專利名稱：作為ep4受體拮抗劑的雜環(huán)酰胺衍生物的制作方法
作為EP4受體拮抗劑的雜環(huán)酰胺衍生物該申請要求美國臨時(shí)申請編號61/188，888的優(yōu)先權(quán)，在此通過引用納入其全部 內(nèi)容。本發(fā)明的背景本發(fā)明涉及雜環(huán)酰胺衍生物，或它們藥學(xué)上可接受的鹽，藥學(xué)上可接受的藥物前 體，由此制成的藥物成分，以及它們在包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物中的醫(yī)用。本發(fā)明的化合物 具有前列腺素E2受體拮抗劑的活性，它可用于治療或減輕疼痛和炎癥，以及其他炎癥相關(guān) 疾病如關(guān)節(jié)炎等。前列腺素是引發(fā)疼痛、發(fā)燒和其他與炎癥相關(guān)癥狀的介質(zhì)。前列腺素E2(PGE2)是 與炎癥有關(guān)的花生酸主要代謝產(chǎn)物。此外，前列腺素E2還參與各種生理和/或病理癥狀， 如痛覺過敏、子宮收縮、消化道蠕動(dòng)、覺醒、胃酸分泌的抑制、血壓、血小板功能、骨代謝、血 管生成等等。前列腺素E2受體四個(gè)亞型(EP1，EP1，EP3和EP4)表現(xiàn)出不同的藥理學(xué)特性， 已分別被識別和克隆出。EP4亞型，是一種G蛋白偶聯(lián)受體，刺激cAMP的產(chǎn)生，在多種組織 中分布，表明在前列腺素E2在介導(dǎo)生物學(xué)活動(dòng)中有重要作用。專利出版物WO 96/06822， WO 96/11902，EP 752421-A1, WO 03/16254, WO 05/021508 和 WO 07/121578 公開多種可治 療前列腺素引起的疾病的化合物。前列腺素受體及其最常用的選擇性激動(dòng)劑和拮抗劑的特征和治療實(shí)用性已被廣 泛地研究《花生酸類從生物技術(shù)到治療應(yīng)用》，i^olchSamuelsson，Maclouf和Velo編輯， Plenum出版社，紐約，1996年，第14章，137-154頁；《脂質(zhì)介質(zhì)和細(xì)胞信號雜志》，1996年， 14卷，83-87頁；《前列腺素和其他脂質(zhì)介質(zhì)》，2002年，69卷，557-573頁。因此，利用選擇性的前列腺素E2的配體、激動(dòng)劑或拮抗劑對前列腺素E2受體亞型 的作用可以達(dá)到解熱和鎮(zhèn)痛作用，其作用類似于傳統(tǒng)的非甾體類抗炎藥。此外，特定的前列 腺素配體對血管穩(wěn)定、生殖、胃腸功能及骨代謝有作用。與NSAID(非特異性的環(huán)氧合酶抑 制劑)不同，選擇性前列腺素配體可減少副作用。特別是這類化合物被認(rèn)為具有減少胃腸 道毒性的潛力，減少潛在的腎毒副作用，減少對凝血時(shí)間的影響，以及減少阿司匹林敏感患 者的哮喘誘發(fā)。研究表明，膠原抗體注射小鼠誘導(dǎo)的慢性炎癥主要是通過前列腺素E2受體EP4亞 型介導(dǎo)的。參閱《臨床研究雜志》0002，110,651-658)。最近，發(fā)表于《自然醫(yī)學(xué)》(姚等， 2009年5月M日在線發(fā)表)的研究提供證據(jù)表明，PGE2-EP4信號通路通過Thl細(xì)胞分化 和Thl7擴(kuò)增促進(jìn)免疫炎癥反應(yīng)，從而表明EP4拮抗劑可能對免疫疾病具有治療作用，如多 發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸道疾病以及過敏性皮膚疾病。本發(fā)明涉及治療PGE2介導(dǎo)的疾病的新化合物和方法，以及使用的藥物成分。本發(fā) 明的藥物成分與NSAID和鴉片類藥物不同，是針對E型前列腺素的疼痛和抗炎效應(yīng)的拮抗 劑。尤其是，本發(fā)明涉及PGE2受體EP4亞型拮抗劑的新化合物。因此，該化合物預(yù)計(jì)對治 療包括人類的哺乳動(dòng)物由EP4受體介導(dǎo)的疾病或不適有治療作用，包括急性和慢性疼痛、 骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和癌癥。發(fā)明摘要本發(fā)明涉及一系列新型的酰胺衍生物，可作為EP4受體拮抗劑用于EP4受體介導(dǎo) 的疾病或不適，如急性和慢性疼痛、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和癌癥。藥品成分及其使用方 法也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。發(fā)明的詳細(xì)說明定義此處使用的縮寫具有傳統(tǒng)的化學(xué)和生物學(xué)含義?！巴榛北旧砘蜃鳛榱硪环N成分的基團(tuán)，指的是，除非另有說明，直鏈(即無支鏈) 或支鏈，或環(huán)狀碳?xì)浠衔镒杂苫?，或兩者兼而有之，這些可能是完全飽和、單不飽和或多 不飽和，可以包括雙價(jià)和多價(jià)自由基。含有指定的碳原子數(shù)(即&至(1(|)表示一到十個(gè)碳。 飽和烴自由基的例子包括，但不限于，如下基團(tuán)，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、 異丁基、仲丁基、環(huán)己基、(環(huán)己基)甲基、環(huán)丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基 等同族體和異構(gòu)體，等等。不飽和烷基基團(tuán)含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，或三鍵。不飽和烷基組 的示例包括，但不限于，乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-異戊烯、2-( 丁二烯)、2，4-戊二烯、 3-(1,4-戊二烯)、乙炔基、1-，3-丙炔、3- 丁炔基，以及較高級的同族體和異構(gòu)體。僅限于 碳?xì)浠衔锘鶊F(tuán)的烷基基團(tuán)被稱為“同族烷基”。“氟烷基”是指上述定義的烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被氟原子取代?！皝啛N基”本身或作為另一替代物的基團(tuán)是指烷基衍生出來的二價(jià)基團(tuán)，例子有但 不限于-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH = CHCH2-^-CH2C = CCH2-、_CH2CH2CH(CH2CH2CH3) CH2-。通常情 況下，烷基(或亞烴基)基團(tuán)含有1至對個(gè)碳原子，而那些含有10個(gè)或更少碳原子的基團(tuán) 是本發(fā)明的首選原子團(tuán)。“低級烷基”或“低級亞烴基”是指短鏈烷基或亞烴基基團(tuán)，一般有 八個(gè)或更少的碳原子?！叭不笔侵赴辽僖粋€(gè)碳碳三鍵的碳鏈，并可能是直鏈或支鏈或其組合。炔基 的例子包括乙炔基、丙炔、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等等。“環(huán)烷基”是指單環(huán)或雙環(huán)飽和碳環(huán)，每個(gè)環(huán)有3到10個(gè)碳原子。環(huán)烷基的一個(gè) “融合類似物”是指與烷基或異烷基基團(tuán)融合的單環(huán)，其連接點(diǎn)位于非芳香族基團(tuán)。環(huán)烷基 和融合類似物的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、四羥萘基、十羥萘基、茚
滿基等等?！巴檠趸笔侵负欢〝?shù)量的直鏈或支鏈碳原子的烷氧基。例如，Cp6烷氧基，包括 甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基等等?！爱愅榛保旧砘蚪Y(jié)合其他術(shù)語，除非另有說明，是指一個(gè)穩(wěn)定的直鏈或支鏈，或 環(huán)狀碳?xì)浠鶊F(tuán)，或其組合，包括至少一個(gè)碳原子和至少一個(gè)雜原子，雜原子選自0、N、P和 S原子組，其中N、P和S原子可隨意被氧化，而氮雜環(huán)原子可隨意被季銨化。雜原子0、 N、P及S和Si可處于異烷基內(nèi)部的任何位置，或位于烷基基團(tuán)與分子其它部分連接的位 置。例子包括，但不限于，-CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S (O)2-CH3, -CH = CH-O-CH3, -Si (CH3) 3、-CH2-CH = N-OCH3> -CH = CH-N (CH3)-CH3、-O-CH3> -O-CH2-CH3 和-CN?？梢杂袃蓚€(gè)或三個(gè)連續(xù)雜環(huán)原 子，例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si (CH3) 3。同樣，術(shù)語“異烷基”本身或作為另一替代物的 基團(tuán)是指烷基衍生出來的二價(jià)基團(tuán)，例如，但不限于，-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-0對于異烷基基團(tuán)，雜原子也可以占用一個(gè)或兩個(gè)鏈末端(例如，單氧亞烴基，雙氧 亞烴基，單氨基亞烴基，雙氨基亞烴基等等)。此外，對亞烴基和異亞烴基耦合基團(tuán)，聯(lián)結(jié)基 分子式的寫出方向并沒有指明聯(lián)結(jié)基的方向。例如，分子式中的-C(O)OR'-表示-C(O) OR'-和-R' 0C(0)-。如上所述，異烷基基團(tuán)，正如這里使用的，包括那些通過雜原子連接 至分子其余部分的基團(tuán)，如-C(O)R' ,-C(O)NR' ,-NR' R"、-OR'、-SR'和 / 或-SO2R'。 首先列舉“異烷基”，隨后列舉特定的異烷基基團(tuán)，如-NR' R"或同類物，可以理解的是，異 烷基和-NR’ R”并非多余或互相排斥。相反，列舉特定的異烷基基團(tuán)以增加清晰性。因此， 術(shù)語“異烷基”不應(yīng)該被解釋為不包含特定的異烷基基團(tuán)，如-NR’ R"或同類物。“環(huán)烷氧基”是指上述定義的環(huán)烷基結(jié)合一個(gè)氧原子，如環(huán)丙基?！胺檠趸笔侵干鲜龆x的烷氧基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被氟原子取代?！胺枷慊笔侵竼苇h(huán)或雙環(huán)芳香環(huán)，芳香環(huán)中只包含碳原子。芳香基“融合類似物” 是指芳香基與單環(huán)環(huán)烷基或單環(huán)雜環(huán)烷基融合，其中連接點(diǎn)位于芳香基團(tuán)。芳香基和融合 類似物的例子包括苯、萘、茚滿基、茚基、四氫萘基、2，3-二氫苯并呋喃基、二氫苯并呲喃基、 1，4_苯并二氧雜環(huán)等等。“雜環(huán)芳香基”是指單環(huán)或雙環(huán)芳香環(huán)，每個(gè)芳香環(huán)至少含有N、0和S中的一個(gè)雜 環(huán)原子，并且每個(gè)環(huán)含有5至6個(gè)原子。雜環(huán)芳香基的“融合類似物”是指雜環(huán)芳香基與 單環(huán)環(huán)烷基或單環(huán)雜環(huán)芳香基融合，其中鏈接點(diǎn)位于芳香基上。雜環(huán)芳香基的例子包括異 唑基、異噻唑基、批唑基、吡啶基、惡唑基、氧重氮基、硫重氮基、噻唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃 基、三嗪基、噻吩、嘧啶、噠嗪基、吡嗪基、苯并惡唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并硫 基、呋喃Q，3-b)吡啶、喹啉、吲哚、異喹啉基等等。在Ar1和Ar2定義中提及的所謂的芳香基和雜環(huán)芳香基是無取代基的或是至少含 有一個(gè)取代基α ；所謂的取代基α選自鹵素原子，含1至4個(gè)碳原子的烷基，含1至4個(gè) 碳原子的烷氧基，含1至4個(gè)碳原子的鹵烷基，含1至4個(gè)碳原子的鹵烷氧基、氰基，含2至 6個(gè)碳原子的炔基，含1至5個(gè)碳原子的烷?；?至7個(gè)環(huán)原子的環(huán)烷基，雜環(huán)芳香基， 芳香基，含7至10個(gè)碳原子的烷氧基，芳香碳?；?，兩個(gè)相鄰-X基團(tuán)隨意結(jié)合形成一個(gè)含3 個(gè)或4個(gè)碳原子的亞烴基或亞鏈烯基，氨基碳?；?，含2至5個(gè)碳原子的烯基，含1至4個(gè)碳 原子的硫烷基，氨基亞硫?；?，氨基磺?；?，羥基，含1至4個(gè)碳原子的羥烷基，硝基，氨基， 羧基，含2至5個(gè)碳原子烷氧碳酰基，含1至4個(gè)碳原子的烷氧基，含1至4個(gè)碳原子的烷基 磺酰，含1至6個(gè)碳原子的鏈烷?；?烷基)氨基，在鏈烷?；屯榛?至6個(gè)碳原子 的鏈烷?；被榛阪溚轷；兔恳煌榛?至6個(gè)碳原子的鏈烷?；?烷基)氨 基烷基，含1至4個(gè)碳原子的烷基磺酰氨基，含1至6個(gè)碳原子的烷基氨基碳?；?，含1至 6個(gè)碳原子的單或雙烷基氨基亞硫?；?，含1至6個(gè)碳原子的單或雙烷基氨基磺酰基，含1 至4個(gè)碳原子的氨基烷基，含1至6個(gè)碳原子的單或雙烷基氨基，每一烷基均含1至6個(gè)碳 原子的單或雙烷基氨基烷基，含7至10個(gè)碳原子的芳烷基，在烷基含1至4個(gè)碳原子的雜 環(huán)芳烷基，在烷氧基含1至4個(gè)碳原子的雜環(huán)芳烷基，含1至4個(gè)碳原子的烷基磺酰氨基?！半s環(huán)”是指單環(huán)或雙環(huán)飽和環(huán)，至少含有N、S和0中的一個(gè)雜原子，每個(gè)所謂的環(huán) 含3至10個(gè)原子，結(jié)合點(diǎn)可能是碳或氮。雜環(huán)“融合類似物”是指單環(huán)雜環(huán)融合到芳香基或 雜環(huán)芳香基，其中的連接點(diǎn)位于非芳香基團(tuán)?！半s環(huán)”和融合類似物的例子包括吡略、哌唆、 哌嗪、咪唑烷基、2，3-二氫呋喃Q，3-b)吡啶、苯嗪基、四氫對苯二酚、四氫異喹啉基、四氫吲哚等等。該術(shù)語也包括部分不飽和非芳香單環(huán)，如2-或4-吡啶，通過氮或N-取代-(1H， 3H)嘧啶-2，4-二酮(N-取代尿嘧啶)連接?！胞u”或“鹵素”本身或作為另一替代物的部分，除非另有說明，是指氟、氯、溴或碘 原子。此外，“鹵烷基”等術(shù)語是括單鹵素烷基和多鹵素烷基。例如，術(shù)語“鹵(C1-C4)烷基” 包括，但不僅限于，三氟甲基、2，2，2-三氟乙烷基、四氯丁基、三溴丙基等等。術(shù)語“同時(shí)給藥”是指同時(shí)給予一種或多種治療藥物。術(shù)語“同時(shí)給藥”不僅包括 在單一的藥物劑型給予兩種藥物，而且包括每一種活性藥劑以單獨(dú)的藥物劑型給予。如果 使用單獨(dú)劑量劑型，可在同一時(shí)間給藥，即同時(shí)進(jìn)行。術(shù)語“順序給藥”是錯(cuò)開時(shí)間單獨(dú)給藥。因此，例如，可以按順序給藥，使得患者可 同時(shí)實(shí)現(xiàn)阿司匹林和本發(fā)明中的化合物的有益療效。因此，例如，如果本發(fā)明的化合物與阿 斯匹林給藥都是每天給藥一次，兩種藥物順序給藥之間的間隔可達(dá)十二小時(shí)?！扒八帯笔侵敢环N可以在體內(nèi)被轉(zhuǎn)換為母體藥物的藥劑。前藥往往是有用的，因?yàn)?在某些情況下，它們可能會比母體藥物更容易給藥。例如，通過口服給藥，它們可有生物利 用度，而母體藥物則不能。在藥物成分方面，前藥也可比母體藥物具有更好的溶解度。前體 藥物的一個(gè)例子(但不限于此)是結(jié)構(gòu)式I的成分，它作為酯類化合物(“前藥”)給藥，以 促進(jìn)跨細(xì)胞膜傳輸(水溶性對其移動(dòng)性不利)，但是，當(dāng)它代謝水解為羧酸時(shí)，活性成分一 旦進(jìn)入細(xì)胞，水溶性是有益的。前藥的又一個(gè)例子(同樣不是為了限制術(shù)語的范圍)，可能 是一種結(jié)合到酸基團(tuán)的短肽，最終在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)換為活性成分。本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)式I的部分化合物，可用作EP4選擇性拮抗劑
權(quán)利要求
1.分子式I所示化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽類，其中
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽類，其中
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中具有結(jié)構(gòu)
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽類，其中
8.根據(jù)權(quán)利要求1的該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽類，其為分子式Ia所示
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，為分子式Λ的一氧化氮釋放酯前 體藥物的形式
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，為分子式Ic的一氧化氮釋放酯 前體藥物的形式。
分子式Ic 或藥學(xué)上可接受的鹽類，其中 Z是O、S或NRe，Re是氫、烷基或芳基；V獨(dú)立為O或S，每個(gè)V獨(dú)立連接到C1-Cltl烷基的任何一個(gè)碳原子； η 是 1、2、3 或 4。
11.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，為分子式Id的一氧化氮釋放前 體藥物的形式
12.根據(jù)權(quán)利要求8的具有分子式Ie的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽
13.根據(jù)權(quán)利要求9的具有分子式If的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽
14.根據(jù)權(quán)利要求10的具有分子式Ig的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽
15.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中-K-L-M-是-C(R3) =C(R4)-N-。
16.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中-K-L-M-是-C(R3)= N-N-。
17.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中-K-L-M-是-N(R4)-C(Rs)= C-。
18.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中-K-L-M-是-N= C(R3)-N-。
19.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中-K-L-M-是-N= N-N-。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的具有分子式讓的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽
21.根據(jù)權(quán)利要求1的具有分子式Ii的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽
22.根據(jù)權(quán)利要求1的具有分子式Ij的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽
23.根據(jù)權(quán)利要求1的具有分子式讓的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽
24.根據(jù)權(quán)利要求1的具有分子式Il的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽
25.根據(jù)權(quán)利要求1的具有分子式Lii的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽
26.根據(jù)權(quán)利要求1的具有分子式In的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽
27.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自下列化合物4-((1硫(-1-{14-(4-氯芐基)-4!1-噻吩[3，2-b]吡咯_3_羰基]氨基}乙基)苯甲酸；4-((1硫)-1-{[4-(4_氯芐基)-2-甲基-4H-噻吩[3，2_b]吡咯_3_羰基]氨基}乙 基)苯甲酸；4- ((1硫)-1-{[4- (4-三氟甲基苯)-2-甲基-4H-噻吩[3，2_b]吡咯-3-羰基]氨基} 乙基)苯甲酸；4-(1-114-(4-氯芐基)-2-甲基-4H-噻吩[3，2_b]吡咯_3_羰基]]環(huán)丙基})苯甲酸；4- (1- {[2-甲基-4- (4-三氟甲基芐基)-4H-噻吩[3，2_b]吡咯-3-羰基]氨基}環(huán)丙 基})苯甲酸；4-(1-{[5-氧代-4-(4-三氟甲基苯)-5，6-二氫-4!1-噻吩[3，2_b]吡咯_3_羰基]氨 基}環(huán)丙基})苯甲酸；4- ((1硫)-1-{[5-氯-1- (4-氯芐基)-2-氧代-2，3- 二氫-IH-吲哚-7-羰基]氨基} 乙基)苯甲酸；4- ((1硫)-1-{[6-氯-3- (4-氯芐基)-2-氧代-2，3- 二氫苯并惡唑_4_羰基]氨基} 乙基)苯甲酸；4-(1-{[6-氯-2-羰基-3-(4-三氟甲基苯)-2，3-二氫苯惡唑-4-羰基]氨基}環(huán)丙 基})苯甲酸；4-((1硫)-1-{[7_氯-3-(4-三氟甲基苯)中氮茚-5-羰基]氨基}乙基)苯甲酸； 4-(1-{[7-氯-3-(4-三氟甲基苯氧基)中氮茚-5-羰基]氨基}環(huán)丙基})苯甲酸； 4-(1-{[7-氯-3-(4-三氟甲基苯氧基)咪唑并[l，2-a]吡啶_5_羰基]氨基}環(huán)丙 基})苯甲酸；4-((1硫)-1-{[7_氯-3-(4-三氟甲基苯氧基)咪唑[l，2-a]吡啶_5_羰基]氨基} 乙基)苯甲酸；4-((1硫)-1-{[7_氯-3-(4-三氟甲基苯硫基)-咪唑[l，2-a]吡啶_5_羰基]氨基} 乙基)苯甲酸；4-(1_([7-氯-3-(4-三氟甲基苯)-咪唑[1,2-a]吡啶_5_羰基]氨基}環(huán)丙基})苯 甲酸；4- (1- {[7-氟-3- (4-三氟甲基苯)-咪唑[1，2-a]吡啶-5-羰基]氨基}環(huán)丙基})苯 甲酸；4- (1- {[7-氟-3- (4-三氟甲基苯)-氮茚-5-羰基]氨基}-環(huán)丙基)苯甲酸； 4-((1硫-1-{[7-氟-3-(4-三氟甲基苯)中氮茚-5-羰基]氨基}乙基)苯甲酸； 4- (1- {[7-氟-3- (4-三氟甲基苯)-氮茚-5-羰基]氨基} -1-甲基-乙基)苯甲酸； 4-(1-甲基-1-114-(4-三氟甲基苯)-4H-噻吩[3,2-b]吡咯_3_羰基]氨基}乙基) 苯甲酸；4-(1-{[2-氟-6-(4-三氟甲基苯)吡咯[l，2-a]嘧啶_4_羰基]氨基}環(huán)丙基})苯 甲酸；4-(1-{[3-氟-7-(4-三氟甲基苯)吡咯[l，2-c]嘧啶-1-羰基]氨基}環(huán)丙基})苯甲酸；7-氟-5- (4-三氟甲基苯)-氮茚-3-羧酸(1-苯環(huán)丙基)酰胺；及7-氟-5-(4-三氟甲基苯)-咪唑[l，2-a]吡啶_3_羧酸(1_苯環(huán)丙基)酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，是一種酯前體藥物或一氧化氮釋放酯前體藥物。
29.一種含有分子式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物成分，與一個(gè)或多 個(gè)生理上可接受的介質(zhì)或賦形劑相混合。
30.一種治療患有PGE2作用于EP4受體介導(dǎo)的疾病的人或動(dòng)物的方法，包括根據(jù)病人 的需要給予有效劑量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
31.使用一個(gè)根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物制造用于治療由前列腺素E2作用于EP4受 體介導(dǎo)的疾病的藥劑。
32.—種治療由前列腺素E2作用于EP4受體介導(dǎo)的疾病的方法，包括給予治療所需劑 量的一個(gè)如權(quán)利要求1所述的化合物和一種或多種其他治療藥物。
33.一種治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法，包括給予所說的哺乳動(dòng)物有效劑量的一個(gè)如權(quán)利 要求1所述的化合物和一種或多種其他化療藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及本文所界定的分子式(I)的化合物(或其藥學(xué)上可接受的鹽)，其藥物成分，其在生產(chǎn)中的使用，以及調(diào)節(jié)生物過程的方法，包括作為一種治療方法的前列腺素EP4受體的拮抗作用。
文檔編號A61K31/535GK102149384SQ200980132101
公開日2011年8月10日 申請日期2009年8月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月14日
發(fā)明者袁偉 申請人:加拿大貝達(dá)藥業(yè)有限公司