專利名稱：制備西酞普蘭的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備公知的抗抑郁藥西酞普蘭，1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃腈的方法。
西酞普蘭首先在DE2657013，相應(yīng)于US4136193中公開。該專利出版物描述了通過一種方法制備西酞普蘭，并概要說明可用于制備西酞普蘭的其它方法。
根據(jù)所述的方法，相應(yīng)的1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃腈與3-(N，N-二甲基氨基)丙基氯在甲基亞硫酰基甲基化物作為縮合劑存在下反應(yīng)。起始原料由相應(yīng)的5-溴衍生物通過與氰化亞銅反應(yīng)制備。
根據(jù)上述僅是概要說明的方法，西酞普蘭可通過在脫水劑存在下進(jìn)行下列化合物的環(huán)合，隨后用氰化亞銅交換5-溴基團(tuán)得到 式II式II的起始原料由5-溴苯酞(phthalide)通過兩次依次的格利雅反應(yīng)，即分別與4-氟苯基氯化鎂和N，N-二甲基氨基丙基氯化鎂反應(yīng)得到。
在US專利4650884中描述了用于制備西酞普蘭的一種新的和令人驚奇的方法和中間體，根據(jù)該方法，下式的中間體 式III通過用強(qiáng)硫酸脫水進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)以得到西酞普蘭。式III的中間體由5-氰基苯酞通過兩次依次的格利雅反應(yīng)，即分別與4-氟苯基鹵化鎂和N，N-二甲基氨基丙基鹵化鎂反應(yīng)制備。
其它方法在國際專利申請WO98019511，WO98019512和WO019513中公開。WO98019512和WO98019513涉及一些方法，其中5-氨基，5-羧基-或5-(仲氨基羰基)苯酞進(jìn)行兩次依次的格利雅反應(yīng)，環(huán)合和得到的1，3-二氫異苯并呋喃衍生物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的5-氰基化合物，即西酞普蘭。國際專利申請WO98019511公開了制備西酞普蘭的方法，其中(4-取代的-2-羥基甲基苯基)-(4-氟苯基)甲醇化合物進(jìn)行環(huán)合，得到的5-取代的1-(4-氟苯基)-1，3-二氫異苯并呋喃轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的5-氰基衍生物，它用(3-二甲基氨基)丙基鹵化物烷基化得到西酞普蘭。
最后，制備西酞普蘭的單一對映體的方法在US專利4943590中公開，據(jù)此看來式III中間體的環(huán)合可以用堿經(jīng)不穩(wěn)定的酯進(jìn)行。
現(xiàn)在已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)西酞普蘭可通過新的有利的和安全的方法使用方便的起始原料制備。
另一方面，本發(fā)明涉及制備式IV中間體的方法。
另一方面，本發(fā)明涉及抗抑郁藥用組合物，其含有作為通過本發(fā)明的方法制備的堿或任何其方便的鹽的西酞普蘭。
此外，根據(jù)本發(fā)明，式IV化合物可用不同的方法制備。
這些方法之一包括如下步驟 6-羧基-3-(4-氟苯基)苯酞與醇，R-OH，其中R優(yōu)選是低級烷基，最優(yōu)選Me在脫水劑，優(yōu)選SOCl2存在下反應(yīng)。
得到的式VI化合物用下式的化合物在合適的堿存在下烷基化 其中X是離去基團(tuán)，X優(yōu)選是鹵素或磺酸酯。
烷基化反應(yīng)任意地是分步的烷基化。在該情況下，得到的式VI化合物用下式的化合物烷基化 其中X’是合適的離去基團(tuán)，R’是-CH2-O-Pg，-CH2-NPg1Pg2，-CO-N(CH3)2，-CH(OR1)(OR2)，-C(OR4)(OR5)(OR6)或-COOR3，其中Pg是醇基的保護(hù)基，Pg1和Pg2是氨基的保護(hù)基，R1和R2是烷基，或R1和R2一起形成2-4個(gè)碳原子的鏈和R3，R4，R5和R6是烷基，烯基，炔基，芳基或芳烷基；以形成式XVIII的化合物 式XVIII其中R’是如上定義的；隨后將基團(tuán)R’轉(zhuǎn)變?yōu)槎谆被谆?br> 得到的式VII化合物與還原劑，例如LiAlH4，Red-Al，AlH3或NaBH4的活性形式，例如NaBH4，Me2SO4；NaBH4，I2；NaBH4，BF3.Et2O；或B2H6反應(yīng)；隨后用酸或另外的脫水劑處理進(jìn)行環(huán)合以形成式VIII化合物。
式VIII的醇方便地用甲苯磺酰氯或甲磺酰氯活化以形成相應(yīng)取代的磺酸鹽；或醇轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的芐基鹵。該轉(zhuǎn)化過程優(yōu)選用SOBr2或SOCl2進(jìn)行。
相應(yīng)磺酸鹽或鹵化物或者通過與液氨反應(yīng)直接轉(zhuǎn)化為式IV化合物；或者與鄰苯二甲酰亞胺的金屬鹽，優(yōu)選鄰苯二酰胺鉀反應(yīng)，隨后用NH2NH2處理或在醇中用胺處理，即R8NH2/R9-OH，其中R8和R9是低級烷基，優(yōu)選甲基或乙基，例如在乙醇中的甲基胺；或者與金屬疊氮化物，MN3反應(yīng)，M優(yōu)選是鈉或鉀；隨后用還原劑，例如鈀/C和H2或水合物源，例如LiAlH4或NaBH4或其活性形式處理。
制備式IV化合物的另一方法包括如下步驟 6-羧基-3-(4-氟苯基)苯酞方便地與脫水劑，例如磺酰氯反應(yīng)，隨后得到的活性酸衍生物氨解。
得到的式IX化合物用下式的化合物在合適的堿存在下烷基化 其中X是離去基團(tuán)，X優(yōu)選是鹵素或磺酸酯。
烷基化反應(yīng)任意地是類似于上述分步烷基化的分步烷基化。
得到的式X化合物與還原劑，例如LiAlH4，Red-Al，AlH3或NaBH4的活性形式，例如NaBH4，Me2SO4；NaBH4，I2；NaBH4，BF3.Et2O；或B2H6反應(yīng)；隨后用酸或另外的脫水劑處理進(jìn)行環(huán)閉合以形成式IV化合物。
根據(jù)本發(fā)明的第三種方法，它是制備式IV化合物的方法，制備相應(yīng)于6-羧基-3-(4-氟苯基)苯酞的6-氰基取代的衍生物。 羧基衍生物或者與SOCl2反應(yīng)，隨后用氨處理，最后用脫水劑，例如SOCl2處理以制備式XI的氰基衍生物；或者在酸存在下與醇R-OH反應(yīng)，隨后用氨處理，最后與SOCl2反應(yīng)；或在一釜法中與例如SO2(NH2)2，SOCl2和環(huán)丁砜，或與叔丁基胺，脫水劑，例如POCl3和合適溶劑，例如甲苯反應(yīng)。
得到的式XI化合物用下式的化合物在合適的堿存在下烷基化 其中X是離去基團(tuán)，X優(yōu)選是鹵素或磺酸酯。
烷基化反應(yīng)任意地是類似于上述分步烷基化的分步烷基化。
得到的式XII化合物與還原劑，例如LiAlH4，Red-Al，AlH3或NaBH4的活性形式，例如NaBH4，Me2SO4；NaBH4，I2；NaBH4，BF3.Et2O；或B2H6反應(yīng)；隨后用酸處理進(jìn)行環(huán)合以形成式IV化合物。
用于上述反應(yīng)的其它反應(yīng)條件，溶劑等是用于這類反應(yīng)的常規(guī)條件，可容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。
另一方面，本發(fā)明提供了新的式V中間體。
另一方面，本發(fā)明涉及制備式V中間體的方法。
用于制備式V中間體的一種分步方法說明如下 商業(yè)可得到的間二甲苯和對氟苯甲酰氯在三氯化鋁存在下反應(yīng)以得到式XIV化合物。該化合物用高錳酸鹽，優(yōu)選高錳酸鉀或高錳酸鈉氧化得到式XIII化合物，它最終方便地在酸中，優(yōu)選乙酸中與鋅反應(yīng)。
另外，式IV化合物由式XIII化合物通過如下分步方法制備 式XIII化合物與還原劑，例如LiAlH4，Red-Al，AlH3或NaBH4的活性形式，例如NaBH4，Me2SO4；NaBH4，I2；NaBH4，BF3.Et2O；或B2H6反應(yīng)；隨后用酸處理進(jìn)行環(huán)合以形成式XV化合物。
式XV的醇方便地用甲苯磺酰氯或甲磺酰氯活化以形成相應(yīng)取代的磺酸鹽；或醇轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的芐基鹵。該轉(zhuǎn)化過程優(yōu)選用SOBr2或SOCl2進(jìn)行。
相應(yīng)磺酸鹽或鹵化物或者通過與液氨反應(yīng)直接轉(zhuǎn)化為式XVII化合物；或者與鄰苯二甲亞酰胺的金屬鹽，優(yōu)選鄰苯二酰胺鉀反應(yīng)，隨后用NH2NH2處理或在醇中用胺處理，即R8NH2/R9-OH，其中R8和R9是低級烷基，優(yōu)選甲基或乙基，例如在乙醇中的甲基胺；或者與金屬疊氮化物MN3反應(yīng)，M優(yōu)選是鈉或鉀；隨后用還原劑，例如鈀/C和H2或水合物源，例如LiAlH4或NaBH4或其活性形式處理。
得到的式XVII化合物用下式的化合物在合適的堿存在下烷基化 其中X是離去基團(tuán)，X優(yōu)選是鹵素或磺酸酯。
烷基化反應(yīng)任意地是類似于上述分步烷基化的分步烷基化。
烷基化和轉(zhuǎn)化為氰基衍生物的步驟任意地是以相反的順序使得轉(zhuǎn)化為氰基衍生物在烷基化之前進(jìn)行。
在整個(gè)說明書和權(quán)利要求書中，術(shù)語低級烷基或C1-6烷基是指含有1-6個(gè)(含)碳原子的支鏈或非支鏈烷基，例如甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，2-丁基，2-甲基-2-丙基，2，2-二甲基-1-乙基和2-甲基-1-丙基。
同樣，烯基和炔基分別是指含有2-6個(gè)碳原子，分別包括1個(gè)雙鍵和三鍵的基團(tuán)，例如乙烯基，丙烯基，丁烯基，乙炔基，丙炔基和丁炔基。
術(shù)語芳基是指單或雙環(huán)碳環(huán)芳香基團(tuán)，例如苯基和萘基，尤其是苯基。
術(shù)語芳烷基是指芳基烷基，其中芳基和烷基是如上定義的。
鹵素是指氯，溴或碘。
通式I的化合物可作為游離堿或其可藥用的酸加成鹽使用。作為酸加成鹽，可使用與有機(jī)或無機(jī)酸形成的鹽。該有機(jī)鹽的實(shí)例是與馬來酸，富馬酸，苯甲酸，抗壞血酸，琥珀酸，草酸，二亞甲基水楊酸，甲磺酸，乙雙磺酸，乙酸，丙酸，酒石酸，水楊酸，檸檬酸，葡糖酸，乳酸，蘋果酸，杏仁酸，肉桂酸，檸康酸，天門冬氨酸，硬脂酸，棕櫚酸，衣康酸，乙醇酸，對氨基苯甲酸，谷氨酸，苯磺酸和茶堿乙酸以及8-鹵代茶堿，例如8-溴代茶堿成的鹽。該無機(jī)鹽的實(shí)例是與鹽酸，氫溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸成的鹽。
該化合物的酸加成鹽可通過本領(lǐng)域已知的方法制備。堿與計(jì)算量的酸在水可溶混溶劑，例如丙酮或乙醇中反應(yīng)，隨后通過濃縮和冷卻分離鹽或與過量酸在水不溶混溶劑，例如乙醚，乙酸乙酯或二氯甲烷中反應(yīng)，同時(shí)分離鹽。
本發(fā)明的藥用組合物可以任何合適的方式和任何合適的形式給藥，例如以片劑，膠囊，粉末或糖漿形式口服，或以通常用于注射的無菌溶液形式腸胃外給藥。
本發(fā)明的藥用組合物可通過本領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。例如片劑可通過混合活性成分和常規(guī)輔料和/或稀釋劑，隨后在常規(guī)壓片機(jī)中壓制制備。輔料或稀釋劑的實(shí)例包括玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，滑石，硬脂酸鎂，明膠，乳糖，樹膠等?？墒褂萌魏纹渌o料或添加劑，著色劑，香味劑，防腐劑等，只要它們與活性組分相容。
用于注射的溶液可通過將活性組分和可能的添加劑在用于注射的部分溶劑，優(yōu)選無菌水中溶解，調(diào)節(jié)溶液到所需的體積，消毒溶液，并將其充入合適的安瓿或小瓶中制備。本領(lǐng)域中任何常規(guī)使用的添加劑可以加入，例如強(qiáng)壯劑，防腐劑，抗氧化劑等。
1H NMR(CDCl3)δ1.25-1.40(m，1H)，1.40-1.55(m，1H)，2.11(ddd，1H)，2.13(t，3H)，2.15(ddd，1H)，2.21(t，2H)，3.85(s，2H)，5.11(d，1H)，5.14(d，1H)，6.96(t，2H)，7.15(s，1H)，7.21(d，1H)，7.22(d，1H)，7.45(dd，2H).
1H NMR(d6-DMSO)δ6.81(s，1H)，7.25(t，2H)，7.40(dd，2H)，7.54(d，1H)，7.59(bs，1H)，8.24(bs，1H)，8.24(dd，1H)，8.42(s，1H).
1H NMR(d6-DMSO)δ4.72(s，2H)，5.11(d，1H)，5.28(d，1H)，6.17(s，1H)，7.04(d，1H)，7.17(t，2H)，7.33(d，1H)，7.38(dd，2H)，7.45(s，1H).實(shí)施例75-氨基甲基-1-(4-氟-苯基)-1，3-二氫-異苯并呋喃將5-溴甲基-1-(4-氟-苯基)-1，3-二氫-異苯并呋喃(1.96g，6.4mmol)在液體再次蒸餾的氨(200ml)中在氮?dú)?氨氣氛下在-33℃攪拌2.5天。蒸發(fā)氨，殘余物與乙酸乙酯和含水硫酸(2M)的混合物一起攪拌，分離水相，用乙醚洗滌。水相用含水氫氧化銨溶液(25％w/v)堿化到pH＞9，用甲苯提取。甲苯提取物在無水硫酸鎂上干燥，蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物為黃橙色油狀物(0.63g，40％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ3.72(s，2H)，5.09(d，1H)，5.25(dd，1H)，6.14(s，1H)，6.96(d，1H)，7.17(t，2H)，7.20(d，1H)，7.32(s，1H)，7.36(dd，2H).
權(quán)利要求
1.制備西酞普蘭的方法，其包括使式IV化合物 式IV與氧化劑反應(yīng)得到西酞普蘭 式I它作為游離堿或其可藥用鹽分離。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于式IV中間體通過用取代的磺酸鹽活化式VIII醇 式VIII或?qū)⒋嫁D(zhuǎn)化為芐基鹵或其它活性衍生物，隨后氨解形成式IV化合物制備。 式IV
3.權(quán)利要求2的方法，其特征在于式VIII中間體通過使式VII化合物與還原劑反應(yīng)制備。 式VII
4.權(quán)利要求3的方法，其特征在于式VII中間體通過任意地分步烷基化過程烷基化式VI化合物制備。 式VI
5.權(quán)利要求4的方法，其特征在于式VI的中間體通過使式V化合物與醇R-OH在脫水劑存在下反應(yīng)制備。 式V
6.權(quán)利要求1的方法，其特征在于式IV的中間體通過使式X化合物與還原劑反應(yīng) 式X隨后環(huán)合形成式IV化合物制備。 式IV
7.權(quán)利要求6的方法，其特征在于式X的中間體通過任意地分步烷基化過程烷基化式IX化合物制備。 式IX
8.權(quán)利要求7的方法，其特征在于式IX的中間體通過使式V化合物與脫水劑，例如亞硫酰氯反應(yīng)，隨后氨解得到的活性酸衍生物制備。 式V
9.權(quán)利要求1的方法，其特征在于式IV的中間體通過使式XII化合物與還原劑反應(yīng) 式XII隨后環(huán)合形成式IV化合物制備。 式IV
10.權(quán)利要求9的方法，其特征在于式XII的中間體通過任意地分步烷基化過程烷基化式XI化合物制備。 式XI
11.權(quán)利要求10的方法，其特征在于式XI中間體通過將式V化合物 式V轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氰基取代的化合物制備。
12.式V的化合物 式V
13.制備權(quán)利要求12的中間體的方法，其包括用合適的還原劑發(fā)生的式XIII化合物的環(huán)合反應(yīng)。 式XIII
14.權(quán)利要求1 3的方法，其中還原劑是在酸，優(yōu)選乙酸中的鋅。
15.權(quán)利要求1的方法，其特征在于式IV的中間體通過任意地分步烷基化過程烷基化式XVII化合物 式XVII以形成式IV化合物制備。 式IV
16.權(quán)利要求15的方法，其特征在于式XVII的中間體通過氨解式XVI化合物制備。 式XVI
17.權(quán)利要求16的方法，其特征在于式XVI的中間體通過用取代的磺酸鹽活化式XV醇 式XV或?qū)⒋嫁D(zhuǎn)化為芐基鹵或其它活性衍生物制備。
18.權(quán)利要求17的方法，其特征在于式XV中間體通過使式XIII的酮與還原劑反應(yīng) 式XIII隨后環(huán)合以形成式XV化合物制備。
19.一種抗抑郁藥物組合物，其含有通過權(quán)利要求1-11和13-18的任何一項(xiàng)的方法制備的西酞普蘭。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備西酞普蘭的方法，其包括使式5－氨基甲基－1－(3－二甲基氨基－丙基)－1－(4－氟－苯基)－1，3－二氫－異苯并呋喃的化合物與氧化劑反應(yīng)以制備西酞普蘭。
文檔編號C07D307/88GK1441795SQ01812585
公開日2003年9月10日 申請日期2001年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月12日
發(fā)明者H·彼得森, R·丹塞爾 申請人:H·隆德貝克有限公司