專利名稱：關(guān)于納米分散組合物的改進的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及關(guān)于納米分散組合物的改進。
背景技術(shù)：
許多具有需要性質(zhì)的材料(本文稱為“活性物”)是不溶于水的或具有非常低的水 溶性。在藥物的情況下，這可能，例如，使得它們給藥困難并使得它們的生物利用率低。殺 生物劑如殺蟲劑和除草劑也遇到相似的問題。另外，許多光活性材料染料和顏料表現(xiàn)出弱 的水溶性。解決這一問題的方法有許多，包括研磨和碾磨材料以形成細粒。然而，碾磨和研 磨材料有實際限制，并且難以獲得粒度低于1微米的材料。認為通過碾磨不可能獲得粒度 低于0.5微米的粒子。US-A-4830858公開了可溶于脂的(不溶于水的)材料，其通過結(jié)合到脂質(zhì)體雙層 的疏水部分(在那里它們以“溶解”在形成雙層的脂質(zhì)的脂肪鏈中的單個分子存在)而輸 送。此類脂質(zhì)體不穩(wěn)定，‘858提出應(yīng)當從脂質(zhì)體組分(其包含形成脂質(zhì)體的兩親性脂質(zhì)) 的溶液中除去有機溶劑，從而形成干制品，當將該干制品加入至水中時將再次產(chǎn)生脂質(zhì)體。 提議噴霧干燥作為一種除去有機溶劑的方式。這種方法實際上是“干乳液”，其中用于可溶 于脂的溶劑并未除去，當添加水時再次產(chǎn)生“乳液”結(jié)構(gòu)(脂質(zhì)體)。US 2004/242427公開了含有不溶于水的作物保護劑“吲哚酮草酯 (cinidon-ethyl) ”和聚合物的粉末。其涉及如何通過以極細的形式提供該試劑從而提高 其生物利用率。該專利敘述如何常規(guī)研磨方法(碾磨)不能將粒度降低至低于0.5微米 (500nm)，并提供了一種方法，其中將聚合物和活性物溶解于一種或多種有機溶劑中以獲得 被干燥(可使用噴霧干燥)的溶液。最重要的是，獲得的材料的特征是其處于無定形狀態(tài) (通過X-射線晶體學確定)。技術(shù)人員從對無定形狀態(tài)的評述將理解這是一種該試劑在聚 合物中的“固溶體”，并且將不會認為此類制品在添加水時將能形成“溶液”。技術(shù)人員也將 理解改變固溶體的組成存在實際困難，并且這些常常僅發(fā)生在窄的濃度范圍內(nèi)。我們自己的共同未決國際專利申請PCT/GB03/032^描述了包含水溶性 聚合物材料的三維開孔晶格的固體、多孔珠粒的形成。這些是典型地“模板”材料 C templated' material)，其通過從乳液(其具有溶解于水相的聚合物)中除去水和非 水分散相兩者而形成。該珠粒如下形成通過將乳液滴入低溫流體如液氮中，然后冷凍干燥 形成的粒子以除去水相和分散相的大部分。這樣留下多孔結(jié)構(gòu)形式的聚合物。珠粒在水中 迅速溶解，并具有如下顯著性質(zhì)冷凍干燥之前該乳液的分散相中溶解的不溶于水的組分 在該珠粒的聚合物基質(zhì)溶解時也可以分散于水中。這些材料沒有固溶體的配方限制，但從 制備方法顯然可知該珠粒具有相對低的密度。我們自己的共同未決申請GB 05018 和GB 0613925 (2006年7月13日提交)描 述了如何制備將在水中形成納米分散體的粉末材料，優(yōu)選地通過噴霧干燥方法制備。這些 申請的第一個申請中，將不溶于水的材料溶解于水/溶劑乳液的溶劑相中。在第二個中， 將不溶于水的材料溶解于混合溶劑體系中并作為水溶性結(jié)構(gòu)化試劑(structuring agent) 共同存在于同一相中。在兩種情況下液體都在高于環(huán)境溫度(高于20攝氏度)干燥，如通過噴霧干燥，從而產(chǎn)生結(jié)構(gòu)化試劑的粉末，作為載體，其中分散有不溶于水的材料。當將這 些粉末放到水中時它們?nèi)芙?，形成不溶于水的材料的納米分散體，其中粒子典型地在500nm 以下，并且通常在300nm以下。這種尺度與病毒粒子的尺度相似，并且不溶于水的材料表現(xiàn) 得好像其在溶液中一樣。噴霧干燥的粉末可具有低至0. 05g/cm3的堆積密度。在本申請中，術(shù)語“環(huán)境溫度”意思是20攝氏度，所有百分比是重量百分比，除非 另有說明。盡管納米分散法表現(xiàn)出相對于研磨/碾磨和固溶體法的顯著改進，然而更大粒度 的粉末在方便處理、流動特性和堆積密度方面相對于噴霧干燥粉末具有優(yōu)點。發(fā)明簡述我們現(xiàn)已確定對基于乳液和單相法兩者的改進均可用于制備大量的顆粒產(chǎn)物， 其包含不溶于水的納米粒子在可溶于水的載體中的分散體。令人驚訝地，這可通過使用廣 泛可得的現(xiàn)有設(shè)備完成。我們已經(jīng)確定對于油不溶性活性物存在相似的方法。因此，本發(fā)明的第一方面提供用于制備包含不溶于水的活性物的可溶于水的組合 物的方法，所述方法包括下述步驟a)提供液體混合物，其包含i)溶解的不溶于水的活性物，ii)溶解的可溶于水的載體，iii)用于所述活性物和所述載體的每一種的溶劑，和b)將所述混合物噴霧造粒以除去所述溶劑，或每種溶劑，并獲得粒子，所述粒子包 含基本上無水且無溶劑的所述不溶于水的活性物在所述載體中的納米分散體，所述不溶于 水的活性物在具有999-20nm尺寸范圍的納米粒子中。本發(fā)明第二方面提供用于制備包含不溶于水的活性物的可溶于水的組合物的方 法，所述方法包括下述步驟a)提供基本上為水和無溶劑的包含分散于可溶于水的載體中的不溶于水的活性 物的粉末，所述不溶于水的活性物在具有999-20nm尺寸范圍的納米粒子中，和b)將該粉末噴霧造粒，從而獲得更大并且更密的粒子。噴霧造粒方法是本領(lǐng)域已知的，其中材料的溶液被噴霧至固體流化床上。優(yōu)選地 固體床是這樣的床，其包含本身是粒子的固體，該粒子包含不溶于水的活性物在可溶于水 的載體中的納米分散體。如果作為分批過程運行，來自于前一批次的過小尺寸的顆?？梢?用作起始(“種源(germ)”)材料。在連續(xù)過程中，過小尺寸顆?？蛇B續(xù)從產(chǎn)物中分離并作 為種源材料連續(xù)地補料至該過程。在造粒過程中存在兩個過程，哪一個占優(yōu)勢取決于儀器的特定操作條件。在一個過程中，噴霧液體包覆流化種源，使粒子粘附在一起，然后干燥，形成常常 被描述為“葡萄串(bimch-of-grapes)”的聚集結(jié)構(gòu)。在已知的噴霧造粒過程中，被噴霧的 材料常常是溶液中的結(jié)合劑并且任何存在的活性物僅存在于種源中。在第二個過程中，噴霧劑包覆流化粒子，產(chǎn)生“洋蔥”或分層結(jié)構(gòu)?！把笫[-樣”顆 粒典型比“葡萄-樣”聚集體更硬且更密。這些分層結(jié)構(gòu)的形成在本發(fā)明的方法中是優(yōu)選 的并且要求被噴霧的材料包含存在的活性物。用于噴霧造粒過程的種源不必含有存在的活 性物。然而，“葡萄”-型結(jié)構(gòu)可通過更簡單的儀器制備。
可以使用這兩種過程的組合，從而產(chǎn)生混合結(jié)構(gòu)。例如覆蓋有層的“葡萄-樣結(jié) 構(gòu)，，。在本發(fā)明的噴霧造粒過程中至少滿足下述條件之一a)所述種源是不溶于水的活性物在可溶于水的載體中的納米分散體，和/或，b)當在所述種源表面上干燥時所述噴霧液體形成此類納米分散體。優(yōu)選地，噴霧造粒材料的堆積密度超過0.2g/cm3。優(yōu)選的堆積密度范圍是 0. 4-4g/cm3，更優(yōu)選地為 0. 4_lg/cm3。噴霧造粒具有產(chǎn)生相對大的粒子的能力，已經(jīng)報道尺寸范圍從20微米直至7mm。 噴霧造粒材料的優(yōu)勢在于它們是無塵的，并且例如可以是圓形丸粒。它們顯示良好的流動 行為，因此易于給藥。它們具有良好的分散性和溶解性、緊密的結(jié)構(gòu)和低吸濕性。優(yōu)選地通過噴霧造粒步驟產(chǎn)生的粒子具有大于30微米，優(yōu)選地大于100微米，更 優(yōu)選地大于200微米的重均粒度。特別優(yōu)選的材料具有高于0. 4g/cm3的堆積密度和高于 200微米的重均粒度。測量本發(fā)明納米分散產(chǎn)物粒度的優(yōu)選方法采用動態(tài)光散射設(shè)備(Nano S,Malvern Instruments UK 制造)。具體而言，Malvern Instruments Nano S 使用紅色(633nm) 4mW 氦-氖激光照射容納有材料懸浮物的標準光學質(zhì)量UV比色杯。本申請引用的粒度是通過 該儀器使用標準方案獲得的那些。固體產(chǎn)物中的粒度是從將固體溶解于水中并測量粒度獲 得的粒度測量值推斷出的粒度。優(yōu)選地，不溶于水的活性物的峰直徑(peak diameter)(所謂的“Z_均值 (Z-average) ”)，當再溶解時低于800nm。更優(yōu)選地不溶于水的活性物的峰直徑低于500nm。 在本發(fā)明特別優(yōu)選的實施方案中，不溶于水的活性物的峰直徑低于200nm。認為最終納米分散體中相對小的粒度在改進在其它情況下不溶于水的材料的利 用率中具有顯著優(yōu)勢。當尋求改進的生物利用率時或在將要避免材料的高局部濃度的相似 應(yīng)用中，相信這是特別有利的。此外，相信小粒度的納米分散體比更大粒度的那些更穩(wěn)定。當指出粒度在20微米以上時，這應(yīng)當理解為通過過篩測量的粒度范圍，其中大于 90%重量的粒子在指定范圍內(nèi)。在本發(fā)明的語境中，“不溶于水的”當用于活性物時，意思是其在水中的溶解度低 于10g/L。優(yōu)選地，不溶于水的活性物在環(huán)境溫度(20攝氏度)下水中的溶解度低于5g/ L，優(yōu)選地低于lg/L，更優(yōu)選地低于200mg/L，特別優(yōu)選地低于150mg/L，甚至更優(yōu)選地低于 100mg/L。這種溶解度水平提供了在本說明書中不溶于水的是何意思的預(yù)期解釋。優(yōu)選的載體材料選自由可溶于水的無機材料，表面活性劑，聚合物及其混合物組 成的組。本發(fā)明還一方面提供制備包含不溶于水的活性物和可溶于水的載體的組合物的 方法，所述方法包括下述步驟a)形成乳液，其包含i)所述活性物在用于所述活性物的與水不混溶的溶劑中的溶液，和ii)載體的水溶液，和，b)將所述乳液噴霧造粒以除去水和與水不混溶的溶劑從而獲得基本上無水且無 溶劑的所述活性物在所述載體中的納米分散體。
為了方便起見，這類方法在本文稱為“乳液”法。本發(fā)明還一方面提供制備包含不溶于水的活性物和可溶于水的載體的組合物的 方法，所述方法包括下述步驟a)提供單相混合物，其包含i)至少一種非水溶劑，ii)任選地，水，iii)可溶于水的載體材料，其在(i)和(ii)的混合物中是可溶的，和iv)不溶于水的活性物，其在(i)和(ii)的混合物中是可溶的，和b)將所述溶液噴霧造粒以除去水和所述與水混溶的溶劑從而獲得基本上無水且 無溶劑的所述活性物在所述載體中的納米分散體。為了方便起見，這類方法在本文稱為“單相”法。在本發(fā)明的語境中，基本上無溶劑的意思是，產(chǎn)物的游離溶劑含量低于15%重量， 優(yōu)選地低于10%重量，更優(yōu)選地低于5%重量，并且最優(yōu)選地低于2%重量。在本發(fā)明的語境中，必要的是，載體材料和活性物兩者在干燥步驟之前基本完全 溶解于它們各自的溶劑中。對淤漿(slurries)的教導(dǎo)并不在本發(fā)明的范圍內(nèi)。為避免任 何疑問，因此在干燥步驟前乳液或混合物的固體含量的情況為超過90 %重量，優(yōu)選地超過 95 %重量，且更優(yōu)選地超過98 %重量的存在的可溶性材料是在溶液中的。其中活性物和載體材料兩者都溶解在包含至少一種非水溶劑(和任選的水)的相 中的“單相”法是優(yōu)選的。本發(fā)明還一方面提供包含可溶于水的載體材料的無溶劑的、顆粒產(chǎn)物，其粒度范 圍為20微米至IOmm并且堆積密度大于0. 4g/cm3,該載體材料具有分散在其中的不溶于水 的活性物，其中當添加水時該載體溶解而形成具有低于SOOnm、優(yōu)選地低于500nm并且更優(yōu) 選地低于200nm的峰粒度的該活性物的水分散體。有利地，通過噴霧造粒獲得的相對粗顆粒的高堆積密度的材料具有致密的表面、 窄的粒度分布并表現(xiàn)出低磨損。盡管以上已經(jīng)描述的過程特別述及不溶于水的活性物，該方法也可應(yīng)用于可溶于 水的活性物以便在可溶于油的基質(zhì)中形成這些活性物的納米粒子。為本發(fā)明的目的，“油” 是用于基質(zhì)(其中活性物正常是不可溶的)的任何與水不混溶的溶劑。在這一“反向”方 法中本發(fā)明提供一種制備包含可溶于水的活性物的可溶于油的組合物的方法，所述方法包括下述 步驟a)提供液體混合物，其包含i)溶解的可溶于水的活性物，ii)溶解的可溶于油的載體，iii)用于所述活性物和所述載體的每一種的溶劑，和b)將所述混合物噴霧造粒以除去該溶劑，或每種溶劑，并獲得粒子，所述粒子包含 基本上無水且無溶劑的所述可溶于水的活性物在所述載體中的納米分散體，所述可溶于水 的活性物在具有999-20nm尺寸范圍的納米粒子中。與不溶于水的材料在可溶于水的載體中的納米分散體的噴霧造粒相同，基于可溶于油的載體的材料也可進行噴霧造粒。因此，本發(fā)明還一方面提供制備包含可溶于水的活性物的可溶于油的組合物的方 法，所述包括下述步驟a)提供基本上無溶劑的粉末，其包含分散在可溶于油的載體中的可溶于水的活性 物，所述可溶于水的活性物在具有999-20nm尺寸范圍的納米粒子中，和b)將所述粉末噴霧造粒從而獲得更大且更密的粒子。基于可溶于水的活性物的產(chǎn)物也可通過“乳液”途徑制備。因此，本發(fā)明還一方面提供制備包含可溶于水的活性物和不溶于水的載體的組合 物的方法，所述方法包括下述步驟a)形成乳液，其包含i)所述載體在用于所述載體的與水不混溶的溶劑中的溶液，和ii)所述活性物的水溶液，和b)將所述乳液噴霧造粒以除去水和與水不混溶的溶劑從而獲得基本上無水且無 溶劑的所述活性物在所述載體中的納米分散體?；诳扇苡谒幕钚晕锏漠a(chǎn)物也可通過“單相”途徑制備。因此，本發(fā)明還一方面提供制備包含可溶于水的活性物和可溶于油的載體的組合 物的方法，所述方法包括下述步驟a)提供單相混合物，其包含i)至少一種非水溶劑，ii)任選地，水，iii)可溶于油的載體材料，其在(i)和(ii)的混合物中可溶，和iv)可溶于水的活性物，其在(i)和(ii)的混合物中可溶，和b)將該溶液噴霧造粒以除去水和與水混溶的溶劑從而獲得基本上無水且無溶劑 的所述活性物在所述載體中的納米分散體。與不溶于水的活性物的情況類似，在噴霧干燥程序中至少滿足以下條件之一a)該種源是可溶于水的活性物在可溶于油的載體中的納米分散體，和/或，b)當在所述種源的表面上干燥時，所述噴霧液體形成此類納米分散體。通過“反向”過程形成類似的產(chǎn)物，因此本發(fā)明還有一方面提供包含可溶于油的載 體材料的無溶劑的、顆粒產(chǎn)物，其粒度范圍在20微米至IOmm且堆積密度大于0. 4g/cm3，該 載體材料具有分散在其中的可溶于水的活性物，其中添加油時該載體溶解而形成具有低于 SOOnm、優(yōu)選地低于500nm且更優(yōu)選地低于200nm的峰粒度的活性物的分散體。發(fā)明詳述本發(fā)明的多種優(yōu)選特征和實施方案在下文進一步詳細描述。一般而言，本發(fā)明通 過述及不溶于油的材料(例如，可溶于油的且通常不溶于水的農(nóng)用化學品)的可溶于水的 形式的制備來描述，然而顯然需要對該方法進行更改以用于制備可溶于水的材料(例如可 溶于水的鹽如氯化鈉)的可溶于油的形式。活性物廣泛范圍的有用的不溶于水的活性物適合作為單個化合物或者作為活性相似或 不相似的材料的混合物用于本發(fā)明的方法中。
這些包括化妝品活性物，例如去頭屑劑例如1-氧-2-巰基吡啶鋅；皮膚增白 劑，例如4-乙基間苯二酚；皮膚調(diào)理劑例如膽固醇；頭發(fā)調(diào)理劑例如季銨化合物，蛋 白質(zhì)水解物，肽，神經(jīng)酰胺和疏水調(diào)理油類例如烴油類如石蠟油和/或礦物油，脂肪酸酯如 單酸甘油酯、甘油二酯和甘油三酯，硅油如聚二甲基硅氧烷(例如二甲硅油)及其混合物。它們也包括光活性材料，所述光活性材料包括染料和顏料，也包括熒光劑例如在 洗衣產(chǎn)品中用于織物(如棉、尼龍、滌棉混紡(polycotton)或聚酯)的2，5-二(2-苯丙聰 唑基)噻吩；UV防護劑如遮光劑例如甲氧肉桂酸辛酯(Parsol MCX)，丁基甲氧基二苯甲 酰甲烷(Parsol 1789)和二苯甲酮-3 (Uvinul M-40)和阿魏酸。其它有用的可溶于水的活性物包括增稠劑例如疏水改性纖維素醚類如 改性羥乙基-纖維素；漂白劑或漂白劑前體例如6-N-苯二甲酰亞氨基過氧己酸 (6-N-phthalimidoperoxyhexanoic acid) (PAP)或光漂白化合物；香料或調(diào)味料或其前 體和抗氧化劑例如基于羥基甲苯如Irganox 的抗氧化劑或商業(yè)上可得的抗氧化劑如 Trollox 系列。特別優(yōu)選的不溶于水的活性物包括藥學上和其他情況下生物學上的活性化合物， 如殺生物劑和農(nóng)用化學品。能夠以水分散顆粒提供此類材料是有利的，因為這大大降低風 險并提高操作它們時的便利性。特別地，顆粒降低吸入和不當應(yīng)用該產(chǎn)品(例如通過風傳 播)的風險。本發(fā)明可用于廣泛范圍的能夠在可溶于水的載體中造粒的不溶于水的藥學活性 劑，該載體在水中溶解時釋放該藥學活性劑的納米分散體。許多有用的藥劑具有低的溶解 度，這些包括，例如沙坦(sartans)、他汀類(statins)、非留體抗炎藥、抗真菌藥、殺寄生蟲 藥、血管舒張藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性物、抗高血壓藥、激素類、抗癌劑、留醇類、鎮(zhèn)痛藥、麻醉 劑、抗病毒劑、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑、抗組胺劑、抗菌藥和抗生素。優(yōu)選的藥學活性劑包括不溶于水的維生素(如維生素E、視黃醇)和維生素類物質(zhì) 如輔酶Q (泛醌)。本發(fā)明可用于廣泛范圍的能夠在可溶于水的載體中造粒的不溶于水的殺生物 劑，該載體在水中溶解時釋放該殺生物劑的納米分散體。優(yōu)選的用于本發(fā)明的不溶于水 的殺生物劑是抗菌藥(例如氯酚類包括三氯酚)、抗真菌藥(例如有機氯，包括百菌清 (Chlorothalonil)和咪唑類如酮康唑和丙環(huán)唑(Propiconazole))和/或除草劑(例如 酚-脲包括異丙隆(Isoproturon))。也預(yù)見本發(fā)明可用于殺螨劑、滅藻劑、殺蟲劑、殺軟體 動物劑和殺線蟲劑(nematacide)。在本發(fā)明的背景中，術(shù)語殺生物劑也包括生物抑制劑。 例如丙環(huán)唑是“抑制真菌的”而非“殺真菌的”，因為其作用模式涉及細胞有絲分裂的抑制而 非造成細胞的死亡。其它農(nóng)用化學品包括動物殺傷劑(animal pesticide)(例如殺嚙齒類藥)、植物 生長調(diào)節(jié)劑和肥料。具體的不溶于水的農(nóng)用化學材料(具有低于或等于200mg/L的溶解度) 包括Y -氯氰菊酯(Gamma-cyhalothrin)、溴氰菊酯(Deltamethrin)、氟胺氰菊 酉旨(Fluvalinate)、氛戊菊酉旨(Fenvalerate)、高氛戊菊酉旨(Esfenvalerate)、氣 螨脲(Flucycloxuron)、氟氯氰菊酯(Cyfluthrin)、氰氟蟲腙(Metaflumizone)、 四螨嗪(Clofentezine)、聯(lián)苯菊酯(Bifenthrin)、雙苯氟脲(Novaluron)、α -氯氛菊酉旨(Alpha-cypermethrin)、氣蟲服(Flufenoxuron)、入_三氣氣氛菊酉旨 (Lambda-cyhalothrin)、阿西喧琳(Acequinocyl)、氣氛菊酉旨(Cypermethrin)、 ζ —氣氛 菊酉旨(Zeta-cypermethrin)、乙 丁烯氟靈(Ethalfluralin)、伏蟲隆(Teflubenzuron)、 噠螨靈(Pyridaben)、環(huán)氟菌胺(Cyflufenamid)、殺螨錫(Fenbutatin oxide)、七 氟菊酯(Tefluthrin)、定蟲隆(Chlorfluazuron)、氟丙菊酯(Acrinathrin)、依芬 普司(Etofenprox)、唑螨酉旨(Fenpyroximate)、氟鈴脲(Hexaflumuron)、丁 氟螨 酯(Cyflumetofen)、氟蟲雙酰胺(Flubendiamide)、雙三氟蟲脲(Bistrifluron)、烯 酰嗎啉(Dimethomorph)、殺蟲隆(Triflumuron)、三唑錫(Azocyclotin)、硅噻菌胺 (Silthiofam)、氯芬奴隆(Lufenuron)、氟吡酰草胺(Picolinafen)、喹氧靈(Quinoxyfen)、 吡氟草胺(Diflufenican)、螺螨酯(Spirodiclofen)、苯并雙環(huán)酮(Benzobicyclon)、 吲哚酮草酯(Cinidon-ethyl)、丁 醚脲(Diafenthiuron)、硫(Sulphur)、二氯喹啉酸 (Quinclorac)、氟草胺(Benfluralin)、丙硫磷(Prothiofos)、依殺螨(Etoxazole)、 雙氟苯隆(Diflubenzuron)、吡草醚(Pyraflufen)、乙氰菊酯(Cycloprothrin)、甲 羧除草醚(Bifenox)、氯氧磷(Chlorethoxyfos)、噻螨酮(Hexythiazox)、阿米曲士 (Amitraz)、 Rf 蟲薄 Bi (Fenazaquin)、口夫 口南]1 (Carbosulfan)、 口坐胃 (Famoxadone)、 溴蟲腈(Chlorfenapyr)、氰霜唑(Cyazofamid)、乙氧氟草醚(Oxyfluorfen)、吡草酮 (Benzofenap)、螺甲螨酯(Spiromesifen)、氟啶胺(Fluazinam)、敵螨普(Dinocap)、 氟烯草酸(Flumiclorac)、多氟脲(Noviflumuron)、撲滅司林(Permethrin)、茚蟲威 (Indoxacarb)、克蟲菌特(Propargite)、甲才半憐(Pentoxazone)、氣樂靈(Trifluralin)、 氟螨四嗪(Diflovidazin)、M印tyldinocap、多效唑(Paclobutrazol)、精喹禾靈 (Quizalofop)、戊菌隆(Pencycuron)、地樂胺(Butralin)、硫丹(Endosulfan)、二 甲 戊樂靈(Pendimethalin)、甲氰菊酉旨(Fenpropathrin)、啼螨酉旨(Fluacrypyrim)、炔 惡草酮(Oxadiargyl)、吡丙醚(Pyriproxyfen)、二 噻農(nóng)(Dithianon)、五氯硝基苯 (Quintozene)、噻嗪酮(Buprofezin)、苯菌酮(Metrafenone)、敵草索(Chlorthal)、克闊樂 (Lactofen)、惡草靈(Oxadiazon)、肟菌酯(Trifloxystrobin)、喔草酯(Propaquizafop)、 苯酰菌胺(Zoxamide)、惡唑酰草胺(Metamifop)、氰氟草酯(Cyhalofop)、甲基立枯 磷(Tolclofos-methyl),噠菌清(Diclomezine)、萘丙胺(Naproanilide)、殺蟲磺 (Bensultap)、三氯殺螨醇(Dicofol)、滅菌丹(Folpet)、百菌清(Chlorothalonil)、雙苯 酰胼(Tebufenozide)、氟噻乙草酯(Fluthiacet)、米爾螨素(Milbemectin) > Fenoxaprop^ 對甲抑菌靈CTolylfluanid)、異惡草胺(Isoxaben)、丙氧喹啉(Proquinazid)、福美鋅 (Ziram)、二氫吡啶(Fluazifop)、三環(huán)錫(Cyhexatin)、滅螨猛(Chinomethionat)、氯蟲 苯甲酰(Chlorantraniliprole)、毒死蜱(Chlorpyrifos)、克啉菌(Tridemorpti)、環(huán)蟲 酰胼(Chromafenozide)、氟喹唑(Fluquinconazole)、阿巴美丁(Abamectin)、抑菌靈 (Dichlofluanid)、氟硫草定(Dithiopyr)、苯草醚(Aclonifen)、伏殺磷(Phosalone)、 噠草特(Pyridate)、腈肟磷(Phoxim)、吡氟氯禾靈(Haloxyfop)、安磺靈(Oryzalin)、 酰胺唑(Imibenconazole)、丙炔氟草胺(Flumioxazin)、環(huán)酯草醚(Pyriftalid)、 甜菜寧(Phenmedipham)、氟嗯菌(Fludioxonil)、環(huán)丙酰菌胺(Carpropamid)、異 聰唑磷(Isoxathion)、吡唑醚菌酯(Pyraclostrobin)、乙硫磷(Ethion)、醚菌酯 (Kresoxim-methyl)、代森聯(lián)(Metiram)、苯菌靈(Benomyl)、聯(lián)苯胼酉旨(Bifenazate)、嘧菌胺(M印anipyrim)、酚硫殺(MCPA-thioethyl)、氟嘧菌酯(Fluoxastrobin)、四 唑酰草胺(Fentrazamide)、吡螨胺(Tebufenpyrad)、腐霉利(Procymidone)、苯酮唑 (Cafenstrole)、噻草定(Thiazopyr)、苯酞(Phthalide)、酞菌酯(Nitrothal-isopropyl)、 環(huán)草定(Lenacil)、磺菌胺(Flusulfamide)、氟啶酰菌胺(Fluopicolide)、啶氧菌酯 (Picoxystrobin)、糖草酯(Quizalofop-P-tefuryl)、氟丁 酰草胺(Beflubutamid)、甲 氧蟲酰胼(Methoxyfenozide)、烯菌酮(Vinclozolin)、嘧啶廂草醚(Pyribenzoxim)、 溴丁酰草胺(Bromobutide)、腈苯唑(Fenbuconazole)、氟蟲腈(Fipronil)、雙苯三唑 醇(Bitertanol)、苯噻草胺(Mefenacet)、Clodinafop、烯唑醇(Diniconazole)、野麥畏 (Triallate)、倍硫磷(Fenthion)、雙炔酰菌胺(Mandipropamid)、定菌磷(Pyrazophos)、 醚菌胺(Dimoxystrobin)、丁 苯嗎啉(i^enpropimorph)、特 丁磷(Terbufos)、谷硫磷 (Azinphos-methyl)、啶酰菌胺(Boscalid)、噻唑菌胺(Ethaboxam)、禾草畏(Esprocarb)、 西瑪三嗪(Simazine)、克菌丹(Captan)、Profoxydim,廂草酮(Tralkoxydim)、異 惡唑草酮(Isoxaflutole)、代森錳鋅(Mancozeb)、雙氯磺草胺(Diclosulam)、環(huán)丙 嘧磺隆(Cyclosulfamuron)、特丁津(Terbuthylazine)、嘧菌酉旨(Azoxystrobin)、 咪唑磺隆(Imazosulfuron)、種菌唑(Ipconazole)、甜菜安(Desmedipham)、氧唑菌 (Epoxiconazole)、口比噻菌胺(Penthiopyrad)、噻氟菌胺(Thifluzamide)、Acibenzolar> 咪唑菌酮(Fenamidone)、苯氧威(Fenoxycarb)、多菌靈(Carbendazim)、氟酰胺 (Flutolanil)、丙硫克百威(Benfuracarb)、烯效唑(Uniconazole)、林丹(Lindane)、撲 滅津(Propazine)、戊炔草胺(Propyzamide)、嗪氨靈(Triforine)、三苯錫(Fentin)、 西維因(Carbaryl)、滅菌唑(Triticonazole)、氟丙嘧草酯(Butafenacil)、蘇云 金芽孢桿菌(Bacillus thuringiensis)、丙森鋅(Propineb)、代森鋅(Zineb)、氟 菌唑(Triflumizole)、呋草酮(Flurtamone)、甲氧噻草胺(Thenylchlor)、嘧啶硫 磷(Pirimiphos-methyl)、稻豐散(Phenthoate)、麥草氟甲酯(Flamprop-M)、異菌脲 (Iprodione)、叔丁苯酰胼(Halofenozide)、滅銹胺(M印ronil)、嘧菌環(huán)胺(Cyprodinil)、 乙嘧酚磺酸酯(Bupirimate)、苯噻菌胺(Benthiavalicarb)、節(jié)草丹(Prosulfocarb)、 莎稗磷(Anilofos)、氯苯嘧啶醇(Fenarimol)、葉枯酞(Tecloftalam)、吡嘧黃隆 (Pyrazosulfuron),敵草腈(Dichlobenil)、睡醚唑(Difenoconazole)、亞胺硫磷 (Phosmet)、二硫化四甲秋蘭姆(Thiram)、殺草丹(Thiobencarb)、茚草酮(Indanofan)、 喹硫磷(Quinalphos)、丙森鋅(Iprovalicarb)、己唑醇(Hexaconazole)、殺螟松 (Fenitrothion)、丁 草胺(Butachlor)、哌草丹(Din^piperate)、棉鈴?fù)?Alanycarb)、 乙基多殺菌素(Spinetoram)、環(huán)酰菌胺(i^enhexamid)、硫菌靈(Thiophanate)、賽苯 隆(Thidiazuron)、滅藻醌(Quinoclamine)、三唑酮草酯(Carfentrazone)、特 丁凈 (Terbutryn)、硫雙滅多威(Thiodicarb)、抑霉唑(Imazalil)、甲胺基阿維菌素苯甲 酸鹽(Emamectin benzoate)、乙拌磷(Disulfoton)、氟苯嘧啶醇(Nuarimol)、乙霉威 (Diethofencarb)、滅蟲威(Methiocarb)、丙溴磷(Profenofos)、苯霜靈(Benalaxyl)、 螺蟲乙酯(Spirotetramat)、苯螨特(Benzoximate)、苯硫威(Fenothiocarb)、噻苯咪唑 (Thiabendazole)、葉菌唑(Metconazole)、撲草凈(Prometryn)、吡唑硫磷(Pyraclofos)、 二氟林(Diflumetorim)、達草滅(Norflurazon)、咪鮮安(Prochloraz)、阿特拉津 (Atrazine)、三唑磷(Triazophos)、氟咯草酮(Flurochloridone)、敵草隆(Diuron)、戊唑醇(Tebuconazole)、糠菌唑(Bromuconazole)、氟硅唑(Flusilazole)、環(huán)丙酸酰 胺(Cyclanilide)、乙呋草黃(Ethofumesate)、胺苯磺隆(Ethametsulfuron)、丙草胺 (Pretilachlor)、氟黃胺草醚(Fomesafen)、甲拌磷(Phorate)、噻草酮(Cycloxydim)Jg 瘟靈(Isoprothiolane)、甲基對硫磷(Parath ion-methyl)、氟噻草胺(Flufenacet)、 稻瘟光(Edifenphos)、硅氟唑(Simeconazole)、噻唑隆(Methabenzthiazuron)、二 嗪 農(nóng)(Diazinon)、環(huán)庚草醚(Cinmethylin)、利谷隆(Linuron)、節(jié)嘧磺隆(Bensulfuron)、 氟嘧磺隆(Primisulfuron)、嘧磺隆酸(Sulfometuron)、三唑酮(Triadimefon)、異丙隆 (Isoproturon)、麥穗寧(Fuberidazole)、唑菌酉享(Triadimenol)、戊菌唑(Penconazole)、 綠麥隆(Chlorotoluron)、草萘胺(Napropamide)、廂醚菌胺(Orysastrobin)、 聰咪唑(Oxpoconazole)、溴草腈(Bromoxynil)、環(huán)唑醇(Cyproconazole)、噠嗪 硫磷(Pyridaphenthion)、嗎菌靈(Dodemorph)、伏草隆(Fluometuron)、氟批磺 隆(Flucetosulfuron)> 土菌靈(Etridiazole)、啼霉胺(Pyrimethanil)、腈菌 唑(Myclobutanil)、苯氧菌胺(Metominostrobin)、粉唑醇(Flutriafol)、萎銹靈 (Carboxin)、馬拉硫磷(Malathion)、丙環(huán)唑(Propiconazole)、氟醚唑(Tetraconazole)、 甲基磺草酮(Mesotrione)、調(diào)環(huán)酸(Prohexadione)、代森錳(Maneb)、氯酯磺草胺酸 (Cloransulam)、噻蟲啉(Thiacloprid)、聚乙酸(Metaldehyde)、唑啉草酯(Pinoxaden)和 莠滅凈(Ametryn)。預(yù)見這些材料可以根據(jù)本發(fā)明的描述配制。水可分散產(chǎn)物形式本發(fā)明提供獲得在其它情況下不溶于水的材料的水可分散形式的方法。這通過形 成不完全的水中間乳液或溶液(其中可溶于水的載體材料和不溶于水的活性物兩者均被 溶解)制備。一旦除去溶劑，留下不溶于水的活性物通過可溶于水的載體材料分散。適當 的載體材料在下文進一步詳細描述。認為所產(chǎn)生的干燥材料不是囊狀物(encapsulate)，因為在干燥產(chǎn)物中并不存在 不溶于水的材料的離散的微米尺寸體。該干燥材料也不是“干乳液”，因為干燥步驟后保留 很少或不保留構(gòu)成乳液“油”相的揮發(fā)性溶劑。在添加水至干燥產(chǎn)物時并未如“干乳液”那 樣再次形成最初的乳液。還認為，組合物不是所謂的固溶體，因為對于本發(fā)明來說可以改變 存在的組分的比例而不損失優(yōu)點。另外從X-射線和DSC研究來看，認為本發(fā)明的組合物不 是固溶體，而包含納米級的、相分離的混合物。優(yōu)選地，干燥步驟后產(chǎn)生的組合物將包含重量比為1 500至9 1(活性物載 體)，優(yōu)選為1 9至9 1的活性物和載體。通過本發(fā)明的方法，活性材料的粒度可降低至低于750nm，并可降低至大約15nm。 優(yōu)選的粒度在50-500nm的范圍內(nèi)。當活性物為藥物時，水可分散產(chǎn)物形式可如下給藥，通過胃腸道外的、經(jīng)口的、眼 內(nèi)的、局部的和透過皮膚的、直腸的、或可吸入的途徑，并且在給藥前可以或不必再分散在 水介質(zhì)中。“乳液”制備法在根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選方法中，不溶于水的活性物的溶劑與水不混溶。因而當 其與水混合時可以形成乳液。這種乳液在噴霧造粒機(spray-granulator)中用作噴霧原 料。
優(yōu)選地，非水相占該乳液的大約10%至大約95% v/v，更優(yōu)選地大約20%至大約 68% ν/ν。典型地在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件下制備所述乳液，例如，通過使用磁力攪拌 棒、均化器或旋轉(zhuǎn)機械攪拌器。該乳液無需特別穩(wěn)定，只要它們在干燥之前不發(fā)生大量相分 離即可。使用高剪切混合裝置的均化是特別優(yōu)選的制造乳液(其中水相為連續(xù)相)的方 式。噴射均化器(jet homogeniser)給出特別好的結(jié)果。認為這種粗滴乳液的避免和乳液 分散相的液滴尺寸的縮小，導(dǎo)致干燥產(chǎn)物中“有效負載(payload)，，材料的改進分散。在根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方法中，制得平均分散相液滴尺寸(采用Malvern峰強度) 在50nm至5000nm之間的水連續(xù)乳液。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，”Ultra-Turrax" T25型實驗室均化 器(或等同物)在高于10，OOOrpm下操作超過1分鐘時產(chǎn)生適當?shù)娜橐?。乳液液滴尺寸與“有效負載”材料的粒子的尺寸(其可以在本發(fā)明材料分散于水 溶液中之后檢測)之間存在直接關(guān)系。我們已經(jīng)確定，用于前體乳液的均化速率的任選的 增加可以降低在再溶解之后的最終粒度。例如，實驗已經(jīng)顯示，在均化速率從13，500rpm增 加至21，500rpm時，再溶解的粒度可以降低接近一半。也相信均化時間在控制再溶解的粒 度方面發(fā)揮作用。均化時間增加時粒度再次降低，且同時粒度分布變得更寬。超聲處理也是降低乳液體系的液滴尺寸的特別優(yōu)選的方式。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Hert Systems Sonicator XL在10檔操作2分鐘是合適的。認為降低了活性物與溶劑和/或載體的相對濃度的組分比例獲得更小的粒度?！皢蜗唷敝苽浞ㄔ诟鶕?jù)本發(fā)明的備選方法中，載體和活性物兩者均可溶于非水溶劑或這樣的溶劑 與水的混合物中。本說明書在此和其它地方中非水溶劑可以是非水溶劑的混合物。將這種 單相混合物用作噴霧造粒機的原料。這是實施本發(fā)明的一種優(yōu)選方法。這種情況下，干燥步驟的原料可以是單相材料，可溶于水的載體和不溶于水的活 性物兩者均溶于所述單相材料中。這種原料也可以是乳液，只要載體和活性物兩者均溶于 同一相中即可。通常認為“單相”法獲得粒度比乳液法更小的更好的納米分散體。認為降低了活性物與溶劑和/或載體的相對濃度的組分比例獲得更小的粒度。在根據(jù)本發(fā)明的還一個備選方法中，單相法或者乳液法被用于制備低密度噴霧干 燥粉末。在這種方法的變體中，該粉末通過冷凍干燥起始溶液或乳液而獲得。這種低密度 粉末然后通過結(jié)合劑溶液進行噴霧造粒，以制備更高密度的顆粒產(chǎn)物。結(jié)合劑溶液可以是 或可以不是上文描述的“單相”或“乳液”法中使用的乳液或溶液。在根據(jù)本發(fā)明的特別優(yōu)選的方法中，噴霧造粒機最初空載啟動，并用作噴霧干燥 器以產(chǎn)生相對低密度產(chǎn)物。這種產(chǎn)物不從該干燥器中取出而是保留于原位，從而當進一步 的乳液或溶液噴霧至該最初形成的粒子上時，其形成用于噴霧造粒過程的種源。干燥噴霧造粒是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。在本發(fā)明的情形下，由于被造粒的乳液中存 在揮發(fā)性非水溶劑，必須特別小心。為了降低使用可燃溶劑時爆炸的風險，可以采用惰性氣 體例如氮氣作為所謂的封閉噴霧造粒系統(tǒng)中的干燥介質(zhì)。可以回收和再次使用該溶劑。
優(yōu)選地，該過程的條件應(yīng)當為入口溫度40°C至250°C，更優(yōu)選地為55°C至130°C ；出口溫度20°C至250°C，更優(yōu)選地為至100°C ；進料濃度1-50%重量的溶解的固體，更優(yōu)選地為10-40%重量的溶解的固體。如上所述，噴霧造粒過程可以是連續(xù)或分批過程?？深A(yù)見多種更改用于上文描述的基本過程。使用的“種源”與通過噴霧液體的干 燥形成的材料相比可以有不同的組成，或者可以是材料的混合物。例如，它們可包含可溶的 或不可溶的粒子，所述粒子選自玻璃珠粒，無機材料，天然粒子包括泥土、淀粉等?？梢允褂?具有不同組成(即不同活性物和/或不同載體)的噴霧液體進行連續(xù)或同時噴霧，例如著 色劑或保護劑的最終包覆。在本發(fā)明的一個特別有利的實施方案中，用作“種源”的天然粒子包括活的材料， 包括植物種子，真菌孢子其它活的物質(zhì)。如上所述，在本發(fā)明的過程中，在至少一種場合，至少滿足下述條件之一a)所述種源是不溶于水的活性物在可溶于水的載體中的納米分散體，和/或，b)當所述噴霧液體在種源表面上干燥時形成此類納米分散體。該過程的變體包括，其中含有活性材料(或其混合物)的納米分散體的預(yù)先形成 的粉末與噴霧液體聚集，該噴霧液體可以與用于形成所述預(yù)先形成的粉末的液體相同或不 同，且該噴霧液體本身可以形成或不形成進一步的納米分散材料。噴霧液體的實例包括包 含聚合物/結(jié)合劑的溶液，或包含具有進一步的不溶于水的活性物溶解在其中的溶劑的乳 液和/或溶液。進一步的變體包括下述那樣的過程，其中“種源”是上文描述的材料且不含納米分 散的活性物。在這些變體中，噴霧液體(是乳液和/或溶液)干燥時形成納米分散體?？梢允褂米畛蹩蛰d的造粒機運行根據(jù)本發(fā)明的過程并且通過噴霧干燥開始以形 成種源。與允許產(chǎn)物從儀器中離開相反，其維持在原位，同時使用相同或不同的乳液或懸浮 液將最初形成的產(chǎn)物造粒并且構(gòu)成更大且更密的粒子。此類過程可在分批模式下運行，或 一旦啟動，可通過除去達到一定預(yù)設(shè)尺寸的粒子而在連續(xù)模式下運行。在所有這些變體中，本發(fā)明的特點在于，至少在某些階段，粒子(其包含在可溶于 水的載體中納米分散的不溶于水的材料)通過噴霧造粒過程生長并變密。該過程的一個優(yōu) 選特征是，噴霧液體包含在一種或多種溶劑中處于溶液狀態(tài)的不溶于水的載體和不溶于水 的活性物兩者，并且進一步優(yōu)選的特征是用于噴霧造粒過程的種源還包含不溶于水的活性 物在不溶于水的載體中的納米分散體。載體材料如上所述，用于納米粒子的載體材料是可溶于水的，其包括形成結(jié)構(gòu)化水相 (structured aqueous phase)以及分子上單分散物種的真溶液。用于多種應(yīng)用的載體材料 可選自適當?shù)腉RAS或FDA許用材料。適當?shù)妮d體包括無機材料、表面活性劑、聚合物，或者 可以是這些材料中的兩種以上的混合物。預(yù)見可以使用其它非聚合物的、有機的、可溶于水的材料如糖類作為載體。但是， 優(yōu)選本文中具體提及的載體材料。適當?shù)妮d體材料(本文中稱作“可溶于水的載體材料”)包括優(yōu)選的可溶于水的聚合物、優(yōu)選的可溶于水的表面活性劑和優(yōu)選的可溶于水的無機材料。優(yōu)選的聚合物載體材料適當?shù)目扇苡谒木酆衔镙d體材料的實例包括(a)天然聚合物(例如天然存在的膠如瓜爾膠、藻酸鹽、刺槐豆膠或多糖如葡聚 糖；聚合物包括合成和天然聚合物例如碳水化合物和蛋白質(zhì)；(b)纖維素衍生物例如黃原膠、木葡聚糖、醋酸纖維素、甲基纖維素、甲基乙基纖維 素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基丁基纖維 素、乙基羥乙基纖維素、羧甲基纖維素及其鹽(例如鈉鹽-SCMC)，或者羧甲基羥乙基纖維素 及其鹽(例如鈉鹽)；(c)由選自下列各項的兩種以上單體制得的均聚物或共聚物乙烯醇、丙烯酸、甲 基丙烯酸、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺甲基丙烷磺酸酯、丙烯酸氨烷基酯、甲基丙烯 酸氨烷基酯、丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸羥乙酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基咪唑、乙烯胺、乙 烯基吡啶、乙二醇和其它烷撐二醇、環(huán)氧乙烷和其它環(huán)氧烷烴、乙烯亞胺(ethyleneimine)、 苯乙烯磺酸酯、乙二醇丙烯酸酯和乙二醇甲基丙烯酸酯；(e)環(huán)糊精，例如β -環(huán)糊精；(f)它們的混合物。當聚合物材料是共聚物時，其可以是統(tǒng)計共聚物(下文中也被稱為無規(guī)共聚物)、 嵌段共聚物、接枝共聚物或超支化共聚物(hyperbranched copolymer)。除了上述所列的那 些之外，也可以包括上面所列那些之外的共聚單體，如果它們的存在不會損壞所獲聚合物 材料的可溶于水或者可分散于水的本性。適當且優(yōu)選的均聚物的實例包括聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酰胺 (如聚-N-異丙基丙烯酰胺)、聚甲基丙烯酰胺；聚丙烯胺(poly-acrylamine)、聚甲基丙烯 胺(poly-methyl-acrylamine)(如聚二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯和聚_N_嗎琳代乙基甲 基丙烯酸酯)、聚乙烯吡咯烷酮、聚苯乙烯磺酸酯、聚乙烯基咪唑、聚乙烯基吡啶、聚-2-乙 基-卩惡唑琳、聚乙烯亞胺及其乙氧基化衍生物。聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙基-嗯唑琳)、聚乙烯醇(PVA)、 羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素(HPMC)和藻酸鹽是優(yōu)選的聚合物載體材料。 優(yōu)選的表面活性劑載體材料載體材料為表面活性劑時，該表面活性劑可以是非離子的、陰離子的、陽離子的、 兩性的或兩性離子的。適當?shù)姆请x子表面活性劑的實例包括乙氧基化甘油三酯；脂肪醇乙氧基化物；烷 基酚乙氧基化物；脂肪酸乙氧基化物；脂肪酰胺乙氧基化物；脂肪胺乙氧基化物；脫水山梨 糖醇鏈烷酸酯；乙基化脫水山梨糖醇鏈烷酸酯；烷基乙氧基化物；Pluronics ；烷基聚葡萄 糖苷；硬脂醇(stearol)乙氧基化物；烷基聚糖苷。適當?shù)年庪x子表面活性劑的實例包括烷基醚硫酸鹽；烷基醚羧酸鹽；烷基苯磺 酸鹽；烷基醚磷酸鹽；磺基琥珀酸二烷基酯(dialkyl sulfosuccinate)；肌氨酸鹽；烷基 磺酸鹽；皂類；烷基硫酸鹽；烷基羧酸鹽；烷基磷酸鹽；鏈烷烴磺酸鹽；二級正烷烴磺酸鹽 (secondary n-alkane sulfonate) ； α -烯烴磺酸鹽；羥乙基磺酸鹽磺酸鹽(isethionate sulfonate)。
適當?shù)年栯x子表面活性劑的實例包括脂肪胺鹽；脂肪二胺鹽；季銨化合物；憐表 面活性劑；锍表面活性劑；Sulfonxonium表面活性劑。適當?shù)膬尚噪x子表面活性劑的實例包括氨基酸(如甘氨酸、甜菜堿、氨基丙酸)的 N-烷基衍生物；咪唑啉表面活性劑、胺氧化物、酰胺基甜菜堿?？梢允褂帽砻婊钚詣┑幕旌衔铩Ｔ谶@樣的混合物中可以存在為液體的各種組分， 只要該載體材料整體上為固體即可。特別優(yōu)選烷氧基化非離子表面活性劑(尤其是PEG/PPG Pluronic 材料)、酚-乙 氧基化物(尤其是TRITON 材料)、烷基磺酸鹽(尤其是SDQ、酯表面活性劑(優(yōu)選Span 和Tween 類型的脫水山梨糖醇酯)和陽離子表面活性劑(尤其是鯨蠟基三甲基溴化 銨-CTAB)作為表面活性劑載體材料。優(yōu)選的無機載體材料載體材料也可以是可溶于水的無機材料，其既不是表面活性劑也不是聚合物。已 發(fā)現(xiàn)簡單的有機鹽是適當?shù)模貏e是與如上所述的聚合物和/或表面活性劑載體材料混合 時。適當?shù)柠}包括碳酸鹽、碳酸氫鹽、鹵化物、硫酸鹽、硝酸鹽和乙酸鹽，特別是鈉、鉀和鎂的 可溶性鹽。優(yōu)選的材料包括碳酸鈉、碳酸氫鈉和硫酸鈉。這些材料具有的優(yōu)點是，它們是廉 價的和生理學上可接受的。它們也是相對惰性的，且可與藥物產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)的許多材料相容。載體材料的混合物是有利的。優(yōu)選的混合物包括表面活性劑和聚合物的組合，其 包括下列的至少一種a)聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素 (HPMC)、藻酸鹽，和下列的至少一種b)烷氧基化非離子表面活性劑(尤其是PEG/PPG Pluronic 材料)、酚-乙氧 基化物(尤其是TRITON 材料)、烷基磺酸鹽(尤其是SDQ、酯表面活性劑(優(yōu)選Span 和Tween 類型的脫水山梨糖醇酯)和陽離子表面活性劑(尤其是鯨蠟基三甲基溴化 銨-CTA^。該載體材料也可以是可溶于水的小有機材料，其既非表面活性劑、聚合物，也非無 機載體材料。已發(fā)現(xiàn)簡單的有機糖類是適當?shù)?，特別是與如上所述的聚合物和/或表面活 性劑載體材料混合時。適當?shù)男∮袡C材料包括甘露醇、聚葡萄糖、木糖醇和菊糖等。非水溶劑本發(fā)明的組合物包括至少一種揮發(fā)性的、非水溶劑。這可以與相關(guān)干燥步驟的原 料中的其它溶劑混溶，或與那些溶劑一起可以形成乳液。本發(fā)明的一種備選形式中，采用單一的、非水溶劑，其中可以在活性物和載體的存 在下與水形成單相。用于這些實施方案的優(yōu)選溶劑為極性溶劑、質(zhì)子溶劑或非質(zhì)子溶劑。通 常優(yōu)選的溶劑具有大于1的偶極矩和大于4. 5的介電常數(shù)。特別優(yōu)選的溶劑選自由下述組成的組鹵仿(優(yōu)選二氯甲烷、氯仿)，低級 (Cl-Cio)醇(優(yōu)選甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇)，有機酸(優(yōu)選甲酸、乙酸)，酰胺(優(yōu)選甲 酰胺、N，N-二甲基甲酰胺)，腈(優(yōu)選乙腈)，酯(優(yōu)選乙酸乙酯)，醛和酮(優(yōu)選甲基乙基 酮、丙酮)，和其它包含具有適當大的偶極的雜原子鍵的與水混溶的物種(優(yōu)選四氫呋喃、
二烷基亞砜)。鹵仿、低級醇、酮和二烷基亞砜是最優(yōu)選的溶劑。
本發(fā)明的另一備選形式中，該非水溶劑是與水不混溶的且形成乳液。乳液的非水相優(yōu)選地選自下列組的揮發(fā)性有機溶劑中的一種或多種·烷烴，優(yōu)選庚烷、正己烷、異辛烷、十二烷、癸烷； 環(huán)狀烴，優(yōu)選甲苯、二甲苯、環(huán)己烷；·鹵代烷烴，優(yōu)選二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷(氯仿)、氟代三氯甲烷和四氯乙 烷；·酯，優(yōu)選乙酸乙酯； 酮，優(yōu)選2-丁酮； 醚，優(yōu)選二乙醚；·揮發(fā)性環(huán)狀硅氧烷，優(yōu)選含有4-6個硅單元的直鏈或是環(huán)狀聚二甲基硅氧烷 (cyclcomethicone)。適當?shù)膶嵗?DC245 和 DC!M5，二者可從 Dow Corning Inc.獲得。優(yōu)選的溶劑包括二氯甲烷、氯仿、乙醇、丙酮和二甲基亞砜。優(yōu)選的非水溶劑，無論是否混溶，具有低于150°C的沸點、并且更優(yōu)選地具有低于 100°c的沸點，由此有利于實際條件下的干燥、特別是噴霧造粒且不使用專用設(shè)備。優(yōu)選地， 它們是不可燃的，或者具有高于本發(fā)明方法中遇到的溫度的閃點。優(yōu)選地，該非水溶劑占形成的任意乳液的約10% -約95% v/v，更優(yōu)選地約 20% -約80% ν/ν。單相法中溶劑水平優(yōu)選為20-100% ν/ν。特別優(yōu)選的溶劑為醇，特別是乙醇和鹵代溶劑，更優(yōu)選含氯的溶劑，最優(yōu)選選自 (二-或三-氯甲烷)的溶劑。任選的助表面活性劑除了非水溶劑之外，在干燥步驟之前組合物中可以采用任選的助表面活性劑。我們已確定，加入相對少量的揮發(fā)性助表面活性劑降低了制得的材料的粒子直 徑。這點可以顯著影響粒子體積。例如，從四了 降低到252nm對應(yīng)于粒度降低大約40%。 由此，加入少量的助表面活性劑提供了在不改變最終產(chǎn)物配方的情況下，降低根據(jù)本發(fā)明 的材料的粒度的、簡單且廉價的方法。優(yōu)選的助表面活性劑為短鏈醇或胺，沸點< 220°C。優(yōu)選的助表面活性劑為直鏈醇。優(yōu)選的助表面活性劑為伯醇和胺。特別優(yōu)選的助 表面活性劑選自3-6個碳的醇。適當?shù)拇贾砻婊钚詣┌ㄕ?、正丁醇、正戊醇、正?醇、己胺和它們的混合物。優(yōu)選地，該助表面活性劑以低于溶劑的量(以體積計)存在，優(yōu)選地溶劑與助表面 活性劑之間的體積比范圍為100 40至100 2，更優(yōu)選為100 30至100 5。優(yōu)選的噴霧-造粒機原料典型的噴霧-造粒機原料包括a)表面活性劑，b)至少地，非水溶劑，c)超過0. 的至少一種不溶于水的活性物，溶于該原料中，d)聚合物，和e)任選的水。優(yōu)選的噴霧造粒機原料包括
a)至少一種非水溶劑，其選自二氯甲烷、氯仿、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、和它們的混 合物，b)表面活性劑，其選自PEG共聚物非離子表面活性劑(尤其是PEG/PPG Pluronic 材料)、烷基磺酸鹽(尤其是SDQ、酯表面活性劑(優(yōu)選span 和Tween 類型的脫水山梨 糖醇酯)和陽離子表面活性劑(尤其是鯨蠟基三甲基溴化銨-CTAB)和它們的混合物，c)超過0. 的至少一種不溶于水的活性物，d)聚合物，其選自聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙 基纖維素和羥丙基甲基纖維素(HPMC)、藻酸鹽和它們的混合物，和e)任選地，水。本發(fā)明中使用的干燥原料為乳液或是溶液，其優(yōu)選地不含任何固體物質(zhì)且特別優(yōu) 選地不含任何未溶解的活性物。特別優(yōu)選地，組合物中活性物的水平應(yīng)是使得干燥組合物中的負載量低于40%重 量，且更優(yōu)選地低于30%重量。此類組合物具有如上所討論的小粒度和高效率的優(yōu)點。水分散形式在可溶于水的載體材料與水混合時，載體溶解且不溶于水的活性物以足夠細小的 形式分散在整個水中，其在許多方面表現(xiàn)為類似可溶材料。干燥產(chǎn)物中不溶于水的材料的 粒度優(yōu)選使得，溶解于水中時，不溶于水的材料具有小于1微米的粒度(通過本文中所述的 Malvern方法測量)。認為對于活性物來說在固體形式分散于水中時不存在顯著的粒度降 低。通過應(yīng)用本發(fā)明，可以使“不溶于水的”材料的顯著性水平(significant level) 達到很大程度上等同于真溶液的狀態(tài)。將干燥產(chǎn)物溶于水時，常常能夠獲得包含大于 0. 1%、優(yōu)選大于0.5%且更優(yōu)選地大于的不溶于水的材料的光學透明溶液。為了進一步理解本發(fā)明并付諸實施，下面參照非限制性實施例對其進行了進一步 描述。
實施例實施例1 制備水可分散形式的輔酶QlO造粒在Glatt型GPCG3. 1流化床造粒儀器上進行。配方
權(quán)利要求
1.一種用于制備包含不溶于水的活性物的可溶于水的組合物的方法，所述方法包括步驟a)提供液體混合物，其包含 i)溶解的不溶于水的活性物， )溶解的可溶于水的載體，iii)用于所述活性物和所述載體的每一種的溶劑，和b)將所述混合物噴霧造粒以除去所述溶劑或每種溶劑，并獲得基本上無水且無溶 劑的所述不溶于水的活性物在所述載體中的納米分散體，所述不溶于水的活性物在具有 999-20nm尺寸范圍的納米粒子中。
2.一種用于制備包含不溶于水的活性物的可溶于水的組合物的方法，所述方法包括步驟a)提供基本上無溶劑的粉末，其包含分散在可溶于水的載體中的不溶于水的活性物， 所述不溶于水的活性物在具有999-20nm尺寸范圍的納米粒子中，和，b)將所述粉末噴霧造粒，從而獲得更大且更密的粒子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其包括步驟a)提供乳液，其包含i)所述活性物試劑在用于其的與水不混溶的溶劑中的溶液，和 )所述載體的水溶液，和，b)將所述乳液噴霧造粒以除去水和所述與水不混溶的溶劑，從而獲得顆粒的、基本上 無水且無溶劑的所述活性物在所述載體中的納米分散體。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其包括步驟a)提供單相混合物，其包含 i)至少一種非水溶劑， )任選地，水，iii)可溶于水的載體材料，其在(i)和(ii)的混合物中是可溶的，和iv)不溶于水的活性物，其在(i)和(ii)的混合物中是可溶的，和，b)將所述溶液噴霧造粒以除去水和所述與水混溶的溶劑，從而獲得顆粒的、基本上無 水且無溶劑的所述活性物在所述載體中的納米分散體。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的方法，其中所述噴霧造粒過程在入口溫度為55°C至 130°C且出口溫度為:35°C至100°C實施，并且其中所述出口溫度低于所述入口溫度。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的方法，其中所述載體材料包括聚合物和/或表面活性劑。
7.—種可通過權(quán)利要求1-6中任一項的方法獲得的無溶劑的、顆粒產(chǎn)物。
8.一種包含可溶于水的載體材料的無溶劑的、顆粒產(chǎn)物，所述產(chǎn)物具有在20微米至 IOmm范圍內(nèi)的粒度和大于0. 4g/cm3的堆積密度，所述載體材料具有分散于其中的不溶于 水的活性物，其中添加水時所述載體溶解從而形成具有低于SOOnm、優(yōu)選低于500nm且更優(yōu) 選低于200nm的峰粒度的所述活性物的水分散體。
9.一種用于制備包含可溶于水的活性物的可溶于油的組合物的方法，所述方法包括步驟a)提供液體混合物，其包含 i)溶解的可溶于水的活性物， )溶解的可溶于油的載體，iii)用于所述活性物和所述載體的每一種的溶劑，和b)將所述混合物噴霧造粒以除去所述溶劑或每種溶劑并獲得粒子，所述粒子包含基本 上無水且無溶劑的所述可溶于水的活性物在所述載體中的納米分散體，所述可溶于水的活 性物在具有999-20nm尺寸范圍的納米粒子中。
10.一種用于制備包含可溶于水的活性物的可溶于油的組合物的方法，所述方法包括 步驟a)提供基本上無溶劑的粉末，其包含分散在可溶于油的載體中的可溶于水的活性物， 所述可溶于水的活性物在具有999-20nm尺寸范圍的納米粒子中，和，b)將所述粉末噴霧造粒，從而獲得更大且更密的粒子。
11.一種用于制備包含可溶于水的活性物和不溶于水的載體的組合物的方法，所述方 法包括步驟a)形成乳液，其包含i)所述載體在用于所述載體的與水不混溶的溶劑中的溶液，和 )所述活性物的水溶液，和，b)將所述乳液噴霧造粒以除去水和所述與水不混溶的溶劑，從而獲得基本上無水且無 溶劑的所述活性物在所述載體中的納米分散體。
12.一種用于制備包含可溶于水的活性物和可溶于油的載體的組合物的方法，所述方 法包括步驟a)提供單相混合物，其包含 i)至少一種非水溶劑， )任選地，水，iii)可溶于油的載體材料，其在(i)和(ii)的混合物中是可溶的，和iv)可溶于水的活性物，其在(i)和(ii)的混合物中是可溶的，和，b)將所述溶液噴霧造粒以除去水和所述與水混溶的溶劑，從而獲得基本上無水且無溶 劑的所述活性物在所述載體中的納米分散體。
13.一種包含可溶于油的載體材料的無溶劑的、顆粒產(chǎn)物，所述產(chǎn)物具有在20微米至 IOmm范圍內(nèi)的粒度和大于0. 4g/cm3的堆積密度，所述載體材料具有分散于其中的可溶于 水的活性物，其中添加油時所述載體溶解以形成具有低于800nm、優(yōu)選低于500nm且更優(yōu)選 低于200nm的峰粒度的所述活性物的分散體。
全文摘要
一種用于制備包含不溶于水的活性物的可溶性組合物的方法，該方法或者包括以下步驟a)提供液體混合物，其包含i)溶解的不溶于水的活性物，ii)溶解的可溶于水的載體，iii)用于該活性物和該載體的每一種的溶劑，和b)將該混合物噴霧造粒以除去該溶劑或每種溶劑并獲得基本上無溶劑的不溶于水的活性物在該載體中的納米分散體，所述不溶于水的活性物在具有999-20nm尺寸范圍的納米粒子中；該方法或者包括以下步驟a)提供基本上無溶劑的粉末，其包含分散在可溶于水的載體中的不溶于水的活性物，所述不溶于水的活性物在具有999-20nm尺寸范圍的納米粒子中，和，b)將該粉末噴霧造粒從而獲得更大且更密的粒子。本發(fā)明還涉及包含可溶于水的載體材料的無溶劑的、顆粒產(chǎn)物，該產(chǎn)物具有在20微米至10mm范圍內(nèi)的粒度和大于0.4g/cm3的堆積密度，該載體材料具有分散于其中的不溶于水的活性物，其中添加水時該載體溶解而形成具有低于800nm、優(yōu)選低于500nm且更優(yōu)選低于200nm的峰(z-均值)粒度的該活性物的水分散體。本發(fā)明還涉及類似的“反向”方法，其中活性物是可溶于水的并且載體是可溶于油的。
文檔編號A61K9/16GK102149367SQ200980132343
公開日2011年8月10日 申請日期2009年7月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月18日
發(fā)明者多麗絲·安格斯, 戴維·約翰·鄧卡夫, 斯蒂文·保羅·蘭納德, 王東, 艾利森·杰恩·福斯特 申請人:聯(lián)合利華公司