H)，5.73(s，1H)，5.04(brt，1H)，4.08(d，J＝2.4Hz，1H)，4.02(bs，1H)，4.00(d，J＝2.4Hz，1H)，3.58(dd，J1＝4.5Hz，J2＝13.8Hz，1H)，3.47(bs，3H)，3.33(d，J＝7.5Hz，1H)，3.29(dt，J1＝2.7Hz，J2＝11.7Hz，1H)，3.00(dd，J1＝7.8Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.79(d，J＝14.1Hz，1H)，2.58-2.50(m，3H)，2.32(s，3H)，2.29(s，3H)，2.03(5，3H)，2.01(s，3H)，1.94-1.76(m，4H).ESI-MS m/z計(jì)算值C37H40N4O7652.7；實(shí)測(cè)值(M+Na)+675.3.實(shí)施例67
于0℃向在CH2Cl2(0.3ml)中的45(45mg，0.0576mmol)的溶液中加入苯基乙酰氯(7.61μl，0.0576mmol)和吡啶(4.6μl，0.0576mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后，所得反應(yīng)液用CH2Cl2(10ml)稀釋并用0.1N HCl(5ml)洗滌。將所得有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯3∶1至己烷∶乙酸乙酯1∶1)純化得到73(25.8mg，70％)，為白色固體。Rf0.5 (己烷∶乙酸乙酯∶MeOH 5∶10∶2)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18-7.17(m，3H)，6.85(bs，2H)，6.54(s，1H)，5.89(d，J＝1.5Hz，1H)，5.83(d，J＝1.5Hz，1H)，5.76(s，1H)，5.08(bs，1H)，4.12(d，J＝2.1Hz，1H)，4.09(d，J＝2.1Hz，1H)，3.98(bs，1H)，3.73(s，3H)，3.51-3.46(m，2H)，3.35(d，J＝8.4Hz，1H)，3.25(dt，J1＝2.7Hz，J2＝12.0Hz，1H)，3.03(d，J＝8.7Hz，1H)，3.02-2.94(m，2H)，2.75(d，J＝16.8Hz，1H)，2.63(d，J＝18.0Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.30(s，3H)，2.22(s，3H9，1.98(s，3H)，1.80(dd，J1＝12.0Hz，J2＝16.2Hz，1H).ESI-MS m/z計(jì)算值C36H38N4O7638.7；實(shí)測(cè)值(M+1)+639.2.實(shí)施例68
于0℃向在CH2Cl2(0.3mL)中的45(30mg，0.0576mmol)的溶液中加入丙酰氯(5μL，0.0576mmol)和吡啶(4.6μL，0.0576mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后，所得反應(yīng)液用CH2Cl2(10ml)稀釋并用0.1N HCl(5ml)洗滌。將所得有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯5∶1至己烷∶乙酸乙酯1∶1至乙酸乙酯)純化得到74(23mg，70％)，為白色固體。Rf0.59(己烷∶乙酸乙酯∶MeOH 5∶10∶2)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.50(s，1H)，5.97(d，J＝1.2Hz，1H)，5.91(d，J＝1.2Hz，1H)，5.76(s，1H)，5.00(t，1H)，4.09(d，J＝1.2Hz，1H)，4.04(bs，2H)，3.74(s，3H)，3.62(dd，J1＝6.6Hz，J2＝13.2Hz，1H)，3.43(bs，1H)，3.37(d，J＝8.4Hz，1H)，3.29(d，J＝12.0Hz，1H)，3.02(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.80(d，J＝14.4Hz，1H)，2.55(d，J＝18.0Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.24(s，3H)，2.00(s，3H)，1.78(dd，J1＝12.0Hz，J2＝15.6Hz，1H)，1.64-1.50(m，2H)，0.70(t，J＝7.8Hz，3H).ESI-MS m/z計(jì)算值C31H36N4O7638.7；實(shí)測(cè)值(M+1)+639.2.實(shí)施例69
于0℃向在CH2Cl2(0.25mL)中的45(15mg，0.0288mmol)的溶液中加入肉豆蔻酰氯(7.83μL，0.0288mmol)和吡啶(2.3μL，0.0288mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后，所得反應(yīng)液用CH2Cl2(10ml)稀釋并用0.1N HCl(5ml)洗滌。將所得有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯6∶1至己烷∶乙酸乙酯1∶1)純化得到75(15mg，71％)，為白色固體。Rf0.65(己烷∶乙酸乙酯∶MeOH 10∶10∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.49(s，1H)，5.97(d，J＝1.2Hz，1H)，5.91(d，J＝1.2Hz，1H)，5.72(s，1H)，4.99(t，1H)，4.09(d，J＝1.5Hz，1H)，4.05(d，J＝1.5Hz，1H)，4.02(bs，1H)，3.76(s，3H)，3.61-3.59(m，1H)，3.39(bs，1H)，3.35(d，J＝7.8Hz，1H)，3.29(d，J＝12.3Hz，1H)，3.04(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.78(d，J＝15.6Hz，1H)，2.55(d，J＝18.3Hz，1H)，2.32(s，6H)，2.25(s，3H)，1.99(s，3H)，1.78(dd，J1＝12.3Hz，J2＝15.0Hz，1H)，1.25-1.24(m，12H)，0.87(d，J＝6.0Hz，3H).ESI-MS m/z計(jì)算值C42H58N4O7730.9；實(shí)測(cè)值(M+1)+731.4.實(shí)施例70
于0℃向在CH2Cl2(0.25mL)中的45(15mg，0.0288mmol)的溶液中加入硬脂酰氯(9.7μL，0.0288mmol)和吡啶(2.3μL，0.0288mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后，將溶液用CH2Cl2(10mL)稀釋并用0.1N HCl(5mL)洗滌。將所得有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯3∶1至己烷∶乙酸乙酯1∶1)純化得到76(16mg，70％)，為白色固體。Rf0.46(己烷∶乙酸乙酯∶MeOH 10∶10∶1)1H NMR NMR(300MHz，CDCl3)δ6.49(s，1H)，5.98(d，J＝1.5Hz，1H)，5.91(d，J＝1.5Hz，1H)，5.73(s，1H)，4.99(t，J＝5.7Hz，1H)，4.09(d，J＝1.8Hz，1H)，4.05(d，J＝2.4Hz，1H)，4.01(bs，1H)，3.76(s，3H)，3.61-3.59(m，1H)，3.38(bs，1H)，3.36(d，J＝7.2Hz，1H)，3.28(d，J＝12.0Hz，1H)，3.03(dd，J1＝7.8Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.78(d，J＝15.9Hz，1H)，2.57(d，J＝18.3Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.31(s，3H)，2.24(s，3H)，1.99(s，3H)，1.77(dd，J1＝11.7Hz，J2＝15.6Hz，1H)，1.25-1.24(m，16H)，0.87(d，J＝6.3Hz，3H).ESI-MS m/z計(jì)算值C46H66N4O7786.4；實(shí)測(cè)值(M+22)+809.5.實(shí)施例71
于0℃向在CH2Cl2(0.3mL)中的45(31mg，0.0595mmol)的溶液中加入己酰氯(8.32μL，0.0595mmol)和吡啶(4.8μL，0.0595mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)，然后，所得反應(yīng)液用CH2Cl2(10mL)稀釋并用0.1N HCl(5mL)洗滌。將所得有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯3∶2至乙酸乙酯)純化得到77(26mg，70％)，為白色固體。Rf0.65(乙酸乙酯∶MeOH 10∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.50(s，1H)，5.98(d，J＝1.5Hz，1H)，5.91(d，J＝1.5Hz，1H)，5.74(s，1H)，5.00(t，J＝5.4Hz，1H)，4.09(d，J＝2.7Hz，1H)，4.05(d，J＝2.4Hz，1H)，4.01(bs，1H)，3.76(s，3H)，3.61-3.58(m，1H)，3.02(dd，J1＝8.1z，J2＝18.3Hz，1H)，2.78(d，J＝14.4Hz，1H)，2.56(d，J＝18.3Hz，1H)，2.31(s，6H)，2.25(s，3H)，2.00(s，3H)，1.78(dd，J1＝12.0Hz，J2＝15.9Hz，1H)，1.53-1.40(m，2H)，1.29-1.12(m，4H)，1.07-0.97(m，2H)，0.81(t，J＝7.5Hz，3H).ESI-MS m/z計(jì)算值C34H42N4O7618.7；實(shí)測(cè)值(M+1)+619.3.實(shí)施例72
于0℃向在CH2Cl2(0.3mL)中的45(20mg，0.0384mmol)的溶液中加入反式-巴豆酰氯(3.68μL，0.0384mmol)和吡啶(3.1μL，0.0384mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后，所得反應(yīng)液用CH2Cl2(10mL)稀釋并用0.1N HCl(5mL)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯4∶1至乙酸乙酯)純化得到78(16mg，71％)，為白色固體。Rf0.55(乙酸乙酯∶MeOH 5∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.50-6.40(m，1H)，6.46(s，1H)，5.97(d，J＝1.5Hz，1H)，5.91(d，J＝1.5Hz，1H)，5.77(s，1H)，5.08(bst，1H)，4.10(d，J＝1.5Hz，1H)，4.05(m，2H)，3.78(s，3H)，3.67(bs，1H)，3.42-3.29(m，3H)，3.04(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.78(d，J＝15.3Hz，1H)，2.53(d，J＝18.3Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.26(s，3H)，1.98(s，3H)，1.79(dd，J1＝12.0Hz，J2＝15.6Hz，1H)，1.70(dd，J1＝1.2Hz，J2＝6.6Hz，3H).ESI-MS m/z計(jì)算值C32H36N4O7588.6；實(shí)測(cè)值(M+1)+589.3.實(shí)施例73
于0℃向在CH2Cl2(0.5mL)中的45(50mg，0.096mmol)的溶液中加入Cbz-L-Val-OH(24.12mg，0.096mmol)和羰基二咪唑(18.7mg，0.115mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，然后，所得反應(yīng)液用CH2Cl2(15mL)稀釋并用0.1N HCl(10mL)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯4∶1)純化得到79(25mg，34％)，為白色固體。Rf0.7(EtOAc∶MeOH 5∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33-7.28(m，5H)，6.45(s，1H)，5.96(s，1H)，5.90(bs，1H)，5.82(s，1H)，5.53(bs，1H)，5.09(bs，1H)，5.05(d，J＝3.3Hz，2H)，4.16(bs，1H)，4.09(d，J＝2.4Hz，1H)，4.02(bs，1H)，3.75(s，3H)，3.74(m，1H)，3.37-3.35(m，2H)，3.26-3.21(m，3H)，3.00(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.77(d，J＝15.6Hz，1H)，2.55(d，J＝18.0Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.27(s，3H)，2.25(s，3H)，1.98(s，3H)，1.70-1.66(m，1H)，0.65(d，J＝6.6Hz，3H).ESI-MS m/z計(jì)算值C41H47N5O9753.8；實(shí)測(cè)值(M+1)+754.2.實(shí)施例74
向在CH3CN/H2O(1.5mL/0.5mL)中的72(18mg，0.0275mmol)的溶液中加入AgNO3(140.5mg，0.827mmol)，并將該反應(yīng)物在23℃攪拌24小時(shí)，然后，于0℃加入鹽水(10mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，并將混合物攪拌15分鐘。用硅藻土墊過濾并用CH2Cl2(20mL)洗滌，提取該溶液，用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，EtOAc∶MeOH 10∶1)純化得到80(13mg，74％)，為白色固體。Rf0.37(EtOAc∶MeOH 5∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.23-7.11(m，3H)，7.06-7.01(m，2H)，6.43(s，1H)，5.95(d，J＝1.2Hz，1H)，5.88(d，J＝1.2Hz，1H)，5.71(bs，1H)，5.19(bs，1H)，4.45(d，J＝3.0Hz，1H)，4.37(bs，1H)，4.02-3.96(m，1H)，3.75-3.68(m，2H)，3.48(s，3H)，3.41-3.36(m，2H)，3.28-3.24(m，1H)，3.15(d，J＝7.5Hz，1H)，3.01-2.88(m，2H)，2.70(d，J＝15.9Hz，1H)，2.57-2.51(m，2H)，2.31(s，3H)，2.27(s，3H)，2.00(s，6H)，1.77-1.68(m，1H).ESI-MS m/z計(jì)算值C36H41N3O8643.3；實(shí)測(cè)值(M-17)+626.2.實(shí)施例75
向在CH3CN/H2O(1.5mL/lmL)中的73(23mg，0.036mmol)的溶液中加入AgNO3(183mg，1.08mmol)，并將該反應(yīng)物在23℃攪拌24小時(shí)，然后，于0℃加入鹽水(10mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，并將混合物攪拌15分鐘。用硅藻土墊過濾并用CH2Cl2(20mL)洗滌，提取該溶液，用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，梯度液EtOAc∶MeOH 5∶1至MeOH)純化得到81(9.3mg，41％)，為白色固體。Rf0.3(EtOAc∶MeOH 5∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.17-7.13(m，3H)，6.85(m，2H)，6.54(s，1H)，5.90(d，J＝1.5Hz，1H)，5.84(d，J＝1.5Hz，1H)，5.22(m，1H)，4.43(bs，1H)，4.39(d，J＝2.4Hz，1H)，4.00(d，J＝2.4Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.64-3.29(m，2H)，3.16(d，J＝8.7Hz，1H)，2.98-2.88(m，3H)，2.67(d，J＝14.8Hz，1H)，2.45(d，J＝18.3Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.28(s，3H)，2.22(s，3H)，1.97(s，3H)，1.68(dd，J1＝12.8Hz，J2＝14.7Hz，1H).ESI-MS m/z計(jì)算值C35H39N3O8629.7；實(shí)測(cè)值(M+-OH)612.3.實(shí)施例76
向在CH3CN/H2O(1.5mL/1mL)中的74(20mg，0.0346mmol)的溶液中加入AgNO3(176.6mg，1.04mmol)，并將該反應(yīng)物在23℃攪拌24小時(shí)，然后，于0℃加入鹽水(10mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，并將混合物攪拌15分鐘。用硅藻土墊過濾并用CH2Cl2(20mL)洗滌，提取該溶液，用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，EtOAc∶MeOH 1∶1)純化得到82(12.9mg，66％)，為白色固體。Rf0.3(EtOAc∶MeOH 5∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.50(s，1H)，5.95(d，J＝1.2Hz，1H)，5.89(d，J＝1.2Hz，1H)，5.19(d，1H)，4.46(d，J＝3.0Hz，1H)，4.38(d，J＝1.8Hz，1H)，4.00(d，J＝2.1Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.70-3.66(m，1H)，3.38(dt，J1＝2.7Hz，J2＝13.2Hz，1H)，3.25(d，J＝13.8Hz，1H)，3.16(d，J＝7.5Hz，1H)，2.96(dd，J1＝7.2Hz，J2＝17.7Hz，1H)，2.71(d，J＝15.6Hz，1H)，2.40(d，J＝18.0Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.29(s，3H)，2.24(s，3H)，1.97(s，3H)，1.71(dd，J1＝11.7Hz，J2＝15.3Hz，1H)，1.60-1.48(m，2H)，0.67(t，J＝7.5Hz，3H).ESI-MS m/z計(jì)算值C30H37N3O8567.6；實(shí)測(cè)值(M-17)+550.2.實(shí)施例77
向在CH3CN/H2O(1.5mL/1mL)中的77(14mg，0.0226mmol)的溶液中加入AgNO3(115.3mg，0.68mmol)，并將該反應(yīng)物在23℃攪拌24小時(shí)，然后，于0℃加入鹽水(10mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，并將混合物攪拌15分鐘。用硅藻土墊過濾并用CH2Cl2(15mL)洗滌，提取該溶液，用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，EtOAc∶MeOH 5∶1)純化得到83(9mg，65％)，為白色固體。Rf0.25(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.50(s，1H)，5.96(d，J＝1.5Hz，1H)，5.89(d，J＝1.5Hz，1H)，5.73(bs，1H)，4.44(d，J＝3.6Hz，1H)，4.37(s，1H)，4.01(d，J＝2.4Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.73-3.64(m，1H)，3.39(dt，J1＝3.0Hz，J2＝9.3Hz，1H)，3.22(d，J＝14.5Hz，1H)，3.16(d，J＝7.5Hz，1H)，2.95(dd，J1＝8.1Hz，J2＝17.4Hz，1H)，2.70(d，J＝14.5Hz，1H)，2.41(d，J＝18.3Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.29(s，3H)，2.25(s，3H)，1.96(s，3H)，1.71(dd，J1＝12.0Hz，J2＝15.6Hz，1H)，1.48-1.46(m，2H)，1.24-1.10(m，4H)，1.00-0.95(m，2H)，0.80(t，J＝7.2Hz，3H).ESI-MS m/z計(jì)算值C33H43N3O8609.7；實(shí)測(cè)值(M-17)+592.3.實(shí)施例78
向在CH3CN/H2O(1.5mL/lmL)中的78(15mg，0.025mmol)的溶液中加入AgNO3(130mg，0.764mmol)，并將該反應(yīng)物在23℃攪拌24小時(shí)，然后，于0℃加入鹽水(10mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，并將混合物攪拌15分鐘。用硅藻土墊過濾并用CH2Cl2(15mL)洗滌，提取該溶液，用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，梯度為EtOAc至EtOAc∶MeOH 1∶1)純化得到84(10mg，71％)，為白色固體。Rf0.19(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.49(s，1H)，6.47-6.37(m，1H)，5.94(d，J＝1.5Hz，1H)，5.88(d，J＝1.5Hz，1H)，5.77(bs，1H)，5.26(d，J＝5.7Hz，1H)，4.93(d，J＝14.7Hz，1H)，4.48(d，J＝11.1Hz，1H)，4.38(d，J＝2.7Hz，1H)，4.02((d，J＝21Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.76-3.72(m，1H)，3.42(dt，J1＝2.7Hz，J2＝12.0Hz，1H)，3.28(d，J＝13.2Hz，1H)，3.15(d，J＝6.6Hz，1H)，2.96(dd，J1＝8.7Hz，J2＝18.0Hz，1H)，2.70(d，J＝15.0Hz，1H)，2.38(d，J＝18.0Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.28(s，3H)，1.95(s，3H)，1.72(dd，J1＝12.3Hz，J2＝17.4Hz，1H)，1.98(dd，J1＝1.5Hz，J2＝6.9Hz，3H).ESI-MS m/z計(jì)算值C31H37N3O8579.6；實(shí)測(cè)值(M-17)+562.3.實(shí)施例79
于0℃向在CH2Cl2(0.3mL)中的43(25mg，0.422mmol)的溶液中加入氫化肉桂酰氯(6.27μL，0.422mmol)和吡啶(3.41μL，0.422mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后，該溶液用CH2Cl2(10mL)稀釋并用0.1N HCl(5mL)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯4∶1至乙酸乙酯)純化得到85(30mg，68％)，為白色固體。Rf0.54(EtOAc MeOH 10∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28-7.14(m，5H)，6.45(s，1H)，6.07(brd，1H)，5.99(d，J＝1.2Hz，1H)，5.90(d，J＝1.2Hz，1H)，5.88(s，1H)，5.31(brt，1H)，4.09-4.06(m，3H)，3.80-3.75(m，1H)，3.73(s，3H)，3.57-3.51(m，2H)，3.38(d，J＝7.5Hz，1H)，3.24(m，1H)，3.00(dd，J1＝8.4Hz，J2＝18.0Hz，1H)，2.89-2.85(m，2H)，2.79(d，J＝16.5Hz，1H)，2.61(d，J＝18.0Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.28(s，3H)，2.22(s，3H)，2.00(s，3H)，1.79(dd，J1＝12.3Hz，J2＝16.2Hz，1H)，0.72(d，J＝6.6Hz，3H).ESI-MS m/z計(jì)算值C40H45N5O8723.8；實(shí)測(cè)值(M+23)+746.3.實(shí)施例80
于0℃向在CH2Cl2(0.25mL)中的43(20mg，0.0338mmol)的溶液中加入己酰氯(4.72μL，0.0338mmol)和吡啶(2.73μL，0.0338mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后，該溶液用CH2Cl2(10mL)稀釋并用0.1N HCl(5mL)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯1∶1至乙酸乙酯)純化得到86(10mg，43％)，為白色固體。Rf0.74(EtOAc∶MeOH 10∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.47(s，1H)，6.12(brd，1H)，6.00(d，J＝1.2Hz，1H)，5.91(d，J＝1.2Hz，1H)，5.30(m，1H)，4.09-3.99(m，3H)，3.84-3.82(m，1H)，3.75(s，3H)，3.57-3.55(m，2H)，3.39(d，J＝6.9Hz，1H)，3.24(d，J＝12.0Hz，1H)，3.04(dd，J1＝9.0Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.77(d，J＝115.3Hz，1H)，2.63(d，J＝18.0Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H)，2.25(s，3H)，2.00(s，3H)，1.80(dd，J1＝11.7Hz，J2＝15.6Hz，1H)，1.55-1.50(m，2H)，1.30-1.22(m，6H)，0.87(t，J＝6.9Hz，3H)，0.75(d，J＝6.6Hz，3H).ESI-MS m/z計(jì)算值C37H47N5O8689.8；實(shí)測(cè)值(M+1)+690.3.實(shí)施例81
于0℃向在CH2Cl2(0.4mL)中的43(33mg，0.0557mmol)的溶液中加入苯基乙酰氯(7.36μL，0.0557mmol)和吡啶(4.5μL，0.0557mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后，該溶液用CH2Cl2(10mL)稀釋并用0.1N HCl(5mL)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯2∶1)純化得到87(13mg，32％)，為白色固體。Rf0.63(己烷∶EtOAc∶MeOH 5∶10∶2)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37-7.20(m，5H)，6.26(s，1H)，6.14(d，J＝6.6 Hz，1H)，5.98(d，J＝1.2Hz，1H)，5.83(s，1H)，5.27(t，J＝6.2Hz，1H)，4.11(d，J＝2.1Hz，1H)，4.07(d，J＝3.0Hz，1H)，4.04(s，1H)，3.86-3.81(m，1H)，3.70(s，3H)，3.54-3.53(m，2H)，3.44(bs，2H)，3.36(d，J＝8.1Hz，1H)，3.22(dt，J1＝2.7Hz，J2＝12.0Hz，1H)，2.93(dd，J1＝7.2Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.77(d，J＝14.4Hz，1H)，2.59(d，J＝18.0Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.26(s，3H)，2.17(s，3H)，2.01(s，3H)，1.78(dd，J1＝10.8Hz，J2＝15.6Hz，1H)，0.65(d，J＝6.3Hz，1H).ESI-MS m/z計(jì)算值C39H43N5O8709.8；實(shí)測(cè)值(M+1)+710.3.實(shí)施例82
于0℃向在CH2Cl2(0.3mL)中的43(30mg，0.05mmol)的溶液中加入丙酰氯(4.40μL，0.05mmol)和吡啶(4.04μL，0.05mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后，該溶液用CH2Cl2(15mL)稀釋并用0.1N HCl(10mL)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯1∶1至乙酸乙酯)純化得到88(18mg，56％)，為白色固體。Rf0.49(己烷∶EtOAc∶MeOH 1∶10∶2)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.46(s，1H)，6.16(brd，1H)，5.99(d，J＝1.2Hz，1H)，5.95(s，1H)，5.90(d，J＝1.2Hz，1H)，5.34brt，1H)，4.12-4.06(m，3H)，3.84(bs，1H)，3.74(s，3H)，3.63(dd，J1＝6.3Hz，J2＝12.9Hz，1H)，3.50-3.48(m，1H)，3.39(d，J＝8.1Hz，1H)，3.23(d，J＝11.7Hz，1H)，3.00(dd，J1＝8.4Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.78(d，J＝15.6Hz，1H)，2.63(d，J＝18.3Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.27(s，3H)，1.87-1.80(m，1H)，1.06(t，J＝7.5Hz，3H)，0.74(d，J＝6.9Hz，3H). ESI-MS m/z計(jì)算值C34H41N5O8647.7；實(shí)測(cè)值(M+1)+648.2.實(shí)施例83
于0℃向在CH2Cl2(0.3mL)中的43(20mg，0.0338mmol)的溶液中加入丙酰氯(3.238μL，0.0338mmol)和吡啶(2.73μL，0.0338mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后，該溶液用CH2Cl2(10mL)稀釋并用0.1N HCl(5mL)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯3∶1至乙酸乙酯)純化得到89(11.5mg，52％)，為白色固體。Rf0.57(EtOAc∶MeOH 10∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.82-6.70(m，1H)，6.46(s，1H)，6.11(d，1H)，6.00(d，J＝1.5Hz，1H)，5.89(d，J＝1.5Hz，1H)，5.85(s，1H)，5.77(dd，J1＝1.5Hz，J2＝15.3Hz，1H)，5.37(bst，1H)，4.13-4.06(m，3H)，3.19(m，1H)，3.73(s，3H)，3.55(m，2H)，3.38(d，J＝1.5Hz，1H)，3.23(d，J＝11.4Hz，1H)，3.00(dd，J1＝8.4Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.78(d，J＝15.0Hz，1H)，2.65(d，J＝18.0Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.28(s，3H)，2.22(s，3H)，2.00(s，3H)，1.85-1.82(m，4H)，0.77(d，J＝6.3Hz，3H).ESI-MS m/z計(jì)算值C35H41N5O8659.7；實(shí)測(cè)值(M+1)+660.3.實(shí)施例84
于0℃向在CH2Cl2(0.3mL)中的43(15mg，0.0253mmol)的溶液中加入Cbz-L-Val-OH(6.39mg，0.0253mmol)和羰基二咪唑(4.86mg，0.03mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，然后，該溶液用CH2Cl2(15mL)稀釋并用0.1N HCl(10mL)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯1∶1至乙酸乙酯)純化得到90(6.7mg，32％)，為白色固體。Rf0.79(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(bs，5H)，6.46(s，1H)，6.28(d，J＝6.0Hz，1H)，5.98(d，J＝1.2Hz，1H)，5.89(d，J＝1.2Hz，1H)，5.77(s，1H)，5.44(bs，1H)，5.30(bs，1H)，5.08(s，2H)，4.09-4.06(m，3H)，3.94-3.89(m，1H)，3.70-3.66(m，5H)，3.38(d，J＝11.7Hz，1H)，3.0196(dd，J1＝7.8Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.79(d，J＝14.1Hz，1H)，2.63(d，J＝18.0Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.28(s，3H)，2.20(s，3H)，1.99(s，3H9，1.97-1.81(m，2H)，0.83(d，J＝6.6Hz，3H)，0.80(d，J＝6.6Hz，3H)，0.75(d，J＝6.9Hz，3H).ESI-MS m/z計(jì)算值C44H52N6O10824.9；實(shí)測(cè)值(M+1)+825.4.實(shí)施例85
向在CH3CN/H2O(1.5mL/1mL)中的62(20mg，0.030mmol)的溶液中加入AgNO3(154mg，0.90mmol)，并將該反應(yīng)物在23℃攪拌24小時(shí)，然后，于0℃加入鹽水(10mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，并將混合物攪拌15分鐘。用硅藻土墊過濾并用CH2Cl2(15mL)洗滌，提取該溶液，用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，梯度液EtOAc至EtOAc∶MeOH 3∶1)純化得到91(13mg，66％)，為白色固體。Rf0.18(EtOAc∶MeOH 10∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.49(s，1H)，6.16(d，1H)，5.98(d，J＝1.5Hz，1H)，5.89(d，J＝1.5Hz，1H)，5.32(bs，1H)，4.41(bs，1H)，4.00(bs，1H)，3.79(s，3H)，3.70-3.65(m，2H)，3.37-3.32(m，2H)，3.19-3.17(m，1H)，2.94(dd，J1＝9.0Hz，J2＝15.0Hz，1H)，2.74(d，J＝15.9Hz，1H)，2.46(d，J＝17.1Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.28(s，3H)，2.27(s，3H)，2.04-2.01(m，2H)，1.98(s，3H)，1.64-1.62(m，1H)，1.54-1.52(m，2H)，0.89-0.84(m，6H).ESI-MS m/z計(jì)算值C34H44N4O9652.7；實(shí)測(cè)值(M-17)+635.3.實(shí)施例86
向在CH3CN/H2O(1.5mL/1mL)中的85(10mg，0.0138mmol)的溶液中加入AgNO3(70.4mg，0.414mmol)，并將該反應(yīng)物在23℃攪拌24小時(shí)，然后，于0℃加入鹽水(10mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，并將混合物攪拌15分鐘。用硅藻土墊過濾并用CH2Cl2(15mL)洗滌，提取該溶液，用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，梯度液EtOAc至EtOAc∶MeOH 4∶1)純化得到92(7mg，71％)，為白色固體。Rf0.20(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25-7.13(m，5H)，6.47(s，1H)，6.13(brd，1H)，5.97(d，J＝1.2Hz，1H)，5.88(d，J＝1.2Hz，1H)，5.34 (brt，1H)，4.50(bs，1H)，4.40(bs，1H)，4.00(bs，1H)，3.76(s，3H)，3.70-3.65(m，3H)，3.34(d，J＝11.7Hz，1H)，3.17(d，J＝5.1Hz，1H)，2.98-2.83(m，3H)，2.72(d，J＝14.4Hz，1H)，2.44(d，J＝19.2Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.27(s，6H)，1.97(s，3H)，1.72(m，1H)，0.82(d，J＝6.6Hz，3H).ESI-MS m/z計(jì)算值C39H46N4O9714.8；實(shí)測(cè)值(M-17)+697.3.實(shí)施例87
向在CH3CN/H2O(1.5mL/lmL)中的86(6mg，0.0087mmol)的溶液中加入AgNO3(44mg，0.26mmol)，并將該反應(yīng)物在23℃攪拌24小時(shí)，然后，于0℃加入鹽水(10mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，并將混合物攪拌15分鐘。用硅藻土墊過濾并用CH2Cl2(15mL)洗滌，提取該溶液，用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，梯度液EtOAc至EtOAc∶MeOH 5∶1)純化得到93(5mg，85％)，為白色固體。Rf0.018(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.48(s，1H)，6.17(d，1H)，5.98(d，J＝1.5Hz，1H)，5.89(d，J＝1.5Hz，1H)，5.33(bs，1H)，4.51(d，1H)，4.40(d，1H)，4.00(d，1H)，3.78(s，3H)，3.76-3.65(m，2H)，3.36-3.32(m，2H)，3.18(d，J＝6.9Hz，1H)，2.98-2.89(m，1H)，2.71(d，J＝15.0Hz，1H)，2.45(d，J＝17.7Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.27(s，3H)，2.26(s，3H)，1.98(s，3H)，1.68-1.50(m，3H)，1.29-1.19(m，6H)，0.88-0.84(m，6H).ESI-MS m/z計(jì)算值C36H48N4O9680.7；實(shí)測(cè)值(M-17)+663.3.實(shí)施例88
向在CH3CN/H2O(1.5mL/mL)中的87(12mg，0.0169mmol)的溶液中加入AgNO3(86mg，0.507mmol)，并將該反應(yīng)物在23℃攪拌24小時(shí)，然后，于0℃加入鹽水(10mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，并將混合物攪拌15分鐘。用硅藻土墊過濾并用CH2Cl2(15mL)洗滌，提取該溶液，用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，梯度液EtOAc至EtOAc∶MeOH 5∶1)純化得到94(8.8mg，74％)，為白色固體。Rf0.28(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34-7.18(m，5H)，6.37(s，1H)，6.20(d，1H)，5.96(d，J＝1.5Hz，1H)，5.88(d，J＝1.5Hz，1H)，5.30(t，1H)，4.50(bs，1H)，4.39(d，J＝1.8Hz，1H)，3.99(d，J＝2.1Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.69-3.60(m，3H)，3.37-3.30(m，3H)，3.17(d，J＝18.1Hz，1H)，2.89(dd，J1＝7.5Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.25(s，3H)，2.21(s，3H)，1.99(s，3H)，1.71(dd，J1＝11.7Hz，J2＝15.0Hz，1H)，0.77(d，J＝6.6Hz，1H).ESI-MS m/z計(jì)算值C38H44N4O9700.7；實(shí)測(cè)值(M-17)+683.2.實(shí)施例89
向在CH3CN/H2O(1.5mL/lmL)中的88(14mg，0.0216mmol)的溶液中加入AgNO3(110mg，0.648mmol)，并將該反應(yīng)物在23℃攪拌24小時(shí)，然后，于0℃加入鹽水(10mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，并將混合物攪拌15分鐘。用硅藻土墊過濾并用CH2Cl2(15mL)洗滌，提取該溶液，用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，梯度液EtOAc至EtOAc∶MeOH 5∶1)純化得到95(9.7mg，70％)，為白色固體。Rf0.16(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.48(s，1H)，6.10(d，1H)，5.97(d，J＝1.2Hz，1H)，5.89(d，J＝1.2Hz，1H)，5.36(bs，1H)，4.51(bs，1H)，4.40(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(d，J＝2.1Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.76-3.62(m，3H)，3.33(d，J＝11.7Hz，1H)，3.18(d，J＝8.4Hz，1H)，2.94(dd，J1＝8.4Hz，J2＝16.5Hz，1H)，2.72(d，J＝15.0Hz，1H)，2.45(d，J＝18.3Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.27(s，3H)，2.22(s，3H)，1.97(s，3H)，1.86(m，2H)，1.73(dd，J1＝12.0Hz，J2＝15.0Hz，1H)，1.05(t，J＝7.8Hz，3H)，0.83(d，J＝6.9Hz，3H).ESI-MS m/z計(jì)算值C33H42N4O9638.7；實(shí)測(cè)值(M-17)+621.2.實(shí)施例90
向在CH3CN/H2O(1.5mL/1mL)中的89(10mg，0.015mmol)的溶液中加入AgNO3(77.2mg，0.454mmol)，并將該反應(yīng)物在23℃攪拌24小時(shí)，然后，于0℃加入鹽水(10mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，并將混合物攪拌15分鐘。用硅藻土墊過濾并用CH2Cl2(15mL)洗滌，提取該溶液，用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，梯度液EtOAc至EtOAc∶MeOH 1∶1)純化得到96(9mg，92％)，為白色固體。Rf0.016(EtOAc∶MeOH 5∶1). 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.76-6.69(m，1H)，6.47(s，1H)，6.18(brd，1H)，5.97(d，J＝1.5Hz，1H)，5.88(d，J＝1.5Hz，1H)，5.71(dd，J1＝1.5Hz，J2＝16.2Hz，3H)，5.32(bs，1H)，4.50(m，1H)，4.41(m，1H)，3.99(m，1H)，3.78(m，4H)，3.64-3.58(m，2H)，3.34(d，J＝11.1Hz，1H)，3.17(d，J＝8.6Hz，1H)，2.95(dd，J1＝7.5Hz，J2＝17.4Hz，1H)，2.70(d，J＝16.2Hz，1H)，2.48(d，J＝17.7Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.27(s，3H)，2.17(s，6H)，1.97(s，3H)，1.82-1.74(m，4H)，0.88(t，J＝5.2Hz，3H).ESI-MS m/z計(jì)算值C34H42N4O9；650.7；實(shí)測(cè)值(M-17)+633.3.實(shí)施例91
于0℃向在CH2Cl2(0.5mL)中的25(100mg，0.177mmol)的溶液中加入丁酰氯(24μL，0.23mmol)和吡啶(17μL，0.212mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后，所得反應(yīng)液用CH2Cl2(30mL)稀釋并用0.1N HCl(20mL)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯3∶1)純化得到97無色油狀物(99mg，88％)，為白色固體。Rf0.64(己烷∶EtOAc 1∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.66(s，1H)，6.16-6.05(m，1H)，5.93(d，J＝1.2Hz，1H)，5.87(d，J＝1.2Hz，1H)，5.40(dd，J1＝1.2Hz，J2＝17.1Hz，1H)，5.26(dd，J1＝1.2 Hz，J2＝10.2Hz，1H)，5.13-5.08(m，2H)，4.44(dd，J1＝3.6Hz，J2＝11.1Hz，1H)，4.21-4.07(m，5H)，3.74(m，1H)，3.72(s，1H)，3.57(s，3H)，3.35(d，.J＝10.5Hz，1H)，3.26-3.21(m，2H)，3.98(dd，J1＝8.7Hz，J2＝18.0Hz，1H)，2.54(d，J＝18.0Hz)，2.30(s，3H)，2.21(s，3H)，2.13(s，3H)，1.92-1.65(m，3H)，1.42-1.34(m，2H)，0.80(t，J＝7.5Hz，3H).ESI-MS m/z計(jì)算值C35H43N3O9633.7；實(shí)測(cè)值(M+1)+634.3.實(shí)施例92
于0℃向在CH2Cl2(0.4mL)中的25(100mg，0.177mmol)的溶液中加入反式-3-(三氟甲基)肉桂酰氯(35μL，0.23mmol)和吡啶(17μL，0.212mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后，該溶液用CH2Cl2(30mL)稀釋并用0.1N HCl(20mL)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯6∶1至己烷∶乙酸乙酯1∶1)純化得到98(122mg，90％)，為白色固體。Rf0.478(己烷∶乙酸乙酯1∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64-7.48(m，4H)，7.37(d，J＝15.6Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.16-6.07(m，1H)，6.12(d，J＝15.6Hz，1H)，5.94(d，J＝1.2Hz，1H)，5.89(d，J＝1.2Hz，1H)，5.41(dd，J1＝1.8Hz，J2＝17.1Hz，1H)，5.28(dd，J1＝1.8Hz，J2＝12.0Hz，1H)，5.04(q，J＝6.0Hz，1H)，4.60(dd，J1＝3.3Hz，J2＝11.1Hz，1H)，4.22-4.15(m，5H)，3.90(dd，J1＝4.2Hz，J2＝11.1Hz，1H)，3.55(s，3H)，3.38(s，3H)，3.35-3.34(m，1H)，3.27-3.25(m，1H)，3.22(bs，1H)，2.98(dd，J1＝7.8Hz，J2＝18.0Hz，1H)，2.61(d，J＝17.7Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.16(s，3H)，2.00(s，3H)，1.80(dd，J1＝11.7Hz，J2＝15.6Hz，1H).ESI-MS m/z計(jì)算值C41H42F3N3O8761.7；實(shí)測(cè)值(M+1)+762.3.實(shí)施例93
于0℃向在CH2Cl2(0.4mL)中的25(68mg，0.12mmol)的溶液中加入氫化肉桂酰(hydrocynnamoyl)氯(20μL，1.12mmol)和吡啶(10μL，1.01mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后，該溶液用CH2Cl2(30mL)稀釋并用0.1N HCl(20mL)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯5∶1至己烷∶乙酸乙酯2∶1)純化得到99(41mg，49％)，為白色固體。Rf0.47(己烷∶乙酸乙酯1∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.29-7.18(m，3H)，7.04-7.02(m，2H)，6.66(s，1H)，6.16-6.07(m，1H)，5.93(d，J＝1.2Hz，1H)，5.87(d，J＝1.2Hz，1H)，5.40(dd，J1＝1.7Hz，J2＝17.4Hz，1H)，5.26(dd，J1＝1.7Hz，J2＝10.2Hz，1H)，5.09(dd，J1＝6.0Hz，J2＝8.7Hz，2H)，4.43(dd，J1＝3.3Hz，J2＝11.1Hz，1H)，4.20-4.14(m，3H)，4.06(t，J＝3.7Hz，1H)，4.02(d，J＝2.4Hz，1H)，3.72(dd，J1＝4.5Hz，J2＝11.1Hz，1H)，3.56(s，3H)，3.55(s，3H)，3.32(brd，J＝8.7Hz，1H)，3.26(dd，J1＝1.9Hz，J2＝8.1Hz，1H)，3.23-3.20(m，1H)，3.01(brd，J＝8.1Hz，1H)，3.23-3.20(m，1H)，3.26(dd，J1＝1.9Hz，J2＝8.1Hz，1H)，2.95(d，J＝1.8Hz，1H)，2.71-2.64(m，3H)，2.53(d，J＝17.7Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.14(s，6H)，1.83(dd，J1＝12.3Hz，J2＝15.9Hz，1H). ESI-MS m/z計(jì)算值C40H45F3N3O8695.3；實(shí)測(cè)值(M+1)+696.3.實(shí)施例94
于0℃向在CH2Cl2(0.4mL)中的25(100mg，0.177mmol)的溶液中加入肉桂酰氯(35mg，0.21mmol)和吡啶(17μL，0.21mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后，該溶液用CH2Cl2(30mL)稀釋并用0.1N HCl(20mL)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯6∶1)純化得到100(94mg，76％)，為白色固體。Rf0.49(己烷∶乙酸乙酯1∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42-7.33(m，6H)，6.62(s，1H)，6.16-6.05(m，1H)，6.10(d，J＝15.9Hz，1H)，5.94(d，J＝1.2Hz，1H)，5.88(d，J＝1.2Hz，1H)，5.43(dd，J1＝3.0Hz，J2＝17.1Hz，1H)，5.27(dd，J1＝3.0Hz，J2＝12.0Hz，1H)，5.04(q，J＝6.0Hz，1H)，4.55(dd，J1＝3.9Hz，J2＝11.1Hz，1H)，4.22-4.15(m，5H)，3.87(dd，J1＝4.5Hz，J2＝11.1Hz，1H)，3.55(s，3H)，3.39(s，3H)，3.36-3.33(m，1H)，3.26-3.22(m，2H)，2.98(dd，J1＝8.1Hz，J2＝17.7Hz，1H)，2.63(d，J＝17.7Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.03(s，3H)，1.82(dd，J1＝11.7Hz，J2＝15.3Hz，1H).ESI-MS m/z計(jì)算值C40H43N3O8693.3；實(shí)測(cè)值(M+1)+694.3.實(shí)施例95
于23℃向在CH2Cl2(0.7ml)中的97(40mg，0.063mmol)的溶液中加入乙酸(17.8μl)、Pd(PPh3)2Cl2(3.64mg，0.0052mmol)和Bμ3SnH(67.9μl，0.252mmol)。將該反應(yīng)混合物于該溫度攪拌2小時(shí)，將該溶液倒入快速柱的墊中(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯5∶1至己烷∶乙酸乙酯3∶1)得到101(30mg，80％)，為白色固體。Rf0.4(己烷∶乙酸乙酯1∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.65(s，1H)，5.90(d，J＝1.5Hz，1H)，5.82(d，J＝1.5Hz，1H)，5.54(s，1H)，5.33(d，J＝6.0Hz，1H)，5.13(d，J＝6.0Hz，1H)，4.54(dd，J1＝3.6Hz，J2＝11.4Hz，1H)，4.18(d，J＝2.1Hz，1H)，4.13(d，J＝2.4Hz，1H)，4.07(t，J＝3.3Hz，1H)，3.75(dd，J1＝3.9Hz，J2＝11.1Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.35(d，J＝8.4Hz，1H)，3.24(dd，J1＝2.7Hz，J2＝8.7Hz，1H)，3.10(dd，J1＝2.4Hz，J2＝15.0Hz，1H)，3.01(d，J＝8.1Hz，1H)，2.95(d，J＝7.8Hz，1H)，2.58(d，J＝18.3Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.21(s，3H)，2.10(s，3H)，1.89-1.66(m，3H)，1.36-1.25(m，2H)，0.77(t，J＝7.5Hz，3H).ESI-MS m/z計(jì)算值C32H39N3O8593.6；實(shí)測(cè)值(M+1)+594.8.實(shí)施例96
于23℃向在CH2Cl2(0.7ml)中的98(37mg，0.0485mmol)的溶液中加入乙酸(20μl)、Pd(PPh3)2Cl2(4mg，0.0057mmol)和Bu3SnH(53μl，0.194mmol)。將該反應(yīng)混合物于該溫度攪拌5小時(shí)，然后將該溶液倒入快速柱的墊中(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯6∶1至己烷∶乙酸乙酯2∶1)得到102(25mg，71％)，為白色固體。Rf0.38(己烷∶乙酸乙酯1∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63-7.60(M，2H)，7.50-7.49(M，2H)，7.24(d，J＝15.9Hz，1H)，6.59(s，1H)，5.98(d，J＝15.9Hz，1H)，5.92(d，J＝1.5Hz，1H)，5.84(d，J＝1.5Hz，1H)，5.66(s，1H)，5.20(d，J＝6.0Hz，1H)，4.87(d，J＝6.0Hz，1H)，4.71(dd，J1＝2.7Hz，J2＝10.8Hz，1H)，4.16-4.15(m，3H)，3.93(dd，J1＝3.3Hz，J2＝11.1Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.36(brd，J＝10.2Hz，1H)，3.26(brd，J＝11.7Hz，1H)，3.10(brd，J＝15.0Hz，1H)，2.96(dd，J1＝7.8Hz，J2＝17.7Hz，1H)，2.62(d，J＝17.7Hz，1H)，2.27(s，3H)，2.14(s，3H)，1.97(s，3H)，1.79(dd，J1＝12.0Hz，，J2＝15.8Hz，1H).ESI-MS m/z計(jì)算值C38H38F3N3O8721.7；實(shí)測(cè)值(M+1)+722.2.實(shí)施例97
于23℃向在CH2Cl2(1ml)中的99(41mg，0.059mmol)的溶液中加入乙酸(25μl)、Pd(PPh3)2Cl2(5mg，0.0071mmol)和Bu3SnH(63μl，0.235mmol)。將該反應(yīng)混合物于該溫度攪拌4.5小時(shí)，然后將該溶液倒入快速柱的墊中(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯6∶1至己烷∶乙酸乙酯1∶1)得到103(34.2mg，89％)，為白色固體。Rf0.49(己烷∶乙酸乙酯1∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24-7.15(m，3H)，7.03-7.01(m，2H)，6.65(s，1H)，5.89(bs，1H)，5.82(bs，1H)，5.49(s，1H)，5.31(d，J＝6.0Hz，1H)，5.12(d，J＝6.0Hz，1H)，4.53(dd，J1＝3.3Hz，J2＝11.1Hz，1H)，4.18(d，J＝2.7Hz，1H)，4.07(m，2H)，3.75(dd，J1＝3.9Hz，J2＝11.1Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.62(s，3H)，3.32(d，J＝7.8Hz，1H)，3.25(d，J＝10.8Hz，1H)，3.12(d，J＝14.7Hz，1H)，3.00(d，J＝7.8Hz，1H)，2.94(d，J＝8.1Hz，1H)，2.66-2.60(m，3H)，2.57(d，J＝18.0Hz，1H)，2.28(s，3H)，2.14(s，3H)，2.10(bs，3H)，1.83-1.74(m，1H).ESI-MS m/z計(jì)算值C37H41N3O8655.7；實(shí)測(cè)值(M+1)+656.3.實(shí)施例98
于23℃向在CH2Cl2(1ml)中的100(40mg，0.0576mmol)的溶液中加入乙酸(25μl)、Pd(PPh3)2Cl2(4.8mg，0.007mmol)和Bu3SnH(62μl，0.23mmol)。將該反應(yīng)混合物于該溫度攪拌5小時(shí)，然后將該溶液倒入快速柱的墊中(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯4∶1至己烷∶乙酸乙酯1∶1)得到104(30mg，82％)，為白色固體。Rf0.41(己烷∶乙酸乙酯1∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36(s，5H)，7.30(d，J＝16.2Hz，1H)，6.59(s，1H)，5.99(d，J＝16.2Hz，1H)，5.91(d，J＝1.2Hz，1H)，5.84(d，J＝1.2Hz，1H)，5.60(s，1H)，5.20(d，J＝5.6Hz，1H)，4.94(d，J＝5.6Hz，1H)，4.63(dd，J1＝3.3Hz，J2＝11.4Hz，1H)，4.18-4.15(m，3H)，3.91(dd，J1＝3.9Hz，J2＝11.1Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.49(s，3H)，3.35(brd，J＝15.0Hz，1H)，3.26(brd，J＝11.4Hz，1H)，3.10(brd，J＝15.0Hz，1H)，2.96(dd，J1＝8.4Hz，J2＝18.0Hz，1H)，2.63(d，J＝18.0Hz，1H)，2.27(s，3H)，2.13(s，3H)，2.00(s，3H)，1.80(dd，J1＝12.0Hz，J2＝14.4Hz，1H).ESI-MS m/z計(jì)算值C37H39N3O8653.7；實(shí)測(cè)值(M+23)+676.2.實(shí)施例99
于0℃向在CH2C12(0.4ml)中的101(24mg，0.041mmol)的溶液中加入乙酰氯(3μl，0.041mmol)和吡啶(3.3μl，0.041mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后，該溶液用CH2Cl2(15ml)稀釋并用0.1N HCl(5ml)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯5∶1至己烷∶乙酸乙酯1∶1)純化得到105(23mg，88％)，為白色固體。Rf0.40(己烷∶乙酸乙酯1∶1)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.66(s，1H)，5.97(d，J＝1.2Hz，1H)，5.91(d，J＝1.2Hz，1H)，4.58(d，J＝3.0Hz，1H)，4.54(d，J＝3.0Hz，1H)，4.07(t，J＝3.3Hz，1H)，3.77(dd，J1＝3.9Hz，J2＝11.4Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.57(s，3H)，3.35(d，J＝10.2Hz，1H)，3.22(dt，J1＝2.7Hz，J2＝11.7Hz，1H)，2.98(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18.0Hz，1H)，2.80(d，J＝13.5Hz，1H)，2.58(d，J＝18.0Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.30(s，3H)，2.21(s，3H)，2.02(s，3H)，1.89-1.76(m，2H)，1.72-1.66(m，1H)，1.37-1.25(m，2H)，0.78(t，J＝7.5Hz，3H).ESI-MS m/z計(jì)算值C34H41N3O9635.7；實(shí)測(cè)值(M+1)+636.8.實(shí)施例100
于0℃向在CH2Cl2(0.2ml)中的102(16mg，0.022mmol)的溶液中加入乙酰氯(1.9μl，0.0266mmol)和吡啶(2.15μl，0.0266mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)，然后，該溶液用CH2Cl2(10ml)稀釋并用0.1NHCl(7ml)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯4∶1至乙酸乙酯)純化得到106(12mg，71％)，為白色固體。Rf0.60(己烷∶乙酸乙酯1∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83(bs，1H)，7.65-7.58(m，2H)，7.49-7.44(m，1H)，7.14(d，J＝16.2Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.06(d，J＝16.2Hz，1H)，6.00(d，J＝1.2Hz，1H)，5.95(d，J＝1.2Hz，1H)，5.02(d，J＝5.7Hz，1H)，4.96(bs，1H)，4.92(d，J＝5.7Hz，1H)，4.15-4.11(m，3H)，3.88(dd，J1＝3.3Hz，J2＝11.1Hz，1H)，3.08(bs，3H)，2.93(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.80(d，J＝13.2Hz，1H)，2.64(d，J＝18.0Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.27(s，3H)，2.08(s，3H)，1.91(s，3H)，1.69(dd，J1＝11.7Hz，J2＝15.9Hz，1H).).ESI-MS m/z計(jì)算值C40H40F3N3O9763.7；實(shí)測(cè)值(M+1)+764.2.實(shí)施例101
于0℃向在CH2Cl2(0.2ml)中的103(34mg，0.052mmol)的溶液中加入乙酰氯(4.4μl，0.062mmol)和吡啶(5μl，0.062mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)，然后，該溶液用CH2Cl2(10ml)稀釋并用0.1N HCl(7ml)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯4∶1至乙酸乙酯)純化得到107(25.5mg，70％)，為白色固體。Rf0.48(己烷∶乙酸乙酯1∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25-7.14(m，3H)，7.06-7.04(m，2H)，6.66(s，1H)，5.96(d，J＝1.2Hz，1H)，5.91(d，J＝1.2Hz，1H)，5.11(d，J＝5.4Hz，1H)，4.14(d，J＝3.3Hz，1H)，4.07(d，J＝3.6Hz，1H)，4.04(d，J＝2.7Hz，1H)，3.78(dd，J1＝3.3Hz，J2＝10.8Hz，1H)，3.55(s，3H)，3.51(s，3H)，3.33(brd，J＝8.1Hz，1H)，3.23(dt，J1＝2.7Hz，J2＝11.7Hz，1H)，2.97(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18.0Hz，1H)，2.81(d，J＝14.1Hz，1H)，2.63-2.52(m，3H)，2.33(s，3H)，2.29(s，3H)，2.26-202(m，2H)，2.09(s，3H)，2.04(s，3H)，1.74(dd，J1＝12.0Hz，J2＝15.6Hz，1H).ESI-MS m/z計(jì)算值C39H43N3O9697.7；實(shí)測(cè)值(M+1)+698.3.實(shí)施例102
于0℃向在CH2Cl2(0.3ml)中的104(29mg，0.0443mmol)的溶液中加入乙酰氯(3.77μl，0.053mmol)和吡啶(4.3μl，0.053mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后，該溶液用CH2Cl2(15ml)稀釋并用0.1N HCl(10ml)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯4∶1至乙酸乙酯)純化得到108(21.6mg，70％)，為白色固體。Rf0.58(己烷∶乙酸乙酯1∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47-7.44(m，2H)，7.35-7.34(m，3H)，7.29(d，J＝15.9Hz，1H)，6.62(s，1H)，5.99(d，J＝1.2Hz，1H)，5.93(d，J＝1.2Hz，1H)，5.05(d，J＝5.7Hz，1H)，4.94(d，J＝5.7Hz，1H)，4.81(d，J＝11.5Hz，1H)，4.16-4.11(m，3H)，3.34(brd，J＝5.4Hz，1H)，3.24(bs，3H)，3.22-3.20(m，2H)，2.94(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18.0Hz，1H)，2.80(d，J＝14.1Hz，1H)，2.64(d，J＝18.0Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H)，2.09(s，3H)，1.94(s，3H)，1.71(dd，J1＝11.7Hz，J2＝15.6Hz，1H).ESI-MS m/z計(jì)算值C39H41N3O9695.7；實(shí)測(cè)值(M+1)+696.2.實(shí)施例103
于0℃向在CH2Cl2(0.2ml)中的105(16mg，0.025mmol)的溶液中加入三氟乙酸(77μl，1mmol)，并將該反應(yīng)混合物在23℃攪拌3.5小時(shí)，所得反應(yīng)物于0℃用飽和碳酸氫鈉水溶液(15ml)猝滅，并用乙酸乙酯(2×10ml)提取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶1)純化得到109(12mg，81％)，為白色固體。Rf0.32(己烷∶乙酸乙酯1∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.43(s，1H)，5.97(d，J＝1.5Hz，1H)，5.91(d，J＝1.5Hz，1H)，5.69(s，1H)，4.51(dd，J1＝3.3Hz，J2＝11.1Hz，1H)，4.10-4.05(m，3H)，3.78-3.77(m，1H)，3.75(s，3H)，3.33(d，J＝8.1Hz，1H)，3.22(dt，J1＝2.7Hz，J2＝12.0Hz，1H)，2.96(dd，J1＝8.4Hz，J2＝17.7Hz，1H)，2.80(d，J＝15.6Hz，1H)，2.55(d，J＝18.0Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.24(s，3H)，2.01(s，3H)，1.87-1.66(m，3H)，1.37-1.27(m，2H)，0.77(t，J＝7.5Hz，3H)，ESI-MS m/z計(jì)算值C32H31N3O8591.6；實(shí)測(cè)值(M+1)+592.8.實(shí)施例104
于0℃向在CH2Cl2(0.3ml)中的106(90mg，0.1178mmol)的溶液中加入三氟乙酸(750μl，4.71mmol)，并將該反應(yīng)混合物在23℃攪拌7小時(shí)，所得反應(yīng)物于0℃用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)猝滅，并用乙酸乙酯(2×15ml)提取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶1)純化得到110(71mg，84％)，為白色固體。Rf0.6(己烷∶乙酸乙酯1∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.76(bs，1H)，7.62-7.57(m，2H)，7.48-7.45(m，1H)，7.12(d，J＝16.2Hz，1H)，6.37(s，1H)，6.00(d，J＝16.2Hz，1H)，5.98(d，J＝1.2Hz，1H)，5.92(d，J＝1.2Hz，1H)，5.60(bs，1H)，4.88(d，J＝10.2Hz，1H)，4.14(bs，1H)，4.10(d，J＝2.4Hz，1H)，4.03(d，J＝2.4Hz，1H)，3.89(dd，J1＝2.7Hz，J2＝11.4Hz，1H)，3.32(d，J＝8.4Hz，1H)，3.26-3.21(m，4H)，2.91(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18.0Hz，1H)，2.82(d，J＝13.8Hz，1H)，2.58(d，J＝18.0Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.24(s，3H)，2.05(s，3H)，1.89(s，3H)，1.84(dd，J1＝12.0Hz，J2＝15.6Hz，1H).ESI-MS m/z計(jì)算值C38H36F3N3O8719.7；實(shí)測(cè)值(M+1)+720.3.實(shí)施例105
于0℃向在CH2Cl2(0.2ml)中的107(20mg，0.286mmol)的溶液中加入三氟乙酸(88μl，1.144mmol)，并將該反應(yīng)混合物在23℃攪拌4小時(shí)，所得反應(yīng)物于0℃用飽和碳酸氫鈉水溶液(15ml)猝滅，并用乙酸乙酯(2×10ml)提取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶1)純化得到111(18mg，96％)，為白色固體。Rf0.39(己烷∶乙酸乙酯1∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.23-7.16(m，3H)，7.06-7.04(m，2H)，6.43(s，1H)，5.96(d，J＝1.5Hz，1H)，5.90(d，J＝1.5Hz，1H)，6.66(s，1H)，4.52(dd，J1＝3.3Hz，J2＝11.1Hz，1H)，4.07(s，1H)，4.05(d，J＝3.3Hz，1H)，4.03(d，J＝2.4Hz，1H)，3.76(dd，J1＝3.6Hz，J2＝11.1Hz，1H)，3.56(s，3H)，3.31(d，J＝7.5Hz，1H)，3.23(d，J＝12.0Hz，1H)，2.95(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18.0Hz，1H)，2.80(d，J＝15.3Hz，1H)，2.63-2.58(m，2H)，2.53(d，J＝18.0Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.61(s，3H)，2.21-2.09(m，2H)，2.13(s，3H)，2.02(s，3H)，1.85(dd，J1＝11.7Hz，J2＝115.3Hz，1H).ESI-MS m/z計(jì)算值C37H39N3O8653.7；實(shí)測(cè)值(M+1)+654.3.實(shí)施例106
于0℃向在CH2Cl2(0.4ml)中的108(14mg，0.02mmol)的溶液中加入三氟乙酸(61.5μl，0.8mmol)，并將該反應(yīng)混合物在23℃攪拌6小時(shí)，所得反應(yīng)物于0℃用飽和碳酸氫鈉水溶液(15ml)猝滅，并用乙酸乙酯(2×10ml)提取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯2∶1)純化得到112(12mg，92％)，為白色固體。Rf0.36(己烷∶乙酸乙酯1∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.46-7.45(m，2H)，7.35-7.20(m，4H)，6.38(s，1H)，6.05(d，J＝15.9Hz，1H)，5.98(d，J＝1.2Hz，1H)，5.93(d，J＝1.2Hz，1H)，5.57(s，1H)，4.71(d，J＝9.3Hz，1H)，4.17-4.13(m，2H)，4.08(d，J＝1.9Hz，1H)，3.89(dd，J1＝3.6Hz，J2＝11.4Hz，1H)，3.33(m，5H)，3.26-3.22(m，1H)，2.93(dd，J1＝9.0Hz，J2＝17.4Hz，1H)，2.34(s，3H)，2.25(s，3H)，2.05(s，3H)，1.97(s，3H)，1.81(dd，J1＝12.0Hz，J2＝15.6Hz，1H).ESI-MS m/z計(jì)算值C37H37N3O8651；實(shí)測(cè)值(M+1)+652.2.實(shí)施例107
向在CH3CN/H2O(1.5ml/l ml)中的109(10mg，0.017mmol)的溶液中加入AgNO3(86mg，0.5mmol)，并將該反應(yīng)物在23℃攪拌24小時(shí)，然后，于0℃加入鹽水(10mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)，并將混合物攪拌15分鐘。用硅藻土墊過濾并用CH2Cl2(15ml)洗滌，提取該溶液，用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，梯度液EtOAc至EtOAc∶MeOH 3∶1)純化得到113(7mg，71％)，為白色固體。Rf0.41(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.45(s，1H)，5.95(d，J＝1.5Hz，1H)，5.88(d，J＝1.5Hz，1H)，5.65(bs，1H)，4.50-4.48(m，2H)，4.44(d，J＝2.1Hz，1H)，3.96(d，J＝3.0Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.74-3.70(m，1H)，3.30(d，J＝12.3Hz，1H)，3.13(d，J＝7.5Hz，1H)，2.86(dd，J1＝5.7Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.73(d，J＝14.7Hz，1H)，2.48(d，J＝17.7Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.24(s，3H)，2.17(s，3H)，2.00(s，3H)，1.86-1.55(m，3H)，1.42-1.23(m，2H)，0.75(t，J＝7.5Hz，3H).ESI-MS m/z計(jì)算值C31H38N2O9582.6；實(shí)測(cè)值(M-17)+565.3.實(shí)施例108
向在CH3CN/H2O(1.5ml/lml)中的110(42.8mg，0.059mmol)的溶液中加入AgNO3(303mg，1.78mmol)，并將該反應(yīng)物在23℃攪拌24小時(shí)，然后，于0℃加入鹽水(10mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)，并將混合物攪拌15分鐘。用硅藻土墊過濾并用CH2Cl2(20ml)洗滌，提取該溶液，用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，梯度液EtOAc至EtOAc∶MeOH 5∶1)純化得到114(30mg，71％)，為白色固體。Rf0.30(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75(bs，1H)，7.61-7.56(m，2H)，7.45-7.42(m，1H)，7.12(d，J＝16.2Hz，1H)，6.38(s，1H)，6.02(d，J＝16.2Hz，1H)，5.97(d，J＝1.5Hz，1H)，5.90(d，J＝1.5Hz，1H)，5.50(bs，1H)，4.87(bs，1H)，4.56(m，1H)，4.45(bs，1H)，3.92(d，J＝2.4Hz，1H)，3.31(dt，J1＝3.6Hz，J2＝12.9Hz，1H)，3.21(bs，3H)，3.13(d，J＝7.8Hz，1H)，2.82(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18.0Hz，1H)，2.75(d，J＝14.7Hz，1H)，2.49(d，J＝18.0Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.21(s，3H)，2.05(s，3H)，1.89(s，3H)，1.78(dd，J1＝12.0Hz，J2＝15.6Hz，1H).ESI-MS m/z計(jì)算值C37H37F3N2O9710.6；實(shí)測(cè)值(M-17)+693.2.實(shí)施例109
向在CH3CN/H2O(1.5ml/lml)中的111(12mg，0.018mmol)的溶液中加入AgNO3(93.5mg，0.55mmol)，并將該反應(yīng)物在23℃攪拌24小時(shí)，然后，于0℃加入鹽水(10mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)，并將混合物攪拌15分鐘。用硅藻土墊過濾并用CH2Cl2(15ml)洗滌，提取該溶液，用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，梯度液EtOAc至EtOAc∶MeOH1∶1)純化得到115(10mg，86％)，為白色固體。Rf0.43(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.23-7.1 4(m，3H)，7.05-7.03(m，2H)，6.45(s，1H)，5.93(d，J＝1.2Hz，1H)，5.88(d，J＝1.2Hz，1H)，5.63(brd，1H)，4.55-4.49(m，2H)，4.43(d，J＝2.7Hz，1H)，3.96(d，J＝3.1Hz，1H)，3.80-3.73(m，1H)，3.56(bs，3H)，3.32(dt，J1＝3.3Hz，J2＝12.6Hz，1H)，3.13(d，J＝6.0Hz，1H)，2.86(dd，J1＝7.5Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.74(d，J＝14.7Hz，1H)，2.61-2.56(m，2H)，2.47(d，J＝18.0Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.23(s，3H)，2.13(s，3H)，2.01(s，3H)，1.99-1.94(m，2H)，1.78(dd，J1＝11.7Hz，J2＝15.0Hz，1H).ESI-MS m/z計(jì)算值C36H40N2O9644.7；實(shí)測(cè)值(M-17)+627.2.實(shí)施例110
向在CH3CN/H2O(1.5ml/l ml)中的112(12mg，0.018mmol)的溶液中加入AgNO3(93mg，0.55mmol)，并將該反應(yīng)物在23℃攪拌24小時(shí)，然后，于0℃加入鹽水(10mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)，并將混合物攪拌15分鐘。用硅藻土墊過濾并用CH2Cl2(15ml)洗滌，提取該溶液，用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，梯度液EtOAc至EtOAc∶MeOH 1∶1)純化得到116(8mg，70％)，為白色固體。Rf0.41(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.44-7.43(m，2H).7.34-7.27(m，4H)，6.39(s，1H)，6.03(d，J＝15.9Hz，1H)，5.96(d，J＝1.5Hz，1H)，5.90(d，J＝1.5Hz，1H)，5.55(m，1H)，4.47(m，1H)，4.50(m，1H)，3.94(d，J＝3.6Hz，1H)，3.85(dd，J1＝3.3Hz，J2＝11.1Hz，1H)，3.66(bs，3H)，3.34-3.31(m，2H)，3.13(d，J＝5.1Hz，1H)，2.93-2.73(m，2H)，2.53(d，J＝18.0Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.22(s，3H)，2.03(s，3H)，1.94-1.82(m，1H).ESI-MS m/z計(jì)算值C36H38N2O9642.7；實(shí)測(cè)值(M-17)+625.2.實(shí)施例111
于0℃向在CH2Cl2(45.3ml)中的17(6.28g，9.06mmol)的溶液中加入氯甲酸烯丙基酯(3.85ml，36.24mmol)和吡啶(2.93ml，36.24mmol)。將該反應(yīng)混合物在23℃攪拌16小時(shí)，然后，該溶液用CH2Cl2(150ml)稀釋并用0.1N HCl(2×100ml)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑，得到可不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于隨后的步驟的117(5.96g，84％)，為白色固體。Rf0.56(CH2Cl2∶EtOAc 1∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.72(s，1H)，6.05-5.94(m，1H)，6.01(s，1H)，5.91(s，1H)，5.44(dd，J1＝1.2Hz，J2＝17.1Hz，1H)，5.35(dd，J1＝1.2Hz，J2＝10.5Hz，1H)，5.34(m，1H)，5.10(d，J＝5.7Hz，1H)，5.05(d，J＝5.7Hz，1H)，4.68(d，J＝5.7Hz，1H)，4.65(dt，J1＝1.2Hz，J2＝6Hz，1H)，4.18(brd，J＝9Hz，2H)，4.04(bs，1H)，3.70(s，3H)，3.67-3.60(m，1H)，3.55(s，3H)，3.43-3.41(m，2H)，3.29-3.25(m，2H)，3.00(dd，J1＝8.7Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.90(dd，J1＝2.4Hz，J2＝16.2Hz，1H)，2.75(d，J＝18.3Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.22(s，3H)，2.06(s，3H)，1.83(dd，J1＝11.4Hz，J2＝15.9Hz，1H)，1.39(s，9H).0.73(d，J＝6.9Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ172.1，152.8，148.6，148.3，144.6，140.7，140.6，131.5，131.2，131.1，130.4，125.3，125.0，123.3，120.9，119.1，118.8，117.6，112.9，112.0，101.6，99.2，71.8，69.0，68.4，59.7，59.2，57.6，57.3，56.7，55.8，55.2，41.4，39.9，28.2，26.0，25.0，18.6，15.6，9.0.ESI-MS m/z計(jì)算值C40H51N5O11777.8；實(shí)測(cè)值(M+1)+778.3.實(shí)施例112
于0℃向在MeOH(37.4mL)中的117(3.96g，5.09mmol)的溶液中加入三甲基氯硅烷(6.5mL，50.9mmol)。將該反應(yīng)混合物在23℃攪拌4小時(shí)，然后，減壓除去溶劑。殘留物用乙酸乙酯(70mL)稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×45mL)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并真空除去溶劑，得到可不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于隨后的步驟的118(2.77g，86％)，為白色固體。Rf0.61(己烷∶EtOAc 1∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.50(s，1H)，6.45(m，1H)，6.10-6.03(m，1H)，6.00(s，1H)，5.93(s，1H)，5.47(dd，J1＝1.2Hz，J2＝17.1Hz，1H)，5.38(dd，J1＝1.2Hz，J2＝10.5Hz，1H)，4.81-4.64(m，2H)，4.10-4.03(m，3H)，3.75(s，3H)，3.70-3.44(m，2H)，3.35(d，J＝8.1Hz，1H)，3.28(dt，J1＝2.7Hz，J2＝9Hz，1H)，2.98(dd，J1＝7.8Hz，J2＝18Hz，1H)，2.90(dd，＝2.7Hz，J2＝16.2Hz，1H)，2.78(dd，J1＝6.9Hz，J2＝14.1Hz，1H)，2.63(d，J＝18.3Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.25(s，3H)，2.04(s，3H)，1.88(dd，J1＝13.2Hz，J2＝15.6Hz，1H)，0.95(d，J＝6.9Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ175.8，152.9，146.6，144.6，142.5，140.8，140.6，131.5，131.3，128.5，121.1，120.8，118.9，117.8，117.0，113.2，111.9，101.7，68.9，60.6，59.1，56.6，56.4，55.7，55.2，50.5，41.7，39.4，26.1，25.0，21.0，15.6，9.2.ESI-MS m/z計(jì)算值C33H39N5O8633.6；實(shí)測(cè)值(M+1)+634.2.實(shí)施例113
于23℃向在CH2Cl2(28mL)中的118(3.52g，5.56mmol)的溶液中加入異硫氰酸苯酯(3.99mL，33.36mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，然后，減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析純化得到119(3.5g，82％)，為白色固體。Rf0.52(CH2Cl2∶EtOAc 1∶5).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.69(bs，1H)，7.49-7.46(m，2H)，7.34-7.2 1(m，2H)，6.96(d，J＝6.9Hz，1H)，6.06-5.97(m，1H)，6.03(s，1H)，5.96(bs，1H)，5.91(s，1H)，5.66(s，1H)，5.47(dd，J1＝1.5Hz，J2＝17.1Hz，1H)，5.37(dd，J1＝1.5Hz，J2＝10.5Hz，1H)，5.36(s，1H)，4.75-4.70(m，2H)，4.54-4-49(m，1H)，4.14(d，J＝2.4Hz，1H)，4.07-4.06(m，2H)，3.70(s，3H)，3.44(m，1H)，3.35(d，J＝8.1Hz，1H)，3.21(dt，J1＝2.7Hz，J2＝6.6Hz，1H)，2.94-2.82(m，2H)，2.63(d，J＝18Hz，1H)，2.24(s，3H)，2.06(s，3H)，2.06(s，3H)，1.90(dd，J1＝11.7Hz，J2＝15.9Hz，1H)，0.71(d，J＝6.9Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ178.6，171.9，152.8，146.7，144.5，142.6，140.8，140.5，136.3，131.3，131.0，129.9，129.8，128.9，126.7，125.2，124.3，121.1，120.6，118.9，117.7，116.5，112.8，112.1，101.6，68.9，60.5，58.9，57.3，56.1，55.9，55.1，53.3，41.5，39.2，25.9，24.6，20.9，15.4，9.1.ESI-MS m/z計(jì)算值C40H44N3O8S768.8；實(shí)測(cè)值(M+1)+769.3.實(shí)施例114
于0℃向在MeOH(22mL)中的119(3.38g，4.4mmol)的溶液中加入三甲基氯硅烷(2.3mL，22mmol)。將該反應(yīng)混合物在23℃攪拌1.5小時(shí)，然后，減壓除去溶劑。殘留物用乙酸乙酯(100mL)稀釋并用0.1NHCl(2×75mL)洗滌。將所得水相用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化并用CH2Cl2(2×100mL)提取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑，得到可不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于隨后的步驟的白色固體120(2.47g，100％)，為白色固體。Rf0.26(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.45(s，1H)，6.05-5.98(m，1H)，5.97(d，J＝1.2Hz，1H)，5.90(d，J＝1.2Hz，1H)，5.44(dd，J1＝1.2Hz，J2＝17.1Hz，1H)，5.35(dd，J1＝1.2Hz，J2＝10.2Hz，1H)，4.75-4.71(m，2H)，4.12-4.10(m，1H)，3.99(d，J＝2.4Hz，1H)，3.92(bs，1H)，3.73(s，3H)，3.36-3.26(m，2H)，3.06(dd，J1＝8.4Hz，J2＝18Hz，1H)，2.89(dd，J1＝2.7Hz，J2＝15.9Hz，1H)，2.75-2.73 (m，2H)，2.48(d，J＝18Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.23(s，3H)，2.05(s，3H)，1.85(dd，J1＝11.7Hz，J2＝15.6Hz，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ153.0，146.6，144.5，142.8，140.7，131.5，130.5，128.9，121.3，120.9，119.1，117.9，116.7，113.8.111.6，101.5，69.0，60.6，59.8，58.7，56.5，56.0，55.3，44.2，41.8，31.6，26.1，25.7，15.7，9.2.ESI-MS m/z計(jì)算值C30H34N4O7562.6；實(shí)測(cè)值(M+1)+563.2.實(shí)施例115
于-20℃向在CH2Cl2(44mL)中的120(2.57g，4.4mmol)的溶液中加入TrocCl(0.91mL，6.6mmol)和吡啶(0.53mL，6.6mmol)。將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘，然后，該溶液用CH2Cl2(50mL)稀釋并用0.1N HCl(2×25ml)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑，得到可不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于隨后的步驟的121(3.24g，100％)，為白色固體。Rf0.62(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.50(s，1H)，6.07-6.01(m，1H)，5.99(d，J＝1.2Hz，1H)，5.93(d，J＝1.2Hz，1H)，5.68(s，1H)，5.46(dd，J1＝1.2Hz，J2＝17.1Hz，1H)，5.37(dd，J1＝1.2Hz，J2＝10.5Hz，1H)，4.74(t，J＝5.7Hz，2H)，4.63-4.62(m，1H)，4.54(d，J＝12Hz，1H)，4.30(d，J＝12Hz，1H)，4.14-4.11(m，2H)，4.02-4.01(m，2H)，3.75(s，3H)，3.36-3.26(m，3H)，3.04(dd，J1＝8.1Hz，J2＝17.7Hz，1H)，2.91(dd，J1＝2.4Hz，J2＝15.6Hz，1H)，2.60(d，J＝17.7Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.25(s，3H)，2.04(s，3H)，1.84(dd，J1＝12Hz，J2＝15.9Hz，1H).ESI-MS m/z計(jì)算值C33H35Cl3N4O9738.0；實(shí)測(cè)值(M+1)+737.2.實(shí)施例116
于0℃向在CH3CN(4mL)中的121(0.45g，0.60mmol)的溶液中加入二異丙基乙基胺(2.17mL，12.46mmol)、溴甲基甲基醚(0.76mL，9.34mmol)和二甲基氨基吡啶(8mg，0.062mmol)。將該反應(yīng)混合物在40℃加熱5小時(shí)。然后，將所得反應(yīng)物用CH2Cl2(50mL)稀釋并用0.1N HCl(2×25ml)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑，得到可不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于隨后的步驟的122(0.453g，95％)，為白色固體。Rf0.31(RP-18CH3CN-H2O 8∶2).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.70(s，1H)，6.05-5.99(m，1H)，5.97(s，1H)，5.92(s，1H)，5.43(dd，J1＝1.2Hz，J2＝17.1Hz，1H)，5.34(dd，J1＝1.2Hz，J2＝10.5Hz，1H)，5.10-5.04(m，2H)，4.72-4.68(m，2H)，4.60(t，J＝5.7Hz，1H)，4.49(d，J＝12.3Hz，1H)，4.38(d，J＝12.3Hz，1H)，4.18(d，J＝2.7Hz，1H)，4.03-4.00(m，2H)，3.71(s，3H)，3.54(s，3H)，3.38-3.22(m，4H)，3.04(dd，J1＝7.8Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.91(dd，J1＝2.4Hz，J2＝15.9Hz，1H)，2.61(d，J＝18Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.20(s，3H)，2.03(s，3H)，1.76(dd，J1＝11.7Hz，J2＝15.6Hz，1H).ESI-MS m/z計(jì)算值C33H39Cl3N4O10782.0；實(shí)測(cè)值(M+1)+783.2.實(shí)施例117
向在90％乙酸水溶液(6mL)中的122(0.45g，0.579mmol)的懸浮液中加入鋅粉(0.283g，4.34mmol)。將該反應(yīng)物在23℃攪拌6小時(shí)，然后，將所得混合物經(jīng)用CH2Cl2(25ml)洗滌的硅藻土墊過濾，將所得有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液(pH＝9)(2×15ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓除去溶劑，得到可不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于隨后的步驟的123(0.351g，100％)，為白色固體。Rf0.38(SiO2，EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.68(s，1H)，6.06-5.99(m，1H)，5.97(d，J＝1.5Hz，1H)，5.91(d，J＝1.25Hz，1H)，5.44(dd，J1＝1.5Hz，J2＝17.4Hz，1H)，5.36(dd，J1＝1.5Hz，J2＝10.2Hz，1H)，5.08(q，J＝5.7Hz，2H)，5.74-4.70(m，2H)，4.02(d，J＝3Hz，1H)，4.00(d，J＝2.4Hz，1H)，3.91(m，1H)，3.71(s，3H)，3.56(s，3H)，3.37-3.35(m，1H)，3.29(t，J＝2.7Hz，1H)，3.08(dd，J1＝7.5Hz，J2＝18Hz，1H)，2.90(dd，J1＝2.7Hz，J2＝15.9Hz，1H)，2.74(dd，J1＝2.4Hz，J2＝5.1Hz，2H)，2.48(d，J＝18Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.20(s，3H)，2.05(s，3H)，1.80(dd，J1＝12Hz，J2＝15.9Hz，2H).ESI-MS m/z計(jì)算值C32H38N4O8606.6；實(shí)測(cè)值(M+1)+607.3.實(shí)施例118
于0℃向在CH2Cl2(0.7mL)中的120(100mg，0.177mmol)的溶液中加入肉桂酰氯(29.5mg，0.177mmol)和吡啶(14.37μL，0.177mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)，然后，該溶液用CH2Cl2(15mL)稀釋并用0.1N HCl(10ml)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯2∶1至己烷∶乙酸乙酯1∶3)純化得到124(86mg，70％)，為白色固體。Rf0.77(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39-7.26(m，5H)，7.25(d，J＝15.6Hz，1H)，6.44(s，1H)，6.01(d，J＝1.2Hz，1H)，5.94(d，J＝1.2Hz，1H)，5.68(s，1H)，5.65(d，J＝15.6Hz，1H)，5.44(dd，J1＝1.2Hz，J2＝17.1Hz，1H)，5.35(dd，J1＝1.2Hz，J2＝10.5Hz， 1H)，5.18(t，J＝6Hz，1H)，4.73-4.69(m，2H)，4.11-4.09(m，3H)，3.66-3.58(m，2H)，3.65(s，3H)，3.38-3.31(m，3H)，3.02(dd，J1＝8.4Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.92(dd，J1＝2.7Hz，J2＝15.6Hz，1H)，2.59(d，J＝18.3Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.05(s，3H)，2.02(s，3H)，1.89(dd，J1＝12.3Hz，J2＝16.2Hz，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ165.5，152.7，146.6，144.4，142.6，140.7，140.5，140.1，134.7，131.2，130.6，129.3，128.7，128.4，127.6，120.8，120.5，120.3，118.9，117.6，116.5，113.2，111.8，101.6，68.8，60.4，59.0，56.2，56.1，55.7，55.0，41.5，40.6，25.9，25.1，15.5，9.0.ESI-MS m/z計(jì)算值C39H40N4O8692.7；實(shí)測(cè)值(M+1)+693.2.實(shí)施例119
于0℃向在CH2Cl2(28mL)中的124(495mg，0.713mmol)的溶液中加入乙酸(163μL)、Pd(PPh3)2Cl2(50mg，0.0713mmol)和Bu3SnH(384μL，1.42mmol)。將該反應(yīng)混合物在23℃攪拌2小時(shí)，然后將反應(yīng)溶液倒入快速柱的墊中(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯1∶1至乙酸乙酯)得到125(435mg，100％)。Rf0.22(己烷∶乙酸乙酯1∶2)，為白色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36-7.33(m，5H)，7.28(d，J＝15.9Hz，1H)，6.45(s，1H)，5.90(s，1H)，5.83(s，1H)，5.55(d，J＝15.6Hz，1H)，5.24(t，J＝12.9Hz，1H)，4.17(d，J＝1.8Hz，1H)，4.10-4.07(m，2H)，3.72(s，3H)，3.46-3.32(m，3H)，3.14-3.00(m，2H)，2.54(d，J＝18Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.05(s，6H)，1.89(dd，J1＝12Hz，J2＝15.3Hz，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ165.7，146.9，145.1，144，2，143.0，140.8，136.5，134.5，130.6，129.4，128.9，127.9，127.7，120.8，119.8，117.8，114.1，112.9，107.1，100.8，60.5，59.2，56.4，56.0，55.1，41.4，30.7，25.5，25.3，15.5，8.9.ESI-MS m/z計(jì)算值C35H36N4O6608.6；實(shí)測(cè)值(M+1)+609.2.實(shí)施例120
向在CH3CN/H2O(1.5mL/lmL)中的125(86mg，0.124mmol)的溶液中加入AgNO3(632mg，3.72mmol)，并將該反應(yīng)物在23℃攪拌24小時(shí)，然后，于0℃加入鹽水(10mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，并將混合物攪拌15分鐘。用硅藻土墊過濾并用CH2Cl2(20ml)洗滌，提取該溶液，用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，梯度液EtOAc至EtOAc∶MeOH 2∶1)純化得到126(70mg，83％)，為白色固體。Rf0.07(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.28(m，5H)，7.25(d，J＝15.6Hz，1H)，6.48(s，1H)，6.00-5.94(m，1H)，5.96(s，1H)，5.92(s，1H)，5.89(s，1H)，5.53(d，J＝15.6Hz，1H)，5.42-5.36(m，2H)，5.31(dd，J1＝1.2Hz，J2＝10.8Hz，1H)，4.71-4.65(m，2H)，4.51(d，J＝3Hz，1H)，4.42(bs，1H)，4.07(bs，1H)，3.79(dd，J1＝6.9Hz，J2＝12.9Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.62-3.59(m，1H)，3.41-3.37(m，1H)，3.16(d，J＝7.8Hz，1H)，2.95(dd，J1＝7.5Hz，J2＝17.4Hz，1H)，2.88-2.83(m，1H)，2.43(d，J＝18Hz，1H)，2.28(s，3H)，2.10(s，3H)，2.00(s，3H)，1.81(dd，J1＝11.7Hz，J2＝15.3Hz，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ165.5，152.9，146.7，144.5，144.4，142.7，141.0，140.0，134.6，131.4，130.7，129.2，128.8，128.5，127.8，127.7，124.6，121.2，120.9，118.9，116.5，114.9，114.7，111.3，101.6，93.3，92.3，83.2，68.9，60.6，57.8，56.8，56.6，56.3，52.5，52.2，41.6，26.1，24.6，15.6，9.1.ESI-MS m/z計(jì)算值C38H41N3O9683.7；實(shí)測(cè)值(M-17)+666.3.實(shí)施例121
于0℃向在CH2Cl2(4mL)中的120(1.61g，2.85mmol)的溶液中加入氫化肉桂酰氯(423μL，2.85mmol)和吡啶(230μL，2.85mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)，然后，該溶液用CH2Cl2(50mL)稀釋并用0.1N HCl(30ml)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯2∶1至乙酸乙酯)純化得到127(1.64g，83％)，為白色固體。Rf0.63(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.26-7-14(m，3H)，7.04-7.01(m，2H)，6.44(s，1H)，6.07-5.99(m，1H)，5.97(d，J＝1.5Hz，1H)，5.91(d，J＝1.5Hz，1H)，5.75(bs，1H)，5.45(dd，J1＝1.5Hz，J2＝17.4Hz，1H)，5.36(dd，J1＝1.5Hz，J2＝10.2Hz，1H)，5.03(t，J＝5.7Hz，1H)，5.74-5.66(m，2H)，4.09(d，J＝2.4Hz，1H)，4.01(bs，1H)，3.97(d，J＝2.7Hz，1H)，3.62(dd，J1＝8.4Hz，J2＝13.5Hz，1H)，3.42(s，3H)，3.37-3.28(m，3H)，3.04-2.87(m，3H)，2.67-2.46(m，4H)，2.29(s，3H)，2.05(s，3H)，2.03(s，3H)，1.83-1.79(m，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.8，152.8，146.7，144.5，144.4，142.7，140.9，140.8，140.6，131.4，130.7，128.9，128.4，128.2，128.1，126.0，120.8，120.4，118.9，117.6，1 16.6，113.0，111.9，101.6，68.9，60.3，59.0，56.3，56.2，55.6，55.1，41.6，40.3，37.7，31.0，25.9，25.2，15.5，9.1.ESI-MS m/z計(jì)算值C39H42N4O8694.3；實(shí)測(cè)值(M+1)+695.3.實(shí)施例122
向在CH3CN/H2O(1.5mL/1mL)中的127(50mg，0.072mmol)的溶液中加入AgNO3(444mg，2.16mmol)，并將該反應(yīng)物在23℃攪拌24小時(shí)，然后，于0℃加入鹽水(10mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，并將混合物攪拌15分鐘。用硅藻土墊過濾并用CH2Cl2(15ml)洗滌，提取該溶液，用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，梯度液EtOAc至EtOAc∶MeOH 3∶1)純化得到128(3Omg，61％)，為白色固體。Rf0.65(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.22-7.11(m，3H)，7.06-7.03(m，2H)，6.43(s，1H)，6.08-5.98(m，1H)，5.96(d，J＝1.5Hz，1H)，5.90(d，J＝1.5Hz，1H)，5.66 (bs，1H)，5.44(dd，J1＝1.5Hz，J2＝17.4Hz，1H)，5.36(dd，J1＝1.5Hz，J2＝10.5Hz，1H)，4.78-4.65(m，2H)，4.44(d，J＝3Hz，1H)，4.36(bs，1H)，3.99(td，J1＝2.1Hz，J2＝9.9Hz，1H)，3.78-3.67(m，1H)，3.56(dt，J1＝1.5Hz，J2＝11.1Hz，1H)，3.43(s，3H)，3.30-3.12(m，2H)，3.02-2.89(m，1H)，2.83(dd，J1＝2.7Hz，J2＝15.9Hz，1H)，2.62-2.51(m，2H)，2.36(d，J＝18.6Hz，1H)，2.27(s，3H)，2.02(s，3H)，2.00(s，3H)，1.86-1.66(m，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ171.6，146.7，141.2，141.1，131.5，130.5，128.9，128.3，128.2，128.2，125.9，124.7，121.1，121.0，118.8，111.3，101.6，94.0，83.2，68.8，60.3，57.9，56.6，56.3，52.3，52.0，41.7，41.6，41.1，37.9，31.1，31.0，26.1，24.6，15.5，9.2..ESI-MS m/z計(jì)算值C38H43N3O9685.7；實(shí)測(cè)值(M-17)+668.3.實(shí)施例123
于0℃向在CH3CN(12mL)中的127(1.64g，2.36mmol)的溶液中加入二異丙基乙基胺(8.22mL，47.2mmol)、溴甲基甲醚(2.89mL，35.4mmol)和二甲基氨基吡啶(29mg，0.236mmol)。將該反應(yīng)混合物在40℃加熱5小時(shí)。然后，將所得反應(yīng)物用CH2Cl2(80mL)稀釋并用0.1NHCl(3×25mL)洗滌。所得有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并減壓除去溶劑，得到可不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于隨后的步驟的129(1.46g，84％)，為白色固體。Rf0.24(RP-18CH3CN-H2O 8∶2).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.27-7.11(m，3H)，7.05-7.02(m，2H)，6.67(s，1H)，6.08-5.98(m，1H)，5.96(d，J＝1.2Hz，1H)，5.90(d，J＝1.2Hz，1H)，5.44(dd，J1＝1.2Hz，J2＝17.1Hz，1H)，5.34(dd，J1＝1.2Hz，J2＝10.5Hz，1H)，5.05(d，J＝6Hz，1H)，5.00(d，J＝6Hz，1H)，4.97(t，J＝5.1Hz，1H)，4.75-4.68(m，2H)，4.16(d，J＝2.7Hz，1H)，3.98-3.97(m，1H)，3.68-3.67(m，1H)，3.65-3.61(m，1H)，3.52(s，3H)，3.35(s，3H)，3.32-3.26(m，3H)，3.05-2.86(m，3H)，2.59-2.48(m，2H)，230(s，3H)，2.02(s，3H)，1.94(s，3H)，1.91-1.67(m，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.4，152.7，148.5，148.3，144.5，140.9，140.8，140.4，131.1，130.9，130.4，130.1，128.4，128.2，126.0，124.6，123.7，120.3，119.0，112.9，111.8，101.6，99.1，68.9，59.4，59.1，57.5，56.7，56.3，55.4，55.1，41.5，40.2，37.7，30.9，25.8，25.2，15.5，9.0.ESI-MS m/z計(jì)算值C41H46N4O9738.8；實(shí)測(cè)值(M+23)+761.2.實(shí)施例124
于0℃向在CH2Cl2(40mL)中的129(1.46g，1.97mmol)的溶液中加入乙酸(450μL)、Pd(PPh3)2Cl2(138mg，0.197mmol)和Bu3SnH(1.06mL，3.95mmol)。將該反應(yīng)混合物在23℃攪拌5小時(shí)，然后將反應(yīng)溶液倒入快速柱的墊中(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯1∶1至乙酸乙酯)得到130(1.1g，85％)。Rf0.22(己烷∶乙酸乙酯1∶2)，為白色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.21-7.12(m，3H)，6.98-6.95(m，2H)，5.86(s，1H)，5.84(s，1H)，5.79(bs，1H)，5.26(d，J＝6Hz，1H)，5.11(d，J＝6Hz，1H)，5.05(t，J＝5.7Hz，1H)，4.19(d，J＝2.4Hz，1H)，4.03(d，J＝2.4Hz，1H)，3.99(bs，1H)，3.65(s，3H)，3.56(s，3H)，3.53-3.42(m，2H)，3.34(d，J＝8.7Hz，1H)，3.27(brd，J＝11.7Hz，1H)，3.11(d，J＝15Hz，1H)，2.99(dd，J1＝8.4Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.64-2.52(m，3H)，2.29(s，3H)，2.08(s，3H)，2.06(s，3H)，1.84(t，J＝7.8Hz，2H)，1.71(dd，J1＝12.9Hz，J2＝13.5Hz，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.7，149.0，147.6，140.6，132.1，131.9，130.9，130.5，128.5，128.4，128.3，128.0，126.0，124.9，124.6，123.1，117.6，100.8，99.6，59.6，58.9，57.6，56.6，56.5，55.6，55.1，41.5，37.8，31.5，31.1，25.9，25.1，22.6，15.5，8.8.ESI-MS m/z計(jì)算值C37H42N4O7654.7；實(shí)測(cè)值(M++Na)655.1.實(shí)施例125
于0℃向在CH2Cl2(1mL)中的130(130mg，0.198mmol)的溶液中加入三氟乙酸酐(41.9μL，0.297mmol)和吡啶(24μL，0.297mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌2.5小時(shí)，然后，該溶液用CH2Cl2(10mL)稀釋并用0.1N HCl(7mL)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯4∶1至己烷∶乙酸乙酯1∶4)純化得到131(93mg，62％)，為白色固體。Rf0.30(己烷∶EtOAc 1∶2).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25-7.16(m，3H)，7.04-7.02(m，2H)，6.78(s，1H)，6.02(d，J＝1.2Hz，1H)，5.95(d，J＝1.2Hz，1H)，5.11(d，J＝6.6Hz，1H)，4.98(d，J＝6.6Hz，1H)，4.95(t，J＝6.3Hz，1H)，4.61(bs，1H)，4.30(s，1H)，4.08(s，1H)，3.96(d，J＝7.2Hz，1H)，3.66-3.54(m，1H)，3.50(s，3H)，3.39(s，3H)，3.19(dd，J1＝7.8Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.88(d，J＝18.6Hz，1H)，2.79(dd，J1＝2.7Hz，J2＝15.9Hz，1H)，2.66-2.62(m，1H)，2.57(s，3H)，2.06(s，6H)，1.94-1.87(m，1H)，1.77-1.68(m，2H).ESI-MS m/z計(jì)算值C39H41F3N4O8750.7；實(shí)測(cè)值(M+Na)+751.2.實(shí)施例126
于0℃向在CH2Cl2(2mL)中的130(130mg，0.198mmol)的溶液中加入氯代乙酰氯(23.65μL，0.297mmol)和吡啶(24μL，0.297mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)，然后，該溶液用CH2Cl2(10mL)稀釋并用0.1N HCl(7mL)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯2∶1至己烷∶乙酸乙酯1∶1)純化得到132(130mg，90％)，為白色固體。Rf0.31(己烷∶EtOAc 1∶2).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24-7.15(m，3H)，7.07-7.05(m，2H)，6.69(s，1H)，6.00(d，J＝1.5Hz，1H)，5.94(d，J＝1.5Hz，1H)，5.11(d，J＝5.7Hz，1H)，5.04(d，J＝5.7Hz，1H)，4.93(m，1H)，4.36，2H)，4.16(d，J＝2.7Hz，1H)，4.01(m，2H)，3.64(dd，J1＝6.9Hz，J2＝123Hz，1H)，3.54(s，3H)，3.40(s，3H)，3.38-3.35(m，2H)，2.29(dt，J1＝3Hz，J2＝12Hz，1H)，3.03(dd，J1＝7.8Hz，J2＝18Hz，1H)，2.77(dd，J1＝2.4Hz，J2＝16.2Hz，1H)，2.58-2.52(m，3H)，2.32(s，3H)，2.02(s，3H)，1.92-1.85(m，1H)，1.76-1.65(m，2H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.6，164.9，148.3，144.6，140.9，140.8，139.8，132.1，131.9，131.1，130.0，128.2，126.0，125.0，124.6，123.5，120.1，117.5，113.0，111.5，101.7，99.1，64.9，59.7，58.9，57.7，56.6，56.4，55.2，55.1，41.5，40.2，39.9，37.7，30.9，26.3，25.1，15.4，9.1.ESI-MS m/z計(jì)算值C39H43ClN4O8730.2；實(shí)測(cè)值(M+1)+731.1.實(shí)施例127
于0℃向在CH2Cl2(2mL)中的130(130mg，0.198mmol)的溶液中加入氯代丙酰氯(28.35μL，0.297mmol)和吡啶(24μL，0.297mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)，然后，該溶液用CH2Cl2(10mL)稀釋并用0.1N HCl(7mL)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶1)純化得到133(94mg，64％)，為白色固體。Rf0.43(己烷∶EtOAc 1∶2).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.23-7.12(m，3H)，7.06-7.04(m，2H)，6.69(s，1H)，5.97(s，1H)，5.92(s，1H)，5.08(d，J＝6Hz，1H)，5.00(d，J＝6Hz，1H)，4.97(m，1H)，4.16(bs，1H)，4.00(m，1H)，3.88(t，J＝6.9Hz，2H)，3.75(t，J＝6.9Hz，2H)，3.59(dd，J1＝6.3Hz，J2＝12.3Hz，1H)，3.53(s，3H)，3.37(s，3H)，3.03-3.26(m，1H)，3.17-2.97(m，3H)，2.83-2.73(m，2H)，2.58-2.52(m，3H)，2.31(s，3H)，2.03(s，6H)，1.93-1.86(m，1H)，1.79-1.64(m，2H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.9，167.8，148.3，144.7，140.8，132.1，132.0，131.1，130.2，128.2，126.1，125.2，124.6，123.7，122.2，120.2，117.6，114.7，112.9，111.8，101.7，99.3，74.9，65.0，59.6，59.0，57.7，56.7，56.4，55.4，55.1，41.5，38.5，37.8，37.2，31.0，26.4，25.2，15.5，9.3.ESI-MS m/z計(jì)算值C40H45ClN4O8744.2；實(shí)測(cè)值(M+1)+745.0.實(shí)施例128
于0℃向在CH2Cl2(2mL)中的130(160mg，0.244mmol)的溶液中加入七氟丁酰氯(54.5μL，0.366mmol)和吡啶(40μL，0.49mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后，該溶液用CH2Cl2(15mL)稀釋并用0.1N HCl(10mL)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯2∶1至己烷∶乙酸乙酯1∶4)純化得到134(120mg，63％)，為白色固體。Rf0.40(己烷∶EtOAc 1∶2).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25-7.16(m，3H)，7.04-7.02(m，2H)，6.77(s，1H)，6.02(d，J＝1.5Hz，1H)，5.96(d，J＝1.5Hz，1H)，5.11(d，J＝6.6Hz，1H)，4.95(d，J＝6.6Hz，1H)，4.94(m，1H)，4.58(m，1H)，4.25(bs，1H)，4.06(bs，1H)，3.88(d，J＝6.9Hz，1H)，3.64(dd，J1＝7.5Hz，J2＝12.9Hz，1H)，3.55-3.53(m，1H)，3.49(s，3H)，3.38(s，3H)，3.17(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18.9Hz，1H)，2.85(d，J＝18.3Hz，1H)，2.77(dd，J1＝2.7Hz，J2＝16.2Hz，1H)，2.60-2.57(m，3H)，2.56(s，3H)，2.06(s，3H)，2.03(s，3H)，1.96-1.88(m，1H)，1.79-1.69(m，2H).ESI-MS m/z計(jì)算值C41H41F7N4O8850.7；實(shí)測(cè)值(M+1)+851.3.實(shí)施例129
于0℃向在CH2Cl2(1mL)中的131(93mg，0.123mmol)的溶液中加入三氟乙酸(38μ1，4.95mmol)，并將該反應(yīng)混合物在23℃攪拌6小時(shí)，將所得反應(yīng)物于0℃用飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)猝滅，并用乙酸乙酯(2×10mL)提取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑，得到可不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于隨后的步驟的白色固體135(65mg，75％)，Rf0.26(己烷∶乙酸乙酯1∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24-7.15(m，3H)，7.04-7.01(m，2H)，6.45(s，1H)，6.03(d，J＝1.5Hz，1H)，5.97(d，J＝1.5Hz，1H)，5.62(s，1H)，4.97(m，1H)，4.09(d，J＝1.8Hz，1H)，4.03(bs，1H)，3.99(d，J＝2.4Hz，1H)，3.73(dd，J1＝7.5 Hz，J2＝12Hz，1H)，3.38(s，3H)，3.34-3.28(m，3H)，3.05(dd，J1＝8.4Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.75(dd，J1＝3.3Hz，J2＝16.5Hz，1H) 2.60-2.47(m，3H)，2.30(s，3H)，2.05(s，3H)，2.02(s，3H)，1.91-1.65(m，3H).ESI-MS m/z計(jì)算值C37H37F3N4O7706.2；實(shí)測(cè)值(M+1)+707.2.實(shí)施例130
于0℃向在CH2Cl2(1mL)中的132(130mg，0.177mmol)的溶液中加入三氟乙酸(545μL，7.08mmol)，并將該反應(yīng)混合物在23℃攪拌3.5小時(shí)，所得反應(yīng)物于0℃用飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)猝滅，并用乙酸乙酯(2×10mL)提取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑，得到可不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于隨后的步驟的白色固體136(118mg，97％)，Rf0.27(己烷∶乙酸乙酯1∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.23-7.1 3(m，3H)，7.06-7.03(m，2H)，6.45(s，1H)，5.98(d，J＝1.2Hz，1H)，5.91(d，J＝1.2Hz，1H)，5.04(t，J＝4.5Hz，1H)，4.37(bs，2H)，4.13(d，J＝2.1Hz，1H)，4.03(bs，2H)，3.68-3.61(dd，J1＝7.2Hz，J2＝12.3Hz 1H)，3.40(s 3H)，3.37-3.28(m，3H)，3.02(dd，J1＝8.4Hz，J2＝18.6Hz 1H)，2.75(dd，J1＝2.7Hz，J2＝15.9Hz 1H)，2.58-2.50(m，3H)，2.32(s，3H)，2.01(s，6H)，1.94-1.67(m，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.8，165.0，146.8，144.6，142.9，141.0，140.9，139.8，132.0，130.3，129.4，128.5，128.3，126.0，120.8，120.1，117.4，116.1，113.0，111.5，101.7，60.5，58.7，56.3，56.2，55.2，55.0，41.5，40.4，39.5，37.7，3 1.0，29.6，26.4，25.3，15.5，9.2.ESI-MS m/z計(jì)算值C37H39ClN4O7686.2；實(shí)測(cè)值(M+1)+687.2.實(shí)施例131
于0℃向在CH2Cl2(1mL)中的133(94mg，0.126mmol)的溶液中加入三氟乙酸(385μL，5.0mmol)，并將該反應(yīng)混合物在23℃攪拌2.5小時(shí)，所得反應(yīng)物于0℃用飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)猝滅，并用乙酸乙酯(2×10mL)提取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑，得到可不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于隨后的步驟的白色固體137(118mg，97％)，Rf0.24(己烷∶乙酸乙酯1∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25-7.14(m，3H)，7.05-7.03(m，2H)，6.44(s，1H)，5.98(d，J＝1.5Hz，1H)，5.92(d，J＝1.5Hz，1H)，5.82(s，1H)，5.20(t，J＝4.8Hz，1H)，4.07(d，J＝2.1Hz，1H)，5.82(s，1H)，5.20(t，J＝4.8Hz，1H)，4.07(d，J＝2.1Hz，1H)，4.01(bs，1H)，3.98(d，J＝2.4Hz，1H)，3.93-3.84(m，2H)，3.63(ddd，J1＝1.5Hz，J2＝6.9Hz，J3＝12Hz，1H)，3.44(bs，3H)，3.37-3.26(m，3H)，3.11-3.06(m，2H)，3.01(dd，J1＝8.4Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.80(brd，J＝13.8Hz，1H)，2.58-2.47(m，3H)，2.29(s，3H)，2.03(s，3H)，2.01(s，3H)，1.93-1.68(m，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.7，168.0，146.7，144.6，142.8，142.1，141.0，140.8，140.1，130.7，129.0，128.2，126.0，122.2，120.9，116.7，114.7，113.1，111.7，102.3，101.7，72.0，60.4，59.1，56.4，56.3，55.7，55.2，41.7，40.3，38.8，37.8，37.1，31.0，26.4，25.2，15.5，9.4.ESI-MS m/z計(jì)算值C38H41ClN4O7700.2；實(shí)測(cè)值(M+23)+723.1.實(shí)施例132
于0℃向在CH2Cl2(1mL)中的134(46mg，0.054mmol)的溶液中加入三氟乙酸(166μL，2.16mmol)，并將該反應(yīng)混合物在23℃攪拌10小時(shí)，所得反應(yīng)物于0℃用飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)猝滅，并用乙酸乙酯(2×10mL)提取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑，得到可不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于隨后的步驟的白色固體138(35mg，80％)，Rf0.26(己烷∶乙酸乙酯1∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.23-7.12(m，3H)，7.04-7.01(m，2H)，6.45(s，1H)，6.03(d，J＝1.5Hz，1H)，5.97(d，J＝1.5Hz，1H)，5.64(s，1H)，4.98(m，1H)，4.09(d，J＝2.1Hz，1H)，4.03(bs，1H)，3.98(d，J＝2.4Hz，1H)，3.75(dd，J1＝9.6Hz，J2＝14.1Hz，1H)，3.35(s，3H)，3.29-3.24(m，3H)，3.04(dd，J1＝7.8Hz，J2＝18.0Hz，1H)，2.74(dd，J1＝3.0Hz，J2＝16.8Hz，1H)，2.57-2.45(m，3H)，2.30(s，3H)，2.03(s，6H)，1.92-1.64(m，3H)，ESI-MS m/z計(jì)算值C39H37F7N4O7806.7；實(shí)測(cè)值(M+1)+807.3.實(shí)施例133
于0℃向在CH2Cl2(0.3mL)中的136(45mg，0.065mmol)的溶液中加入乙酰氯(4.65μL，0.065mmol)和吡啶(5.2μL，0.065mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，然后，該溶液用CH2Cl2(15mL)稀釋并用0.1NHCl(7mL)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯5∶1至乙酸乙酯)純化得到139(27mg，57％)，為白色固體。Rf0.36(己烷∶EtOAc 1∶2).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.26-7.14(m，3H)，7.07-7.04(m，2H)，6.84(s，1H)，6.00(d，J＝1.2Hz，1H)，5.94(d，J＝1.2Hz，1H)，4.94(t，J＝5.1Hz，1H)，4.39-4.38(m，2H)，4.02(bs，2H)，3.67(d，J＝3Hz，1H)，3.60-3.54(m，1H)，3.47-3.35(m，3H)，3.42(s，3H)，3.26(dt，J1＝4.8Hz，J2＝8.7Hz 1H)，3.02(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.64-2.38(m，3H)，2.35(s，3H)，2.25(s，3H)，2.06(s，3H)，2.03(s，3H)，1.95-1.69(m，3H).ESI-MS m/z計(jì)算值C39H41ClN4O8729.2；實(shí)測(cè)值(M+23)+752.3.實(shí)施例134
于0℃向在CH2Cl2(0.2mL)中的2(15mg，0.0273mmol)的溶液中加入乙酰氯(1.94μL，0.0273mmol)和吡啶(2.20μL，0.0273mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌20分鐘，然后，該溶液用CH2Cl2(15mL)稀釋并用0.1N HCl(5mL)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，梯度為乙酸乙酯至乙酸乙酯∶甲醇5∶1)純化得到140(9mg，56％)，為淺黃色固體。Rf0.56(乙酸乙酯∶甲醇5∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.52(s，1H)，6.40(s，1H)，5.73(d，J＝7.5Hz，1H)，4.95(d，J＝6.9Hz，1H)，4.20(d，J＝1.5Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.86(d，J＝4.5Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.78-3.77(m，1H)，3.40-3.35(m，2H)，3.24(dt，，J1＝3.6Hz，J2＝11.4Hz，1H)，3.17(d，J＝7.8Hz，1H)，3.11(d，J＝7.5Hz，1H)，3.04(dd，J1＝3.6Hz，J2＝18.6Hz，1H)，2.92(dt，，J1＝3.3Hz，J2＝14.1Hz，1H)，2.43(d，J＝18.0Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.29(s，3H)，1.89(s，3H)，1.79(s，3H)，1.75(dd，J1＝2.7Hz，J2＝6.9Hz，1H)，0.99(d，J＝7.5Hz，3H).ESI-MS m/z計(jì)算值C31H37N5O7591.6；實(shí)測(cè)值(M+1)+592.3.實(shí)施例135
于23℃向在CH2Cl2(0.2mL)中的2(15mg，0.0273mmol)的溶液中加入三氟乙酸酐(3.85μL，0.0273mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后，該溶液用CH2Cl2(15mL)稀釋并用0.1N HCl(5mL)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，梯度為乙酸乙酯至乙酸乙酯∶甲醇4∶1)純化得到141(12.1mg，69％)，為淺黃色固體。Rf0.73(乙酸乙酯∶甲醇5∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.90(d，J＝6.6Hz，1H)，6.56(s，1H)，5.11(d，J＝6.6Hz，1H)，4.47(bs，1H)，4.23(bs，1H)，3.97(s，3H)，3.93(bs，1H)，3.85-3.81(m，1H)，3.77(s，3H)，3.40-3-36(m，2H)，3.23(dd，J1＝7.2Hz，J2＝18.6Hz，1H)，3.13-3.08(m，3H)，1.86(s，3H)，1.74(dd，J1＝10.8Hz，J2＝16.8Hz，1H)，1.07(d，J＝6.9Hz，3H).ESI-MS m/z計(jì)算值C31H34F3N5O7645.6；實(shí)測(cè)值(M+1)+646.3.實(shí)施例136
在室溫下向在CH2Cl2(0.87mL)中的45(30mg，0.058mmol)的溶液中加入DIPEA(15.0mL，0.086mmol)、EDC.HCl(27.6mg，0.145mmol)、N-Boc-苯丙氨酸(22.9mg，0.086mmol)和DMAP(0.7mg，0.006mmol)，并將該反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)。然后，將該溶液用CH2Cl2(10mL)稀釋并用0.1N HCl(5mL)和10％碳酸氫鈉溶液(5ml)順序洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶2)純化得到174(17mg，38％)，為白色固體。Rf＝0.35己烷∶AcOEt 1∶2.1H NMR(300MHz，CDCl3)7.24-7.15(m，3H)，7.05-7.02(m，2H)，6.43(s，1H)，5.88(s，1H)，5.78(s，1H)，5.64(s，1H)，5.63(bs，1H)，4.80(bs，1H)，3.98(s，1H)，3.85(bs，2H)，3.75(bs，1H)，3.58(bs，1H)，3.53(bs，3H)，3.38(m，1H)，3.17-3.10(m，3H)2.90(dd，J1＝8.7Hz，J2＝17.7Hz，1H)，2.73(d，J＝14.4Hz，1H)，2.57(m，1H)，2.43-2.37(m，1H)，2.25(s，3H)，2.24(s，3H)，2.10(s，3H)，1.94(s，3H)，1.76(dd，J1＝12.3Hz，J2＝15.6Hz，1H)，1.19(bs，9H).13C NMR(75MHz，CDCl3)171.2，168.8，146.6，144.6，142.8，140.6，137.0，130.7，129.5，129.0，128.4，126.8， 121.1，121.0，117.8，116.7，113.3，111.8，101.5，60.5，59.7，57.0，56.4，55.3，41.9，41.6，38.7，31.6，29.7，28.2，26.5，25.2，22.6，20.3，15.7，14.1，9.3.ESI-MS m/z計(jì)算值C42H49N5O9767.87；實(shí)測(cè)值(M+1)+768.3.實(shí)施例137
在室溫下向在CH2Cl2(0.87mL)中的45(30mg，0.058mmol)的溶液中加入DIPEA(15.0mL，0.086mmol)、EDC.HCl(27.6mg，0.145mmol)、N-Boc-纈氨酸(18.8mg，0.086mmol)和DMAP(0.7mg，0.006mmol)，并將該反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)。然后，將該溶液用CH2Cl2(10mL)稀釋并用0.1N HCl(5mL)和10％碳酸氫鈉溶液(5ml)順序洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶2)純化得到175(18mg，43％)，為白色固體。Rf＝0.25己烷∶EtOAc 1∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.42(s，1H)，5.97(s，1H)，5.82(s，1H)，5.73(bs，1H)，5.50(bs，1H)，4.82(bs，1H)，4.15(bs，1H)，4.03(bs，1H)，3.96(bs，1H)，3.72(s，3H)，3.61(m，1H)，3.41-3.15(m，3H)，2.96(dd，J1＝8.4Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.72(d，J＝16.5Hz，1H)，2.53(d，J＝18Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.21(s，3H)，1.93(s，3H)，1.81(dd，J1＝14.1Hz，J2＝14.7Hz，1H)，1.34(s，9H)，0.83-0.76(m，2H)，0.61(d，J＝6.3Hz，3H)，0.54(d，J＝6.3Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.6，168.7，155.4，146.8，144.5，142.9，140.7，130.7，128.8，121.0，120.6，117.7，116.8，113.3，111.9，101.4，60.6，60.0，59.3，57.2，56.3，55.2，41.7，29.7，29.3，28.2，26.2，25.2，22.6，20.3，18.9，17.7，15.7，14.1，9.3.ESI-MS m/z計(jì)算值C38H49N5O9719.82；實(shí)測(cè)值(M+1)+720.3.實(shí)施例138
于23℃向在CH2Cl2(1.09mL)中的45(38mg，0.073mmol)的溶液中加入DIPEA(19.0mL，0.109mmol)、EDC.HCl(34.9mg，0.182mmol)、N-Boc-脯氨酸(23.5mg，0.109mmol)和DMAP(0.8mg，0.007mmol)，并將該反應(yīng)混合物攪拌4.5小時(shí)。然后，將該溶液用CH2Cl2(10mL)稀釋并用0.1N HCl(5mL)和10％碳酸氫鈉溶液(5ml)順序洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶1)純化得到176(33mg，63％)，為白色固體。Rf＝0.14己烷∶EtOAc 1∶2.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.49(s，1H)，6.02(bs，1H)，5.90(s，1H)，5.74(s，1H)，4.19(bs，1H)，4.09(bs，1H)，3.98(bs，1H)，3.76(s，3H)，3.38(d，J＝6Hz，2H)，3.22(d，J＝11.7Hz，1H)，3.15-2.99(m，2H)，2.80(d，J＝15.3Hz，1H)，2.63-2.58(m，1H)，2.32(s，3H)，2.26(s，6H)，1.99(s，3H)，1.78-1.62(m，1H)，1.50-0.83(m，7H)，1.21(s，9H).ESI-MS m/z計(jì)算值C38H47N5O9717.81；實(shí)測(cè)值(M+1)+718.3.實(shí)施例139
于23℃向在CH2Cl2(0.96mL)中的45(50mg，0.144mmol)的溶液中加入DIPEA(41.8mL，0.240mmol)、EDC.HCl(46.0mg，0.240mmol)、N-Boc-精氨酸鹽酸鹽水合物(47.2mg，0.144mmol)和DMAP(1.1mg，0.01mmol)，并將該反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)。然后，真空除去溶劑，殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶2)純化得到177(58mg，78％)，為白色固體。Rf＝0.40 MeOH∶EtOAc 1∶5.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53(bs，1H)，6.95(bs，3H)，6.54(bs，1H)，6.48(s，1H)，6.07(s，1H)，6.00(bs，1H)，5.88(s，1H)，5.11(bs，1H)，4.23(s，1H)，4.08(s，1H)，4.02(s，1H)，3.76(s，3H)，3.70(bs，1H)，3.48(bs，1H)，3.37(d，J＝6.9Hz，1H)，3.18(d，J＝10.2Hz，1H)，3.00-2.94(m，3H)，2.82-2.70(m，2H)，2.34(s，3H)，2.25(s，6H)，1.99(s，3H)，1.73(brt，J＝14.1Hz，1H)，1.40(s，9H)，1.25(bs，3H)，0.95-0.85(m，2H).ESI-MS m/z計(jì)算值C39H52N8O9776.88；實(shí)測(cè)值(M+1)+777.3.實(shí)施例140
于23℃向在CH2Cl2(1.44mL)中的45(50mg，0.096mmol)的溶液中加入DIPEA(25.8mL，0.144mmol)、EDC.HCl(46.0mg，0.240mmol)、N-Boc-色氨酸(43.8mg，0.144mmol)和DMAP(1.2mg，0.009mmol)，并將該反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)。然后，將該溶液用CH2Cl2(10mL)稀釋并用0.1N HCl(5mL)和10％碳酸氫鈉溶液(5ml)順序洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶2)純化得到178(57mg，74％)，為白色固體。Rf＝0.12己烷∶EtOAc 1∶11H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.50(bs，1H)，7.73-7.71(m，1H)，7.13-7.12(m，3H)，6.51(s，1H)，5.72(s，1H)，5.36(bs，1H)，5.28(bs，1H)，4.95(bs，1H)，4.41(bs，1H)，4.05(s，1H)，3.70(s，3H)，3.50(bs，2H)，3.30-3.17(m，4H)，2.89-2.82(m，3H)，2.40(s，3H)，2.29(s，3H)，2.19(s，3H)，2.03(s，3H)，1.49(s，9H)，1.26-1.25(m，2H).ESI-MS m/z計(jì)算值C44H50N6O9806.90；實(shí)測(cè)值(M+1)+807.3.實(shí)施例141
向在CH3CN/H2O(3mL/2mL)中的178(43mg，0.053mmol)的溶液中加入AgNO3(271mg，1.60mmol)，并將該反應(yīng)物在23℃攪拌17小時(shí)，然后，于0℃加入飽和氯化鈉水溶液(10mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，并將混合物攪拌15分鐘。用硅藻土墊過濾并用CH2Cl2(20mL)洗滌，將該溶液傾出，干燥所得有機(jī)層，并真空濃縮。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，EtOAc∶MeOH 5∶1)純化得到179(24mg，56％)，為白色固體。Rf＝0.38 EtOAc∶MeOH 5∶1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(s，1H)，7.66(bs，1H)，7.25-7.21(m，1H)，7.16-7.09(m，2H)，6.45(s，1H)，5.75(bs，1H)，5.55(bs，1H)，5.45(s，1H)，5.25(bs，1H)，4.36(bs，1H)，4.16(bs，1H)，4.05(bs，1H)，3.95(s，1H)，3.69(s，3H)，3.35-3.02(m，6H)，2.83-2.73(m，3H)，2.35(s，3H)，2.24(s，3H)，2.19(s，3H)，1.99(s，3H)，1.77(dd，J1＝12Hz，J2＝15.3Hz 1H).ESI-MS m/z計(jì)算值C43H51N5O10797.89；實(shí)測(cè)值(M-17)+780.實(shí)施例142
于0℃向在CH2Cl2(0.7mL)中的45(50mg，0.0960mmol)的溶液中加入2-氯代煙酰氯(17.7mg，0.101mmol)和吡啶(8.1mL，0.101mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)，然后，該溶液用CH2Cl2(5mL)稀釋并用0.1N HCl(3mL)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶1)純化得到180(45mg，71％)，為白色固體。Rf＝0.18己烷∶EtOAc 1∶2.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.32-8.29(m，1H)，7.38-7.34(m，1H)，7.14-7.09(m，1H)，6.14(s，1H)，5.97(d，J＝12Hz，1H)，5.92-5.91(m，2H)，5.75(d，J＝2.1Hz，1H)，4.18(d，J＝2.1Hz，1H)，4.15(s，1H)，4.07(s，1H)，3.91-3.73(m，2H)，3.68(s，3H)，3.36(d，J＝7.5Hz，1H)，3.31(dt，J1＝2.4Hz，J2＝11.7Hz，1H)，2.92(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18Hz，1H)，2.80(d，J＝16.2Hz，1H)，2.58(d，J＝18Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.27(s，3H)，1.99(s，3H)，1.91(s，3H)1.97-1.83(m，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ168.6，164.8，150.3，147.2，146.5，144.6，142.5，140.6，139.0，130.9，130.5，128.8，122.3，120.8，120.3，117.6，116.3，112.7，112.1，101.6，60.6，58.8，56.5，56.3，55.6，55.1，41.6，39.8，31.5，26.2，24.9，20.3，15.5，9.3.ESI-MS m/z計(jì)算值C34H34ClN5O7659.2；實(shí)測(cè)值(M+1)+660.1.實(shí)施例143
向在CH3CN/H2O(3mL/2mL)中的180(39mg，0.059mmol)的溶液中加入AgNO3(301mg，1.77mmol)，并將該反應(yīng)物在23℃攪拌17小時(shí)，然后，于0℃加入飽和氯化鈉水溶液(10mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，并將混合物攪拌15分鐘。用硅藻土墊過濾并用CH2Cl2(20mL)洗滌，將該溶液傾出，干燥有機(jī)層，并真空濃縮。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，EtOAc∶MeOH 5∶1)純化得到181(28mg，73％)，為白色固體。Rf＝0.24，EtOAc∶MeOH 5∶1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.33-8.31(m，1H)，7.40-7.35(m，1H)，7.16-7.09(m，2H)，6.20(s，1H)，5.98(d，J＝1.2Hz，1H)，5.96(s，1H)，5.92(d，J＝1.2Hz，1H)，5.63(bs，1H)，4.60(bs，1H)，4.47(bs，1H)，4.02-3.95(m，2H)，3.69(s，3H)，3.65-3.56(m，1H)，3.48(s，3H)，3.43-3.38(m，1H)，3.17 (brd，J＝7.2Hz，1H)，2.88(dd，J1＝8.7Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.74(d，J＝15.3Hz，1H)，2.40(d，J＝18.3Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.26(s，3H)，2.00(s，3H)，1.99(s，3H)，1.77 dd，J1＝12Hz，J2＝15Hz，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ168.1，165.0，150.0，147.2，146.5，144.4，142.5，140.9，138.7，131.5，130.2，128.9，122.3，121.1，120.7，116.1，114.4，111.4，101.5，82.6，60.6，57.8，56.2，52.1，41.6，31.5，26.4，24.5，22.6，20.3，15.6，14.1，9.3.ESI-MS m/z計(jì)算值C33H35ClN4O8650.2；實(shí)測(cè)值(M-17)+633.3.實(shí)施例144
于0℃向在CH2Cl2(0.87mL)中的45(30mg，0.058mmol)的溶液中加入DIPEA(15.0mL，0.086mmol)、EDC.HCl(27.6mg，0.145mmol)、環(huán)己基乙酸(12.2mg，0.086mmol)和DMAP(0.7mg，0.006mmol)，并將該反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí)。然后，將該溶液用CH2Cl2(10mL)稀釋并用0.1N HCl(5mL)和10％碳酸氫鈉溶液(5ml)順序洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶2)純化得到182(10mg，27％)，為白色固體。Rf＝0.11己烷∶EtOAc 1∶11H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.50(s，1H)，5.98(d，J＝1.2Hz，1H)，5.91(d，J＝1.2Hz，1H)，5.75(s，1H)，5.02-4.91(m，1H)，4.11(bs，1H)，4.04(d，J＝2.1Hz，1H)，4.01(bs，1H)，3.78(s，3H)，3.72-3.69(m，1H)，3.38-3.29(m，3H)，3.05(dd，J1＝7.8Hz，J2＝18.0Hz，1H)，2.77(d，J＝15.6Hz，1H)，2.54(d，J＝18.6Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.32(s，3H)，2.27(s，3H)，1.98(s，3H)，1.79(dd，J1＝11.7Hz，J2＝15.6Hz，1H)，1.59-0.61(m，13H).ESI-MS m/z計(jì)算值C36H44N4O7644.76；實(shí)測(cè)值(M+1)+645.3.實(shí)施例145
于0℃向在CH2Cl2(0.87mL)中的45(30mg，0.058mmol)的溶液中加入DIPEA(15.0mL，0.086mmol)、EDC.HCl(27.6mg，0.145mmol)、環(huán)己基乙酸(12.2mg，0.086mmol)和DMAP(0.7mg，0.006mmol)，并將該反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí)。然后，將該溶液用CH2Cl2(10mL)稀釋并用0.1N HCl(5mL)和10％碳酸氫鈉溶液(5ml)順序洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶2)純化得到183(17mg，38％)，為白色固體。Rf＝0.13己烷∶EtOAc 1∶11H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.87(s，1H)，5.99(d，J＝1.2Hz，1H)，5.92(d，J＝1.2Hz，1H)，4.95(t，J＝5.7Hz，1H)，4.08(bs，1H)，4.00(bs，1H)，3.71(s，3H)，3.64(d，J＝1.8Hz，2H)，3.38(d，J＝6.6Hz，1H)，3.33-3.32(m，1H)，3.27(d，J＝11.7Hz，1H)，3.06(dd，J1＝7.8Hz，J2＝18.0Hz，1H)，2.65-2.59(m，1H)，2.50-2.47(m，1H)，2.35(s，3H)，2.27(s，6H)，1.99(s，3H)，1.78-1.74(m，1H)1.60-0.62(m，26H).ESI-MS m/z計(jì)算值C44H56N4O8768.94；實(shí)測(cè)值(M+1)+769.3.實(shí)施例146
于0℃向在CH2Cl2(0.87mL)中的45(30mg，0.058mmol)的溶液中加入DIPEA(15.0mL，0.086mmol)、EDC.HCl(27.6mg，0.145mmol)、環(huán)己基丙酸(13.5mg，0.086mmol)和DMAP(0.7mg，0.006mmol)，并將該反應(yīng)混合物在23℃攪拌6小時(shí)。然后，將該溶液用CH2Cl2(10mL)稀釋并用0.1N HCl(5mL)和10％碳酸氫鈉溶液(5ml)順序洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶2)純化得到184(15mg，39％)，為白色固體。Rf＝0.15己烷∶EtOAc 1∶11H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.50(s，1H)，5.98(s，1H)，5.91(s，1H)，5.74(s，1H)，5.01(t，J＝5.1Hz，1H)，4.09(bs，1H)，4.06(s，1H)，4.02(bs，1H)，3.76(s，3H)，3.64-3.58(m，1H)，3.42-3.41(m，1H)，3.36(d，J＝7.5Hz，1H)，3.28(d，J＝12.3Hz，1H)，3.05(dd，J1＝8.6Hz，J2＝18Hz，1H)，2.79(d，J＝14.7Hz，1H)，2.57(d，J＝18Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.30(s，3H)，2.25(s，3H)，1.99(s，3H)，1.77(dd，J1＝12.0Hz，J2＝15.9Hz，1H)，1.62-0.71(m，15H).ESI-MS m/z計(jì)算值C37H46N4O7658.78；實(shí)測(cè)值(M+1)+659.3.實(shí)施例147
于0℃向在CH2Cl2(0.87mL)中的45(30mg，0.058mmol)的溶液中加入DIPEA(15.0mL，0.086mmol)、EDC.HCl(27.6mg，0.145mmol)、環(huán)己基丙酸(13.5mg，0.086mmol)和DMAP(0.7mg，0.006mmol)，并將該反應(yīng)混合物攪拌6小時(shí)。然后，將該溶液用CH2Cl2(10mL)稀釋并用0.1N HCl(5mL)和10％碳酸氫鈉溶液(5ml)順序洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶2)純化得到185(21mg，46％)，為白色固體。Rf＝0.17己烷∶EtOAc 1∶11H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.86(s，1H)，5.99(s，1H)，5.92(s，1H)，4.97(t，J＝5.4Hz，1H)，4.10(d，J＝2.4Hz，1H)，4.01(bs，1H)，3.70(s，3H)，3.64(d，J＝2.4Hz，1H)，3.51(bs，1H)，3.37(d，J＝8.1Hz，1H)，3.23(d，J＝11.1Hz，1H)，3.02(dd，J1＝7.8Hz，J2＝18Hz，1H)，2.69-2.59(m，4H)，2.35(s，3H)，2.26(s，6H)，2.00(s，3H)，1.76-0.72(m，30H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ173.1，171.5，168.2，147.9，144.7，142.5，140.7，140.3，130.9，130.6，127.7，123.3，120.0，117.5，113.1，111.9，101.6，60.5，59.0，57.3，56.7，55.2，55.0，41.6，39.9，37.2，33.5，33.0，32.9，32.9，32.8，32.5，32.4，31.9，31.7，29.7，29.3，26.6，26.5，26.2，24.9，20.3，15.8，14.1，9.4.ESI-MS m/z計(jì)算值C46H60N4O8796.4；實(shí)測(cè)值(M+1)+797.5.實(shí)施例148
于0℃向在CH2Cl2(0.81mL)中的72(111mg，0.162mmol)的溶液中加入DIPEA(56.3mL，0.324mmol)、丁酰氯(33.6ml，0.324mmol)和DMAP(1.96mg，0.016mmol)，并將該反應(yīng)混合物在此溫度下攪拌5小時(shí)。然后，將該溶液用CH2Cl2(10mL)稀釋并用0.1N HCl(5mL)和10％碳酸氫鈉溶液(5ml)順序洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)快速柱層析(RP-18，CH3CN∶H2O 1∶1)純化得到186(65.4mg，54％)，為白色固體。Rf＝0.21己烷∶EtOAc 1∶2。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24-7.15(m，3H)，7.12-7.04(m，2H)，6.84(s，1H)，5.98(d，J＝1.2Hz，1H)，5.92(d，J＝1.2Hz，1H)，4.97(t，J＝5.7Hz，1H)，4.03(m，3H)，3.63(d，J＝2.7Hz，1H)，3.50(m，2H)，3.44(s，3H)，3.37(d，J＝8.4Hz，1H)，3.24(dt，J1＝2.7Hz，J2＝11.7Hz，1H)，3.02(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.65-2.54(m，7H)，2.35(s，3H)，2.25(s，3H)，2.07(s，3H)，2.02(s，3H)，1.87-1.75(m，3H)，1.08(t，J＝7.5Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.7，170.8，168.2，147.8，144.7，142.5，140.8，140.6，140.3，131.1，130.5，128.3，128.2，127.6，126.0，123.2，117.5，112.9，111.8，101.6，60.2，59.0，57.3，56.6，55.1，54.9，41.5，39.9，37.8，36.0，31.0，26.5，24.8，22.6，20.2，18.5，15.6，13.7，9.3.ESI-MS m/z計(jì)算值C41H46N4O8722.83；實(shí)測(cè)值(M+1)+723.2.實(shí)施例149
于0℃向在CH2Cl2(0.61mL)中的72(80mg，0.122mmol)的溶液中加入DIPEA(64.0mL，0.367mmol)、己酰氯(49.5ml，0.367mmol)和DMAP(1.50mg，0.012mmol)，并將該反應(yīng)混合物在此溫度下攪拌5小時(shí)。然后，將該溶液用CH2Cl2(10mL)稀釋并用0.1N HCl(5mL)和10％碳酸氫鈉溶液(5ml)順序洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)快速柱層析(RP-18，CH3CN∶H2O 6∶4)純化得到187(86.1mg，94％)，為白色固體。Rf＝0.25己烷∶EtOAc 1∶21H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20-7.06(m，3H)，6.99-6.97(m，2H)，6.77(s，1H)，5.91(s，1H)，5.85(s，1H)，4.90(m，1H)，3.96(d，J＝3Hz，2H)，3.57-3.55(m，1H)，3.43(bs，2H)，3.36(bs，3H)，3.29(brd，J＝10.5Hz，1H)，3.18(d，J＝11.7Hz，1H)，2.97(dd，J1＝4.8Hz，J2＝12Hz，1H)，2.58-2.46(m，6H)，2.28(s，3H)，2.18(s，3H)，2.00(s，3H)，1.95(s，3H)，1.86-1.66(m，7H)，1.41-1.38(m，2H)，0.86-0.81(m，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.7，171.0，168.2，147.8，144.7，142.5，140.8，140.6，140.3，131.1，130.5，128.3，128.2，127.6，126.0，117.5，112.9，111.8，101.6，60.2，59.0，57.3，56.6，55.1，55.0，41.5，39.9，37.8，34.1，31.3，31.1，29.6，24.8，24.7，22.3，20.2，15.6，13.8.ESI-MS m/z計(jì)算值C43H50N4O8750.88；實(shí)測(cè)值(M+1)+751.3.實(shí)施例150
于0℃向在CH2Cl2(0.55mL)中的85(80mg，0.110mmol)的溶液中加入DIPEA(57.7mL，0.331mmol)、丁酰氯(34.4ml，0.331mmol)和DMAP(1.30mg，0.011mmol)，并將該反應(yīng)混合物在23℃攪拌5小時(shí)。然后，將該溶液用CH2Cl2(10mL)稀釋并用0.1N HCl(5mL)和10％碳酸氫鈉溶液(5ml)順序洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)快速柱層析(RP-18，CH3CN∶H2O 1∶1)純化得到188(70.1mg，80％)，為白色固體。Rf＝0.54 MeOH∶EtOAc 1∶5.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28-7.14(m，5H)，6.80(s，1H)，6.07(d，J＝6.6Hz，1H)，6.00(d，J＝1.5Hz，1H)，5.90(d，J＝1.5Hz，1H)，5.35(t，J＝5.4Hz，1H)，4.12(d，J＝2.4Hz，1H)，4.05(bs，1H)，3.89(brt，J＝6.9Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.64-3.63(m，1H)，3.59-3.45(m，2H)，3.40(brd，J＝7.8Hz，1H)，3.20(dt，J1＝2.7Hz，J2＝12Hz，1H)，3.00(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18Hz，1H)，2.87(t，J＝8.1Hz，2H)，2.71(d，J＝18.6Hz，1H)，2.66-2.61(m，1H)，2.58(t，J＝7.2Hz，2H)，2.41-2.35(m，2H)，2.33(s，3H)，2.23(s，3H)，2.21(s，3H)，2.00(s，3H)，1.90-1.77(m，3H)，1.08(t，J＝7.2Hz，3H)，0.69(d，J＝6.9Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ172.0，171.3，170.8，168.5，147.7，144.7，142.5，140.6，140.5，140.3，131.0，130.7，128.4，128.2，127.7，126.1，123.1，120.3，117.5，112.7，111.8，101.6，60.3，59.1，57.3，57.2，55.4，54.9，48.2，41.5，39.5，38.0，36.0，31.4，26.8，26.6，24.6，20.1，18.5，18.1，15.7，13.7，9.2.ESI-MS m/z計(jì)算值C44H51N5O9793.9；實(shí)測(cè)值(M+1)+794.3.實(shí)施例151
于0℃向在CH2Cl2(0.55mL)中的85(80mg，0.110mmol)的溶液中加入DIPEA(57.7mL，0.331mmol)、己酰氯(46.3ml，0.331mmol)和DMAP(1.30mg，0.011mmol)，并將該反應(yīng)混合物在23℃攪拌5小時(shí)。然后，將該溶液用CH2Cl2(10mL)稀釋并用0.1N HCl(5mL)和10％碳酸氫鈉溶液(5ml)順序洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)快速柱層析(RP-18，CH3CN∶H2O 1∶1)純化得到189(80mg，88％)，為白色固體。Rf＝0.23己烷∶EtOAc 1∶31H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.21-7.08(m，5H)，6.74(s，1H)6.00(d，J＝6.9Hz，1H)，5.94(d，J＝1.5Hz，1H)，5.84(d，J＝1.5Hz，1H)，5.24(t，J＝5.4Hz，1H)，4.06(bs，1H)，4.00(bs，1H)，3.83(t，J＝6Hz，1H)，3.59(s，3H)，3.57(m，1H)，3.53-3.40(m，2H)，3.33(d，J＝7.8Hz，1H)，3.14(d，J＝11.7Hz，1H)，2.94(dd，J1＝8.4Hz，J2＝18Hz，1H)，2.81(t，J＝7.5Hz，2H)，2.65(d，J＝18Hz，1H)，2.60-2.54(m，1H)，2.52(t，J＝7.2Hz，2H)，2.35-2.29(m，2H)，2.27(s，3H)，2.17(s，3H)，2.15(s，3H)，1.95(s，3H)，1.76-1.60(m，3H)，1.35-1.29(m，2H)，1.84(m，2H)，0.85-0.78(m，3H)，0.62(t，J＝6.6Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ172.0，171.3，171.1，168.4，147.8，144.8，142.6，140.7，140.5，131.2，130.6，128.4，128.3，127.7，126.2，123.1，120.3，117.5，112.6，112.0，101.7，60.4，59.1，57.4，57.2，55.4，54.9，48.3，41.5，39.6，38.1，34.1，33.6，31.5，31.3，26.7，24.7，22.3，20.2，18.2，15.7，13.9，9.3.ESI-MS m/z計(jì)算值C46H55N5O9821.96；實(shí)測(cè)值(M+1)+822.3.實(shí)施例152
于0℃向在CH2Cl2(0.72mL)中的53(100mg，0.145mmol)的溶液中加入DIPEA(50.6mL，0.291mmol)和乙酰氯(20.7mL，0.291mmol)，并將該反應(yīng)混合物在23℃攪拌4小時(shí)。然后，將該溶液用CH2Cl2(10mL)稀釋并用0.1N HCl(5mL)和10％碳酸氫鈉溶液(5ml)順序洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶2)純化得到190(27mg，25％)，為白色固體。Rf＝0.24己烷∶EtOAc 1∶11H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.82(s，1H)，6.02(d，J＝0.9Hz，1H)，5.92(d，J＝0.9Hz，1H)，5.30(bs，1H)，4.14(d，J＝2.7Hz，1H)，4.10(s，1H)，3.90-3.73(m，2H)，3.68(s，3H)，3.67(bs，1H)，3.49(bs，1H)，3.42(brd，J＝8.1Hz，1H)，3.24-3.20(m，1H)，3.01(dd，J1＝8.4Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.78(d，J＝18Hz，1H)，2.64(brd，J＝15.6Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.34(s，3H)，2.24(s，3H)，2.20(s，3H)，2.02(s，3H)，1.77(dd，J1＝11.7Hz，J2＝15.6Hz，1H)，0.65(d，J＝6.6Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.2，168.6，168.1，167.6，147.9，144.9，142.8，140.5，131.5，131.0，127.7，123.2，120.3，117.5，112.3，112.2，101.7，60.4，59.0，57.4，57.2，55.2，54.9，48.6，41.5，39.1，36.6，29.7，26.7，24.6，20.7，20.2，17.6，15.5，9.2.ESI-MS m/z計(jì)算值C35H38F3N5O9729.70；實(shí)測(cè)值(M+1)+730.3.實(shí)施例153
于0℃向在CH2Cl2(1.09mL)中的53(150mg，0.218mmol)的溶液中加入DIPEA(151.9mL，0.87mmol)、丁酰氯(90.6mL，0.87mmol)和DMAP(2.70mg，0.02mmol)，并將該反應(yīng)混合物在23℃攪拌4小時(shí)。然后，將該溶液用CH2Cl2(10mL)稀釋并用0.1N HCl(5mL)和10％碳酸氫鈉溶液(5ml)順序洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)快速柱層析(RP-18，CH3CN∶H2O 4∶1)純化得到191(20.2mg，12％)，為白色固體。Rf＝0.3己烷∶EtOAc 1∶11H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.81(s，1H)，6.03(d，J＝1.2Hz，1H)，5.92(d，J＝1.2Hz，1H)，5.16(t，J＝5.4Hz，1H)，4.13(d，J＝2.1Hz，1H)，4.10(bs，1H)，3.87-3.82(m，1H)，3.80-3.74(m，1)，3.68(s，3H)，3.64(d，J＝3Hz，1H)，3.52-3.47(m，1H)，3.42(brd，J＝7.2Hz，1H)，3.24-3.20(m，1H)，3.02(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.77(d，J＝17.7Hz，1H)，2.64(brd，J＝16.2Hz，1H)，2.58(t，J＝7.2Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.25(s，3H)，2.22(s，3H)，2.02(s，3H)，1.87-1.73(m，3H)，1.08(t，J＝7.2Hz，3H)，0.68(d，J＝6.6Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ172.8，172.1，170.4，157.8，150.0，146.9，144.8，142.6，142.5，133.3，132.8，129.6，125.3，122.3，119.5，118.4，115.7，114.3，114.2，103.8，62.4，61.0，59.4，59.2，57.2，57.0，50.6，43.6，41.2，38.1，31.7，28.7，26.6，22.2，20.6，19.7，17.5，15.7，11.2.ESI-MS m/z計(jì)算值C37H42F3N5O9757.75；實(shí)測(cè)值758.5(M+1)+，780.5(M+23)+實(shí)施例154
于0℃向在CH2Cl2(1.09mL)中的53(150mg，0.218mmol)的溶液中加入DIPEA(151.9mL，0.87mmol)、乙酰氯(62.0mL，0.87mmol)和DMAP(2.70mg，0.02mmol)，并將該反應(yīng)混合物在23℃攪拌5小時(shí)。然后，將該溶液用CH2Cl2(10mL)稀釋并用0.1N HCl(5mL)和10％碳酸氫鈉溶液(5ml)順序洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)快速柱層析(RP-18，CH3CN∶H2O 1∶1)純化得到192(111mg，62％)，為白色固體。Rf＝0.25己烷∶EtOAc 1∶11H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.80(s，1H)，5.87(s，1H)，5.81(s，1H)，4.70(dd，J1＝2.4Hz，J2＝9.9Hz，1H)，4.20(d，J＝6.3Hz，1H)，4.09(s，1H)，3.74(s，3H)，3.60(s，1H)，3.28(d，J＝7.5Hz，1H)，3.17(d，J＝12Hz，1H)，3.07(dd，J1＝7.2Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.93(d，J＝13.2Hz，1H)，2.66(d，J＝15.3Hz，1H)，2.53(d，J＝17.7Hz，1H)，2.47-2.20(m，1H)，2.37(s，1H)，2.33(s，3H)，2.26(s，3H)，2.24(s，3H)，2.08(s，3H)，2.00(s，3H)，1.96(s，3H)，1.72(t，J＝14.4Hz，1H)，1.53(d，J＝6.9Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ174.1，168.6，168.4，167.5，147.7，144.8，142.2，140.4，131.1，130.5，126.9，123.3，120.4，117.5，112.4，111.8，101.1，60.7，60.6，57.6，57.2，56.6，55.3，52.7，48.3，41.5，31.6，29.7，26.4，25.5，23.0，22.6，20.7，20.5，20.2，17.8，15.9，14.1，9.5.ESI-MS m/z計(jì)算值C39H42F3N5O11813.7；實(shí)測(cè)值(M+1)+814.3.實(shí)施例155
于0℃向在CH2Cl2(1.09mL)中的53(150mg，0.218mmol)的溶液中加入DIPEA(151.9mL，0.87mmol)、丁酰氯(90.6mL，0.87mmol)和DMAP(2.70mg，0.02mmol)，并將該反應(yīng)混合物在23℃攪拌4小時(shí)。然后，將該溶液用CH2Cl2(10mL)稀釋并用0.1N HCl(5mL)和10％碳酸氫鈉溶液(5ml)順序洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)快速柱層析(RP-18，CH3CN∶H2O 4∶1)純化得到193(58mg，30％)，為白色固體。Rf＝0.38己烷∶EtOAc 1∶11H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.85(s，1H)，5.99(d，J＝1.2Hz，1H)，5.90(d，J＝1.2Hz，1H)，5.47-5.42(m，2H)，4.09-4.08(m，2H)，3.69(s，3H)，3.66(m，1H)，3.41(d，J＝7.5Hz，1H)，3.28-3.18(m，2H)，3.07(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18Hz，1H)，2.66(d，J＝18.6Hz，1H)，2.61-2.39(m，3H)，2.34(s，3H)，2.26(s，3H)，2.21(s，3H)，2.01(s，3H)，1.95-1.79(m，6H)，1.72-1.59(m，6H)1.09(t，J＝7.5Hz，3H)，0.99-0.94(m，6H)，0.85(d，J＝6.9Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.2，170.7，169.1，168.4，148.1，145.0，142.7，140.9，140.6，131.2，130.5，128.4，123.4，119.9，117.6，113.0，112.1，101.9，60.7，59.5，57.6，56.5，55.7，55.2，41.8，41.4，36.3， 35.8，29.9，27.0，25.3，20.5，20.0，18.8，183，15.8，14.0，13.8，13.4，12.7，9.6.ESI-MS m/z計(jì)算值C45H54F3N5O11897.93；實(shí)測(cè)值(M+1)+898.3.實(shí)施例156
于0℃向在CH2Cl2(1.09mL)中的53(150mg，0.218mmol)的溶液中加入DIPEA(151.9mL，0.87mmol)、己酰氯(121.9mL，0.87mmol)和DMAP(2.70mg，0.02mmol)，并將該反應(yīng)混合物在23℃攪拌4小時(shí)。然后，將該溶液用CH2Cl2(10mL)稀釋并用0.1N HCl(5mL)和10％碳酸氫鈉溶液(5ml)順序洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑，所得殘留物經(jīng)快速柱層析(RP-18，CH3CN∶H2O 4∶1)純化得到194(37.5mg，22％)，為白色固體。Rf＝0.32己烷∶EtOAc 1∶11H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.80(s，1H)，6.02(d，J＝1.2Hz，1H)，5.92(d，J＝1.2Hz，1H)，5.22(t，J＝5.7Hz，1H)，4.13(d，J＝2.4Hz，1H)，4.09(s，1H)，3.88-3.81(m，1H)，3.80-3.71(m，1H)，3.67(s，3H)，3.64(d，J＝3Hz，1H)，3.52-3.43(m，1H)，3.41(brd，J＝6.6Hz，1H)，3.23-3.19(m，1H)，3.00(dd，J1＝8.7Hz，J2＝18.6Hz，1H)，2.77(d，J＝18Hz，1H)，2.67-2.56(m，3H)，2.33(s，3H)，2.24(s，3H)，2.22(s，3H)，2.01(s，3H)，1.82-1.74(m，4H)，1.43-1.38(m，3H)，0.97-0.88(m，3H)，0.67(d，J＝6.9Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.2，170.3，168.6，148.2，145.1，143.0，140.8，140.7，131.7，131.1，127.8，123.5，120.6，117.7，112.5，102.0，60.7，59.2，57.6，57.4，55.4，55.2，48.9，41.8，34.4，31.8，31.6，29.9，26.9，25.0，24.8，22.9，22.5，20.4，17.9，15.8，14.3，14.1，9.5.ESI-MS m/z計(jì)算值C39H46F3N5O9785.81；實(shí)測(cè)值786(M+1)+，805.5(M+23)+.實(shí)施例157
于0℃向在CH2Cl2(1.09mL)中的53(150mg，0.218mmol)的溶液中加入DIPEA(75.9mL，0.436mmol)和癸酰氯(92.7mL，0.436mmol)，并將該反應(yīng)混合物在23℃攪拌4小時(shí)。然后，將該溶液用CH2Cl2(10mL)稀釋并用0.1N HCl(5mL)和10％碳酸氫鈉溶液(5ml)順序洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)快速柱層析(RP-18，CH3CN∶H2O 1∶1)純化得到195(75mg，41％)，為白色固體。1H NMR(300Hz，CDCl3)δ6.82(s，1H)，6.03(d，J＝1.5Hz，1H)，5.93(d，J＝1.5Hz，1H)，5.26(bs，1H)，4.15(s，1H)，4.11(s，1H)，3.89-3.75(m，2H)，3.68(s，3H)，3.65(bs，1H)，3.52-3.44(m，1H)，3.43(d，J＝8.1Hz，1H)，3.22(brd，J＝11.4Hz，1H)，3.03(dd，J1＝7.8Hz，J2＝17.4Hz，1H)，2.78(d，J＝17.7Hz，1H)，2.69-2.56(m，3H)，2.34(s，3H)，2.26(s，3H)，2.23(s，3H)，2.03(s，3H)，1.83-1.74(m，3H)，1.83-1.74(m，12H)，0.90-8.88(m，3H)，0.68(d，J＝6Hz，3H).13C NMR(75Hz，CDCl3)δ171.0，170.1，168.4，148.0，144.8，142.8，140.5，131.5，130.8，127.5，123.3，120.3，117.5，112.3，112.2，101.7，60.4，59.0，57.4，57.2，55.1，55.0，48.6，41.5，Rf＝0.32己烷∶EtOAc 1∶139.1，34.2，31.8，29.4，29.2，26.7，25.0，24.6，22.6，20.2，17.6，15.5，14.0，9.2.ESI-MS m/z計(jì)算值C43H54F3N5O9841.91；實(shí)測(cè)值(M+1)+842.3.實(shí)施例158
于0℃向在CH2Cl2(1.09mL)中的53(150mg，0.218mmol)的溶液中加入DIPEA(75.9mL，0.436mmol)和硬脂酰氯(147.3mL，0.436mmol)，并將該反應(yīng)混合物在23℃攪拌4小時(shí)。然后，將該溶液用CH2Cl2(10mL)稀釋并用0.1N HCl(5mL)和10％碳酸氫鈉溶液(5ml)順序洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)快速柱層析(RP-18，CH3CN∶H2O 1∶1)純化得到196(86mg，41％)，為白色固體。Rf＝0.42己烷EtOAc 1∶11H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.81(s，1H)，6.03(s，1H)，5.92(s，1H)，5.21(bs，1H)，4.14(s，1H)，4.10(s，1H)，3.88-3.74(m，2H)，3.67(s，3H)，3.64(d，J＝3Hz，1H)，3.49(brd，J＝14.7Hz，1H)，3.42(d，J＝8.1Hz，1H)，3.22(brd，J＝11.4Hz，1H)，3.02(dd，J1＝8.7Hz，J2＝18.6Hz，1H)，2.78(d，J＝18Hz，1H)，2.68-2.56(m，3H)，2.33(s，3H)，2.25(s，3H)，2.02(s，3H)，1.82-1.73(m，3H)，1.42-1.19(m，28H)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H)，0.67(d，J＝6.6Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.0，170.2，168.5，147.9，144.8，142.8，140.4，131.4，130.9，127.5，123.3，120.4，117.5，112.4，112.1，101.7，60.4，58.9，57.4，57.2，55.2，55.0，48.6，41.5，39.0，34.2，31.9，29.7，29.6，29.4，29.3，29.2，26.7，25.1，24.6，22.7，20.2，17.6，15.5，14.1，9.2.ESI-MS m/z計(jì)算值C51H70F3N5O9953.5；實(shí)測(cè)值(M+1)+954.4實(shí)施例159
于23℃向在CH2Cl2(0.095mL)中的45(10mg，0.019mmol)的溶液中加入三乙胺(2.94mL，0.021mmol)和烯丙基溴(2.0mL，0.023mmol)，并將該反應(yīng)混合物攪拌6小時(shí)。然后，減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，甲醇∶乙酸乙酯1∶5)純化得到197(3.8mg，35％)，為白色固體。Rf＝0.19 EtOAc∶MeOH 5∶1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.43(s，1H)，5.95(s，1H)，5.89(s，1H)，5.62-5.59(m，1H)，4.94-4.84(m，，2H)，4.19(s，1H)，4.08(s，1H)，3.98(t，J＝4.5Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.32-3.26(m，2H)，3.07(dd，J1＝7.5Hz，J2＝17.4Hz，1H)，2.89(d，J＝6Hz，2H)，2.80(d，J＝3.9Hz，1H)，2.76(d，J＝3.3Hz，1H)，2.57-2.52(m，2H)，2.33(s，6H)，2.24(s，3H)，1.99(s，3H)，1.88-1.79(dd，J1＝12.9Hz，J2＝15.9Hz，1H).ESI-MS m/z計(jì)算值C31H36N4O6560.64；實(shí)測(cè)值(M+1)+561.3.實(shí)施例160
于23℃向在CH2Cl2(0.96mL)中的146(50mg，0.096mmol)的溶液中加入吡啶(11.7mL，0.144mmol)和肉桂酰氯(24.0mg，0.144mmol)，并將該反應(yīng)混合物在此溫度下攪拌18小時(shí)。然后，該溶液用CH2Cl2(10mL)稀釋并用0.1N HCl(5mL)和10％碳酸氫鈉溶液(5ml)順序洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶2)純化得到198(54mg，86％)，為白色固體。Rf＝0.45己烷∶EtOAc 1∶11H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.37(m，6H)，6.38(s，1H)，6.19-6.03(m，1H)，6.08(d，J＝15.9Hz，1H)，5.93(d，J＝1.5Hz，1H)，5.88(d，J＝1.5Hz，1H)，5.62(s，1H)，5.38(dd，J1＝1.5Hz，J2＝17.1Hz，1H)，5.26(dd，J1＝1.5Hz，J2＝10.5Hz，1H)，4.47(dd，J1＝3.6Hz，J2＝10.8Hz，1H)，4.23-4.11(m，5H)，3.89(dd，J1＝4.8Hz，J2＝11.1Hz，1H)，3.51(s，3H)，3.34(brd，J＝8.4Hz，1H)，3.27-3.21(m，2H)，2.97(dd，J1＝7.8Hz，J2＝17.7Hz，1H)，2.28(s，3H)，2.15(s，3H)，2.04(s，3H)，1.91(dd，J1＝12Hz，J2＝15.6Hz，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.5，148.8，146.7，144.7，144.5，142.7，139.5，134.4，134.1，131.1，130.6，129.1，128.7，128.2，121.9，121.2，118.5，117.8，116.8，112.9，112.7，101.5，74.7，65.2，60.7，60.6，57.4，56.8，56.6，55.7，41.9，31.8，26.7，25.5，22.9，15.9，14.4，9.7.ESI-MS m/z計(jì)算值C38H39N3O7649.7；實(shí)測(cè)值(M+1)+650.3.實(shí)施例161
于23℃向在無水CH2Cl2(7.3mL)中的161(78.5mg，0.146mmol)和半胱氨酸衍生物(81.1mg，0.247mmol)的溶液中加入DMAP(50mg，0.41mmol)和EDC.HCl(78.1mg，0.41mmol)，并在氬氣下將該反應(yīng)混合物在23℃攪拌1.5小時(shí)。將所得混合物用CH2Cl2(20mL)稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)提取。將水相再用CH2Cl2(20mL)提取，用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)提取物，過濾并減壓除去溶劑，所得反應(yīng)粗品經(jīng)快速柱層析純化(柱內(nèi)徑2cm，硅膠高度10cm)，用乙酸乙酯/己烷混合物作為洗脫劑，梯度為1∶4至3∶1，得到淺黃色固體化合物199(113mg，88％)。Rf＝0.36己烷∶EtOAc 1∶11H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.76(d，J＝7.8Hz，2H)，7.63(d，J＝7.8Hz，2H)，7.40(t，J＝7.6Hz，2H)，7.29(t，J＝7.6Hz，2H)，6.54(s，1H)，5.80(s，1H)，5.74(s，1H)，5.10(d，J＝5.7Hz，1H)，5.08(d，J＝5.7Hz，1H)，4.50(dd，J＝4.9Hz，J＝11.8Hz，1H)，4.20-4.05(m，4H)，4.02(s，3H)，3.81(s，3H)，3.61(d，J＝13.8Hz，1H)，3.55(d，J＝13.8Hz，1H)，3.50(s，3H)，3.21(m，1H)，3.06(m，1H)，3.00(d，J＝6.0Hz，2H)，2.90(dd，J＝8.9Hz，J＝17.4Hz，1H)，2.79(s，1H)，2.56(m，1H)，2.50(dd，J＝4.8Hz，J＝14.9Hz，1H)，2.21(s，3H)，2.18(s，3H)，1.80(s，3H)，1.75(m，2H).ESI-MS m/z計(jì)算值C46H48N4O10S848.3；實(shí)測(cè)值849.3(M+1)+，871.3(M+23)+。HPLC條件柱Simmetry C18，流動(dòng)相CH3CN/H2O梯度為25分鐘內(nèi)由50至100％。φ＝1mL/分鐘，t＝40℃。保留時(shí)間16.04分鐘。HPLC純度以面積記89.29％。實(shí)施例162
于23℃向在無水CH2Cl2(6.8mL)中的161(80mg，0.148mmol)和半胱氨酸衍生物(76mg，0.223mmol)的溶液中加入DMAP(45mg，0.37mmol)和EDC.HCl(71mg，0.37mmol)。在氬氣下將該反應(yīng)混合物在23℃攪拌2.5小時(shí)。然后，將所得混合物用CH2Cl2(20mL)稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)提取。將水相再用CH2Cl2(20mL)提取，用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)提取物，過濾并減壓除去溶劑，所得反應(yīng)物粗品經(jīng)快速柱層析純化(柱內(nèi)徑2cm，硅膠高度10cm)，用乙酸乙酯/己烷混合物作為洗脫劑，梯度為1∶4至3∶1，得到淺黃色固體化合物200(83mg，65％)。Rf＝0.5 己烷∶EtOAc1∶11H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71(m，3H)，7.49(d，J＝7.3Hz，1H)，7.36(t，J＝7.3Hz，2H)，7.32-7.23(m，2H)，6.65(s，1H)，5.80(s，1H)，5.79(s，1H)，5.13(d，J＝6.1Hz，1H)，5.11(d，J＝6.1Hz，1H)，5.05(d，J＝6.1Hz，1H)，5.01(d，J＝6.3Hz，1H)，4.76(dd，J＝3.9Hz，J＝11.9Hz，1H)，4.15-4.03(m，4H)，3.96(t，J＝4.0Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.55(s，3H)，3.51(s，3H)，3.34-3.29(m，2H)，3.24(dd，J＝5.5Hz，J＝13.5Hz，1H)，3.03(m，1H)，2.97(t，J＝7.5Hz，1H)，2.44-2.35(m，3H)，2.29(s，3H)，2.14(s，3H)，1.98(dd，J＝8.06，J＝15.1Hz，2H)，1.75(s，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ196.98，161.13，158.21，149.01，148.78，145.05，144.91，141.01，140.69，140.07，137.53，132.76，131.15，129.41，127.70，127.67，127.21，126.83，125.28，125.05，124.94，122.51，119.84，119.73，116.61，110.26，104，57，101.40，99.23，96.70，70.25，63.15，60.40，58.89，57.52，56.98，56.72，56.15，55.06，47.22，41.37，38.26，35.22，29.57，25.34，15.62，7.26.ESI-MS m/z計(jì)算值C47H49N3O11S863.97；實(shí)測(cè)值865.0(M+1)+，887.1(M+23)+。HPLC條件柱Simmetry C18，流動(dòng)相CH3CN/H2O梯度為25分鐘內(nèi)由50至100％。φ＝1mL/分鐘，t＝40℃。保留時(shí)間15.36分鐘。HPLC純度以面積記91.56％實(shí)施例163
于23℃向在無水CH2Cl2(35mL)中的161(418mg，0.77mmol)和半胱氨酸衍生物(321mg，0.77mmol)的溶液中加入DMAP(235mg，1.92mmol)和EDC.HCl(369mg，1.92mmol)，并在氬氣下將該反應(yīng)物攪拌2小時(shí)。將所得混合物用CH2Cl2(20mL)稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)提取。將水相再用CH2Cl2(20mL)提取，用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)提取物，過濾并減壓除去溶劑，所得反應(yīng)物粗品經(jīng)快速柱層析純化(柱內(nèi)徑3cm，硅膠高度11cm)，用乙酸乙酯/己烷混合物作為洗脫劑，梯度為1∶3至3∶1，得到淺黃色固體化合物201(372mg，52％)。Rf＝0.41 Hex∶EtOAc 1∶1。1H-RMN(CDCl3，300MHz)δ7.76-7.64(m，4H)，7.41-7.30(m，4H)，6.54(s，1H主要異構(gòu)體)，6.51(s，1H，次要異構(gòu)體)，5.69(s，1H，次要異構(gòu)體)，5.67(s，1H，主要異構(gòu)體)，5.60(s，1H次要異構(gòu)體)，5.57(s，1H主要異構(gòu)體)，5.08(s，2H)，4.26(t，J＝5.1Hz，1H次要異構(gòu)體)，4.23(t，J＝4.9Hz，1H主要異構(gòu)體)，4.07-4.03(m，3H)，3.98-3.88(m，3H)，3.84(s，3H)，3.71(dt，J1＝5.6Hz，J2＝10.0Hz，1H)，3.49(s，3H，主要異構(gòu)體)，3.49(s，3H，次要異構(gòu)體)，3.40(dt，J1＝5.6Hz，J2＝9.5Hz，1H)，3.18(m，3H)，3.11(m，1H)，2.91-2.82(m，1H)，2.48-2.28(m，2H)，2.24(s，3H)，2.16(s，3H，主要異構(gòu)體)，2.14(s，3H，次要異構(gòu)體)，2.03(s，3H)，1.91(dt，J1＝8.8Hz，J2＝14.4Hz，1H)，1.76(s，3H，次要異構(gòu)體)，1.76(s，3H主要異構(gòu)體)，0.85(s，9H次要異構(gòu)體)，0.85(s，9H主要異構(gòu)體)，0.04和0.01(s，6H兩種異構(gòu)體)。ESI-MS m/z計(jì)算值C51H61N3O10SSi935.4；實(shí)測(cè)值936.4(M+1)+，958.3(M+23)+。實(shí)施例164
于23℃向在無水CH2Cl2(0.2mL)中的25(2mg，0.0035mmol)和過量半胱氨酸衍生物的溶液中加入過量的DMAP和EDC.HCl。在氬氣下將該反應(yīng)混合物在23℃攪拌14小時(shí)。然后，將所得混合物用CH2Cl2(10mL)稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)提取。將水相再用CH2Cl2(10mL)提取，及合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并減壓除去溶劑，所得反應(yīng)物粗品經(jīng)快速柱層析純化(SiO2，己烷∶乙酸乙酯4∶1)得到淺黃色固體202。1H-NMR(CDCl3，300MHz)(較差分辨率)δ7.78，7.62(m，4H)，7.41-7.26(m，4H)，6.73(s，1H)，6.10(m，1H)，5.92(d，J＝1.3Hz，1H)，5.88(d，J＝1.3Hz，1H)，5.40-5.22(m，2H)，5.11(s，3H)，5.02(d，J＝13.8Hz，1H)，4.29-4.02(m，6H)，3.97(m，1H)，3.72(d，J＝12.5Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.58(s，3H)，3.51(d，J＝12.3Hz，2H)，3.50(s，3H)，3.49-3.20(m，4H)，2.54-2.28(m，4H)，2.40(s，3H)，2.21(s，3H)，2.16(s，3H).發(fā)酵方法實(shí)施例A
將含有1％葡萄糖、0.25％牛肉膏、0.5％細(xì)菌培養(yǎng)蛋白胨(bacto-peptone)、0.25％NaCl、0.8％CaCO3的接種培養(yǎng)基(Seed medium)YMP3與0.1％的微生物，熒光假單胞菌(Pseudomonas fluorescens)的A2-2菌株的冷凍營養(yǎng)原液接種，并于27℃在旋轉(zhuǎn)搖瓶(250rpm)中培養(yǎng)。培養(yǎng)30小時(shí)后，將接種的培養(yǎng)物加至裝有包括2％葡萄糖；4％甘露醇、2％干釀造酵母(brewer’s yeast)(VitalevorBiolux，Belgium)；1％(NH4)2SO4；0.04％K2HPO4；0.8％KCl；0.001％FeCl3；0.1％L-Tyr；0.8％CaCO3；0.05％PPG-2000；0.2％消泡劑硅氧烷(anti-foam silicone)(ASSAF-100，RHODIA UK)的生產(chǎn)培養(yǎng)基的帶攪拌器的發(fā)酵容器中。于122℃滅菌30分鐘。培養(yǎng)體積是2％(v/v)。溫度為27℃(0至16h)和從16h至最后步驟(41小時(shí))為24℃。溶解氧壓高達(dá)25％。從28小時(shí)至最后步驟其pH用稀硫酸控制在6.0。過壓為0.5巴。從16小時(shí)至最后步驟(進(jìn)行兩天時(shí)間)加入1％甘露醇或山梨醇并在三天的發(fā)酵過程中達(dá)2％。
41或64小時(shí)后，必須提取發(fā)酵的液體培養(yǎng)物回收番紅菌素B或者用KCN處理所述凈化的液體培養(yǎng)液回收氰基-番紅菌素B(safracin B-cyano)。實(shí)施例B從粗提物中獲得氰基-番紅菌素B
于pH6凈化或過濾所得發(fā)酵液體培養(yǎng)液以除去固體。將凈化的液體培養(yǎng)液用稀氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH9.5并用2∶1(v/v)乙酸乙酯、二氯甲烷或乙酸丁酯提取兩次。所得提取物在20分鐘時(shí)間加至攪拌容器中，保持該混合物的溫度在8-10℃。經(jīng)液-液離心分離兩相。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，或冷凍干燥然后過濾除去冰。將此有機(jī)層(乙酸乙酯層)蒸發(fā)直至獲得油狀粗提物。實(shí)施例C由所得凈化的液體培養(yǎng)液獲得氰基番紅菌素B
于pH6凈化或過濾所得發(fā)酵液體培養(yǎng)液以除去固體。將凈化的液體培養(yǎng)液用濃乙酸調(diào)節(jié)至pH3.9。將每升0.5克的KCN加至凈化的液體培養(yǎng)液并在攪拌下于20℃培養(yǎng)1小時(shí)。然后將溫度降至15℃，用稀氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至9.5并用2∶1.5(v/v)乙酸乙酯提取。將提取物在20分鐘時(shí)間加至攪拌容器中，保持該混合物的溫度在8-10℃。經(jīng)液-液離心分離兩相。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。將該有機(jī)層(乙酸乙酯層)蒸發(fā)直至獲得油狀粗提物。該提取物經(jīng)快速柱層析(SiO2，20∶1至10∶至5∶1，乙酸乙酯∶甲醇梯度液)純化定量得到化合物2，為淺黃色固體。Rf0.55(乙酸乙酯∶甲醇5∶1)；.tR＝19.9min[HPLC，Delta Pack C4，5μm，300A，150×3mm，λ＝215nm，flow＝0.7ml/min，temp＝50℃，grad.CH3CN-aq.NaOAc(10mM)85％-70％(20′)]；1H NMR(300Mhz，CDCl3)δ6.54(dd，J1＝4.4Hz，J2＝8.4Hz，1H)，6.44(s，1H)，4.12(d，J＝2.4Hz，1H)，4.04(d，J＝2.4Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.87(bs，1H)，3.65(ddd，J1＝1.5Hz，J2＝8.7Hz，J3＝9.9Hz，1H)，3.35(br.D，J＝8.4Hz，1H)，3.15-2.96(m，4H)，2.92(q，J＝7.2Hz，1H)，2.47(d，J＝18.3Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.18(s，3H)1.83(s，3H)，1.64(ddd，J1＝2.7Hz，J2＝11.1Hz，J3＝14.1Hz，1H)，0.79(d，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(75Mhz，CDCl3)δ186.0(q)，175.9(q)156.2(q)，146.8(q)，142.8(q)，140.7(q)，136.6(q)，130.5(q)，128.8(q)，127.0(q)，120.5(s)，117.4(q)，116.5(q)，60.8(t)，60.4(s)，58.7(t)，56.2(s)，55.7(s)，54.8(s)，54.8(s)，54.4(s)，50.0(s)，41.6(t)，39.8(d)，25.2(d)，24.4(d)，21.2(t)，15.5(t)，8.4(t).ESI-MS m/z計(jì)算值C29H35N5O6549.6；實(shí)測(cè)值(M+Na)+572.3.實(shí)施例D將包括葡萄糖(2％)、甘露醇(4％)、干釀造酵母(2％)、硫酸銨(1％)；磷酸氫鉀(potassium secondary phosphate)(0.04％)、氯化鉀(0.8％)；氯化鐵(III)-六水合物(0.001％)、L-酪氨酸(0.1％)、碳酸鈣(0.8％)、聚-(丙二醇)2000(0.05％)和消泡劑ASSAF 1000(0.2％)的培養(yǎng)基(50l)加至75升總體積容量的罐式-發(fā)酵容器中，滅菌后用A2-2菌株(FERM BP-14)接種的培養(yǎng)物(2％)培養(yǎng)，在攪拌下于27℃至24℃進(jìn)行通氣培養(yǎng)64小時(shí)(每分鐘通氣75L并以350至500rpm攪拌)。其pH通過從27小時(shí)至最終步驟自動(dòng)加稀硫酸控制。從16小時(shí)至最終步驟加入2％的甘露醇。這樣得到培養(yǎng)基(45l)，經(jīng)離心分離除去細(xì)胞后，用稀氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH至9.5，用25l乙酸乙酯提取兩次。將混合物于8℃用20分鐘加至攪拌容器中。經(jīng)液-液離心分離兩相。將所得有機(jī)層在-20℃冷凍并過濾除去冰，蒸掉冰并蒸發(fā)直至得到40g深色油狀-粗提物。引入氰化物基團(tuán)后純化，得到3.0克氰基番紅菌素B。實(shí)施例E將包括葡萄糖(2％)、甘露醇(4％)、干釀造酵母(2％)、硫酸銨(1％)；磷酸氫鉀(0.02％)、氯化鉀(0.2％)；氯化鐵(III)-六水合物(0.001％)、L-酪氨酸(0.1％)、碳酸鈣(0.8％)、聚(丙二醇)2000(0.05％)和抗泡沫(antifoam)ASSAF 1000(0.2％)的培養(yǎng)基(50l)加至75升總體積容量的罐式-發(fā)酵容器中，滅菌后用A2-2菌株(FERM BP-14)的接種培養(yǎng)物(2％)培養(yǎng)，并在攪拌下于27℃至24℃進(jìn)行通氣培養(yǎng)41小時(shí)(每分鐘通氣75L并以350至500rpm攪拌)。其pH通過從28小時(shí)至最終步驟自動(dòng)加入稀硫酸控制。從16小時(shí)至最終步驟加入1％的甘露醇。這樣得到培養(yǎng)基(45l)，經(jīng)離心除去細(xì)胞后，用200ml濃乙酸調(diào)節(jié)至pH 3.9。加入25克97％的氰化鉀，于20℃攪拌1小時(shí)后，用1500ml的10％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至9.5。然后用35升乙酸乙酯提取。將混合物于8℃用20分鐘加至攪拌容器中。經(jīng)液-液離心分離兩相。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)直至獲得60g深色油狀粗提物。層析后，得到4.9克氰基番紅菌素B。參考文獻(xiàn)歐洲專利309,477.美國專利5,721,362.Sakai，R.，Jares-Erijman，E.A.，Manzanares，I.，Elipe，M.V.S.，and Rinehart，K.L.J.Am.Chem.Soc.(1996)118，9017-9023Martinez，E.J.，Owa，T.，Schreiber，S.L.and Corey，E.J.Proc Natl.Acad.Sci.USA.1999，96，3496-3501.Japanese Kokai JP-A2 59/225189.Japanese Kokai JP-A2 60/084288.Arai，T，；Kubo，A.生物鹼，化學(xué)與藥理學(xué)(In The Alkaloids，Chemistryand Pharmacology)；Brossi，A.Ed.；AcademicNew York，1983，Vol 21；pp 56-110.Remers，W.A.抗腫瘤抗生素化學(xué)(In The Cehemistry of AntitumorAntibiotics)；Vol.2；Wiley；New York，1988，pp 93-118.Gulavita N.K.；Scheuer，P.J.Desilva，E.D.Abst.Indo-United StatesSymp.得自海洋生物的生物活性物質(zhì)(on Bioactive Compounds fromMarine Organisms)，Goa，India，F(xiàn)eb.23-27，1989，p 28.Arai，T；Takahashi，K；Kubo，A.J.Antibiot，1977，30，1015-1018.Arai.T.；Takahashi，K.；Nakahara，S.；Kubo，A.Experientia 1980，36.1025-1028.Mikami，Y.；Takahashi，K；Yazawa，K.；Hour-Young，C.；Arai，T.；Saito，N.；Kubo，A.J.Antibiot.1988，41，734-740.Arai，T.；Takahashi，K.；Ishiguro，K.；Yazawa，K.J.Antibiot.1980，33，951-960.Yazawa，K.；Takahashi，K.；Mikami，Y.；Arai，T.；Saito，N.；Kubo，A.J.Antibiot.1986，39，1639-1650.Arai.T.；Yazawa，K.；Takahashi，K.；Maeda，A.；Mikami，Y.Antimicrob.Agent Chemother.1985，28，5-11.Takahashi，K.；Yazawa，K.；Kishi，K；Mikami，Y.；Arai，T.；Kubo，A.J.Antibiot.1982.35.196-201.Yazawa，K.；Asaoka，T.；Takahashi，K.；Mikami，Y.；Arai，T.J.Antibiot.1982，35，915-917.Frincke，J.M.；Faulkner，D.J.J.Am.Chem.Soc.1982，104，265-269.He，H.-Y.；Faulkner，D.J.J.Org.Chem.1989，54，5822-5824.Kubo，A.；Saito，N.；Kitahara，Y.；Takahashi，K.；Tazawa，K.；Arai，T.Chem Pharm.Bull.1987，35，440-442.Trowitzsch-Kienast，W.；Irschik，H.；Reichenback，H.；Wray，V.；Hfle，G.Liebigs Ann.Chem.1988，475-481.Ikeda，Y.；Idemoto，H.；Hirayama，F(xiàn).；Yamamoto，K.；Iwao，K.；Asano，T.；Munakata，T.J.Antibiot.1983，36.1279-1283.Asaoka，T.；Yazawa，K.；Mikami，Y.Arai，T.；Takahashi，K.J.Antibiot.1982，35，1708-1710.Lown，J.W.；Hanstock，C.C.；Joshua，A.V.；Arai，T；Takahashi，K.J.Antibiot.1983，36，1184-1194.Munakata et al.United States Patent 4，400，752，1984.Y.Ikeda et al.The Journal of Antibiotics.VOL XXXVI，N°10，1284，1983.R.Cooper，S.Unger.The Journal of Antibiotics.VOL XXXVIII，N°1，1985.Corey et al.United States Patent 5，721，362.1998.Corey et al.J.Am.Chem.Soc.vol 118 pp 9202-92034，1996.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.Vol.96，pp 3496-3501，1999.
權(quán)利要求
1.一種具有式(XIV)的五員稠環(huán)海鞘素結(jié)構(gòu)的化合物
所述化合物缺少1，4橋鍵基團(tuán)并在C-1位上具有選自任選保護(hù)或衍生的氨基亞甲基或者選自任選保護(hù)或衍生的羥基亞甲基的取代基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述環(huán)結(jié)構(gòu)具有式(a)、(b)或(c)
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中所述C-1位上的取代基是中等空間體積的疏水性基團(tuán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的化合物，其中所述在C-1位上的取代基是任選保護(hù)或衍生的氨基亞甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中所述C-1位上的取代基是單取代的氨基亞甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中所述C-1位上的取代基具有式-CH2-NHCO-Ra或-CH2-NHCS-Ra，其中Ra是烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、芳基亞烷基、鹵代烷基芳基亞烷基、?；?、鹵代?；?、芳烷基、鏈烯基及氨基酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中所述C-1位上的取代基是任選保護(hù)或衍生的羥基亞甲基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中所述C-1位上的取代基具有式-CH2-OCO-Ra，其中Ra是烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、芳基亞烷基、鹵代烷基芳基亞烷基、?；?、鹵代酰基、芳烷基、鏈烯基及氨基酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的下式化合物
其中
R1是-CH2-N(Ra)2或-CH2-ORa，其中Ra是H；烷基-CO-；鹵代烷基-CO-；環(huán)烷基烷基-CO-；鹵代烷基-O-CO-；芳烷基-CO-；芳基鏈烯基-CO-；雜芳基-CO-；鏈烯基-CO-；鏈烯基；氨基酸?；?；或保護(hù)基；
R5是-OR”，其中R”是H；烷基-CO-；環(huán)烷基-CO-；鹵代烷基-CO-或保護(hù)基1；
R18是-OR，其中R是H；烷基-CO-；環(huán)烷基烷基-CO-；或保護(hù)基；
R21是-CN或-OH。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，所述化合物具有下式
其中R1、R5、R18和R21如本文所定義。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10的化合物，其中R1是-CH2-NHRa。
12.根據(jù)權(quán)利要求9至11中任一項(xiàng)的化合物，其中Ra是-aa-Rb，其中aa是氨基酸酰基及Rb如同對(duì)Ra的定義。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中所述氨基酸?；梢粋€(gè)或多個(gè)Ra基團(tuán)進(jìn)一步取代。
14.根據(jù)權(quán)利要求9至13中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為-CH2-NH-aa-Rb，其中aa是氨基酸及Rb是H；保護(hù)基；芳基鏈烯基-CO-；鹵代烷基-CO-；烷基-CO-；芳烷基-CO-；或氨基酸?；?br> 15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中R1為-CH2-NH-aa-Rb，其中aa是丙氨酸和Rb是H、Boc、PhNHCS-、CF3CO-、PhNAcCS-、三氟肉桂?；?、肉桂?；?、C3F7CO-、丁?；?-氯丙?；浠夤瘐；?、己酰基、苯乙?；?、Cbz-val或乙?；?；-CH2-aa-Rb，其中aa是纈氨酸和Rb是Cbz或Boc；-CH2-aa-Rb，其中aa是苯丙氨酸和Rb是Boc；-CH2-aa-Rb，其中aa是脯氨酸和Rb是Boc；-CH2-aa-Rb，其中aa是精氨酸和Rb是Boc；或-CH2-aa-Rb，其中aa是色氨酸和Rb是Boc。
16.根據(jù)權(quán)利要求9至13中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為-CH2-NRa-aa-Rb，其中aa是氨基酸，Ra是烷基-CO-和Rb是鹵代烷基-CO-。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中R1為-CH2-NRa-aa-Rb，其中aa是乙酰基丙氨酸，Ra是乙?；蚨□；?，及Rb是CF3-CO-。
18.根據(jù)權(quán)利要求9至13中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為-CH2-NHRa，其中Ra是H；保護(hù)基；烷基-CO-；鏈烯基-CO-；芳基鏈烯基-CO-；芳烷基-CO-；雜芳基-CO-；環(huán)烷基烷基-CO-；或鏈烯基。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中R1是-CH2-NHRa，其中Ra是氫、Troc、乙?；?；異戊?；?、癸?；?、肉桂?；?、氫化肉桂?；⒈交阴；?、丙酰基、肉豆蔻酰基、硬脂?；?、己?；?、巴豆?；?、氯代煙酰基、環(huán)己基乙?；?、環(huán)己基丙?；蛳┍?。
20.根據(jù)權(quán)利要求9至13中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為-CH2-ORa，其中Ra是氫；保護(hù)的半胱氨酸；式ProtSH-S-CH2-C(NHProtNH)-CO-的半胱氨酸衍生物，其中ProtSH和ProtNH是硫羥基和氨基的保護(hù)基團(tuán)；保護(hù)基；烷基-CO-；芳烷基-CO-；芳基鏈烯基-CO-；式ProtSH-S-CH2-C(＝NOProtOH)-CO-的半胱氨酸衍生物，其中ProtSH和ProtOH是硫羥基和羥基的保護(hù)基團(tuán)；或式ProtSH-S-CH＝C(-OProtOH)-CO-的半胱氨酸衍生物，其中ProtSH和ProtOH是硫羥基和羥基的保護(hù)基團(tuán)。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中R1為-CH2-ORa，其中Ra是氫；S-Fm-O-TBDMS-半胱氨酸；式ProtSH-S-CH2-C(NHProtNH)-CO-的半胱氨酸衍生物，其中ProtSH是Fm和ProtOH是Troc；TBDPS；丁酰基；三氟甲基肉桂?；?；肉桂?；?；氫化肉桂酰基；式ProtSH-S-CH2-C(＝NOProtOH)-CO-的半胱氨酸衍生物，其中ProtSH是Fm和ProtOH是甲氧基；或式ProtSH-S-CH＝C(-OProTOH)-CO-的半胱氨酸衍生物，其中ProtSH是Fm和ProtOH是MOM。
22.根據(jù)權(quán)利要求9至21中任一項(xiàng)的化合物，其中R5是-OR”，其中R”是H；烷基-CO-，其中所述烷基具有奇數(shù)碳原子，ω-環(huán)己基烷基-CO-；或保護(hù)基。
23.根據(jù)權(quán)利要求9至22中任一項(xiàng)的化合物，其中R18是-OR，其中R是H；烷基-CO-；或保護(hù)基。
24.根據(jù)權(quán)利要求9至22中任一項(xiàng)的化合物，其中R21是-CN。
25.根據(jù)權(quán)利要求9至22中任一項(xiàng)的化合物，其中R21是-OH。
26.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有式(XVIIa)
或式(XVIIb)
及其衍生物，
其中
R1是任選保護(hù)或衍生的氨基亞甲基，或任選保護(hù)或衍生的羥基亞甲基；
R4是-H；
R5是-H或-OH；
R7是-OCH3及R8是-OH或者R7和R8一起形成基團(tuán)-O-CH2-O-；
R14a和R14b都是-H或者一個(gè)是-H而另一個(gè)是-OH、-OCH3或-OCH2CH3，或者R14a和R14b一起形成酮基團(tuán)；及
R15是-H或-OH；
R21是-H、-OH或-CN。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的化合物，其中R5是乙酰氧基或其他最多可達(dá)4個(gè)碳原子的酰氧基基團(tuán)。
28.根據(jù)權(quán)利要求1的具有通式(XX)的化合物，
其中R1是單取代的酰氨基亞甲基；R5是小的氧基側(cè)鏈；及R21是氰基或羥基。
29.根據(jù)權(quán)利要求1的具有通式(XXI)的化合物
其中Prot1和Prot2為羥基保護(hù)基，優(yōu)選為不同的保護(hù)基。
30.根據(jù)權(quán)利要求1的式(XVIIa)化合物
或式(XVIIb)化合物
其中
R1是-CH2NH2或-CH2OH，或者是此基團(tuán)的保護(hù)的或衍生的形式以及R4是-H；
R5是-OH，或者是此基團(tuán)的保護(hù)的或衍生的形式；
R14a和R14b都是-H或一個(gè)是-H而另一個(gè)是-OH，或者是此基團(tuán)的保護(hù)的或衍生的形式、-OCH3或-OCH2CH3，或R14a和R14b一起形成酮基基團(tuán)；
R12是-NCH3-；
R15是-OH，或此基團(tuán)的保護(hù)的或衍生的形式；以及
R18是-OH，或此基團(tuán)的保護(hù)的或衍生的形式。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的化合物，其中至少R1、R5、R14a、R14b、R15或R18是是保護(hù)的或衍生的基團(tuán)。
32.根據(jù)權(quán)利要求30的化合物，其中R14a和R14b都是-H。
33.根據(jù)權(quán)利要求1的具有通式(XVIII)的化合物
其中R1是衍生的中等空間體積的氨基亞甲基；
R5是衍生的空間體積小的羥基；
R12是-NCH3-；及
R21是羥基或氰基。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的化合物，其中R1是疏水性基團(tuán)及缺少游離親水性基團(tuán)。
35.根據(jù)權(quán)利要求33或34的化合物，其中R1是-CH2-NH2-CO-Ra基團(tuán)，其中Ra具有長度少于20個(gè)原子的直鏈。
36.根據(jù)權(quán)利要求33、34或35的化合物，其中R5是乙?；鶊F(tuán)。
37.根據(jù)權(quán)利要求33至36中任一項(xiàng)的化合物，其中R1基團(tuán)是在-NH2基團(tuán)上?；?，并且是由-CH2NH2或-CH2-NH-aa基團(tuán)形成的N-酰基衍生物。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的化合物，其中所述?；鶊F(tuán)具有式CO-Ra，其中Ra是烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、芳基亞烷基、鹵代烷基芳基亞烷基、?；?、鹵代?；⒎纪榛?、鏈烯基或氨基酸。
39.根據(jù)權(quán)利要求33或34的化合物，其中R1基團(tuán)是衍生的羥基亞甲基。
40.一種藥用組合物，它包含根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體。
41.根據(jù)權(quán)利要求1至39中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療腫瘤的藥用組合物中的用途。
42.一種治療腫瘤的方法，它包括給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至39中任一項(xiàng)的化合物。
全文摘要
具有式(XIV)的五員稠環(huán)海鞘素結(jié)構(gòu)的抗腫瘤化合物。本發(fā)明的化合物缺少在海鞘素中發(fā)現(xiàn)的1，4橋鍵基團(tuán)。它們?cè)贑－1位上具有選自任選保護(hù)或衍生的氨基亞甲基或者選自任選保護(hù)或衍生的羥基亞甲基的取代基。
文檔編號(hào)C07DGK1441805SQ0181274
公開日2003年9月10日 申請(qǐng)日期2001年5月15日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月14日
發(fā)明者C·丘瓦斯, I·曼扎納雷斯, M·佩雷茲, M·J·馬丁, A·羅德里古滋, S·芒特 申請(qǐng)人:法馬馬有限公司