專利名稱：可用作腎上腺素能受體的甲酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下列通式的β2激動劑 其中R1、R2、n和Q1具有下文所述含義，并且本發(fā)明涉及這種衍生物的制備方法、包含這種衍生物的組合物以及這種衍生物的用途。
背景技術(shù)：
腎上腺素能受體是大的G-蛋白偶聯(lián)受體總科中的成員。腎上腺素能受體亞科本身分為α和β亞科，其中β亞科是由至少3種受體亞型構(gòu)成的β1、β2和β3。這些受體在哺乳動物的各種系統(tǒng)和器官的組織中表現(xiàn)出差異表達形式。β2腎上腺素(β2)受體主要在平滑肌細胞(例如脈管、支氣管、子宮或腸平滑肌)中表達，而β3腎上腺素能受體主要在脂肪組織中表達(因此β3激動劑可潛在用于治療肥胖和糖尿病)，且β1腎上腺素能受體主要在心臟組織中表達(因此，β1激動劑主要用作心臟刺激劑)。
文獻中已經(jīng)詳盡綜述了氣管疾病的病理生理學和治療(參看Barnes，P.J.Chest，1997，1112，pp 17S-26S和Bryan，S.A.等，ExpertOpinion on investigational drugs，2000，91，pp 25-42)，因此在此僅包含簡明概述以提供一些背景信息。
糖皮質(zhì)類固醇、抗白三烯、茶堿、cromones、抗膽堿能藥和β2激動劑構(gòu)成目前用于治療過敏性和非過敏性氣管疾病(例如哮喘和慢性阻塞性氣管疾病(COPD))的藥物類型。對這些疾病的治療方針包括短效和長效吸入的β2激動劑。短效的迅速發(fā)揮作用的β2激動劑用于“急救性”支氣管擴張，而長效形式提供了持續(xù)緩和作用并用作維持療法。
支氣管擴張是經(jīng)由在氣管平滑肌細胞上表達的β2腎上腺素能受體的激動引起的，這造成放松并因此造成支氣管擴張。因此，作為功能性拮抗劑，β2激動劑可以防止并扭轉(zhuǎn)所有支氣管收縮劑物質(zhì)的影響，包括白三烯D4(LTD4)、乙酰膽堿、血管舒緩激肽、前列腺素、組胺和內(nèi)皮素。因為β2受體如此廣泛地分布在氣管中，β2激動劑也可以影響參與哮喘的其它類型細胞。例如，已經(jīng)提出，β2激動劑可以使肥大細胞穩(wěn)定。對支氣管收縮劑物質(zhì)釋放的抑制可能是β2激動劑阻斷由過敏源、運動和冷空氣引起的支氣管收縮的方式。此外，β2激動劑抑制了人體氣管中的膽堿能神經(jīng)傳遞，這可以造成降低的膽堿能反射(cholinergic-reflex)的支氣管收縮。
除了氣管，還已經(jīng)確認，β2腎上腺素能受體還在其它器官和組織中表達，因此，β2激動劑，例如本發(fā)明中描述的那些，可用于治療其它疾病，例如但不限于神經(jīng)系統(tǒng)疾病、早產(chǎn)、充血性心力衰竭、抑郁、發(fā)炎和過敏性皮膚病、牛皮癬、增生性皮膚病、青光眼、以及降低胃酸度對其有益的病癥，特別是胃和消化道潰瘍。
然而，許多β2激動劑由于它們的低選擇性，或由高度全身接觸引起的、并主要通過在氣管外部表達的β2腎上腺素能受體上的作用介導的負面副作用(肌肉震顫、心動過速、心悸、煩躁)，而在應用上受到限制。因此，需要改進的這類試劑。
因此，仍然需要提供在例如效力、選擇性、藥物動力學或作用持續(xù)時間方面，具有合適的藥理學概況(pharmacological profile)的新型β2激動劑。在這方面，本發(fā)明涉及新型的β2激動劑。
已經(jīng)公開了各種甲酰胺衍生物。例如US2004/0006112公開了可作為β2激動劑的下式的化合物
US 2003/0229058公開了下式的選擇性β2激動劑 然而，上述甲酰胺衍生物都沒有表現(xiàn)出使它們可作為治療β2介導的疾病和/或病癥(例如過敏性和非過敏性氣管疾病)的有效藥物的藥理學概況；特別是通過吸入途徑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及通式(1)的化合物，或者，如果合適，它們的藥學可接受的鹽和/或異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物或它們的同位素變體 其中(CH2)n-C(＝O)Q1基團位于間位或?qū)ξ唬?R1和R2獨立地選自H和C1-C4烷基；-n是0、1或2；-Q1選自下列基團
其中p是1或2且q是1或2，所述基團任選通過一個碳原子橋接， 和基團*-NR8-Q2-A，其中Q2是C1-C4亞烷基，R8是H或C1-C4烷基，且A是吡啶基、任選通過一個或多個，優(yōu)選1、2、3或4個碳原子橋接的C3-C10環(huán)烷基、四氫吡喃基、哌啶基、四氫硫代吡喃基，或下列1 基團 -R3、R4、R5、R6和R7相同或不同，且選自H、C1-C4烷基、OR9、SR9、SOR9、SO2R9、鹵素、CN、CO2R9、CF3、OCF3、SO2NR9R10、CONR9R10、NR9R10、NHCOR10和任選被1至3個選自OR9、鹵素和C1-C4烷基的基團取代的苯基；-R9和R10相同或不同，且選自H或C1-C4烷基，且*代表與羰基的連接點。
式(1)的化合物是β2受體的激動劑，其通過表現(xiàn)出優(yōu)異的效力，特別是經(jīng)由吸入途徑給藥時，在治療β2介導的疾病和/或病癥中特別有用。
在上述通式(1)中，C1-C4烷基和C1-C4亞烷基是指包含1、2、3或4個碳原子的直鏈或支鏈基團。如果它們攜帶取代基或作為其它基團(例如，O-(C1-C4)烷基、S-(C1-C4)烷基等)的取代基也適用上述定義。合適的(C1-C4)烷基的例子是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。合適的O-(C1-C4)烷基的例子是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。
2個或多個碳原子任選通過一個或多個碳原子橋接的C3-C10環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基、金剛烷基、二環(huán)[3.1.1]庚烷、二環(huán)[2.2.1]庚烷、二環(huán)[2.2.2]辛烷。優(yōu)選的環(huán)烷基是環(huán)己基和金剛烷基。
最后，鹵素是指選自氟、氯、溴和碘(特別是氟或氯)的鹵原子。
下面，例如以下結(jié)構(gòu)中的苯基上的自由鍵 意指苯基可以在間位或?qū)ξ槐蝗〈?br> 可以使用傳統(tǒng)程序，例如下文所列舉的方法，制備式(1)的化合物 其中除非另行說明，Q1、Q2、R1、R2、A和n如上文對式(1)的化合物所定義。
可以通過將式(2)的酸
與式NHR8-Q2-A(3)、 或 的胺偶聯(lián)來制備式(1)的酰胺衍生物。
偶聯(lián)通常在過量的作為酸受體的所述胺中進行，用傳統(tǒng)偶聯(lián)劑(例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺或O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽)，任選在存在催化劑(例如1-羥基苯并三唑水合物或1-羥基-7-氮雜苯并三唑)并任選在存在叔胺堿(例如N-甲基嗎啉、三乙胺或二異丙基乙胺)的情況下進行。反應可以在合適的溶劑，例如吡啶、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲亞砜、二氯甲烷或乙酸乙酯中，在10℃至40℃(室溫)之間的溫度進行1-24小時。
所述胺(3)、(3’)、(3”)或(3_)是市售的或可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的傳統(tǒng)方法(例如還原、氧化、烷基化、過渡金屬介導的偶聯(lián)、保護、脫保護，等等)由市售材料制成。
式(2)的酸可以由式(4)的相應酯，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任何由酯制備酸的方法，在不改變該分子剩余部分的情況下制成 其中Ra是合適的酸保護基，優(yōu)選芐基或(C1-C4)烷基，其包括但不限于甲基和乙基。例如，可以通過任選存在溶劑或溶劑混合物(例如水，1，4-二噁烷、四氫呋喃/水)的情況下，在20℃至100℃之間的溫度，用酸或堿(例如氯化氫、氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰)的水溶液處理1至40小時來將酯水解?；蛘?，如果酯是芐基，該酯可以在存在合適催化劑(例如鈀碳、或氫氧化鈀/碳)的情況下，在合適溶劑(例如甲醇、乙醇、在甲醇中的2M氨)中，在20℃至50℃之間的溫度，于1-4個大氣壓的氫氣下氫化1-48小時。
式(4)的酯可以通過式(5)的胺 與式(6)的溴化物反應而制備 其中Ra和n如上所定義。
在典型程序中，式(5)的胺與式(6)的溴化物任選在存在溶劑或溶劑混合物(例如二甲亞砜、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈)的情況下，任選在存在合適堿(例如三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀)的情況下，在80℃至120℃之間的溫度反應12至48小時。
式(6)的溴化物可以按照“Organic Process Research andDevelopment 1998，2，96-99”中公開的方法制備。
式(5)的胺，其中R1是Me且R2是H，可以作為(R)或(S)對映體由式(7)的相應的保護胺制備 其中Ra和n如上所定義，且Rb和Rc代表任何合適的取代基，使得HNRbRc為手性胺(例如Rb可以是氫且Rc可以是α-甲基芐基)，條件是可以使用使氮保護基裂解的標準方法(例如在T.W.Greene和P.G.M.Wuts著的教科書Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，JohnWiley and Sons Inc.，1999中所述)容易地將N與Rb之間以及N與Rc之間的鍵裂解以產(chǎn)生式(5)的自由胺。
式(7)的胺可以作為單種非對映體通過式HNRbRc的胺與式(8)的酮反應而制備 其中Ra、Rb、Rc和n如上所述。
在典型程序中，式(8)的酮與式HNRbRc的胺反應產(chǎn)生手性中間體，其再在任選存在干燥劑(例如分子篩、硫酸鎂)的情況下和任選存在酸催化劑(例如乙酸)的情況下被合適的還原劑(例如式NaCNBH3的氰基硼氫化鈉或式Na(OAc)3BH的三乙酰氧基硼氫化鈉)還原，以產(chǎn)生作為非對映體混合物的式(7)的胺。該反應通常在四氫呋喃或二氯甲烷之類的溶劑中在20℃至80℃之間的溫度下進行3至72個小時。然后將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽或硝酸鹽，并從合適的溶劑或溶劑混合物(例如異丙醇、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、二異丙醚或二異丙醚/甲醇)中選擇性地結(jié)晶以產(chǎn)生作為單種非對映體的(7)。
n＝1時的式(8)的酮，可以通過式(9)的芳基鹵化物與烯醇化物或烯醇化物相當物的鈀介導的偶聯(lián)制備 其中Ra如上所定義且Hal代表鹵原子，其包括但不限于溴和碘。
在典型程序中，使式(9)的芳基鹵化物與烯醇化錫反應，該烯醇化錫是通過用式Bu3SnOMe的甲醇三正丁基錫，在合適的鈀催化劑(式Pd(OAc)2/P(o-Tol)3的乙酸鈀/三鄰甲苯膦)存在的情況下，在非極性溶劑(例如甲苯、苯、己烷)中處理乙酸異丙烯酯而就地生成的。優(yōu)選地，該反應在80℃至110℃之間的溫度進行6至16小時。
可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任何由酸制備酯的方法，在不改變分子剩余部分的情況下，通過式(10)的相應酸的酯化獲得式(9)的芳基鹵化物 其中Hal如上所定義。
在典型程序中，使式(10)的酸與式RaOH(其中Ra如上所定義)的醇溶劑，在存在酸(例如鹽酸)的情況下，在10℃至40℃之間的溫度(室溫)反應8至16小時?；蛘?，使式(10)的酸與堿(例如碳酸銫或碳酸鉀)反應并在合適的溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺)中，在10℃至40℃之間的溫度(室溫)用烷基鹵(例如甲基碘、芐基溴)處理1至20小時。
式(10)的酸是商業(yè)產(chǎn)品。
式(5)的胺，其中R1和R2都是C1-C4烷基，可以按照如下圖示制備圖示1 其中R1、R2和Ra如上所定義。
在典型程序中，使用上述方法使式(11)的酯與“活化”烷基(有機金屬烷基，例如R2MgBr、R2MgCl或R2Li)反應以產(chǎn)生式(12)的相應叔醇。
然后用烷基腈(例如乙腈、氯乙腈)在存在酸(例如硫酸、乙酸)的情況下處理式(12)的所述叔醇，以產(chǎn)生保護的中間體，再使用標準的使氮保護基裂解的方法(例如教科書中提到的那些)使它們裂解。然后使用本文所述的方法將所得氨基酸酯化以產(chǎn)生式(5)的胺。
或者，可以按照如下圖示制備式(5)的胺，其中R1和R2都是C1-C4烷基且n＝0
圖示2 其中R1、R2和Ra如上所定義。
在典型程序中，使用上述方法使式(13)的酯與“活化”烷基(有機金屬烷基，例如R2MgBr、R2MgCl或R2Li)反應以產(chǎn)生式(14)的相應叔醇。
然后用烷基腈(例如乙腈、氯乙腈)在存在酸(例如硫酸、乙酸)的情況下，處理式(14)的所述叔醇以產(chǎn)生保護的中間體，再使用標準的使氮保護基裂解的方法(例如教科書中提到的那些)使它們裂解以產(chǎn)生溴胺(15)。
在一氧化碳氣氛下，使用RaOH作溶劑(例如MeOH、EtOH、芐基醇)或使用DMF之類的助溶劑，在升高的溫度(100℃)和壓力(100psi)下，用合適的鈀催化劑(例如[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-雙萘基二氯化鈀(II))處理所得溴胺(15)以產(chǎn)生式(5)的酯。
可以通過式(16)的鏈烯的還原制備n＝2時式(8)的酮 在典型程序中，用鈀催化劑(例如10％載碳)處理式(16)的烯烴在合適溶劑(例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯)中的溶液，并在氫氣氛下，任選在升高的壓力(例如60psi)下，在室溫至60℃之間的溫度攪拌8-24小時。
可以通過活化烯烴與式(17)的芳基鹵化物的鈀介導的偶聯(lián)來制備式(16)的鏈烯 在典型程序中，在存在合適的鈀催化劑(例如式Pd(PPh3)4的四(三苯基膦)鈀(0)、式Pd(OAc)2/P(o-Tol)3的乙酸鈀/三鄰甲苯膦、或式dppfPdCl2的(二苯基膦基)二茂鐵基氯化鈀)的情況下，在合適的溶劑(例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯)中，任選在存在三乙胺之類的堿的情況下，在40℃至110℃之間的溫度，使芳基鹵化物(17)與乙烯基酯(例如丙烯酸甲酯)偶聯(lián)8至24小時。
式(17)的酮是商業(yè)產(chǎn)品。
或者，可以通過式(6)的溴化物與式(18)的胺的反應制備式(1)的化合物 其中，除非另行說明，R1、R2、Q1和n如上文對式(1)的化合物所定義。
在典型程序中，使式(18)的胺與式(6)的溴化物任選在存在溶劑或溶劑混合物(例如二甲亞砜、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈)的情況下，任選在存在合適堿(例如三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀)的情況下，在80℃至120℃之間的溫度反應12至48小時。
可以通過使包含合適的胺保護基P1的式(19)的酸
與式NHR8-Q2-A(3)、 的胺偶聯(lián)來制備式(18)的酰胺。
偶聯(lián)通常在過量的作為酸受體的所述胺中，用傳統(tǒng)偶聯(lián)劑(例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽或N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺)，任選在存在催化劑(例如1-羥基苯并三唑水合物或1-羥基-7-氮雜苯并三唑)并任選在存在叔胺堿(例如N-甲基嗎啉、三乙胺或二異丙基乙胺)的情況下進行。反應可以在合適的溶劑，例如吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲亞砜、二氯甲烷或乙酸乙酯中，在10℃至40℃之間的溫度(室溫)進行1-24小時。
所述胺(3)、(3’)、(3”)和(3_)是市售的或可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的傳統(tǒng)方法(例如還原、氧化、烷基化、過渡金屬介導的偶聯(lián)、保護、脫保護，等等)由市售材料制成的。
式(19)的酸可以由式(5)的相應酯制成。
式(19)的酸，其中R1和R2都是C1-C4烷基，可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任何由酯制備酸的方法，在不改變該分子剩余部分的情況下，由在酸形成之前或之后包含合適胺保護基P1的酯(5)制成 其中Ra是合適的酸保護基，優(yōu)選(C1-C4)烷基，其包括但不限于甲基和乙基。例如，可以通過任選在存在溶劑或溶劑混合物(例如水、1，4-二噁烷、四氫呋喃/水)的情況下，在20℃至100℃之間的溫度，用酸或堿(例如氯化氫、氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰)的水溶液處理1至40小時來將酯水解。
可以按照如下圖示制備式(5)的胺，其中R1和R2都是H
圖示3 其中R1、R2和Ra如上所定義。
在典型程序中，優(yōu)選在存在酯的情況下將式(20)的酸還原成相應的醇(21)。這可以通過?；溥蚧蚧旌萧男纬珊碗S后用硼氫化鈉或另一合適的還原劑還原來實現(xiàn)。
然后將式(21)的所述伯醇轉(zhuǎn)化成離去基團(例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、溴化物或碘化物)并用合適的胺親核物質(zhì)置換。優(yōu)選的親核物質(zhì)是疊氮化物離子，其隨后可以經(jīng)由氫化或三苯膦還原成伯胺。其它親核物質(zhì)可以包括氨或烷基胺(例如芐胺或烯丙基胺)，并隨后使烷基裂解以提供胺。
或者，可以使用標準的酰胺成鍵反應如上所述制備式22的酰胺。然后可以使式22的化合物與保護的乙烯胺(例如N-乙烯基鄰苯二甲酰亞胺)在存在合適催化劑(例如乙酸鈀(II))和膦(例如三苯膦、三鄰甲苯膦)的情況下，在存在堿(例如N，N-二異丙基乙胺)的情況下，在溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈)中，在20℃至120℃之間的溫度，反應1至48小時。然后可以使用標準氫化條件將式23的鏈烯還原成式24的鏈烷，并使用標準保護基去除法去除鄰苯二甲酰亞胺保護基團?？梢允褂蒙鲜鰲l件使式25的胺與式6的溴化物反應以產(chǎn)生式1的化合物。
對于上述制備式(1)的化合物的方法的一些步驟，可能需要保護不希望產(chǎn)生反應的潛在的反應性官能團，并因此需要使所述保護基裂解。在這種情況下，可以使用任何相容的保護基。特別地，可以使用諸如T.W.Greene和P.G.M.Wuts(Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley and Sons Inc.，1999)或P.J.Kocienski(Protectinggroups，Georg Thieme Verlag，1994)所述的保護和脫保護方法。
所有上述反應和前述方法中使用的新型原材料的制備是傳統(tǒng)的，并且參考在先文獻和本文的實施例和制備，對其性能或制備合適的試劑和反應條件、以及分離所需產(chǎn)物的程序，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是公知的。
此外，可以按照各種公知方法，例如結(jié)晶或色譜法，提純式(1)的化合物以及用于制備該化合物的中間體。
包含下列取代基的式(1)的化合物的亞類是優(yōu)選的優(yōu)選的Q1是基團*-NH-Q2-A，其中A是環(huán)己基或金剛烷基。
優(yōu)選地，Q1是 或 其中R3、R4、R5和R6是H。
優(yōu)選地，Q1是
其中R3至R6之一是OH，其余是H。
優(yōu)選地，Q1是基團*-NH-Q2-A，其中A是基團 其中R3、R4、R5、R6和R7相同或不同，并且選自H、C1-C4烷基、OR9、SR9、SOR9、SO2R9、鹵素、CN、CO2R9、CF3、OCF3、SO2NR9R10、CONR9R10、NR9R10、NHCOR10和任選被1至3個選自OR9、鹵素和C1-C4烷基的基團取代的苯基，條件是R3至R7中的至少2個等于H；其中R9和R10相同或不同，并選自H或C1-C4烷基。
更優(yōu)選地，Q1是基團*-NH-Q2-A，其中A是如下基團 其中R3、R4、R5、R6和R7相同或不同，并且選自H、OH、CH3、OCH3、OCF3、OCH2-CH3、SCH3、N(CH3)2、N(C＝O)CH3、C(＝O)NH2、COOCH3、SO2CH3、SO2NH2、鹵素、CN、CF3和任選被OH取代的苯基，條件是R3至R7中的至少2個等于H。
在優(yōu)選實施方式中，A是如下基團
其中R3至R7之一是OH或被OH取代的苯基。
在優(yōu)選實施方式中，A是如下基團 其中R3至R7之一是OH或被OH取代的苯基，且其余選自H、Cl或CH3，條件是R3至R7中的至少2個是H。
優(yōu)選地，A是任選被OH取代的萘基。
優(yōu)選地，A是被OH取代的萘基。
在上述類型的化合物中，下列取代基特別優(yōu)選Q2是-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH2-C(CH3)2-或-C(CH3)2-，優(yōu)選-CH2-或-(CH2)2。
R1是H或C1-C4烷基，且R2是C1-C4烷基。更優(yōu)選地，R1是H或CH3且R2是H或CH3。
n是0或1。
R1是H，且R2是CH3，且n是0或1。
R1是CH3，R2是CH3，且n是0或1。
特別優(yōu)選的是如下文實施例部分所述的式(1)的化合物，也就是N-芐基-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；N-(3，4-二甲基芐基)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；N-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-(2-萘-1-基乙基)苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]苯甲酰胺；N-[2-(2，6-二甲基苯基)乙基]-3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；N-[2-(2，3-二甲基苯基)乙基]-3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(4-羥基-2，3-二甲基苯基)乙基]苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-苯乙基-苯甲酰胺；N-環(huán)己基甲基-3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；N-[5-((1R)-2-{1，1-二甲基-2-[3-(哌啶-1-羰基)苯基]乙基氨基}-1-羥基乙基)-2-羥苯基]甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基]苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-茚滿-2-基苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-(2-吡啶-2-基乙基)苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(4-氨磺酰苯基)乙基]苯甲酰胺；N-(4-二甲基氨基芐基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]丙基}苯基)乙酰胺；N-[5-(2-{(1R)-2-[3-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基)-苯基]-1，1-二甲基-乙基氨基}-1-羥基乙基)-2-羥苯基]甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-(4’-羥基聯(lián)苯-3-基甲基)苯甲酰胺；
3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(4-羥基-2，5-二甲基苯基)乙基]苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(4-羥基-3-甲基苯基)乙基]苯甲酰胺；N-(4-乙?；被S基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]丙基}苯基)乙酰胺；4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]丙基}苯基)乙酰氨基]甲基}苯甲酰胺；N-金剛烷-1-基-3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-(2-羥基-萘-1-基甲基)苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-(4-羥基-3，5-二甲基芐基)苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-(6-羥基-萘-2-基甲基)苯甲酰胺；N-(3，6-二氯-2-羥芐基)-3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；N-(3，4-二甲基芐基)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]乙基}苯基)乙酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(4-羥苯基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-(4’-羥基聯(lián)苯-4-基甲基)苯甲酰胺；N-金剛烷-1-基-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]丙基}苯基)乙酰胺；N-[5-(2-{2-[3-(10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.0*2，7*]十二-2(7)，3，5-三烯-10-羰基)苯基]-1，1-二甲基乙基氨基}-1-羥基乙基)-2-羥苯基]-甲酰胺；2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]丙基}苯基)-N-(4’-羥基聯(lián)苯-3-基甲基)乙酰胺；4-{[2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)-乙酰氨基]甲基}苯甲酸甲酯；2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(4-三氟甲氧基-芐基)乙酰胺；N-(2-氯-4-羥芐基)-N-乙基-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)-磺胺酰胺鈉(cetamide)；N-(2-氯-4-羥芐基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-苯基)乙酰胺；2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]丙基}苯基)-N-(4-羥基-3，5-二甲基芐基)乙酰胺；2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]丙基}苯基)-N-(2-羥基萘-1-基甲基)乙酰胺；N-(5-氯-2-羥芐基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]丙基}苯基)乙酰胺；N-(3，5-二氯-2-羥芐基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]丙基}苯基)乙酰胺；2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]丙基}苯基)-N-(6-羥基萘-2-基甲基)乙酰胺；2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]丙基}苯基)-N-(4’-羥基聯(lián)苯-4-基甲基)乙酰胺；N-(4-氰基-芐基)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基}-2-甲基丙基)-苯基)-乙酰胺；2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-苯基)-N-(4-甲磺?；?芐基)-乙酰胺；2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-苯基)-N-(4-甲基硫烷基-芐基)-乙酰胺；2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-苯基)-N-(4-三氟甲基-芐基)-乙酰胺；2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-苯基)-N-(4’-羥基-聯(lián)苯-4-基甲基)乙酰胺；N-[2-(5-氯-2-羥苯基)-乙基]-3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-苯甲酰胺；
2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-苯基)-N-(4’-羥基聯(lián)苯-3-基甲基)-乙酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]丙基}-N-[2-(4-羥苯基)-2-甲基丙基]-苯甲酰胺；N-(2-氯-4-羥基芐基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]丙基}苯基)乙酰胺；N-[2-(5-氯-2-羥苯基)-乙基]-3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-丙基}-N-[2-(4-羥苯基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(四氫-噻喃-4-基)乙酰胺；N-(5-氯-2-羥基芐基)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；以及N-{5-[(1R)-2-((1R)-2-{3-[3-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3-氧丙基]苯基}-1-甲基乙基氨基)-1-羥基乙基]-2-羥苯基}甲酰胺。
按照本發(fā)明的一個方面，(CH2)n-C(＝O)Q1基團位于間位時的式(1)的化合物通常是優(yōu)選的。
式(1)的化合物的藥學可接受鹽包括其酸加成鹽和堿鹽。
合適的酸加成鹽是由形成無毒鹽的酸構(gòu)成的。例子包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)己烷氨基磺酸鹽、乙二磺酸鹽(edisylate)、乙磺酸鹽(esylate)、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、羥芐基苯甲酸鹽(hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、磷酸氫鹽、羥乙基磺酸鹽、D-和L-乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽、磷酸鹽/磷酸二氫鹽、焦谷氨酸鹽、糖二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、D-和L-酒石酸鹽、1-羥基-2-萘甲酸鹽、甲苯磺酸鹽和羥萘甲酸鹽(xinafoate)。
合適的堿鹽是由形成無毒鹽的堿構(gòu)成的。例子包括鋁、精氨酸、芐星、鈣、膽堿、二乙胺、二乙醇胺(diolamine)、甘氨酸、賴氨酸、鎂、葡甲胺、乙醇胺、鉀、鈉、緩血酸胺和鋅鹽。
酸和堿的半鹽也可形成，例如，半硫酸鹽和半鈣鹽。
對于合適的鹽的綜述，參看Stahl和Wermuth的“Handbook ofPharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
式(1)的化合物的藥學可接受鹽可以通過三種方法中的一種或多種制成(i)使式(1)的化合物與所需酸或堿反應；(ii)使用所需酸或堿，從式(1)的化合物的合適前體中去除酸-或堿-不穩(wěn)定保護基，或使合適的環(huán)狀前體(例如內(nèi)酯或內(nèi)酰胺)開環(huán)；或(iii)通過與合適的酸或堿的反應或使用合適的離子交換柱，將式(1)的化合物的一種鹽轉(zhuǎn)化成另一種。
所有三種反應通常都在溶液中進行。所得鹽可以沉淀出并過濾收集，或者可以通過溶劑的蒸發(fā)進行回收。所得鹽的電離程度可以從完全電離至幾乎不電離不等。
本發(fā)明的化合物可以以未溶劑化和溶劑化形式存在。本文所用術(shù)語“溶劑合物”描述包含本發(fā)明的化合物和化學計量的一種或多種藥學可接受的溶劑分子(例如乙醇)的分子絡合物。當所述溶劑是水時，使用術(shù)語“水合物”。
本發(fā)明的范圍內(nèi)包括絡合物，例如籠形包合物、藥物-宿主包合絡合物，其中，與前述溶劑合物相反，藥物和宿主以化學計量或非化學計量存在。還包括包含兩種或多種有機和/或無機組分(它們可以是化學計量或非化學計量)的藥物的絡合物?？蓪⑺媒j合物離子化、部分離子化、或非離子化。對于這些絡合物的綜述，參看J Pharm Sci，64(8)，1269-1288，Haleblian(1975年8月)。
下面，所有提到式(1)的化合物時，都包括其鹽、溶劑合物和絡合物，以及其鹽的溶劑合物和絡合物。
本發(fā)明的化合物包括如上定義的式(1)的化合物，包括其所有多形體和晶體慣態(tài)、其如下所述的前藥和異構(gòu)體(包括光學、幾何和互變異構(gòu)體)、和式(1)的同位素標記的化合物。
如所指出的，式(1)化合物的所謂的“前藥”也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。因此，本身可能幾乎或完全沒有藥理活性的式(1)的化合物的某些衍生物，在施用到體內(nèi)或身體上時，可以例如通過水解分裂轉(zhuǎn)化成具有所需活性的式(1)的化合物。這些衍生物被稱作“前藥”。在“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，Vol.14，ACS Symposium Series(T.Higuchi和W.Stella)和“Bioreversible Carriers in Drug Design”，Pergamon Press，1987(ed.E.B.Roche，American PharmaceuticalAssociation)中可以找到關(guān)于前藥應用的進一步信息。
按照本發(fā)明，前藥可以例如如下制造用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的某些部分，例如在H.Bundgaard的“Design of Prodrugs”(Elsevier，1985)中描述的“前部分(pro-moieties)”取代式(1)的化合物中存在的合適的官能團。
根據(jù)本發(fā)明的前藥的一些例子包括(i)當式(1)的化合物包含羧酸官能團(-COOH)時，前藥包括其酯，例如將式(1)的化合物的羧酸官能團的氫替換成(C1-C8)烷基時的化合物；(ii)當式(1)的化合物包含伯醇官能團(-OH)時，前藥包括其醚，例如將式(1)的化合物的醇官能團的氫替換成(C1-C6)烷酰氧基甲基時的化合物；和(iii)當式(1)的化合物包含伯氨基或仲氨基官能團(-NH2或-NHR，其中R≠H)時，前藥包括其酰胺，例如，根據(jù)情況，將式(1)的化合物的氨基官能團的一個或兩個氫替換成(C1-C10)烷酰基時的化合物。
按照前述例子和其它前藥類型的例子，取代基的進一步例子可以在前述參考文獻中找到。
此外，某些式(1)的化合物本身可以充當其它式(1)的化合物的前藥。
本發(fā)明的范圍內(nèi)還包括式(1)的化合物的代謝產(chǎn)物，也就是在給藥時體內(nèi)形成的化合物。本發(fā)明的代謝產(chǎn)物的一些例子包括(i)當式(1)的化合物包含甲基時，代謝產(chǎn)物包括其羥甲基衍生物(-CH3→-CH2OH)；(ii)當式(1)的化合物包含烷氧基時，代謝產(chǎn)物包括其羥基衍生物(-OR→-OH)；(iii)當式(1)的化合物包含叔氨基時，代謝產(chǎn)物包括其仲氨基衍生物(-NR1R2→-NHR1或-NHR2)；(iv)當式(1)的化合物包含仲氨基時，代謝產(chǎn)物包括其伯氨基衍生物(-NHR1→-NH2)；(v)當式(1)的化合物包含苯基部分時，代謝產(chǎn)物包括其苯酚衍生物(-Ph→-PhOH)；和(vi)當式(1)的化合物包含酰胺基團時，代謝產(chǎn)物包括其羧酸衍生物(-CONH2→COOH)。
包含一個或多個不對稱碳原子的式(1)的化合物可以作為兩種或多種立體異構(gòu)體存在。當式(1)的化合物包含鏈烯基或亞烯基時，幾何順式/反式(或Z/E)異構(gòu)體是可能的。當結(jié)構(gòu)異構(gòu)體可經(jīng)由低能勢壘(barrier)互換時，可以產(chǎn)生互變異構(gòu)現(xiàn)象(“互變現(xiàn)象”)。這可以在包含例如亞氨基、酮基、或肟基的式(1)的化合物中呈現(xiàn)質(zhì)子互變異構(gòu)形式，或在包含芳族部分的化合物中呈現(xiàn)所謂的價態(tài)互變異構(gòu)形式。由此可見，單種化合物可以表現(xiàn)出一種以上的異構(gòu)性。
本發(fā)明的范圍內(nèi)包含式(1)的化合物的所有立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和互變異構(gòu)形式，包括表現(xiàn)出一種以上異構(gòu)性的化合物，和它們中一種或多種的混合物。還包括酸加成鹽或堿鹽，其中補償離子是光學活性的，例如d-乳酸鹽或l-賴氨酸，或外消旋的，例如dl-酒石酸鹽或dl-精氨酸。
可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的傳統(tǒng)技術(shù)，例如色譜法和分步結(jié)晶，分離順式/反式異構(gòu)體。
用于每種對映體的制備/分離的傳統(tǒng)技術(shù)包括由合適的光學純前體進行手性合成，或使用例如手性高壓液相色譜法(HPLC)進行外消旋物(或鹽或衍生物的外消旋物)的拆分。
或者，可以使外消旋物(或外消旋前體)與合適的光學活性化合物(例如醇)反應，或在式(1)的化合物包含酸性或堿性部分的情況下，與酒石酸或1-苯基乙胺之類的酸或堿反應。可以通過色譜法和/或分步結(jié)晶分離所得非對映體混合物，并將一種或兩種非對映體通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式轉(zhuǎn)化成相應的純對映體。
可以使用色譜法，通常是HPLC，在不對稱樹脂上用流動相以富含對映體的形式獲得本發(fā)明的手性化合物(及其手性前體)，所述流動相由烴(通常是庚烷或己烷)構(gòu)成，包含0至50體積％(通常2體積％至20體積％)的異丙醇和0至5體積％的烷基胺(通常0.1％的二乙胺)。洗出液的濃度提供濃縮混合物。
立體異構(gòu)的聚集體可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的傳統(tǒng)技術(shù)分離—參看，例如E.L.Eliel的“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley，New York，1994)。
按照本發(fā)明的一個方面，下式的(R，R)-立體異構(gòu)體通常是優(yōu)選的，其中R1是氫且R2是C1-C4烷基，優(yōu)選甲基，且n和Q1如上所定義 本發(fā)明包括所有藥學可接受的同位素標記的式(1)的化合物，其中一個或多個原子被具有相同原子序數(shù)但是原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)與天然占主要地位的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子取代。
適合包含在本發(fā)明的化合物中的同位素的例子包括氫的同位素，例如2H和3H，碳的同位素，例如11C、13C和14C，氯的同位素，例如36Cl，氟的同位素，例如18F，碘的同位素，例如123I和125I，氮的同位素，例如13N和15N，氧的同位素，例如15O、17O和18O，磷的同位素，例如32P，以及硫的同位素，例如35S。
某些同位素標記的式(1)的化合物，例如包含放射性同位素的那些，可用于藥物和/或基質(zhì)組織分布研究?？紤]到并入的簡易性和現(xiàn)成的檢測工具，放射性同位素氚，即3H)，和碳-14，即14C特別可用于此用途。
較重的同位素，例如氘(即2H)的取代可以產(chǎn)生由較高的代謝穩(wěn)定性引起的某些治療益處，例如提高的體內(nèi)半衰期或降低的劑量要求，并因此在某些情況下是優(yōu)選的。
用正電子放射同位素，例如11C、18F、15O和13N進行的取代，可用在檢測基質(zhì)受體占有率的正電子發(fā)射斷層顯像(PET)研究中。
通常通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的傳統(tǒng)技術(shù)，或通過與所附實施例和制備例中描述的類似方法，使用合適的同位素標記的試劑代替之前使用的未標記的試劑，可以制備同位素標記的式(1)的化合物。
本發(fā)明的藥學可接受的溶劑合物包括結(jié)晶的溶劑可以被同位素取代的那些溶劑合物，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
式(1)的化合物，它們的藥學可接受的鹽和/或衍生形式是有價值的藥用活性化合物，其適合治療和預防β2受體參與的或該受體的激動劑可以產(chǎn)生益處的許多疾病，特別是過敏性和非過敏性氣管疾病，還用于其它疾病的治療，例如包括但不限于神經(jīng)系統(tǒng)疾病、早產(chǎn)、充血性心力衰竭、抑郁、發(fā)炎和過敏性皮膚病、牛皮癬、增生性皮膚病、青光眼、以及降低胃酸度對其有益的病癥，特別是胃和消化道潰瘍。
藥用的本發(fā)明的化合物可以作為結(jié)晶或無定形產(chǎn)物給藥。它們可以通過沉淀、結(jié)晶、凍干、噴霧干燥或蒸發(fā)干燥之類的方法，例如作為固體栓、粉末或薄膜獲得。為此可以使用微波或射頻干燥。
它們可以單獨施用或與本發(fā)明的一種或多種其它化合物結(jié)合施用或與一種或多種其它藥物結(jié)合施用(或它們的任何結(jié)合形式)。通常，它們可以作為與一種或多種藥學可接受的賦形劑結(jié)合的制劑施用。術(shù)語“賦形劑”在此用于描述本發(fā)明的化合物以外的任何成分。賦形劑的選擇很大程度上取決于特定給藥模式、賦形劑對溶解度和穩(wěn)定性的影響、和劑型性質(zhì)之類的因素。
適合傳送本發(fā)明的化合物的藥用組合物及其制備方法對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。這些組合物及其制備方法可以在例如“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，19thEdition(Mack PublishingCompany，1995)中找到。
本發(fā)明的化合物可以口服給藥?？诜o藥可以包括吞服，以使化合物進入胃腸道，或可以使用口腔或舌下服用，由此化合物直接從口腔進入血流。
適合口服給藥的制劑包括固體制劑，例如藥片、包含顆粒的膠囊、液體、或粉末、錠劑(包括液體填充物)、咀嚼物、多-和納米微粒、凝膠、固溶體、脂質(zhì)體、薄膜、胚珠(ovules)，噴霧和液體制劑。
液體制劑包括懸浮液、溶液、糖漿和酏劑。這些制劑可用作軟或硬膠囊的填料，并且通常包含載體，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素、或合適的油，和一種或多種乳化劑和/或懸浮劑。液體制劑也可以通過例如來自小袋的固體的重構(gòu)來制備。
本發(fā)明的化合物還可用于速溶、快速崩解的劑型，例如在Liang和Chen的Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986，(2001)中描述的那些。
對于藥片劑型，根據(jù)劑量，藥物可以構(gòu)成該劑型的1wt％至80wt％，更通常為該劑型的5wt％至60wt％。除了藥物，藥片通常包含崩解劑。崩解劑的例子包括羥乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶纖維素、低級烷基取代的羥丙基纖維素、淀粉、預凝膠化淀粉和藻酸鈉。通常，崩解劑構(gòu)成該劑型的1wt％至25wt％，優(yōu)選5wt％至20wt％。
通常使用粘合劑賦予藥片制劑粘結(jié)質(zhì)量。合適的粘合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然和合成的樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、預凝膠化淀粉、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。藥片還可以含有稀釋劑，例如乳糖(一水合物、噴霧干燥的一水合物、無水及類似物)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纖維素、淀粉和二水合磷酸氫鈣。
藥片還可以任選含有表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉和聚山梨酯80，以及助流劑，例如二氧化硅和滑石。如果存在的話，表面活性劑可以構(gòu)成藥片的0.2wt％至5wt％，助流劑構(gòu)成藥片的0.2wt％至1wt％。
藥片通常還含有潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂?；获R酸鈉、和硬脂酸鎂與十二烷基硫酸鈉的混合物。潤滑劑通常構(gòu)成藥片的0.25wt％至10wt％，優(yōu)選0.5wt％至3wt％。
其它可能的成分包括抗氧化劑、著色劑、調(diào)味劑、防腐劑和味道掩蔽劑。
示例性的藥片包含高達大約80％的藥物、大約10wt％至大約90wt％的粘合劑、大約0wt％至大約85wt％的稀釋劑、大約2wt％至大約10wt％的崩解劑、和大約0.25wt％至大約10wt％的潤滑劑。
藥片摻合物可以直接或用輥壓實以形成藥片。或者，可以在壓片之前將藥片摻合物或部分摻合物濕磨、干磨或熔融研磨、熔融凝結(jié)、或擠出。最終制劑可以包含一層或多層并可以是涂布的或未涂布的；其甚至可以是包囊的。
在H.Lieberman和L.Lachman的Pharmaceutical Dosage FormsTablets，Vol.1(Marcel Dekker，New York，1980)中論述了藥片制劑。
人用或獸用的可消耗的口服薄膜通常是柔韌的水溶性或水溶脹性薄膜劑型，其可以迅速溶解或具有粘膜粘性(mucoadhesive)，并通常包括式(1)的化合物、成膜聚合物、粘合劑、溶劑、潤濕劑、增塑劑、穩(wěn)定劑或乳化劑、粘度改性劑和溶劑。該制劑的一些組分可以發(fā)揮一種以上的功能。
式(1)的化合物可以是水溶的或不溶的。水溶性化合物通常包含1wt％至80wt％，更通常20wt％至50wt％的溶質(zhì)。溶度較低的化合物可以在組合物中以更大比例包含溶質(zhì)，通常高達88wt％?；蛘?，式(1)的化合物可以是多微粒小珠的形式。
成膜聚合物可以選自天然多糖、蛋白質(zhì)、或合成水解膠體，并通常以0.01至99wt％，更通常以30至80wt％的量存在。
其它可能的成分包括抗氧化劑、著色劑、調(diào)味劑和香味增強劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包括油)、軟化劑、膨脹劑、防沫劑、表面活性劑和味道掩蔽劑。
根據(jù)本發(fā)明的薄膜通過蒸發(fā)干燥涂在可剝離背襯或紙上的薄水膜來制備。這可以在干燥烘箱或管道中，通常在組合式涂布機干燥器中進行，或通過凍干或真空處理進行。
口服給藥的固體制劑可以配制成立即和/或控制(modified)釋放?？蒯屩苿┌ㄑ訒r(delayed-)、持久(sustained-)、脈沖(pulsed-)、受控(controlled-)、靶向(targeted)和程控(programmed)釋放。
在美國專利第6,106,864號中描述了適用于本發(fā)明目的的控釋制劑。在Verma等人的Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14，(2001)中可以找到其它合適釋放技術(shù)的詳情，例如高能分散體以及滲透和涂布顆粒。在WO 00/35298中描述了實現(xiàn)受控釋放的口香糖的使用。
本發(fā)明的化合物還可以直接施用到血液中、肌肉中、或內(nèi)臟中。合適的腸道外給藥方式包括靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌肉內(nèi)和皮下。合適的腸道外給藥器具包括針(包括顯微針)注射器、無針注射器和輸液技術(shù)。
腸道外制劑通常是水溶液，其可以包含賦形劑，例如鹽、碳水化合物和緩沖劑(優(yōu)選pH 3至9)，但是，對于一些應用，它們可以更合適地配制成無菌非水溶液或與合適的載體(例如無菌無熱原水)結(jié)合使用的干燥形式。
可以容易地使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標準制藥技術(shù)，例如通過凍干法實現(xiàn)無菌條件下的腸道外制劑的制備。
可以通過使用合適的配制技術(shù)，例如加入增溶劑，提高腸道外溶液的制備中使用的式(1)化合物的溶解度。
可以將腸道外給藥的制劑配制成立即和/或控制釋放的?？蒯屩苿┌ㄑ訒r、持久、脈沖、受控、靶向和程控釋放。因此，本發(fā)明的化合物可以配制成固體、半固體、或觸變性液體，以作為輸入的貯存物(depot)給藥，從而提供活性化合物的控釋。這些制劑的例子包括涂藥的stents和聚(dl-乳酸-coglycolic)酸(PGLA)微球體。
本發(fā)明的化合物還可以局部施用于皮膚或粘膜上，即皮膚或透皮給藥。用于此用途的典型制劑包括凝膠、水凝膠、洗液、溶液、乳霜、藥膏、撒布粉、敷料、泡沫、薄膜、皮膚貼膏、膠片、植入物、海綿、纖維、繃帶和微乳劑。也可以使用脂質(zhì)體。典型的載體包括醇、水、礦物油、液體礦脂、白礦脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇?？梢园瑵B透增強劑—參看例如，F(xiàn)innin和Morgan的J Pharm Sci，88(10)，955-958，(1999年10月)。
其它的局部給藥方式包括通過電穿孔、電離子滲入療法、超聲透入療法、超聲波導入術(shù)和顯微針或無針(即，PowderjectTM，BiojectTM等等)注射進行送藥。
局部給藥的制劑可以配制成立即和/或控制釋放的?？蒯屩苿┌ㄑ訒r、持久、脈沖、受控、靶向和程控釋放。
本發(fā)明的化合物還可以鼻內(nèi)給藥或吸入，通常以干粉(單獨、或作為混合物，例如在與乳糖的干混物中，或作為混合的構(gòu)成粒子，例如與磷脂酰膽堿之類的磷脂混合)形式從干粉吸入器中給藥，或作為氣溶膠噴霧從使用或不使用合適推進劑(例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)的加壓容器、泵、噴嘴、噴霧劑(優(yōu)選使用電液動力學以產(chǎn)生細霧的噴霧劑)或霧化器(nebuliser)中給藥。對于鼻內(nèi)使用，粉末可以包含生物粘合劑，例如殼聚糖或環(huán)糊精。
加壓容器、泵、噴嘴、噴霧劑或霧化器包含本發(fā)明的化合物的溶液或懸浮液，其包含例如乙醇、乙醇水溶液、或合適的用于使活性物質(zhì)分散、溶解或延長釋放的替代試劑，推進劑作為溶劑，以及任選的表面活性劑，例如脫水山梨糖醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸。
在用于干粉或懸浮液制劑之前，將藥物產(chǎn)品微粉化至適合通過吸入送藥的尺寸(通常小于5微米)。這可以通過任何合適的粉碎方法實現(xiàn)，例如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、超臨界流體處理以形成納米顆粒、高壓均質(zhì)化、或噴霧干燥。
用在吸入器或吹藥器中的膠囊(例如由明膠或羥丙基甲基纖維素制成)、發(fā)泡藥(blister)和藥筒(cartridge)可以配制成包含本發(fā)明的化合物、合適的粉末底料(例如乳糖或淀粉)和性能改性劑(例如1-亮氨酸、甘露醇、或硬脂酸鎂)的粉末混合物。乳糖可以是無水的、或一水合物形式，優(yōu)選后者。其它合適的賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
用于使用電液動力學的噴霧劑以制造細霧的合適的溶液制劑，可以每次傳動含有1微克至20毫克本發(fā)明的化合物，并且傳動體積可以為1微升至100微升。典型的制劑可以包含式(1)的化合物、丙二醇、無菌水、乙醇和氯化鈉?？梢源姹际褂玫钠渌軇┌ǜ视秃途垡叶?。
可以在用于吸入/鼻內(nèi)給藥的本發(fā)明的制劑中加入合適的香料，例如薄荷醇和左薄荷腦(levomenthol)、或甜味劑，例如糖精或糖精鈉。
吸入/鼻內(nèi)給藥的制劑可以使用例如PGLA配制成立即和/或控制釋放的?？蒯屩苿┌ㄑ訒r、持久、脈沖、受控、靶向和程控釋放。
在干粉吸入器和氣溶膠的情況下，通過輸送計量量的閥確定劑量單位。根據(jù)本發(fā)明的裝置通常設置成施用含有0.001毫克至10毫克式(1)的化合物的計量劑量或“煙氣(puff)”。總?cè)談┝客ǔ?.001毫克至40毫克，其可以單劑給藥，或更通常地，在一天中分多劑給藥。
式(1)的化合物特別適合通過吸入給藥。
本發(fā)明的化合物可以以例如栓劑、陰道栓或灌腸劑的形式直腸或陰道給藥?？煽捎褪莻鹘y(tǒng)的栓劑底料，但是可以在合適時使用各種替代品。
用于直腸/陰道給藥的制劑可以配制成立即和/或控制釋放的?？蒯屩苿┌ㄑ訒r、持久、脈沖、受控、靶向和程控釋放。
本發(fā)明的化合物也可以直接用于眼部或耳朵，通常以在等滲的調(diào)節(jié)了pH值的無菌鹽水中的微粉化懸浮液或溶液滴的形式給藥。其它適合眼睛或耳朵給藥的制劑包括藥膏、可生物降解(例如可吸收的凝膠海綿、膠原蛋白)和不可生物降解(例如硅氧烷)的植入物、膠片、晶狀體和微?；蚺菽殷w系(例如類脂質(zhì)體或脂質(zhì)體)。聚合物，例如交聯(lián)的聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質(zhì)酸、纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、或甲基纖維素)或雜多糖聚合物(例如gelangum)，可以與防腐劑(例如苯扎氯銨)一起并入。這些制劑也可以通過電離子透入療法送入。
用于眼睛/耳朵給藥的制劑可以配制成立即和/或控制釋放的。控釋制劑包括延時、持久、脈沖、受控、靶向和程控釋放。
本發(fā)明的化合物可以與可溶大分子物體(例如環(huán)糊精及其合適的衍生物，或含聚乙二醇的聚合物)結(jié)合以提高它們用于上述任何給藥模式時的溶解度、溶解速率、味道掩蔽性、生物利用性和/或穩(wěn)定性。
藥物-環(huán)糊精絡合物，例如，據(jù)發(fā)現(xiàn)通?？捎糜诖蠖鄶?shù)劑型和給藥途徑?？梢允褂冒虾头前辖j合物。作為與藥物直接絡合的替代方式，環(huán)糊精可以用作輔助添加劑，即作為載體、稀釋劑或增溶劑使用。最常用于這些用途的是α-、β-和γ-環(huán)糊精，可以在國際專利申請WO91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148中找到它們的例子。
由于可能需要施用活性化合物的結(jié)合物，例如為治療特定的疾病或病癥，可以將兩種或多種藥用組合物(其中至少一種含有本發(fā)明的化合物)方便地以適合組合物共同給藥的藥盒形式結(jié)合在一起，這在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
因此，本發(fā)明的藥盒包含兩種或多種分開的藥用組合物，其中至少一種包含本發(fā)明的式(1)的化合物，以及分開保存所述組合物的器具，例如容器、分隔瓶、或分隔箔包裝。這種藥盒的一個例子是用于藥片、膠囊和類似物包裝的常見的泡罩包裝(blister pack)。
本發(fā)明的藥盒特別適用于施用不同劑型(例如腸道外劑型)、用于以不同的劑量間隔施用分開的組合物、或用于將分開的組合物互相滴定。為了有助于遵從給藥規(guī)程，藥盒通常包括給藥指示并可以配備所謂的記憶輔助物。
對于人類患者給藥，本發(fā)明的化合物的總?cè)談┝客ǔ?.001毫克至5000毫克，這取決于給藥模式。例如，靜脈內(nèi)日劑量僅需要0.001毫克至40毫克?？?cè)談┝靠梢詥蝿┦┯没蚍殖啥鄤┦┯?，并且可以根?jù)醫(yī)師的判斷，在本文所規(guī)定的常用范圍以外。
這些劑量是以大約65千克至70千克體重的平均人類對象為基礎的。醫(yī)師能夠容易地確定用于體重在此范圍之外的對象，例如嬰兒和老人的劑量。
為了避免疑問，在此“治療”包括治愈性、減輕性和預防性的治療。
按照本發(fā)明的另一實施方式，式(1)的化合物或其藥學可接受的鹽、其衍生形式或組合物，也可以與一種或多種共同施用給患者的附加治療劑結(jié)合施用，以獲得某些特別需要的治療最終結(jié)果，例如治療病理生理相關(guān)的疾病過程，包括但不限于(i)支氣管收縮、(ii)炎癥、(iii)過敏、(iv)組織損壞、(v)氣促、咳嗽之類的征兆和癥狀。第二和更多的附加治療劑也可以是式(1)的化合物，或其藥學可接受的鹽、其衍生形式或組合物，或本領(lǐng)域已知的一種或多種β激動劑。更通常地，第二和更多的治療劑可以選自不同類型的治療劑。
對于式(1)的化合物和一種或多種其它治療劑，此處使用的術(shù)語“共同施用”、“共同給藥”和“結(jié)合”旨在并確實是指并包括下列情況
·當這些組分一起配制成單劑型，其幾乎同時對需要治療的患者釋放所述組分時，式(1)的化合物與治療劑的這種結(jié)合物同時施用給所述患者，·當這些組分彼此分別配制成分開的劑型，其幾乎同時被需要治療的患者攝入，因此幾乎同時對所述患者釋放所述組分時，式(1)的化合物與治療劑的這種結(jié)合物幾乎同時施用給所述患者，·當這些組分彼此分別配制成分開的劑型，其以每次施用之間有明顯的時間間隔相繼被需要治療的患者攝入，因此基本在不同時間對所述患者釋放所述組分時，式(1)的化合物與治療劑的這種結(jié)合物相繼施用給所述患者，以及·當這些組分一起配制成單劑型，其以受控方式釋放所述組分，因此它們在相同和/或不同時間同時、相繼和/或交迭地施用給需要治療的患者時，式(1)的化合物與治療劑的這種結(jié)合物相繼施用給所述患者，其中每一部分可以以相同或不同的途徑給藥。
可以與式(1)的化合物、其藥學可接受的鹽、其衍生形式或組合物結(jié)合使用的其它治療劑的合適例子包括，但不限于(a)5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧合酶活性蛋白(FLAP)拮抗劑，(b)白三烯拮抗劑(LTRAs)，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的拮抗劑，(c)組胺受體拮抗劑，包括H1和H3拮抗劑，(d)用于解充血用途的α1-和α2-腎上腺素能受體激動劑血管收縮擬交感神經(jīng)劑，(e)蕈毒堿型M3受體拮抗劑或抗膽堿能劑，(f)PDE抑制劑，例如PDE3、PDE4和PDE5抑制劑，(g)茶堿，(h)色甘酸鈉，(i)COX抑制劑，包括非選擇性和選擇性COX-1或COX-2抑制劑(NSAIDs)，(j)口服和吸入糖皮質(zhì)類固醇，(k)對內(nèi)源性發(fā)炎體有活性的單克隆抗體，
(l)抗腫瘤壞死因子(抗-TNF-α)劑，(m)粘連分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑，(n)Kinin-B1-和B2-受體拮抗劑，(o)免疫抑制劑，(p)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的抑制劑，(q)速激肽NK1、NK2和NK3受體拮抗劑，(r)彈性蛋白酶抑制劑，(s)腺苷A2a受體激動劑，(t)尿激酶抑制劑，(u)充當多巴胺受體的化合物，例如D2激動劑，(v)NFkβ路徑的調(diào)節(jié)劑，例如IKK抑制劑，(w)細胞因子信號路徑的調(diào)節(jié)劑，例如p38MAP激酶或syk激酶，(x)可以歸類為粘液溶解藥或抗咳嗽藥的試劑，(y)抗生素，(z)HDAC抑制劑，和(aa)P13激酶抑制劑。
按照本發(fā)明，優(yōu)選的是式(1)的化合物與下列物質(zhì)的結(jié)合-H3拮抗劑，-蕈毒堿型M3受體拮抗劑，-PDE4抑制劑，-糖皮質(zhì)類固醇，-腺苷A2a受體激動劑，-細胞因子信號路徑的調(diào)節(jié)劑，例如p38MAP激酶或syk激酶，或-白三烯拮抗劑(LTRAs)，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的拮抗劑。
按照本發(fā)明，進一步優(yōu)選的是式(1)的化合物與下列物質(zhì)的結(jié)合-糖皮質(zhì)類固醇，特別是對全身副作用較小的吸入式糖皮質(zhì)類固醇，包括潑尼松、強的松龍、氟尼縮松、去炎松、二丙酸倍氯米松、布地縮松、氟替卡松丙酸酯、環(huán)索奈德(ciclesonide)、和糠酸莫米他松，或-蕈毒堿型M3受體拮抗劑或抗膽堿劑，特別包括藥薯鹽(即溴化物)、泰烏托品鹽(tiotropium salts)(即溴化物)、氧托品鹽(oxitropium salts)(即溴化物)、perenzepine和替侖西平(telenzepine)。
要理解的是，治療在此包括治愈性、減輕性和預防性治療。下面的描述涉及可以使用式(1)的化合物的治療用途。
式(1)的化合物具有與β2受體相互作用的能力，并由于β2受體在所有哺乳動物的生理系統(tǒng)中發(fā)揮的基本作用而具有如下所述的廣泛的治療用途。
因此，本發(fā)明的進一步方面涉及式(1)的化合物或其藥學可接受的鹽、其衍生形式或組合物用于治療β2受體參與的疾病、紊亂和病癥的用途。更具體地，本發(fā)明還涉及式(1)的化合物或其藥學可接受的鹽、其衍生形式或組合物用于治療下列疾病、紊亂和病癥的用途·各種類型、病源或發(fā)病機理的哮喘，特別是選自以下的哮喘特異性哮喘、非特異性哮喘、變應性哮喘、異位性支氣管lgE-介導的哮喘、支氣管哮喘、特定性氣喘、真哮喘、由病理生理障礙導致的內(nèi)源性哮喘、由環(huán)境因素導致的外源性哮喘、未知原因或不明顯原因的特定性氣喘、非特異性哮喘、支氣管性氣喘、氣腫性氣喘、運動誘發(fā)哮喘、過敏源誘發(fā)哮喘、冷空氣誘發(fā)哮喘、職業(yè)性哮喘、由細菌、真菌、原生動物或病毒感染導致的感染性哮喘、非變應性哮喘、早期哮喘、幼兒哮喘綜合癥和細支氣管炎(bronchiolytis)，·慢性或急性支氣管收縮、慢性支氣管炎、輕度氣管阻塞、以及氣腫，·各種類型、病源或發(fā)病機理的阻塞性或炎性氣管疾患，特別是選自以下疾病的阻塞性或炎性氣管疾患慢性嗜酸細胞性肺炎，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，包括慢性支氣管炎、肺氣腫、或者與或不與COPD有關(guān)的呼吸困難的COPD，以不可逆、日趨嚴重的氣管阻塞為特征的COPD，成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS)，因其它藥物療法導致的呼吸道過敏加劇，以及與肺動脈高壓結(jié)合的氣管疾患，·各種類型、病源或發(fā)病機理的支氣管炎，特別是選自以下疾病的支氣管炎急性支氣管炎、急性喉氣管支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡他性支氣管炎、格魯布性支氣管炎(croupus bronchitis)、干性支氣管炎、傳染性氣喘性支氣管炎、生產(chǎn)性支氣管炎(productivebronchitis)、葡萄球菌或鏈球菌導致的支氣管炎、以及水泡性支氣管炎(besicular bronchitis)，·急性肺損傷，
·各種類型、病源或發(fā)病機理的支氣管擴張，特別是選自以下疾病的支氣管擴張圓柱狀支氣管擴張、囊腫狀支氣管擴張、梭狀支氣管擴張、毛樣支氣管擴張(capillary bronchiectasis)、囊性支氣管擴張、干性支氣管擴張和小囊支氣管擴張(follicular bronchiectasis)。
本發(fā)明的再進一步方面也涉及式(1)的化合物或其藥學可接受的鹽、其衍生形式或組合物用于制造具有β2激動劑活性的藥物的用途。特別地，本發(fā)明涉及式(1)的化合物或其藥學可接受的鹽、其衍生形式或組合物在制造用于治療β2介導的疾病和/或病癥，特別是上述疾病和/或病癥的藥物中的用途。
因此，本發(fā)明提供了用有效量的式(1)的化合物或其藥學可接受的鹽、其衍生形式或組合物治療包括人類在內(nèi)的哺乳動物的特別有用的方法。更確切地，本發(fā)明提供了治療包括人類在內(nèi)的β2介導的疾病和/或病癥，特別是上列疾病和/或病癥的特別有用的方法，包括對所述哺乳動物施用有效量的式(1)的化合物、其藥學可接受的鹽和/或衍生形式。
具體實施例方式
下列實施例闡述了式(1)的化合物的制備制品1(3-乙氧基羰基甲基苯基)乙酸乙酯 將2，2’-(1，3-亞苯基)二乙酸(10.0克，51毫摩爾)溶于乙醇(100毫升)，并用乙酰氯(2.5毫升)逐滴處理該溶液。將反應混合物回流攪拌18小時，然后使其冷卻并真空濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯(100毫升)并用碳酸氫鈉溶液(3×50毫升)和鹽水(3×50毫升)萃取。將有機相干燥(MgSO4)，真空濃縮，并將殘余物用戊烷研制以產(chǎn)生產(chǎn)物(11.8克)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.31(6H，t)，3.65(4H，s)，4.20(4H，q)，7.24-7.36(4H，m)；LRMS ESI m/z 251[M+H]+
制品2(3-乙氧基羰基甲基苯基)乙酸 用鹽酸(12M，4.9毫升，58.8毫摩爾)逐滴處理制劑1(44.3克，177毫摩爾)與2，2’-(1，3-亞苯基)二乙酸(59.2克，308毫摩爾)在乙醇(24毫升)和二噁烷(290毫升)中的溶液。將反應混合物回流攪拌18小時，然后使其冷卻并濃縮成低體積。將反應混合物用甲苯(125毫升)稀釋并將所得淤漿過濾。將濾液真空濃縮并將殘余物溶于水并用碳酸氫鈉堿化直至pH中性。將混合物用乙酸乙酯(200毫升)稀釋，并分離有機層，并用碳酸氫鈉溶液(5×30毫升)和鹽水(50毫升)洗滌。將合并的水提物用6M鹽酸酸化至pH3并用二乙醚(3×30毫升)萃取。合并有機物，干燥(MgSO4)并真空濃縮。將殘余物用戊烷研制以產(chǎn)生無色固體(10.8克)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ1.25(3H，t)，3.60(2H，m)，3.63(2H，m)，4.15(2H，q)，7.18-7.32(4H，m)；LRMS ESI m/z 245[M+Na]+制品3[3-(2-羥基-2-甲基丙基)苯基]乙酸 在氮氣下，在0℃，在制品2(11.6克，51毫摩爾)(InternationalJournal of Peptide and Protein Research，1987，29(3)，331)在四氫呋喃(300毫升)中的攪拌溶液中，逐滴加入氯化甲基鎂(51毫升，在四氫呋喃中的3M溶液，153毫摩爾)。使反應升溫至室溫過夜，此時形成濃稠的白色沉淀，然后仔細加入水(50毫升)和2N鹽酸(80毫升)。用乙酸乙酯(2×300毫升)萃取水相并將合并的有機物用鹽水(50毫升)洗滌，干燥(硫酸鈉)，并真空去除溶劑以提供金色油狀的標題化合物(11.2克)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.22(6H，s)，2.75(2H，s)，3.63(2H，s)，7.12-7.30(4H，m)；LRMS ESI m/z 209[M+H]+
制品4(3-{2-[(氯乙?；?氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酸 將2-氯乙腈(8.8毫升，140毫摩爾)加入制品3(16.0克，70毫摩爾)在乙酸(33毫升)中的溶液中，并冷卻至0℃。用濃硫酸(33毫升)處理所得溶液并使其逐漸升溫至室溫。在4小時后，將反應混合物倒在冰上并用固體碳酸鈉堿化。將溶液用乙酸乙酯(2×500毫升)萃取，并將合并的有機萃取物干燥(MgSO4)，并真空濃縮，產(chǎn)生無色固體狀的標題產(chǎn)物(19.0克)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.36(6H，s)，3.02(2H，s)，3.62(2H，s)，3.95(2H，s)，6.19(1H，m)，7.06-7.31(4H，m)；LRMS ESI m/z 282[M-H]-制品5[3-(2-氨基-2-甲基丙基)苯基]乙酸甲酯 將制品4(5.1克，18毫摩爾)、硫脲(1.6克，21毫摩爾)和乙酸(18毫升)在乙醇(80毫升)中的溶液在氮氣氛下加熱至回流16小時。使反應混合物冷卻至室溫并過濾并將濾液真空濃縮。將殘余物溶于乙醇(150毫升)，用氯化氫氣體飽和，并將所得溶液加熱至回流16小時。將混合物真空濃縮并加入乙酸乙酯(200毫升)和5％碳酸鈉水溶液(200毫升)。用鹽水(100毫升)洗滌有機相，干燥(MgSO4)，并真空濃縮。通過強陽離子交換樹脂(甲醇，然后氨在甲醇中的2M溶液)將殘余物提純以產(chǎn)生黃色油(2.68克)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.14(6H，s)，2.68(2H，s)，3.62(2H，s)，3.69(3H，s)，7.08-7.16(3H，m)，7.23-7.27(1H，m)；LRMS ESI m/z 222[M+H]+制品6[3-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丙基)苯基]乙酸甲酯
在0-5℃，在制品5(8.4克，38.0毫摩爾)和三乙胺(5.2毫升，38.0毫摩爾)在二氯甲烷(60毫升)中的溶液中，加入二叔丁基二羧酸酯(8.19克，38.0毫摩爾)在二氯甲烷(40毫升)中的溶液。使混合物升溫至室溫并攪拌過夜。去除溶劑并用碳酸鈉溶液處理殘余物，并用乙酸乙酯(3×30毫升)萃取。將合并的有機層用鹽水(3×20毫升)洗滌，并干燥(Na2SO4)。通過色譜法(0-80％乙酸乙酯，在己烷中)提純產(chǎn)物，產(chǎn)生無色油，將其溶于二乙醚(×3)并蒸發(fā)(10.1克)1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.26(6H，s)，1.46(9H，s)，2.97(2H，s)，3.60(2H，s)，3.68(3H，s)，4.26(1H，bs)，7.05-7.07(2H，m)，7.13-7.17(1H，m)，7.22-7.26(1H，m)；LRMS ESI m/z 344[M+Na]+制品7[3-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丙基)苯基]乙酸 將制品6(7.45克，23.0毫摩爾)、氫氧化鈉溶液(5M，4.6毫升，115毫摩爾)、二噁烷(30毫升)和水(8毫升)在室溫下攪拌18小時。去除溶劑并將該材料溶于水，冷卻并用鹽酸(2M)酸化至pH3。將產(chǎn)物用乙酸乙酯(3×30毫升)萃取，將有機物用鹽水(3×30毫升)洗滌并干燥(Na2SO4)。將所得油溶于二乙醚并蒸發(fā)以產(chǎn)生無色膠質(zhì)(7.0克)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ1.23(6H，s)，1.48(9H，s)，2.96(2H，s)，3.57(2H，s)，7.04-7.06(2H，m)，7.11-7.13(1H，m)，7.18-7.22(1H，m)；.
LRMS APCl m/z 308[M+H]+制品8(2-{3-[(3，4-二氯芐基氨甲?；?甲基]苯基}-1，1-二甲基-乙基)氨基甲酸叔丁酯
在制品7(3.00克，9.76毫摩爾)、羥基苯并三唑水合物(1.50克，9.76毫摩爾)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.87克，9.76毫摩爾)和三乙胺(4.07毫升，11.2毫摩爾)的溶液中加入3，4-二氯芐胺(1.30毫升，9.76毫摩爾)，并將所得溶液在室溫下攪拌18小時。去除溶劑并將粗材料溶于乙酸乙酯(50毫升)，并用水(30毫升)、碳酸鈉溶液(2×30毫升)、鹽水(30毫升)、鹽酸(0.5M，2×30毫升)和鹽水(30毫升)洗滌，然后干燥(Na2SO4)。將所得白色固體用二乙醚(3.1克)研制。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.25(6H，s)，1.45(9H，s)，2.97(2H，s)，3.62(2H，s)，4.22(1H，bs)，4.34(2H，d)，5.78(1H，bs)，6.99-7.01(1H，dd)，7.04(1H，s)，7.07-7.09(1H，d)，7.12-7.14(1H，d)，7.22(1H，d)，7.27(1H，d)，7.32(1H，d)；LRMS APCI m/z 465[M+H]+制品9(2-{3-[(3，4-二甲基芐基氨甲?；?甲基]苯基}-1，1-二甲基乙基)氨基甲酸叔丁酯 使用來自制品7的酸和對制品8所述的方法和3，4-二甲基芐胺進行制備。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.19(6H，s)，1.46(9H，s)，2.20(6H，d)，2.95(2H，s)，3.59(2H，s)，4.15(1H，bs)，4.32(2H，d)，5.59(1H，bs)，6.86-6.93(2H，m)，7.02-7.06(3H，m)，7.13-7.15(1H，d)，7.23-7.27(1H，m)；.
LRMS APCI m/z 425[M+H]+制品102-[3-(2-氨基-2-甲基丙基)苯基]-N-(3，4-二氯芐基)乙酰胺
用氯化氫(4M，在二噁烷中，20毫升)處理在二噁烷(5毫升)中的制品8(3.0克，6.50毫摩爾)，并將所得溶液在室溫下攪拌18小時。去除溶劑，并將化合物再溶于甲醇(×2)并蒸發(fā)，然后將所得膠質(zhì)懸浮在二乙醚(×2)中并蒸發(fā)以產(chǎn)生白色固體(2.7克)。Mp(乙酸乙酯-甲醇)214-216(dec)℃。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ1.33(6H，s)，2.90(2H，s)，3.59(2H，s)，4.35(2H，s)，7.13-7.19(3H，m)，7.24-7.27(1H，m)，7.31-7.38(2H，m)，7.42(1H，d)；.
LRMS ESI m/z 365[M+H]+制品112-[3-(2-氨基-2-甲基丙基)苯基]-N-(3，4-二甲基芐基)乙酰胺 使用來自制品9的酰胺和對制品10所述的方法進行制備。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ1.32(6H，s)，2.21(6H，s)，2.89(2H，s)，3.56(2H，s)，4.29(2H，s)，6.95-7.05(3H，m)，7.14-7.16(2H，m)，7.24-7.26(1H，m)，7.31-7.35(1H，m)；.
LRMS ESI m/z 325[M+H]+制品12N-{2-芐氧基-5-[(1R)-2-溴-1-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基]苯基}甲酰胺
在N2下，在室溫下，在N-[2-芐氧基-5-(2-溴-1-羥基乙基)苯基]甲酰胺(Organic Process Research and Development 1998，2，96-99)(4.12克，11.8毫摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(25毫升)中的溶液中，加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(3.50克，23.2毫摩爾)、咪唑(1.90克，27.9毫摩爾)和4-(二甲基氨基)吡啶(40毫克，330微摩爾)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜，去除溶劑，并將產(chǎn)物溶于乙酸乙酯(70毫升)。將有機物用水(100毫升)洗滌，并將水相用乙酸乙酯(20毫升)萃取。將合并的有機物用鹽酸(2M，50毫升)、鹽水(100毫升)洗滌，并干燥(MgSO4)。將粗材料通過色譜法(5-25％乙酸乙酯，在庚烷中)提純以產(chǎn)生無色油(5.7克)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ-0.08 to-0.05(3H，m)，0.09-0.11(3H，s)，0.89-0.90(9H，m)，3.38-3.55(2H，m)，3.78-3.84(1H，m)，5.06-5.11(2H，m)，6.90-6.97(1H，m)，7.03-7.12(1H，m)，7.24(m)，7.36-7.43(5H，m)，7.67-7.78(m)，7.88(d)，8.74(d)；LRMS APCI m/z 464/466[M+H]+制品132-(3-{2-[(2R)-2-(4-芐氧基-3-甲酰氨基苯基)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(3，4-二氯芐基)乙酰胺 將制品12(500毫克，1.08毫摩爾)和制品10(780毫克，216毫摩爾)加熱并在90℃攪拌24小時。冷卻之后，將該材料溶于甲醇并蒸發(fā)，使該材料懸浮在二乙醚中，并濾除沉淀物。蒸發(fā)濾液并通過色譜法(0-5％甲醇，在二氯甲烷中)提純該材料，然后懸浮在二乙醚(×3)中，并蒸發(fā)以產(chǎn)生泡沫(425毫克)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ-0.20 to-0.18(3H，m)，-0.04 to 0.00(3H，m)，0.78-0.81(9H，m)，1.01-1.03(3H，m)，1.05(3H，bs)，2.62-2.74(3H，m)，2.83-2.88(1H，m)，3.52(2H，d)，4.31(2H，s)，4.68-4.71(1H，m)，5.17-5.19(2H，m)，7.00-7.23(7H，m)，7.29-7.41(5H，m)，7.44-7.49(2H，m)，8.57(s)；LRMS ESIm/z 748[M+H]+；HRMS C41H51Cl2N3O4Si 748.3099[M+H]+found 748.3066.
制品142-(3-{2-[(2R)-2-(4-芐氧基-3-甲酰氨基苯基)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(3，4-二甲基芐基)乙酰胺 使用來自制品13的酰胺、來自制品12的溴化物和對制品11所述的方法進行制備。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ-0.17，-0.16(3H，2×s)，-0.05 to-0.01(3H，m)，0.78-0.82(9H，m)，0.97-1.01(6H，m)，2.19(3H，s)，2.20(3H，s)，2.56-2.90(4H，m)，3.54-3.63_(2H，m)，4.28-4.35(2H，m)，4.67-4.74(1H，m)，5.06-5.09(2H，m)，5.58-5.62 and 5.99-6.03(1H，m)，6.87-7.25(9H，m)，7.35-7.44(5H，m)，7.68-7.79(1H，m)，8.30(d)，8.43(d)，8.71(s)，8.74(s)；LRMS ESI m/z 748[M+H]+；HRMS C43H57N3O4Si 708.4191[M+H]+found 708.4156.
制品15N-芐基-2-(3-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(3-甲酰氨基-4-羥基苯基)乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺 將制品13(100毫克，134微摩爾)和載鈀碳(10％，20毫克)在甲醇(10毫升)中以50psi/室溫氫化6小時。將混合物通過“助濾劑”過濾，并去除溶劑。將該材料懸浮在碳酸氫鈉溶液中，并用乙酸乙酯(30毫升)萃取。將有機層用碳酸氫鈉溶液、鹽水(2×毫升)洗滌，并干燥(Na2SO4)。將所得材料懸浮在二乙醚(×3)中并蒸發(fā)以產(chǎn)生薄膜(24毫克)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ-0.19(3H，s)，-0.02(3H，s)，0.79(9H，s)，1.04(3H，s)，1.07(3H，s)，2.62-2.89(4H，m)，3.48-3.56(2H，dd)，4.35(2H，s)，4.61(1H，bs)，4.69-4.72(1H，m)，5.17-5.19(2H，m)，6.79-6.85(1H，m)，6.91-6.94(1H，m)，7.04-7.06(1H，m)，7.11-7.28(7H，m)，8.12(1H，d)，8.27，8.59(1H，2×s)；.
LRMS ESI m/z 590[M+H]+；HRMS C34H47N3O4Si 590.3402[M+H]+found 590.3409.
制品162-(3-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(3-甲酰氨基-4-羥基苯基)乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(3，4-二甲基芐基)乙酰胺 使用來自制品14的酰胺和對制品15所述的方法進行制備。將產(chǎn)物通過色譜法(0-3.5％甲醇，在二氯甲烷+0.3％氨中)提純以產(chǎn)生泡沫(85毫克)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ-0.20 to-18(3H，m)，-0.03-0.00(3H，m)，0.79-0.81(9H，m)，1.02-1.05(6H，m)，2.19(3H，s)，2.20(3H，s)，2.61-2.73(3H，m)，2.83-2.88(1H，m)，3.46(2H，dd)，4.27(2H，s)，4.65(1H，dd)，6.78-7.22(8H，m)，8.12(d)，8.27(s)，8.59(s)；.
LRMS ESI m/z 618[M+H]+；1HRMS C36H51N3O4Si 618.3722[M+H]+found 618.3701.
制品17(3-溴苯基)乙酸甲酯
在0℃下，在氮氣下，在(3-溴苯基)乙酸(20.0克，93毫摩爾)在甲醇(500毫升)中的溶液中緩慢加入乙酰氯(0.7毫升，9.3毫摩爾)，并使反應經(jīng)過5小時逐漸升溫至室溫。在真空中去除溶劑并將殘余油再溶于二氯甲烷，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空中濃縮以產(chǎn)生無色油狀的標題化合物(20.6克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.59(2H，s)，3.70(3H，s)，7.17-7.24(2H，m)，7.37-7.45(2H，m)；LRMS ESI m/z 253[M+Na]+制品18[3-(2-氧代丙基)苯基]乙酸甲酯 將甲醇三丁基錫(28.3毫升，98毫摩爾)、制品17的產(chǎn)物(15.0克，65毫摩爾)、乙酸異丙烯酯(10.8毫升，98毫摩爾)、乙酸鈀(II)(750毫克，3.30毫摩爾)和三鄰甲苯膦(2.0克，6.5毫摩爾)在甲苯(75毫升)中在100℃一起攪拌5小時。冷卻之后，將反應物用乙酸乙酯(150毫升)和4M氟化鉀水溶液(90毫升)稀釋，并攪拌15分鐘。將混合物經(jīng)Arbocel_過濾，并分離有機相，并真空濃縮。然后將殘余物在硅膠上通過柱色譜法提純(用二乙醚∶戊烷，0∶100至25∶75，然后用二氯甲烷洗脫)，從而以94％收率產(chǎn)生淺黃色油狀的標題化合物(12.6克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.15(3H，s)，3.61(2H，s)，3.69(5H，s)，7.10-7.13(2H，m)，7.19(1H，d)，7.30(1H，t)；LRMS ESIm/z 229[M+Na]+制品19[3-((2R)-2-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}丙基)-苯基]乙酸甲酯鹽酸鹽
將制品18的產(chǎn)物(8.5克，41.2毫摩爾)、(R)-α-甲基芐胺(4.8毫升，37.2毫摩爾)、三乙酰基硼氫化鈉(11.6克，56毫摩爾)和乙酸(2.2毫升，38毫摩爾)在二氯甲烷(400毫升)中的溶液在室溫下攪拌48小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(200毫升)使反應混合物驟冷，并攪拌直至停止冒泡。分離水相并用二氯甲烷(100毫升)萃取。然后將合并的有機溶液經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。在硅膠上通過柱色譜法提純(用二氯甲烷∶甲醇∶氨，99∶1∶0.1至95∶5∶0.5洗脫)，產(chǎn)生淺黃色油狀的非對映體的4∶1混合物(R，R主要)(8.71克)。用氯化氫(40毫升，在甲醇中的1M溶液，40毫摩爾)處理，然后連續(xù)結(jié)晶三次(二異丙醚/甲醇)，從而以50％收率產(chǎn)生白色結(jié)晶固體的標題化合物，5.68克。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.18(3H，d)，1.68(3H，d)，2.60-2.66(1H，m)，3.15-3.26(1H，m)，3.25-3.30(1H，m)，3.31(3H，s)，3.62(2H，s)，4.59(1H，q)，6.99-7.02(2H，m)，7.17(1H，m)，7.25-7.28(1H，m)，7.48-7.52(5H，m)LRMSESI m/z 312[M+H]+制品20{3-[(2R)-2-氨基丙基]苯基}乙酸甲酯 將制品19的產(chǎn)物(7.69克，22毫摩爾)和甲酸氨(6.94克，110毫摩爾)的溶液在存在20％氫氧化鈀-木炭(2.00克)的情況下加熱至75℃。90分鐘后，將反應混合物冷卻至室溫，經(jīng)Arbocel_過濾，并將濾液真空濃縮。使殘余物在二氯甲烷(100毫升)和0.88氨(100毫升)之間分相，并分離各相。用二氯甲烷(100毫升)萃取水相，并將合并的有機溶液經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮，從而以定量收率(4.78克)產(chǎn)生無色油狀的標題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.06(3H，d)，2.57-2.67(2H，m)，3.05-3.12(1H，m)，3.63(2H，s)，3.67(3H，s)，7.09-7.13(3H，m)，7.23-7.27(1H，t)；LRMS ESIm/z 208[M+H]+制品21(3-{(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}苯基)乙酸甲酯 使用與制品6類似的方法，由制品20的產(chǎn)物和二羧酸二叔丁酯，以97％收率制備黃色油狀的標題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3Cl3)δ1.07(3H，d)，1.43(9H，s)，2.61(1H，dd)，2.81(1H，dd)，3.60(2H，s)，3.69(3H，s)，3.89(1H，bs)，4.36(1H，bs)，7.06-7.19(3H，m)，7.22-7.27(1H，m)；LRMS APCI m/z 306[M-H]-制品22(3-{(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}苯基)乙酸 將制品21(8.31克，27.1毫摩爾)和氫氧化鋰溶液(1M，在水中，54毫升，54毫摩爾)在四氫呋喃(100毫升)中的混合物在室溫下攪拌20小時。然后將反應混合物在真空中濃縮，并將水性殘余物用2M鹽酸酸化至pH2。然后將混合物用乙酸乙酯(3×75毫升)萃取，并將合并的有機溶液用鹽水(100毫升)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并真空濃縮，從而以82％收率產(chǎn)生黃色油狀的標題化合物(6.50克)。
1H NMR(400MHz，CD3Cl3)δ1.07(3H，d)，1.40(9H，s)，2.61(1H，dd)，2.77-2.88(1H，bs)，3.62(2H，s)，3.89(1H，bs)，4.39(1H，bs)，7.07-7.16(3H，m)，7.22-7.27(1H，m)；LRMS APCI m/z 292[M-H]-制品23(3-{(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}苯基)乙酸芐酯
將制品22的產(chǎn)物(6.30克，21.5毫摩爾)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(4.14克，21.5毫摩爾)、1-羥基苯并三唑水合物(3.30克，21.5毫摩爾)和三乙胺(4.85毫升，43毫摩爾)一起在二氯甲烷(100毫升)中在室溫下攪拌10分鐘。然后加入芐醇(2.2毫升，21.5毫摩爾)，并將混合物在室溫下攪拌18小時。然后將反應混合物用二氯甲烷(50毫升)稀釋，用碳酸氫鈉溶液(100毫升)和鹽水(100毫升)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮，從而以50％收率產(chǎn)生清澈油狀的標題化合物，4.16克。
1H NMR(400MHz，CD3Cl3)δ1.04(3H，d)，1.44(9H，s)，2.59(1H，dd)，2.81(1H，dd)，3.64(2H，s)，3.87(1H，bs)，4.34(1H，bs)，5.13(2H，s)，7.07-7.11(2H，m)，7.13(1H，bd)，7.22-7.27(1H，m)，7.29-7.38(5H，m)；LRMS APCI m/z 382[M-H]-制品24{3-[(2R)-2-氨基丙基]苯基}乙酸芐酯 將氯化氫(4M，在二噁烷中，5.43毫升，21.72毫摩爾)加入制品23的產(chǎn)物(4.16克，10.86毫摩爾)在二噁烷(50毫升)中的溶液中，并將所得溶液在室溫下攪拌72小時。在真空中去除溶劑，并將殘余物溶于二氯甲烷，并用碳酸氫鈉溶液(50毫升)和鹽水(50毫升)洗滌。然后將有機溶液經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中濃縮，從而以93％的收率(2.85克)產(chǎn)生黃色油狀的標題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3Cl3)δ1.09(3H，d)，1.55(2H，bs)，2.48(1H，dd)，2.66(1H，dd)，3.10-3.18(1H，m)，3.65(2H，s)，5.17(2H，s)，7.09-7.13(2H，m)，7.14-7.18(1H，bd)，7.24-7.38(6H，m)；LRMS APCI m/z 284[M-H]-制品25(3-{(2R)-2-[((2R)-2-[4-(芐氧基)-3-(甲酰氨基)苯基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]-丙基}苯基)乙酸芐酯
使用與制品13類似的方法由制品12和制品24的產(chǎn)物以25％收率制備棕色油狀的標題化合物。
LRMS APCI m/z 667[M+H]+制品26{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[3-(甲酰氨基)-4-羥基苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酸 使制品25(851毫克，1.27毫摩爾)的產(chǎn)物和10％Pd/C(50毫克)懸浮在甲醇中，并將混合物在60psi的氫氣下在室溫攪拌72小時。然后將反應混合物經(jīng)Filter aid_過濾并將濾液在真空中濃縮，從而以94％收率產(chǎn)生棕色泡沫狀的標題產(chǎn)物，580毫克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.09(3H，s)，0.08(3H，s)，0.88(9H，s)，1.12，1.24(3H，2×d)，2.07-2.82(2H，m)，2.99(1H，dd)，3.18(1H，dd)，3.60(2H，s)，4.16-4.22(1H，m)，4.97-5.07(1H，m)，6.87(1H，d)，6.99-7.32(6H，m)，7.93(s)，8.17(d)，8.33(s)；LRMS APCI m/z 487[M+H]-制品272-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[3-(甲酰氨基)-4-羥基苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-[4-(二甲基氨基)芐基]乙酰胺
將制品26的產(chǎn)物(100毫克，206微摩爾)、羥基苯并三唑水合物(32毫克，206微摩爾)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(40毫克，206微摩爾)和三乙胺(58微升，412微摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)中的混合物在室溫下攪拌10分鐘。然后加入4-(二甲基氨基)芐胺(31毫克，206微摩爾)，并將混合物在室溫下攪拌20小時。然后在真空中去除溶劑并將殘余物用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉溶液(20毫升)和鹽水(20毫升)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并真空濃縮，從而以10％收率產(chǎn)生作為棕色膠質(zhì)的標題化合物，131毫克。
1H NMR(400MHz，CD3Cl3)0.17(3H，s)，0.00(3H，s)，0.83(9H，s)，1.08(3H，m)，2.80-3.00(10H，m)，3.47(1H，m)，3.66(2H，m)，4.23(2H，m)，5.48(1H，m)，6.66(1H，d)，6.70-7.23(10H，m)，7.97(m)，8.27(s)；LRMS APCI m/z 504[M+H]-.
制品28至29使用與對制品27所述類似的方法，由制品26的產(chǎn)物和合適的胺制備下示通式的下列化合物。通過tlc.分析監(jiān)測反應并在室溫下攪拌18-72小時。

制品28N-[4-(氨基甲基)苯基]乙酰胺可以如J.Med.Chem，46，3116；2003所述制備。
制品294-(氨基甲基)苯甲酰胺可以如WO 02085860 p239所述制備。
制品30[3-((2R)-2-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}丙基)苯基]乙酸 在制品19的產(chǎn)物(13.50克，43.5毫摩爾)在甲醇(200毫升)中的溶液中加入氫氧化鋰溶液(1M在水中，90毫升，90毫摩爾)，并將混合物在室溫下攪拌18小時。然后在反應混合物中加入1M鹽酸(90毫升)并在真空中去除甲醇。濾除所得沉淀物，并用水(20毫升)和乙醇/二乙醚20∶80混合物洗滌，從而以91％收率獲得固體的標題化合物，11.8克。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.16(3H，d)，1.62(3H，d)，2.66-2.62(1H，m)，3.13-3.26(2H，m)，3.46(2H，s)，4.48-4.56(1H，q)，6.92(1H，d)，7.19(1H，s)，7.18-7.22(2H，m)，7.45-7.52(5H，m)；LRMS ESI m/z 298[M+H]+制品31N-1-金剛烷基-2-[3-((2R)-2-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}丙基)苯基]乙酰胺 在制品30的產(chǎn)物(10.7克，36.0毫摩爾)在二氯甲烷(200毫升)中的溶液中，加入1-金剛烷胺(5.44克，36.0毫摩爾)和三乙胺(15毫升，108毫摩爾)。然后加入2-氯-1，3-二甲基imidazolidinum六氟磷酸鹽(10.0克，36.0毫摩爾)，并將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用水洗滌，并將有機溶液經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。在硅膠上通過柱色譜法(用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，95∶5∶0.5洗脫)提純殘余物，以定量收率產(chǎn)生泡沫狀的產(chǎn)物，17.6克。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.89(3H，d)，1.35(3H，d)，1.65-1.75(6H，m)，1.98(6H，m)，2.04(3H，m)，2.37-2.42(1H，dd)，2.65-2.74(1H，m)，2.95-3.00(1H，dd)，3.36(2H，s)，3.98(1H，q)，6.89(1H，d)，6.98(1H，s)，7.09(1H，d)，7.17(1H，t)，7.22-7.27(1H，m)，7.30-7.38(4H，m)；LRMS ESI m/z 431[M+H]+制品32N-1-金剛烷基-2-{3-[(2R)-2-氨基丙基]苯基}-乙酰胺 使用與制品20類似的方法由制品31以92％收率制備固體狀的標題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.09(3H，d)，1.66-1.72(6H，m)，2.00(6H，m)，2.03(3H，m)，2.58-2.70(2H，m)，3.10-3.16(1H，q)，3.40(2H，s)，7.05-7.28(4H，m)；LRMS ESI m/z 327[M+H]+制品332-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-[3-(乙酰基氨基)-4-(芐氧基)苯基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]丙基}-苯基)-N-1-金剛烷基乙酰胺 將制品12(696毫克，1.5毫摩爾)和制品32(978毫克，3.0毫摩爾)在二氯甲烷(0.5毫升)中的混合物在90℃加熱5分鐘以使二氯甲烷蒸發(fā)。然后將反應混合物作為熔體在90℃加熱18小時，然后冷卻至室溫。然后在硅膠上通過柱色譜法(用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，98∶2∶0.2洗脫)提純粗產(chǎn)物，從而以59％收率獲得淺色泡沫狀的標題化合物，630毫克。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.18(3H，s)，0.00(3H，s)，0.83(9H，s)，1.05-1.08(d，3H)，1.66-1.72(6H，m)，2.00(6H，m)，2.02(3H，m)，2.52-2.71(3H，m)，2.84-2.96(2H，m)，3.36-3.41(2H，m)，4.68-4.72(1H，m)，5.20(2H，s)，6.92-7.18(6H，m)，7.30-7.50(5H，m)，8.22(m)，8.36(s)，8.54(s)；LRMS ESI m/z 710[M+H]+制品34N-金剛烷-1-基-2-(3-{2-[(2R)-2-({(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(3-甲酰氨基-4-羥基苯基)})乙基氨基]丙基}苯基)乙酰胺 使用與制品20類似的方法由33的產(chǎn)品以定量收率制備清澈泡沫狀的標題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.17(3H，s)，0.00(3H，s)，0.83(9H，s)，1.04-1.06(d，3H)，1.69-1.70(6H，m)，2.00(6H，m)，2.03(3H，m)，2.52-2.70(3H，m)，2.88-2.94(2H，m)，3.37-3.38(2H，m)，4.64-4.69(1H，m)，6.92-7.18(6H，m)，8.00(1H，d)，8.30(s)，8.56(s)；LRMS ESI m/z 620[M+H]+制品351-(3-溴苯基)-2-甲基丙-2-醇 在0℃，在1-(3-溴-苯基)丙-2-酮(15.0克，70毫摩爾)在無水二乙醚(200毫升)中的溶液中緩慢加入溴化甲基鎂(在二乙醚中的3M溶液，51.6毫升，155毫摩爾)，并將混合物攪拌3小時。然后將反應混合物再冷卻至0℃，并用飽和氯化銨水溶液緩慢淬滅。用鹽水洗滌有機溶液，經(jīng)硫酸鈉干燥，并在真空中濃縮。然后在硅膠上通過柱色譜法(用二氯甲烷∶戊烷∶甲醇，90∶5∶5)將殘留的黃色油提純，從而以83％收率產(chǎn)生淺黃色油，13.26克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22(6H，s)，1.42(1H，bs)，2.74(2H，s)，7.15(2H，m)，7.40(2H，m)制品36N-[2-(3-溴苯基)-1，1-二甲基乙基]-2-氯乙酰胺 在室溫下，在制品35的產(chǎn)物(12.0克，52.0毫摩爾)在乙酸(25毫升)中的攪拌溶液中加入氯乙腈(6.63毫升，105毫摩爾)。將所得溶液冷卻至0℃，并加入濃硫酸(25毫升)，同時使溫度保持在10℃以下。使所得溶液靜置1小時，然后倒在冰上，并添加固體碳酸鉀以堿化。將產(chǎn)物用乙酸乙酯(2×500毫升)萃取，并將合并的有機溶液用水(50毫升)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空中濃縮，從而以定量收率產(chǎn)生橙色固體狀的標題化合物，16.08克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.37(6H，s)，3.02(2H，s)，3.94(2H，s)，6.17(1H，bs)，7.08-7.03(1H，d)，7.10-7.13(1H，t)，7.26(1H，s)，7.39-7.32(1H d，)；LRMSESI m/z 306[M+H]+；MicroanalysisC12H15BrClNO requiresC 47.32；H 4.96；N4.60；found C 47.26；H 4.87；N 4.65制品372-(3-溴苯基)-1，1-二甲基乙基胺 將制品36的產(chǎn)物(32.0克，105毫摩爾)、硫脲(9.60克，126毫摩爾)和乙酸(50毫升)在乙醇(250毫升)中的溶液加熱至回流過夜。將反應混合物冷卻至室溫并過濾。將濾液在真空中濃縮，使用氫氧化鈉水溶液(1M，450毫升)堿化并用二氯甲烷(2×500毫升)萃取。將合并的有機溶液用鹽水(50毫升)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并真空濃縮，從而以96％收率產(chǎn)生黑色油狀的標題化合物，23克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.12(6H，s)，1.84(2H，bs)，2.62(2H，s)，7.16-7.08(2H，m)，7.36-7.32(2H，m)；LRMS ESI m/z 228[M+H]+制品38[2-(3-溴苯基)-1，1-二甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯 用在二氯甲烷(50毫升)中的二碳酸二叔丁酯(5.26克，24毫摩爾)處理制品37的產(chǎn)物(5.0克，22毫摩爾)，并攪拌20小時。將反應混合物用水(50毫升)洗滌并將合并的有機溶液經(jīng)硫酸鈉干燥，并真空濃縮。使用陽離子交換柱(甲醇，然后在甲醇中的2M氨)將粗產(chǎn)品提純，然后在硅膠上通過快速柱色譜法(用二氯甲烷洗脫)提純，從而以定量收率獲得棕色油狀的標題化合物，7.23克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(6H，s)1.50(9H，s)，2.97(2H，s)，4.24(1H，bs)，7.05(1H，d)，7.15-7.11(1H，t)，7.30(1H，s)，7.35(1H，d)；LRMS ESI m/z350[M+NH4]+制品393-(2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基丙基)苯甲酸芐酯 將制品38的產(chǎn)物(3.9克，12毫摩爾)、[1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(1.00克，1.3毫摩爾)和三乙胺(3.3毫升，24毫摩爾)在芐醇(60毫升)中的溶液在100psi一氧化碳下加熱至100℃達5小時。然后將冷卻的反應混合物經(jīng)Arbocel_過濾，并將濾液真空濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯并用碳酸氫鈉溶液(50毫升)和鹽水(2×50毫升)洗滌。然后將有機溶液經(jīng)硫酸鈉干燥，并真空濃縮以產(chǎn)生深色油。將該油在硅膠上通過柱色譜法(用己烷∶乙酸乙酯100∶0至84∶16洗脫)提純，從而以61％收率產(chǎn)生淺黃色油狀的標題化合物，2.81克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(6H，s)，1.45(9H，s)，3.05(2H，s)，4.22(1H，bs)，5.35(2H，s)，7.32-7.48(7H，m)，7.86(1H，s)，7.93-7.97(1H，m)制品403-(2-氨基-2-甲基丙基)苯甲酸芐酯鹽酸鹽 使用與制品24類似的方法由制品39的產(chǎn)物以91％收率制備白色固體狀的標題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.33(6H，s)，2.98(2H，s)，5.37(2H，s)，7.31-7.53(7H，m)，7.93(1H，s)，8.00-8.04(1H，m)；LRMS APCI m/z 284[M+H]+制品413-{2-[((2R)-2-[4-(芐氧基)-3-(甲酰氨基)苯基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯甲酸芐酯 將制品40(1.81克，6.38毫摩爾)、制品12(2.96克，6.38毫摩爾)和碳酸鉀(1.76克，12.8毫摩爾)在二甲亞砜(10毫升)中的混合物在95℃加熱40小時。然后將冷卻的反應混合物用水(250毫升)稀釋并用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。將合并的有機溶液用碳酸氫鈉溶液(50毫升)和鹽水(2×50毫升)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并真空濃縮以產(chǎn)生橙色油。將該油通過柱色譜法在硅膠上(用二氯甲烷∶己烷，50∶50洗脫，然后用二氯甲烷∶甲烷，100∶0至98∶2洗脫)提純。將合適的餾分減壓蒸發(fā)，并將殘余物通過柱色譜法在硅膠上(用二氯甲烷∶甲醇，100∶0至98∶2)進一步提純，從而產(chǎn)生黃色膠質(zhì)。將該膠質(zhì)與二乙醚(×3)共沸混合，從而以20％收率產(chǎn)生作為黃色膠質(zhì)的標題化合物，0.83克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.15 to-0.17(3H，m)，-0.03(3H，s)，0.79-0.82(9H，s)，1.01(3H，s)，1.04(3H，s)，2.62-2.86(4H，m)，4.66-4.74(1H，m)，5.06-5.07(2H，m)，5.36(2H，s)，6.88(1H，d)，7.01-7.05(1H，m)，7.27-7.50(12H，m)，7.74(1H，m)，7.87-7.96(2H，m)，8.39(s)，8.40(s)，8.76(s)，8.78(s)；LRMSAPCI m/z 667[M+H]-制品423-[2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[3-(甲酰氨基)-4-羥基苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酸 使用與26類似的方法由制品41的產(chǎn)物制備標題化合物。然后將粗產(chǎn)物與二乙醚(×3)共沸混合，從而以97％收率產(chǎn)生淺黃色固體狀的標題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.12(3H，s)，0.05(3H，s)，0.81(9H，s)，1.24(6H，s)，2.98(2H，dd)，3.26-3.30(2H，m)，4.91(1H，t)，6.89(1H，d)，7.02(1H，m)，7.37-7.49(2H，m)，7.85(1H，bs)，7.93-7.96(1H，d)，8.11(s，1H)，8.32(s)，8.61(s)；LRMS ESI m/z487[M+H]-制品43(4-羥基-2，5-二甲基苯基)乙腈 將(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)乙腈(0.5克，2.9毫摩爾)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液冷卻至-80℃，并用三溴化硼(1M，在二氯甲烷中，14.3毫升，14.3毫摩爾)處理。將反應混合物在-80℃進一步攪拌30分鐘，然后使其經(jīng)過2小時升溫至室溫。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(20毫升)驟冷，并分離有機層。將有機溶液用鹽水(20毫升)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并真空濃縮以產(chǎn)生淺棕色固體。在硅膠上通過柱色譜法提純(用乙酸乙酯∶戊烷20∶80至33∶67洗脫)，從而以無色固體在礦物油中的60％分散體的形式產(chǎn)生標題化合物，產(chǎn)量0.28克。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.13(3H，s)，2.23(3H，s)，3.66(2H，s)，6.60(1H，s)，6.98(1H，s)；LRMS ESI m/z 160[M-H]-制品44(4-羥基-2，3-二甲基苯基)乙腈 使用與制品43類似的方法由(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)乙腈以94％收率制備無色固體狀的標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.20(3H，s)，2.24(3H，s)，3.62(2H，s)，6.64(1H，d)，7.03(1H，d)；LRMS APCI m/z 160[M-H]-制品45(4-羥基-3-甲基苯基)乙腈 使用與制品43類似的方法由(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙腈制備淺黃色固體狀的標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.25(3H，s)，3.65(2H，s)，4.98(1H，bs)，6.76(1H，d)，7.01(1H，d)，7.07(1H，s)；LRMS ESI m/z 146[M-H]-制品464-(2-氨基乙基)-2，5-二甲酚
將制品43的產(chǎn)物(0.28克，1.74毫摩爾)在乙醇(15毫升)中的溶液在Raney Nickel_(0.1克，50％w/w)上在60psi氫化16小時。然后將反應混合物過濾，并在真空中去除溶劑。使用陽離子交換樹脂，用甲醇然后用在甲醇中的1M氨洗脫，從而將殘余物提純，產(chǎn)生無色油狀的標題化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ2.11(3H，s)，2.19(3H，s)，2.63-2.67(2H，m)，2.72-2.76(2H，m)，6.54(1H，s)，6.81(1H，s)；LRMS ESI m/z 166[M+H]+制品474-(2-氨基-乙基)-2，3-二甲基-苯酚 使用與制品46類似的方法由制品44的產(chǎn)物以95％收率制備無色固體狀的標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.78(1H，d)，6.55(1H，d)，2.75-2.68(4H，m)，2.19(3H，s)，2.12(3H，s)；LRMS APCI m/z 166[M+H]+制品484-(2-氨基乙基)-2-甲酚 使用與制品46類似的方法由制品45的產(chǎn)物制備無色固體狀的標題化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ2.15(3H，s)，2.60-2.64(2H，m)，2.79-2.83(2H，m)，6.66(d，1H)，6.82(1H，d)，6.90(1H，s)；LRMS ESI m/z 152[M+H]+制品49(3-碘芐基)氨基甲酸叔丁酯 用三乙胺(3.1毫升，22毫摩爾)和二碳酸二叔丁酯(4.40克，20毫摩爾)處理3-碘芐胺鹽酸鹽(4.95克，18.4毫摩爾)在二氯甲烷(100毫升)中的懸浮液，并將所得溶液在室溫下攪拌1.5小時。然后將反應混合物用2M鹽酸(30毫升)、水(30毫升)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并真空濃縮，從而以定量收率產(chǎn)生無色固體狀的標題化合物，6.43克。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，4.21-4.30(2H，m)，4.79-4.89(1H，bs)，7.06(1H，dd)，7.25(1H，d)，7.60(1H，d)，7.63(1H，s)；LRMS ESI m/z 332[M-H]-制品50[(4’-羥基聯(lián)苯-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯 將制品49的產(chǎn)物(0.75克，2.25毫摩爾)、4-羥基苯基硼酸(0.62克，4.50毫摩爾)和1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)(0.11克，0.14毫摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(14毫升)中的溶液用2M碳酸鈉水溶液(4毫升)處理，并將所得混合物在80℃加熱16小時。在真空中去除溶劑，并在硅膠上通過柱色譜法(用乙酸乙酯∶戊烷，25∶75洗脫)將殘余物提純，從而以定量收率產(chǎn)生淺粉色結(jié)晶固體狀的標題化合物，0.73克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(9H，s)，4.33-4.41(2H，m)，4.87-4.94(1H，bs)，6.89(2H，d)，7.21(1H，d)，7.37(1H，dd)，7.43-7.45(4H，m)；LRMS ESI m/z298[M-H]-
制品513’-(氨基甲基)聯(lián)苯-4-酚鹽酸鹽 用在二噁烷中的4M氯化氫(6.1毫升，24.3毫摩爾)處理制品50的產(chǎn)物(0.73克，24.3毫摩爾)，并使所得溶液在室溫下攪拌3小時。然后將反應混合物在真空中濃縮以產(chǎn)生無色固體狀的標題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.17(2H，s)，6.87(2H，d)，7.34(1H，d)，7.45-7.50(3H，m)，7.61(1H，d)，7.65(1h，s)；LRMS ESI m/z 198[M-H]-制品522-羥基-1-萘酰胺 將2-羥基-1-萘甲酸(napthoic acid)(5.0克，26.6毫摩爾)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(5.6克，29.2毫摩爾)和1-羥基苯并三唑(3.95克，29.2毫摩爾)在四氫呋喃(70毫升)中的溶液在室溫下攪拌30分鐘，然后加入0.88氨(6毫升)。將所得懸浮液在室溫下攪拌2小時。然后將反應混合物過濾，并將濾液用水(80毫升)稀釋并用乙酸乙酯(4×80毫升)萃取。將合并的有機萃取物用水(2×50毫升)和鹽水(50毫升)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并真空濃縮以產(chǎn)生橙色油。將油在硅膠上通過柱色譜法(用二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨，95∶5∶0.5洗脫)提純，從而以37％收率產(chǎn)生粉色固體狀的標題化合物，1.83克。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.11-6.35(2H，bs)，7.17(1H，d)，7.36(1H，dd)，7.54(1H，dd)，7.79(1H，d)，7.84(1H，d)，8.22(1H，d)，11.70-11.88(1H，bs)；LRMS ESI m/z 186[M-H]-制品533，5-二氯-N-乙基-2-羥基苯甲酰胺
使用與制品52類似的方法由3，5-二氯-2-羥基苯甲酸和乙胺制備標題化合物，從而產(chǎn)生淺黃色固體狀的標題化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.28(3H，t)，3.47-3.54(2H，m)，6.29-6.36(1H，bs)，7.27(1H，d)，7.48(1H，d)；LRMS ESI m/z 232[M-H]-制品544-(氨基甲基)-2，6-二甲酚鹽酸鹽 在3，5-二甲基-4-羥基芐腈(1.0克，6.79毫摩爾)在四氫呋喃(70毫升)中的溶液中逐滴加入硼烷在四氫呋喃(1M，在四氫呋喃中，27.1毫升，27.1毫摩爾)中的溶液，并將所得溶液加熱回流16小時。將反應混合物冷卻至室溫，用6N鹽酸(20毫升)處理，并在回流下再加熱30分鐘。然后將反應混合物冷卻至室溫，并在真空中去除溶劑。使用強陽離子交換樹脂(用甲醇，然后用在甲醇中的2M氨洗脫)將殘余物提純，以產(chǎn)生橙色油。然后將該油用在甲醇中的1M氯化氫(20毫升)處理，并將反應混合物在真空中濃縮，從而以定量收率產(chǎn)生淺黃色固體狀的標題化合物，1.12克。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.22(6H，s)，3.75(2H，s)，6.90(2H，s)。
制品552-(氨基甲基)-4-氯苯酚鹽酸鹽 使用對制品54所述類似的方法，由5-氯-2-羥基芐腈制備標題化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.08(2H，s)，6.87(1H，d)，7.27(1H，d)，7.35(1H，s)；LRMS APCI m/z 156[M-H]-制品564’-(氨基甲基)聯(lián)苯-4-酚鹽酸鹽 使用與制品54類似的方法，由4’-羥基聯(lián)苯-4-腈制備標題化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ4.10(s，2H)，6.83(d，2H)，7.44-7.46(m，4H)，7.60(d，2H)。
制品571-(氨基甲基)-2-萘酚 在來自制品52的酰胺(0.90克，4.81毫摩爾)在四氫呋喃(10毫升)中的溶液中，逐滴加入硼烷在四氫呋喃(19.23毫升的1M溶液，19.23毫摩爾)中的溶液，然后將反應加熱回流2小時。將溶液冷卻，用6M鹽酸(10毫升)處理并在回流下再加熱2小時。將所得懸浮液冷卻至室溫，并加入0.88氨將pH值調(diào)節(jié)至pH9并用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。將合并的有機溶液用鹽水(20毫升)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將殘余物在硅膠上通過柱色譜法提純(用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，95∶5∶0.5至90∶10∶1洗脫)，從而以23％收率產(chǎn)生粉色固體狀的標題化合物，0.19克。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.41(2H，s)，7.07(1H，d)，7.23(dd，1H)，7.43(1H，dd)，7.66(1H，d)，7.72(1H，d)，7.87(1H，d)；LRMS ESI m/z 174[M+H]+制品582，4-二氯-6-[(乙基氨基)甲基]苯酚
將制品53的產(chǎn)物(0.77克，3.29毫摩爾)在四氫呋喃(10毫升)中的溶液冷卻至0℃，并用硼烷-四氫呋喃絡合物(1M，在四氫呋喃中，9.9毫升，9.9毫摩爾)處理。使所得溶液經(jīng)過20分鐘升溫至室溫，然后在回流下加熱16小時。將反應混合物冷卻至0℃，并加入甲醇淬滅。使所得溶液經(jīng)過2小時升溫至室溫，然后在真空中濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷(40毫升)并用水(2×10毫升)、鹽水(10毫升)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并在真空中還原以產(chǎn)生無色油。將該油在硅膠上通過柱色譜法(用甲醇∶二氯甲烷，2∶98至5∶95洗脫)提純，從而以74％收率產(chǎn)生無色固體狀的標題化合物，0.53克。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.17(3H，t)，2.72(2H，q)，3.98(2H，s)，6.86(1H，d)，7.23(1H，d).
制品59至68使用對制品27所述類似的方法，由制品42的產(chǎn)物和合適的胺制備下示通式的下列化合物。通過TLC分析監(jiān)測反應，并在室溫下攪拌18-72小時。


制品60使用12g Redisep_cartridge通過柱色譜法(用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，96∶4∶0.3洗脫)提純制品62進一步與二乙醚(×3)共沸混合以產(chǎn)生所需產(chǎn)物制品68可以如US20040204455，p19所述制備6-(氨基甲基)-2-萘酚。
制品693-[2-({(2R)-2{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[3-(甲酰氨基)-4-羥基苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-[2-(4-羥基苯基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺
在制品42(100毫克，0.21毫摩爾)、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(78毫克，0.21毫摩爾)和三乙胺(35微升，0.4毫摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)中的混合物中，加入4-(2-氨基-1，1-二甲基乙基)苯酚鹽酸鹽(Acta Chem.Scand.8，1203，1207；1954)(41毫克，0.21毫摩爾)，并將混合物在室溫下攪拌18小時。然后在真空中去除溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯，并用飽和碳酸氫鈉溶液(3×20毫升)和鹽水(3×20毫升)洗滌。然后將有機溶液經(jīng)硫酸鈉干燥，并在真空中濃縮，從而以54％收率產(chǎn)生棕色泡沫狀的標題化合物。
LRMS APCI m/z 634[M+H]+制品70至76使用對制品69所述類似的方法，由制品42的產(chǎn)物和合適的胺制備下示通式的下列化合物。通過TLC分析監(jiān)測反應，并在室溫下攪拌18-72小時。

制品772，2’-(1，3-亞苯基)二乙酸二乙酯 在2，2’-(1，3-亞苯基)二乙酸(50.0克，260毫摩爾)在乙醇(500毫升)的懸浮液中加入乙酰氯(12.5毫升，175毫摩爾)，并將所得溶液在回流下加熱16小時。然后將反應冷卻至室溫，并在真空中去除溶劑。使殘余物在飽和碳酸氫鈉水溶液(300毫升)和乙酸乙酯(500毫升)之間分相。分離有機相，并用水(200毫升)和鹽水(300毫升)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并在真空中濃縮，從而以定量收率產(chǎn)生淺黃色油狀的標題化合物，63.5克。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.31(6H，t)，3.65(4H，s)，4.20(4H，q)，7.24-7.36(4H，m)；LRMS ESI m/z 251[M+H]+制品78[3-(2-氧代-丙基)-苯基]-乙酸乙酯 用12M鹽酸(4.9毫升，58.8毫摩爾)逐滴處理來自制品77的二酯(44.3克，177毫摩爾)和2，2’-(1，3-亞苯基)二乙酸(59.2克，308毫摩爾)在乙醇(24毫升)和二噁烷(290毫升)中的溶液。將反應混合物在回流下攪拌18小時，冷卻至室溫，并在真空中濃縮。然后將反應混合物用甲苯(125毫升)稀釋，并將所得淤漿過濾。將濾液真空濃縮，并將殘余物溶于水，并用碳酸氫鈉堿化直至pH中性。將混合物用乙酸乙酯(200毫升)稀釋，并分離有機層并用碳酸氫鈉溶液(5×30毫升)和鹽水(50毫升)洗滌。將合并的水提物用6M鹽酸酸化至pH 3，并用二乙醚(3×30毫升)萃取。將合并的有機溶液經(jīng)硫酸鎂干燥，并真空濃縮。用庚烷研制殘余物，以27％收率產(chǎn)生無色固體狀的標題化合物，10.8克。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ1.25(3H，t)，3.60(2H，m)，3.63(2H，m)，4.15(2H，q)，7.18-7.32(4H，m)；LRMS ESIm/z 245[M+Na]+制品79[3-(2-羥基-2-甲基-丙基)-苯基]-乙酸 在0℃，在制品78的產(chǎn)物(11.6克，51毫摩爾)(International Journalof Peptide and Protein Research，1987，29(3)，331)在四氫呋喃(300毫升)中的攪拌溶液中，逐滴添加氯化甲基鎂(51毫升，在四氫呋喃中的3M溶液，153毫摩爾)。然后使反應升溫至室溫過夜，此時形成濃稠的白色沉淀，然后仔細加入水(50毫升)和2N鹽酸(80毫升)。分離水層并用乙酸乙酯(2×300毫升)萃取。將合并的有機溶液用鹽水(50毫升)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并真空濃縮，從而以定量收率提供金色油狀的標題化合物，11.2克。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.22(6H，s)，2.75(2H，s)，3.63(2H，s)，7.12-7.30(4H，m)；LRMS ESI m/z 209[M+H]+制品80{3-[2-(2-氯乙?；被?-2-甲基丙基]苯基}乙酸 將2-氯乙腈(8.8毫升，140毫摩爾)加入制品79的產(chǎn)物(16.0克，70毫摩爾)在乙酸(33毫升)中的溶液中。將所得溶液冷卻至0℃。用濃硫酸(33毫升)處理并使反應混合物逐漸升溫至室溫。在4小時后，將反應混合物倒在冰上并用固體碳酸鈉堿化。將溶液用乙酸乙酯(2×500毫升)萃取，并將合并的有機萃取溶液經(jīng)硫酸鎂干燥，并真空濃縮，從而以96％收率產(chǎn)生無色固體狀的標題產(chǎn)物，19.0克。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.36(6H，s)，3.02(2H，s)，3.62(2H，s)，3.95(2H，s)，6.19(1H，m)，7.06-7.31(4H，m)；LRMS ESI m/z 282[M-H]-制品81[3-(2-氨基-2-甲基丙基)苯基]乙酸甲酯 將制品80的產(chǎn)物(5.1克，18毫摩爾)、硫脲(1.6克，21毫摩爾)和乙酸(18毫升)在乙醇(80毫升)中的溶液在回流下加熱16小時。然后使反應混合物冷卻至室溫并過濾。將濾液真空濃縮，并將殘余物溶于甲醇(150毫升)，并用氯化氫氣體飽和。將所得溶液加熱至回流16小時。將混合物真空濃縮并使殘余物在乙酸乙酯(200毫升)和5％碳酸鈉水溶液(200毫升)之間分相。用鹽水(100毫升)洗滌有機相，經(jīng)硫酸鎂干燥，并真空濃縮。通過強陽離子交換樹脂(用甲醇，然后用氨在甲醇中的2M溶液洗脫)將殘余物提純，從而以67％收率產(chǎn)生黃色油狀的標題化合物，2.68克。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.14(6H，s)，2.68(2H，s)，3.62(2H，s)，3.69(3H，s)，7.08-7.16(3H，m)，7.23-7.27(1H，m)；LRMS ESI m/z 222[M+H]+制品82(3-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酸甲酯 使用與制品49類似的方法，由制品81的產(chǎn)物制備標題化合物，從而以81％收率產(chǎn)生無色油狀的標題化合物。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.25(6H，s)，1.45(9H，s)，2.95(2H，s)，3.60(2H，s)，3.70(3H，s)，4.25(1H，bs)，7.02-7.06(2H，m)，7.15(1H，d)，7.25(1H，m)；LRMSESI m/z 344[M+Na]+制品82(3-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酸 在制品82的產(chǎn)物(7.45克，23毫摩爾)在二噁烷(30毫升)和水(8毫升)中的溶液中加入5M氫氧化鈉溶液(4.6毫升，23毫摩爾)，并將混合物在室溫下攪拌18小時。然后將反應混合物在真空中濃縮，并將殘余物溶于水，并用2M鹽酸酸化至pH3。然后將混合物用乙酸乙酯(3×30毫升)萃取，并將合并的有機溶液用鹽水(3×30毫升)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并真空濃縮以產(chǎn)生油。然后將所得油與二乙醚共沸混合，從而以99％收率產(chǎn)生作為無色膠質(zhì)的標題化合物，7.0克。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.25(6H，s)，1.50(9H，s)，2.95(2H，s)，3.55(2H，s)，3.65(s，1H)，7.05(2H，m)，7.10(1H，d)，7.20(1H，m)，7.25(1H，m)制品84(3-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酸芐酯 在制品83的產(chǎn)物(5.7克，18.6毫摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(40毫升)中的溶液中加入碳酸銫(6.03克，18.6毫摩爾)，并將混合物在室溫下攪拌1小時。然后將反應混合物在真空中濃縮，并將殘余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(80毫升)，用芐基溴(3.18克，18.6毫摩爾)處理，并在室溫下攪拌3小時。然后將混合物過濾，并在真空中濃縮，并將殘余物溶于乙酸乙酯(60毫升)，用鹽水(60毫升)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并在真空中濃縮，從而以76％收率產(chǎn)生淺黃色油狀的標題化合物，5.6克。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.25(6H，s)，1.49(9H，s)，2.98(2H，s)，3.65(2H，s)，4.30(s，1H)，5.14(2H，s)，7.06-7.10(2H，d)，7.15-7.20(1H，m)，7.22-7.39(6H，m)；LRMS ESI m/z 396[M-H]-制品85[3-(2-氨基-2-甲基丙基)苯基]乙酸芐酯 在制品84的產(chǎn)物(5.6克，14.1毫摩爾)中加入三氟乙酸(30毫升)，并將混合物在室溫下攪拌18小時。然后將反應混合物在真空中濃縮，并將殘余物用二氯甲烷(100毫升)稀釋，并用飽和碳酸氫鈉溶液(300毫升)堿化。分離有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并在真空中濃縮，從而以76％收率產(chǎn)生黃色油狀的標題化合物。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.10(6H，s)，1.50(9H，s)，2.64(2H，s)，3.66(2H，s)，5.13(2H，s)，7.07-7.12(2H，d)，7.14-7.18(1H，m)，7.22-7.38(6H，m)；LRMSESI m/z 298[M+H]+制品86(3-{2-[((2R)-2-[4-(芐氧基)-3-(甲酰氨基)苯基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酸芐酯
使用與制品13類似的方法由制品12和制品85的產(chǎn)物以55％收率制備標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.20(3H，m)，-0.06(3H，s)，0.78(9H，s)，0.92(3H，s)，0.95(3H，s)，2.53-2.77(4H，m)，3.57(2H，s)，4.61-4.68(1H，m)，5.01-5.02(2H，m)，5.06(2H，s)，6.84-6.87(1H，m)，6.97-7.36(14H，m)，7.62-7.70(1H，m)，8.33-8.35(1H，m)，8.34(s)，8.67(s)，8.70(s)；LRMS ESI m/z 681[M+H]-制品87{3-[2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[3-(甲酰氨基)-4-羥苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酸 使用與制品26類似的方法由制品86的產(chǎn)物以93％收率制備標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.06(3H，s)，0.05(3H，s)，0.88(9H，s)，1.00(3H，s)，1.04(3H，s)，2.58-2.88(4H，m)，3.58(2H，s)，4.64-4.67(1H，m)，6.88-6.90(1H，m)，6.95-6.98(1H，m)，7.07-7.27(5H，m)，8.04-8.05(d)，8.25(s)，9.55(bs)；LRMS ESI m/z 501[M+H]-制品882-氯-N-乙基-5-羥基苯甲酰胺
使用與制品52所用類似的方法由2-氯-5-羥基苯甲酸和乙胺制備無色固體狀的標題化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.22(3H，t)，3.42-3.49(2H，m)，6.48-6.52(1H，m)，6.80(1H，dd)，7.13(1H，d)，7.38(1H，d)；LRMS ESI m/z 200[M+H]+制品894-氯-3-[(乙基氨基)甲基]苯酚 使用制品57的方法由制品88的產(chǎn)物制備無色固體狀的標題化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.15(3H，t)，2.68(2H，q)，3.79(2H，s)，6.67-6.70(1H，m)，6.84(1H，d)，7.16(1H，d).
制品904-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氯苯甲醛 將2-氯-4-羥基苯甲醛(5.0克，32毫摩爾)、叔丁基(二甲基)甲硅烷基氯(5.3克，35毫摩爾)、咪唑(2.9克，45毫摩爾)和N，N-二甲基氨基吡啶(10毫克)在N，N-二甲基甲酰胺(40毫升)中的溶液在室溫下攪拌16小時。在真空中去除溶劑，并將殘余物在乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)之間分相。分離有機相，用鹽水(50毫升)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并在真空中濃縮。在硅膠上通過柱色譜法(用戊烷∶乙酸乙酯，75∶25至67∶33洗脫)提純，從而以75％收率產(chǎn)生無色油狀的標題化合物，6.50克。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.25(6H，s)，0.97(9H，s)，6.80(1H，dd)，6.87(1H，d)，7.84(1H，d)，10.32(1H，s)制品91N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氯芐基)丙-2-烯-1-胺 將來自制品90的醛(6.50克，24.0毫摩爾)與烯丙胺(1.51克，26.4毫摩爾)在二氯甲烷(60毫升)中的溶液用三乙酰氧基硼氫化鈉(7.6克，35.6毫摩爾)處理，并將所得懸浮液在室溫下攪拌16小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(50毫升)，并分離有機層。將有機溶液用鹽水(50毫升)洗滌，干燥(硫酸鈉)并在真空中濃縮，以產(chǎn)生黃色油。將該油在硅膠上通過柱色譜法提純(用戊烷∶乙酸乙酯75∶25至67∶33洗脫)，從而以38％收率產(chǎn)生無色油狀的標題化合物，2.80克。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.19(6H，s)，0.97(9H，s)，1.84(1H，bs)，3.26(2H，d)，3.81(2H，s)，5.12(1H，dd)，5.20(1H，dd)，5.88-5.98(1H，m)，6.71(1H，dd)，6.85-6.86(1H，d)，7.24(1H，d)；LRMS ESI m/z 312[M+H]+制品92(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氯芐基)胺 將制品91的產(chǎn)物(2.8克，9.0毫摩爾)、二甲基巴比妥酸(7.0克，45毫摩爾)和四(三苯膦)鈀(0)(0.10克，0.08毫摩爾)在二氯甲烷(80毫升)中的溶液在回流下加熱4小時。然后將冷卻溶液在真空中濃縮，并使殘余物在乙酸乙酯(50毫升)和1N氫氧化鈉水溶液(50毫升)之間分相。分離有機層，用鹽水(50毫升)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并真空濃縮。在硅膠上通過柱色譜法(用二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨，98∶2∶0至95∶5∶0.5洗脫)將殘余物提純，從而以70％收率產(chǎn)生無色油狀的標題化合物，1.70克。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.19(6H，s)，0.97(9H，s)，1.89(2H，s)，3.85(2H，s)，6.70(1H，dd)，6.85-6.86(1H，dd)，7.21(1H，d)制品93至95使用對制品27所述類似的方法，由制品87的產(chǎn)物和合適的胺制備下示通式的下列化合物。通過TLC分析監(jiān)測反應，并在室溫下攪拌18-72小時。
制品962-{3-[2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[3-(甲酰氨基)-4-羥基苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}-N-(2-氯-4-羥基芐基)乙酰胺 使用與制品27類似的方法，由制品87和92的產(chǎn)物以62％收率制備棕色泡沫狀的標題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.19(3H，s)，-0.03(3H，s)，0.79(9H，s)，1.01-1.10(6H，m)，2.62-2.76(3H，m)，2.85(1H，m)，3.37-3.92(2H，m)，4.34(2H，s)，4.66(1H，m)，6.62(1H，m)，6.78-6.82(2H，m)，6.91(1H，m)，7.02-7.23(5H，m)，8.09-8.11(1H，m)，8.27(s)，8.59(s)；LRMS APCI m/z 640[M+H]+制品972-(3-溴苯基)-N-(3，4-二甲基芐基)乙酰胺 使用與制品27類似的方法，由3，4-二甲基芐胺和3-溴苯基乙酸以93％收率制備白色固體狀的標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.20(6H，s)，3.50(2H，s)，4.30(2H，d)，5.80(1H，brs)，7.60-7.80(7H，m)；LRMS ESI 332[M]+制品98N-(3，4-二甲基芐基)-2-{3-[(E)-2-(1，3-二氧-1，3-二羥基-2H-異吲哚-2-基)乙烯基]苯基}乙酰胺 將制品97的產(chǎn)物(5.0克，15毫摩爾)、N-乙烯基鄰苯二甲酰亞胺(2.62克，15.1毫摩爾)、三鄰甲苯基膦(473毫克，1.55毫摩爾)、乙酸鈀(II)(98毫克，0.4毫摩爾)和N，N-二異丙基乙胺(30毫升，172毫摩爾)在乙腈(35毫升)中在回流下加熱16小時。然后將反應混合物冷卻至室溫并濾除沉淀物。然后將固體溶于二氯甲烷，加入活性炭，并將溶液經(jīng)Celite_過濾。在真空中濃縮濾液，并使殘余物從熱二氯甲烷/甲醇中再結(jié)晶，從而以55％收率產(chǎn)生黃色固體狀的標題化合物，3.5克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.20(6H，s)，3.80(2H，s)，4.30(2H，d)，6.0(1H，brs)，6.90(2H，m)，7.01(1H，m)，7.18(1H，m)，7.26-7.40(4H，m)，7.56-7.61(1H，m)，7.75(2H，m)，7.88(2H，m)
制品99N-(3，4-二甲基芐基)-2-{3-[2-(1，3-二氧-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]苯基}乙酰胺 使制品98的產(chǎn)物(3.3克，7.7毫摩爾)和10％載鈀碳(1克)懸浮在乙醇中，并將混合物在50psi氫氣下在室溫攪拌16小時。然后將反應混合物經(jīng)Arbocel_過濾，用乙醇洗滌，并將濾液真空濃縮，從而以52％收率產(chǎn)生黃色固體狀的標題化合物，1.7克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.20(6H，s)，2.95(2H，t)，3-60(2H，s)，3.90(2H，t)，4.39(2H，d)，5.95(1H，brs)，6.90-7.20(8H，m)，7.60-7.70(3H，m)制品1002-[3-(2-氨基乙基)苯基]-N-(3，4-二甲基芐基)-乙酰胺 在制品99的產(chǎn)物(3.5克，8.2毫摩爾)在乙醇(125毫升)中的懸浮液中，加入一水合肼(6毫升，123.6毫摩爾)，并將混合物在回流下加熱4小時。然后將反應混合物冷卻至室溫并過濾。將濾液在真空中濃縮，并將殘余物在硅膠上通過柱色譜法提純(用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，95∶5∶1洗脫)，從而以57％收率產(chǎn)生標題化合物，1.4克。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.18(6H，s)，2.73(2H，m)，2.86(2H，m)，3.50(2H，s)，4.25(2H，s)，6.87-7.25(7H，m)；LRMS ESI 297[M+H]+制品1012-(3-{2-[((2R)-2-[4-(芐氧基)-3-(甲酰氨基)苯基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]乙基}苯基)-N-(3，4-二甲基芐基)乙酰胺
使用與制品33類似的方法，由制品12和制品100的產(chǎn)物以37％收率制備黃色油狀的標題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.18(3H，s)，-0.03(3H，s)，0.80(9H，s)，2.20(6H，m)，2.80(4H，m)，3.40(2H，m)，3.50(2H，s)，4.25(2H，s)，4.76(1H，m)，5.18(2H，s)，6.85-7.45(15H，m)，8.23(s)，8.30(s)；LRMS ESI 680[M+H]+制品1022-{3-[2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[3-(甲?；被?-4-羥基苯基]乙基}氨基)乙基]苯基}-N-(3，4-二甲基芐基)乙酰胺 使用與制品20類似的方法，由制品101的產(chǎn)物以83％收率制備白色泡沫狀的標題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.18(3H，s)，-0.05(3H，s)，0.81(9H，s)，2.18(6H，m)，2.80(4H，m)，3.29(2H，m)，3.51(2H，s)，4.25(2H，s)，4.70(1H，m)，6.80(1H，d)，6.91-7.20(9H，m)，8.03(s)，8.25(s)；LRMS ESI 590[M+H]+制品103至110使用對制品27所述類似的方法，由制品87的產(chǎn)物和合適的胺制備下示通式的下列化合物。通過TLC分析監(jiān)測反應，并在室溫下攪拌18-72小時。

制品111至119在制品42(100毫克，206微摩爾)、羥基苯并三唑水合物(32毫克，205微摩爾)和三乙胺(0.55微升，412微摩爾)在二氯甲烷(2毫升)中的溶液中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(40毫克，205微摩爾)，然后加入胺(205微摩爾)，并將混合物在室溫下攪拌18小時。然后在真空中去除溶劑，并將殘余物用乙酸乙酯稀釋，用碳酸氫鈉溶液(20毫升)和鹽水(20毫升)洗滌，干燥(Na2SO4)，并真空濃縮以留下薄膜，將其懸浮在二乙醚(×3)中以提供泡沫。
*沒有從二乙醚中蒸發(fā)制品122N-{5-[(2R)-2-{2-[3-(10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.0*2，7*]十二-2(7)，3，5-三烯-10-羰基)苯基]-1，1-二甲基乙基氨基}-1-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基]-2-羥基苯基}甲酰胺 使用與制品69類似的方法，用10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.0*2，7*]十二-2(7)，3，5-三烯制備標題化合物。
LRMS APCI m/z 628[M+H]+制品1233-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(3-甲酰氨基-4-羥基苯基)乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(5-氯-2-羥基苯基)乙基]苯甲酰胺 使用與制品69類似的方法，用2-(2-氨基乙基)-4-氯苯酚制備標題化合物。
LRMS APCI m/z 640[M+H]+
制品124至128在制品42(200毫克，412微摩爾)、羥基苯并三唑水合物(63毫克，412微摩爾)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(79毫克，412微摩爾)和三乙胺(0.11毫升，824微摩爾)在二氯甲烷(2毫升)中的混合物中，加入胺(412微摩爾)，并將混合物在室溫下攪拌18小時。然后在真空下去除溶劑，并將殘余物用乙酸乙酯稀釋，用碳酸氫鈉溶液(3×20毫升)和鹽水(3×20毫升)洗滌，干燥(MgSO4)。將粗材料在硅膠上通過色譜法(用二氯甲烷∶0.88氨，99.7∶0.3洗脫)提純。減壓蒸發(fā)合適的餾分，并將殘余物在真空中濃縮，使所得白色泡沫懸浮在二乙醚(×3)中并蒸發(fā)。

制品1293-(2-氧代-丙基)苯甲酸甲酯 在氮氣下，將甲醇三丁基錫(80.3毫升，279毫摩爾)、3-溴苯甲酸甲酯(53.5克，249毫摩爾)、乙酸異丙烯酯(39.4毫升，358毫摩爾)、乙酸鈀(II)(2.6克，11.6毫摩爾)和三鄰甲苯膦(7.1克，23.2毫摩爾)在甲苯(350毫升)中在100℃一起攪拌18小時。冷卻之后，將反應物用氟化鉀溶液(4M，560毫升)處理并攪拌2小時。將所得混合物進一步用甲苯(200毫升)稀釋，并經(jīng)Celite_過濾，用乙酸乙酯洗滌濾板。分離有機相，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮。將殘余物通過色譜法提純(用乙酸乙酯∶戊烷，10∶90至20∶80洗脫)，從而產(chǎn)生橙色油狀的標題化合物(45.3克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.18(3H，s)，3.75(2H，s)，3.91(3H，s)，7.43-7.37(2H，m)，7.87(1H，s)，7.95-7.93(1H，d)；LRMS ESI m/z 215[M+Na]+，191[M-H]-.
制品1303-[(2R)-2-((1R)-1-苯基乙基氨基)丙基]苯甲酸甲酯鹽酸鹽
使用與制品19類似的方法，用制品129制備標題化合物，以產(chǎn)生無色結(jié)晶固體狀的標題化合物(27.3克)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.17-1.16，(3H，d)，1.71-1.69(3H，d)，2.71-2.65(1H，dd)，3.25-3.19(1H，m)，3.43-3.38(1H，dd)，3.90(3H，s)，4.68-4.63(1H，q)，7.35-7.33(1H，d)，7.45-7.42(1H，dd)，7.55-7.49(5H，m)，7.75(1H，s)，7.92-7.90(1H，d).
制品131{3-[(2R)-2-氨基丙基]苯基}乙酸甲酯 使用與制品20類似的方法，用制品130制備標題化合物，以產(chǎn)生淺黃色油狀的標題化合物(8.48克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.14-1.12(3H，d)，2.64-2.59(1H，dd)，2.78-2.73(1H，dd)，3.26-3.17(1H，m)，3.90(3H，s)，7.38-7.34(2H，m)，7.90-7.87(2H，m)；LRMS ESI m/z 194[M+H]+.
制品1323-((2R)-2-叔丁氧基羰基氨基丙基)苯甲酸甲酯 將制品131(5.00克，26.0毫摩爾)、二叔丁基二羧酸酯(6.22克，28.5毫摩爾)和碳酸氫鈉(4.35克，52毫摩爾)的混合物在1，4-二噁烷(100毫升)和水(10毫升)的混合物中攪拌20小時。去除溶劑，并使該材料在乙酸乙酯(200毫升)和鹽酸(2M，100毫升)之間分相，用鹽水(100毫升)洗滌有機物并干燥(MgSO4)。去除溶劑，留下白色固體(7.12克，93％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.09(3H，d)，1.35(9H，s)，2.73-2.79(2H，m)，3.76-3.83(1H，m)，3.89(3H，s)，6.54(1H，d)，7.26-7.46(2H，m)，7.84-7.87(2H，m)；LCMS Rt 4.53min m/z 294[M+H]+制品1333-((2R)-2-叔丁氧基羰基氨基丙基)苯甲酸 將制品132(7.10克，24.3毫摩爾)和氫氧化鋰(1.00M，50.0毫升，50.0毫摩爾)在四氫呋喃(100毫升)中的混合物攪拌20小時。將反應混合物用乙酸乙酯(250毫升)稀釋并用鹽酸(2M)酸化至pH2。將水相用乙酸乙酯(150毫升)再萃取，并將合并的有機物用鹽水(300毫升)洗滌并干燥(MgSO4)。過濾并去除溶劑，產(chǎn)生5.53克(82％)標題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.10(3H，d)，1.36(9H，s)，2.82-2.81(2H，m)，3.77-3.84(1H，m)，7.35-7.45(2H，m)，7.84-7.89(2H，m)；LRMS APCI m/z 278[M-H]-制品1343-((2R)-2-叔丁氧基羰基氨基丙基)苯甲酸芐酯 在制品133(5.50克，19.8毫摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(50毫升)中的溶液中加入在水(10毫升)中的碳酸銫(6.50克，19.8毫摩爾)，并將所得混合物在室溫下攪拌1小時。然后加入芐基溴(3.42克，19.8毫摩爾)，并將混合物攪拌20小時。加入乙酸乙酯(50毫升)，并將懸浮液過濾，將濾液用飽和鹽水(100毫升)洗滌，并干燥(MgSO4)。過濾并去除溶劑，留下7.20克標題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.09(3H，d)，1.32(9H，s)，2.74(2H，d)，2.75-2.83(1H，m)，5.34(2H，s)，7.29-7.40(4H，m)，7.43-7.47(3H，m)，7.85-7.90(2H，m)；LRMS APCI m/z 270[M-BOC]+制品1353-((2R)-2-氨基丙基)苯甲酸芐酯 用三氟乙酸(35毫升)處理制品134(7.20克，19.0毫摩爾)，并將混合物攪拌20小時。在真空中去除三氟乙酸，并加入二氯甲烷(175毫升)。將混合物用飽和碳酸氫鈉(150毫升)堿化并用氫氧化鈉(1M，50毫升)洗滌。將合并的有機物用鹽水(150毫升)洗滌，并干燥(MgSO4)，從而留下棕色油(3.70克，72％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.04(3H，d)，2.66(2H，d)，3.05(1H，dt)，5.33(2H，s)，7.28-7.44(7H，m)，7.86-7.90(2H，m)；LRMS APCI m/z 270[M+H]+制品1363-{(2R)-2-[(2R)-2-(4-芐氧基-3-甲酰氨基苯基)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基氨基]丙基}苯甲酸芐酯 將制品135(3.70克，13.8毫摩爾)和制品12(3.20克，6.9毫摩爾)加熱至90℃達26小時。使混合物冷卻并用二氯甲烷(100毫升)稀釋。將有機物用飽和碳酸氫鈉(200毫升)洗滌并真空濃縮。通過色譜法(×2)將粗材料提純，用乙酸乙酯∶庚烷0∶100至40∶60洗脫，從而產(chǎn)生2.0克(52％)標題化合物。
LRMS APCI m/z 270[M+H]+
制品1373-{(2R)-2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(3-甲酰氨基-4-羥基苯基)乙基氨基]丙基}苯甲酸 將制品136(2.0克，3.1毫摩爾)和載鈀碳(10％，205毫克)在甲醇(100毫升)中以60psi/RT氫化20小時。加入氨的甲醇溶液(2M，50毫升)，并將混合物攪拌2分鐘。然后將混合物通過助濾劑過濾，將其用氨的甲醇溶液(2M，250毫升)洗滌，并將所得有機物濃縮以產(chǎn)生深綠色固體。通過色譜法(用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨100∶0∶0至75∶20∶5洗脫)，從而產(chǎn)生深綠色固體狀的標題化合物(131毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-0.18(3H，s)，-0.06(3H，s)，0.77(9H，s)，0.89(3H，d)，2.61-2.68(2H，m)，2.65-2.73(2H，m)，2.80-2.86(1H，m)，4.56-4.60(1H，m)，6.75(1H，d)，6.81(1H，dd)，7.83(2H，d)，7.70-7.75(2H，m)，8.00(d)，8.25(s)，9.53(s)；LRMS APCI m/z 473[M+H]+制品1383-{(2R)-2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(3-甲酰氨基-4-羥基苯基)乙基氨基]丙基}-N-[2-(4-羥基苯基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺 使用與制品27類似的方法，用4-(2-氨基-1，1-二甲基乙基)苯酚鹽酸鹽(Acta Chem.Scand.8，1203，1207；1954)制備標題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.24(3H，s)，-0.08(3H，s)，0.76(9H，s)，0.99(3H，d)，1.28(6H，s)，2.54-2.92(5H，m)，3.46(2H，s)，4.60-4.63(1H，m)，6.66-6.70(3H，m)，6.77-6.80(1H，dd)，7.20-7.34(4H，m)，7.45(1H，s)，7.50(1H，d)，7.92-7.93(1H，d)，8.21(s)，8.55(s)；LRMS APCI m/z 620[M+H]+制品139(2E)-3-[3-(2-氧代丙基)苯基]丙烯酸甲酯 將3-溴苯基丙酮(50.0克，235毫摩爾)、丙烯酸甲酯(40.4克，469毫摩爾)、乙酸鈀(II)(7.9克，35.2毫摩爾)、三鄰甲苯膦(21.4克，70.4毫摩爾)和三乙胺(82毫升)在乙腈(900毫升)中的溶液在氮氣氛下回流加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，并在真空中去除溶劑。通過快速柱色譜法(用戊烷∶乙酸乙酯90∶10至70∶30洗脫)提純，產(chǎn)生橙色油狀的標題化合物(54.3克)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.15(3H，s)，3.70(2H，s)，3.77(3H，s)，6.43-6.39(1H，d)，7.20-7.18(1H，d)，7.34-7.31(2H，t)，7.41-7.39(1H，d)，7.66-7.62(1H，d)；LRMS ESIm/z 241[M+Na]+，217[M-H]-.
制品1403-[3-(2-氧代丙基)苯基]丙酸甲酯 使用制品139，按照制品26所用的程序制備，產(chǎn)生橙色油狀的標題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.14(3H，s)，2.64-2.60(2H，t)，2.96-2.92(2H，t)，3.66(5H，s)，7.05-7.04(2H，d)，7.11-7.09(1H，d)，7.27-7.23(1H，q)；LRMS ESIm/z 243[M+Na]+，219[M-H]-.
制品141[3-((2R)-2-{[(1R)-1-苯基-乙基]氨基}丙基)苯基]丙酸甲酯鹽酸鹽
使用制品140，按照制品19所用的程序制備，產(chǎn)生白色結(jié)晶固體狀的標題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.18-1.16(3H，d)，1.71-1.69(3H，d)，2.62-2.56(3H，m)，2.89-2.85(2H，t)，3.20-3.12(1H，m)，3.34-3.29(1H，m)，3.61(3H，s)，4.64-4.59(1H，q)，6.92-6.91(2H，d)，7.12-7.10(1H，d)，7.23-7.19(1H，t)，7.54-7.47(5H，m)；LRMS ESI m/z 326[M+H]+.
制品1423-{3-[(2R)-2-((1R)-1-苯基乙基氨基)丙基]苯基}-丙酸 將制品141(3.25克，8.98毫摩爾)和氫氧化鈉(5M，9.0毫升，45.0毫摩爾)在1，4-二噁烷(40毫升)和水(40毫升)中攪拌18小時。在真空去除溶劑，并將材料溶于水，用鹽酸(2M)酸化至pH 6，使其經(jīng)過18小時固化。濾除固體并在真空中干燥(1.0克，36％)。將濾液濃縮并加入四氫呋喃，并過濾混合物。蒸發(fā)濾液，留下泡沫，使其懸浮在二乙醚(×3)中以產(chǎn)生無色泡沫(1.96克，70％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.13(3H，d)，1.62(3H，d)，2.42(2H，t)，2.55-2.64(1H，m)，2.84(2H，t)，3.08-3.42(2H，m)，4.46-4.52(1H，m)，6.86(1H，d)，6.98(1H，s)，7.11-7.22(2H，m)，7.45-7.52(5H，m)；LCMS APCI m/z 312[M+H]+制品1431-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3-{3-[(2R)-2-((1R)-1-苯基乙基氨基)丙基]苯基}丙-1-酮
用2-氯-1，3-二甲基咪唑啉六氟磷酸鹽(1.75克，6.27毫摩爾)處理在二氯甲烷(80毫升)中的制品142(1.95克，6.27毫摩爾)、三乙胺(2.62毫升，19.0毫摩爾)，并將所得溶液攪拌3小時。去除溶劑，并將殘余物溶于乙酸乙酯，并用飽和碳酸氫鈉(3×20毫升)、鹽水(3×20毫升)洗滌，并干燥(Na2SO4)。過濾并去除溶劑后，將材料通過色譜法提純，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨99.7∶0∶0.3至96.7∶3∶0.3洗脫。從二乙醚(×3)中蒸發(fā)產(chǎn)物以產(chǎn)生半固體(2.3克，86％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(3H，d)，1.30(3H，d)，2.42-2.50(1H，m)，2.64-2.98(8H，m)，3.55-3.62(1H，m)，3.78-3.96(2H，m)，4.51(1H，s)，4.72(1H，s)，6.88-7.38(13H，m)；LCMS APCI m/z 427[M+H]+。
制品1443-[3-((2R)-2-氨基丙基)苯基]-1-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)丙-1-酮 將制品143(2.20克，5.16毫摩爾)、甲酸銨(1.63克，26.0毫摩爾)和氫氧化鈀(500毫克)在乙醇(40毫升)中加熱并在70℃攪拌4小時。將混合物通過助濾劑過濾，并去除溶劑。將該材料通過色譜法提純，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨99.7∶0∶0.3至94.7∶5∶0.3洗脫，從而產(chǎn)生無色油，將其從二乙醚(×3)中蒸發(fā)(1.26克，76％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δrotamers 1.10/1.11(3H，2×d)，2.43-2.48(1H，m)，2.62-2.76(3H，m)，2.78-2.86(2H，m)，2.96-3.02(2H，m)，3.08-3.18(1H，m)，3.58(1H，t)，3.81(1H，t)，4.53/4.73(2H，2×s)，6.98-7.24(8H，m)；LCMS APCIm/z 323[M+H]+制品145N-{2-芐氧基-5-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-((1R)-2-{3-[3-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3-氧-丙基]苯基}-1-甲基乙基氨基)乙基]苯基}甲酰胺
使用與制品136類似的方法，用制品144和制品12制備標題化合物(216毫克，67％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δrotamers-0.19(3H，s)，-0.01(3H，s)，0.82(9H，s)，0.98-1.04(3H，s)，2.48-2.96(11H，m)，3.57-3.62/3.72-3.76(2H，m)，4.53-4.70(3H，m)，5.18(2H，m)，6.87-6.97(3H，m)，6.99-7.18(7H，m)，7.28-7.39(3H，m)，7.45-7.60(2H，m)，8.20(d)，8.31(d)；LCMS APCI m/z 707[M+H]+制品146N-{5-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-((1R)-2-{3-[3-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3-氧-丙基]苯基}-1-甲基乙基氨基)乙基]-2-羥基苯基}甲酰胺 使用來自制品145的酰胺和對制品15所述的方法進行制備，產(chǎn)生棕色泡沫(280毫克，100％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δrotamers-0.14(3H，s)，-0.03(3H，s)，0.84(9H，s)，1.08-1.12(3H，m)，2.54-3.20(11H，m)，3.60-3.65/3.74-3.77(2H，2×t)，4.56-4.66(2H，2×s)，4.78-4.84(1H，m)，6.80-7.24(1H，m)，8.10(s)，8.31(s)；LCMSAPCI m/z 617[M+H]+實施例1N-芐基-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺
將制品15(24毫克，40微摩爾)、甲酸(0.5毫升)、四氫呋喃(5毫升)和水(0.5毫升)加熱至90℃達18小時。進一步加入甲酸(0.5毫升)和四氫呋喃(5毫升)的等分試樣，并再繼續(xù)加熱18小時。去除溶劑并通過色譜法(0-10％在二氯甲烷中的甲醇+0.3％氨)。將產(chǎn)物溶于甲醇(×3)并蒸發(fā)(10毫克)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ1.05-1.09(6H，m)，2.69-2.78(2H，m)，2.78-2.83(1H，m)，2.87-2.93(1H，m)，3.53(2H，s)，4.35(2H，s)，4.65(1H，dd)，6.82-6.86(1H，m)，6.99(1H，dd)，7.03-7.06(1H，m)，7.13-7.28(7H，m)，8.08(d)，8.28(s)，8.55(s)，8.61(s)；MS(APCI)m/z 476[M+H]+；HRMS C28H33N3O4476.2544[M+H]+found 476.2533.
實施例2N-(3，4-二甲基芐基)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺 使用來自制品16的酰胺和對實施例1所述的方法進行制備。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ1.05-1.08(6H，m)，2.18(3H，s)，2.19(3H，s)，2.67-2.94(4H，m)，3.52(2H，s)，4.27(2H，s)，4.62(1H，dd)，4.65(1H，dd)，6.81-7.06(6H，m)，7.12-7.24(3H，m)，8.07(d)，8.27(s)，8.55(s)，8.61(s).
MS(APCI)M/Z 504[M+H]+；HRMS C30H37N3O4504.2857[M+H]+FOUND504.2842.
實施例3N-[4-(二甲基氨基)芐基]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-[3-(甲酰氨基)-4-羥基苯基]-2-羥基乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺
將制品27的產(chǎn)物(131毫克，0.21毫摩爾)和三乙胺三氫氟酸(16微升，0.10毫摩爾)在四氫呋喃(2毫升)中的混合物在室溫下攪拌3天。然后將混合物在真空中濃縮，并將殘余物在硅膠上通過柱色譜法(用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，100∶0∶0至90∶10∶1洗脫)提純，從而以36％收率產(chǎn)生棕色泡沫狀的標題化合物，18毫克。
1H NMR(400MHz，CD3Cl3)δ1.07(3H，m)，2.57(1H，dd)，2.67-2.76(2H，m)，2.85-2.99(2H，m)，2.87(6H，s)，3.47(1H，m)，4.23(2H，s)，4.68(1H，dd)，6.67-6.71(2H，m)，6.77-6.79(2H，d)，6.90(1H，m)，6.97-7.70(m，6H)，7.97(d)，8.27(s)，8.35(s)；LRMS APCI m/z 619[M+H]-實施例4至12使用與實施例3所述類似的方法制備下示通式的下列化合物。將合適的原材料在室溫下用1-1.1當量的三氫氟化三乙胺處理18-72小時。

*將粗制化合物與2M甲醇-氨共沸混合，然后在硅膠上通過柱色譜法(用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，90∶10∶1洗脫)提純。然后進一步在甲醇(×
3)和二乙醚(×3)中共沸混合以產(chǎn)生白色固體狀的所述產(chǎn)物。
實施例13至23使用與實施例3所述類似的方法制備下示通式的下列化合物。將合適的原材料在室溫下用1-1.1當量的三氫氟化三乙胺處理18-72小時。


實施例14在提純之前與2M甲醇-氨共沸混合。
*將粗制化合物與2M甲醇-氨共沸混合，然后在硅膠上通過柱色譜法(用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，90∶10∶1洗脫)提純。然后進一步在甲醇(×3)和二乙醚(×3)中共沸混合以產(chǎn)生白色固體狀的所述產(chǎn)物。
實施例24至27使用與實施例3所述類似的方法制備下示通式的下列化合物。將合適的原材料在室溫下用1-1.1當量的三氫氟化三乙胺處理18-72小時。


實施例28N-1-金剛烷基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-[3-(甲酰氨基)苯基]-2-羥基乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺 將制品34的產(chǎn)物(500毫克，0.81毫摩爾)和氟化銨(200毫克，5.4毫摩爾)在甲醇(5毫升)和水(1.5毫升)中的混合物在40℃加熱18小時。然后將反應混合物在真空中濃縮，并將殘余物在硅膠上通過柱色譜法(用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，90∶10∶0.1洗脫)提純，從而以84％收率產(chǎn)生泡沫狀的標題化合物，347毫克。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.05-1.10(m，3H)，1.64-1.74(6H，m)，1.98-2.03(9H，m)，2.36-2.98(5H，m)，3.36(2H，s)，4.46-4.60(1H，m)，6.46-7.20(6H，m)，7.96(1H，s)，8.28(s)，8.56(s)；LRMS ESI m/z 506[M+H]+實施例29N-(3，4-二甲基芐基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-[3-(甲酰氨基)-4-羥基苯基]-2-羥基乙基}氨基)乙基]苯基}乙酰胺
使用與實施例4-12類似的方法，由制品102的產(chǎn)物制備固體狀的標題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)2.20(6H，m)，3.00(2H，m)，3.18(2H，m)，3.28(2H，m)，3.56(2H，s)，4.28(2H，s)，4.81(1H，m)，6.81(1H，d)，6.98(2H，m)，7.05(2H，m)，7.20(4H，m)，7.30(1H，t)，8.10(s)，8.30(s)；LRMS ESI 476[M+H]+實施例30至37使用與實施例3所述類似的方法制備下示通式的下列化合物。將合適的原材料在室溫下用1-1.1當量的三氫氟化三乙胺處理18-72小時。

實施例38至46將合適的酰胺、三乙胺三氫氟酸(1當量)在四氫呋喃(5毫升)中在室溫下攪拌2天。然后將混合物在真空中濃縮，并將殘余物用甲醇-氨處理并蒸發(fā)(×3)，留下薄膜，將其溶于二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，90∶10∶1，過濾，然后在硅膠上通過柱色譜法(用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，90∶10∶1洗脫)提純，從而產(chǎn)生薄膜狀的標題化合物，將其溶于甲醇，并蒸發(fā)(×3)，然后懸浮在二乙醚中并蒸發(fā)(×3)以產(chǎn)生白色固體。


實施例51至55使用與實施例3所述類似的方法制備下示通式的下列化合物。將合適的原材料在室溫下用1-1.1當量的三氫氟化三乙胺處理18-72小時。

實施例563-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]丙基}-N-[2-(4-羥苯基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺 使用與實施例38-50類似的方法，由制品138的產(chǎn)物制備棕色玻璃狀的標題化合物(35毫克，31％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.03(3H，d)，1.27(6H，s)，2.56-2.90(4H，m)，3.45(2H，s)，4.55-4.58(1H，m)，6.67-6.72(3H，m)，6.85-6.87(1H，m)，7.19-7.26(5H，m)，7.38(1H，s)，7.43(1H，d)，7.91(d)，8.21(s)，8.51(s)；LRMS APCI m/z506[M+H]+實施例57N-{5-[(1R)-2-((1R)-2-{3-[3-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3-氧丙基]苯基}-1-甲基乙基氨基)-1-羥基乙基]-2-羥苯基}甲酰胺 使用與實施例38-50類似的方法，由制品138的產(chǎn)物制備棕色玻璃狀的標題化合物(35毫克，31％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.00-1.05(3H，m)，2.48-2.92(11H，m)，3.59(1H，t)，3.73(1H，t)，4.54-4.65(3H，m)，6.75-7.18(10H，m)，7.97(s)，8.28(d)，8.56(d)；LRMS APCI m/z 502[M+H]+可以通過測量β2腎上腺素能受體刺激對電場激發(fā)的豚鼠氣管帶收縮的影響，測定式(1)的化合物充當有效的β2激動劑從而引起平滑肌放松的能力。
豚鼠氣管通過CO2窒息和從股動脈放血來殺死雄性Dunkin-Hartley豚鼠(475-525克)，并分離出氣管。從每一動物身上獲得四個制品，在喉正下方開始解剖并取2.5厘米長的氣管。通過切開氣管肌肉對面的軟骨打開這段氣管，然后切割具有3-4節(jié)軟骨環(huán)寬度的橫截段。使用棉線穿過上和下端軟骨帶系緊，從而將所得帶狀制品懸浮在5毫升器官浴中。使這些條帶在含有3μM消炎痛(Sigma 17378)、10μM胍乙啶(SigmaG8520)和10μM氨酰心安(Sigma A7655)、在37℃加熱并用95％O2/5％CO2充氣的改性Krebs Ringer緩沖劑(Sigma K0507)中平衡、放松20分鐘，然后施加1g的初始張力。使制品進一步平衡30-45分鐘，在此期間以15分鐘為間隔將它們再拉緊(至1g)兩次的。通過連接到數(shù)據(jù)收集系統(tǒng)(Pfizer，用戶定制的)的標準等度量傳感器記錄和監(jiān)測張力變化。在張力平衡之后，在整個實驗長度中連續(xù)使用下列參數(shù)對組織進行電場激發(fā)(EFS)每2分鐘10s trains，0.1ms脈沖寬度，10Hz和正好最大電壓(25伏特)。氣管中的后神經(jīng)節(jié)膽堿能神經(jīng)的EFS造成平滑肌的單相收縮并記錄顫搐高度。在整個實驗中，除了在加入本發(fā)明的β-2激動劑時外，使用蠕動泵系統(tǒng)(泵流動速率7.5毫升/分鐘)在器官浴中連續(xù)灌注上述Krebs Ringer緩沖劑，然后在向浴中累積定量時停止該泵，并在對洗除(wash-out)期間達到最大響應后重新啟動。
評估效力和效能的實驗規(guī)程在平衡至EFS之后，停止蠕動泵，并用單劑300nM異丙腎上腺素(Sigma 15627)“預灌注”制品以便在可收縮EFS響應抑制方面建立最大響應。然后經(jīng)過40分鐘洗除異丙腎上腺素。在預灌注和洗除恢復之后，使用對開木(half log)的濃度增量，通過在浴中累積的丸劑(bolus)添加而在所有組織上產(chǎn)生對異丙腎上腺素的標準曲線(異丙腎上腺素曲線1)。所用濃度范圍為1e-9至1e/3e-6M。在異丙腎上腺素曲線的末端，將制品再洗滌40分鐘，然后著手于對異丙腎上腺素(作為內(nèi)部對照)或本發(fā)明的β-2激動劑的第二曲線。β-2激動劑響應表示成EFS響應的抑制百分比。通過以曲線1中由異丙腎上腺素引發(fā)的最大抑制的百分比表示抑制，將β-2激動劑的數(shù)據(jù)標準化。本發(fā)明的β-2激動劑的EC50值是指產(chǎn)生最大作用的一半所需的化合物濃度。然后用由該比率(EC50β-2激動劑)/(EC50異丙腎上腺素)確定的對異丙腎上腺素的相對效力，表示本發(fā)明的β-2激動劑的數(shù)據(jù)。
β-2介導的功能活性的確定使用上述規(guī)程確定受試化合物的β-2激動劑活性，然而，在構(gòu)建本發(fā)明的β-2激動劑的曲線之前，用300nM ICI 118551(選擇性β-2拮抗劑)對制品進行預培養(yǎng)(最少45分鐘)，這導致β-2介導的作用在受試化合物劑量響應曲線中向右移位的情況。
按照另一備選方案，還可以通過測量產(chǎn)生β-2受體的最大作用的一半(EC50)所需的本發(fā)明化合物的濃度，確定式(1)的化合物的β2受體的激動劑效力。
化合物制備將化合物的10mM/100％DMSO(二甲亞砜)儲液稀釋至在4％DMSO中所需的最高劑量。使用該最高劑量構(gòu)成10個點的半對數(shù)稀釋曲線，所有都在4％DMSO中。在每一實驗中和對每一板的對照孔使用異丙腎上腺素(Sigma，I-5627)作為標準。數(shù)據(jù)表示成異丙腎上腺素響應％。
孔培養(yǎng)重組表達人類β2腎上腺素能受體(來自Kobilka等，PNAS 8446-50，1987和Bouvier等，Mol Pharmacol 33133-1391988CHOhβ2)的CHO(中國倉鼠卵巢)細胞在補充了10％牛胎兒血清(Sigma，F(xiàn)4135，Lot90K8404 Exp 09/04)、2mM谷氨酰胺(Sigma，G7513)、500微克/毫升geneticin(Sigma，G7034)和10微克/毫升嘌呤霉素(Sigma，P8833)的Dulbeccos MEM/NUT MIX F12(Gibco，21331-020)中生長。將細胞接種以產(chǎn)生大約90％融合(confluency)以用于試驗。
測試方法將25微升/孔的每劑化合物轉(zhuǎn)移到cAMP-Flashplate_(NEN，SMP004B)中，以1％DMSO作為基礎對照物并以100nM異丙腎上腺素作為最大對照物(max controls)。加入25微升/孔PBS，從而以1∶2將其稀釋。將細胞胰蛋白酶化(0.25％Sigma，T4049)，用PBS(Gibco，14040-174)洗滌，并再懸浮在激發(fā)緩沖劑(NEN，SMP004B)中，以產(chǎn)生1×106個細胞/毫升CHOhB2。用50微升/孔細胞將化合物培養(yǎng)1小時。然后通過加入100微升/孔的包含0.18μCi/ml125l-cAMP(NEN，NEX-130)的檢測緩沖劑(NEN，SMP004B)將細胞溶解，并將板在室溫下再培養(yǎng)2小時。使用Topcount NXT(Packard)定量分析結(jié)合到Flashplate_上的125l-cAMP的量，正常計數(shù)效率(normal countingefficiency)1分鐘。劑量-響應數(shù)據(jù)表示成異丙腎上腺素活性％，并使用四參數(shù)S形擬合(sigmoid fit)進行擬合。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，上述實施例1至57所示的本發(fā)明的式(1)的化合物表現(xiàn)出低于5nM的β2 cAMP EC50。
權(quán)利要求
1.通式(1)的化合物，或者，如果合適，它們的藥學可接受的鹽和/或異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物或它們的同位素變體 其中(CH2)n-C(＝O)Q1基團位于間位或?qū)ξ唬?R1和R2獨立地選自H和C1-C4烷基；-n是0、1或2；-Q1選自下列基團 其中p是1或2且q是1或2，所述基團任選通過一個碳原子橋接， 和基團*-NR8-Q2-A，其中Q2是C1-C4亞烷基，R8是H或C1-C4烷基，且A是吡啶基、任選通過一個或多個碳原子橋接的C3-C10環(huán)烷基、四氫吡喃基、哌啶基、四氫硫代吡喃基，或下列基團 -R3、R4、R5、R6和R7相同或不同，且選自H、C1-C4烷基、OR9、SR9、SOR9、SO2R9、鹵素、CO2R9、CF3、CN、OCF3、SO2NR9R10、CONR9R10、NR9R10、NHCOR10和任選被1至3個選自OR9、鹵素和C1-C4烷基的基團取代的苯基；-R9和R10相同或不同，且選自H或C1-C4烷基，且*代表與羰基的連接點。
2.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q1是基團*-NH-Q2-A，其中A是環(huán)己基或金剛烷基。
3.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q1是基團*-NH-Q2-A，其中A是如下基團 其中R3、R4、R5、R6和R7相同或不同，并且選自H、C1-C4烷基、OR9、SR9、SOR9、SO2R9、鹵素、CN、CO2R9、CF3、OCF3、SO2NR9R10、CONR9R10、NR9R10、NHCOR10和任選被1至3個選自OR9、鹵素和C1-C4烷基的基團取代的苯基，條件是R3至R7中的至少2個等于H；其中R9和R10相同或不同，并選自H或C1-C4烷基。
4.按照權(quán)利要求3所述的化合物，其中Q1是基團*-NH-Q2-A，其中A是如下基團 其中R3、R4、R5、R6和R7相同或不同，并且選自H、OH、CH3、OCH3、OCF3、OCH2-CH3、SCH3、N(CH3)2、N(C＝O)CH3、C(＝O)NH2、COOCH3、SO2CH3、SO2NH2、CN、鹵素、CF3和任選被OH取代的苯基。
5.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中A是如下基團 其中R3至R7之一是OH或被OH取代的苯基。
6.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中A是任選被OH取代的萘基。
7.按照權(quán)利要求1至6中任一項所述的化合物，其中Q2是-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH2-C(CH3)2-或-C(CH3)2-。
8.按照權(quán)利要求7所述的化合物，其中Q2是-CH2-。
9.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q1是 其中R3、R4、R5和R6是H。
10.按照權(quán)利要求1至9中任一項所述的化合物，其中R1是H或C1-C4烷基，且R2是C1-C4烷基。
11.按照權(quán)利要求10所述的化合物，其中R1是H或CH3且R2是H或CH3。
12.按照權(quán)利要求1至11中任一項所述的化合物，其中n是0或1。
13.按照權(quán)利要求1至12中任一項所述的化合物的(R，R)-立體異構(gòu)體。
14.按照權(quán)利要求1至13中任一項所述的化合物，其中(CH2)n-C(＝O)Q1基團位于間位。
15.按照權(quán)利要求1所述的化合物，選自N-芐基-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；N-(3，4-二甲基芐基)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；N-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-(2-萘-1-基乙基)苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]苯甲酰胺；N-[2-(2，6-二甲基苯基)乙基]-3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；N-[2-(2，3-二甲基苯基)乙基]-3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(4-羥基-2，3-二甲基苯基)乙基]苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-苯乙基-苯甲酰胺；N-環(huán)己基甲基-3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；N-[5-((1R)-2-{1，1-二甲基-2-[3-(哌啶-1-羰基)苯基]乙基氨基}-1-羥基乙基)-2-羥苯基]甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基]苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-茚滿-2-基苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-(2-吡啶-2-基乙基)苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(4-氨磺酰苯基)乙基]苯甲酰胺；N-(4-二甲基氨基芐基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]丙基}苯基)乙酰胺；N-[5-(2-{(1R)-2-[3-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基)-苯基]-1，1-二甲基-乙基氨基}-1-羥基乙基)-2-羥苯基]甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-(4’-羥基聯(lián)苯-3-基甲基)苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(4-羥基-2，5-二甲基苯基)乙基]苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(4-羥基-3-甲基苯基)乙基]苯甲酰胺；N-(4-乙?；被S基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]丙基}苯基)乙酰胺；4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]丙基}苯基)乙酰氨基]甲基}苯甲酰胺；N-金剛烷-1-基-3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-(2-羥基-萘-1-基甲基)苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-(4-羥基-3，5-二甲基芐基)苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-(6-羥基-萘-2-基甲基)苯甲酰胺；N-(3，6-二氯-2-羥芐基)-3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；N-(3，4-二甲基芐基)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]乙基}苯基)乙酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(4-羥苯基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-(4’-羥基聯(lián)苯-4-基甲基)苯甲酰胺；N-金剛烷-1-基-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]丙基}苯基)乙酰胺；N-[5-(2-{2-[3-(10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.0*2，7*]十二-2(7)，3，5-三烯-10-羰基)苯基]-1，1-二甲基乙基氨基}-1-羥基乙基)-2-羥苯基]-甲酰胺；2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]丙基}苯基)-N-(4’-羥基聯(lián)苯-3-基甲基)乙酰胺；4-{[2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)-乙酰氨基]甲基}苯甲酸甲酯；2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(4-三氟甲氧基-芐基)乙酰胺；N-(2-氯-4-羥芐基)-N-乙基-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)-磺胺酰胺鈉；N-(2-氯-4-羥芐基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-苯基)乙酰胺；2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]丙基}苯基)-N-(4-羥基-3，5-二甲基芐基)乙酰胺；2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]丙基}苯基)-N-(2-羥基萘-1-基甲基)乙酰胺；N-(5-氯-2-羥芐基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]丙基}苯基)乙酰胺；N-(3，5-二氯-2-羥芐基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]丙基}苯基)乙酰胺；2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]丙基}苯基)-N-(6-羥基萘-2-基甲基)乙酰胺；2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]丙基}苯基)-N-(4’-羥基聯(lián)苯-4-基甲基)乙酰胺；N-(4-氰基-芐基)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基}-2-甲基丙基)-苯基)-乙酰胺；2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-苯基)-N-(4-甲磺?；?芐基)-乙酰胺；2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-苯基)-N-(4-甲基硫烷基-芐基)-乙酰胺；2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-苯基)-N-(4-三氟甲基-芐基)-乙酰胺；2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-苯基)-N-(4’-羥基-聯(lián)苯-4-基甲基)乙酰胺；N-[2-(5-氯-2-羥苯基)-乙基]-3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-苯甲酰胺；2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}-苯基)-N-(4’-羥基聯(lián)苯-3-基甲基)-乙酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]丙基}-N-[2-(4-羥苯基)-2-甲基丙基]-苯甲酰胺；N-(2-氯-4-羥基芐基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]丙基}苯基)乙酰胺；N-[2-(5-氯-2-羥苯基)-乙基]-3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-丙基}-N-[2-(4-羥苯基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(四氫-噻喃-4-基)乙酰胺；N-(5-氯-2-羥基芐基)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羥苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；以及N-{5-[(1R)-2-((1R)-2-{3-[3-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3-氧丙基]苯基}-1-甲基乙基氨基)-1-羥基乙基]-2-羥苯基}甲酰胺。
16.一種藥用組合物，包括至少有效量的如權(quán)利要求1至15中任一項所述的式(1)的化合物或其藥學可接受的鹽或其衍生形式。
17.如權(quán)利要求1至15中任一項所述的式(1)的化合物或其藥學可接受的鹽、其衍生形式或組合物在藥物中的應用。
18.如權(quán)利要求1至15中任一項所述的式(1)的化合物或其藥學可接受的鹽、其衍生形式或組合物在制造用于治療下列疾病、紊亂和病癥的藥物中的應用·各種類型、病源或發(fā)病機理的哮喘，特別是選自以下的哮喘特異性哮喘、非特異性哮喘、變應性哮喘、異位性支氣管lgE-介導的哮喘、支氣管哮喘、特定性氣喘、真哮喘、由病理生理障礙導致的內(nèi)源性哮喘、由環(huán)境因素導致的外源性哮喘、未知原因或不明顯原因的特定性氣喘、非特異性哮喘、支氣管性氣喘、氣腫性氣喘、運動誘發(fā)哮喘、過敏源誘發(fā)哮喘、冷空氣誘發(fā)哮喘、職業(yè)性哮喘、由細菌、真菌、原生動物或病毒感染導致的感染性哮喘、非變應性哮喘、早期哮喘、幼兒哮喘綜合癥和細支氣管炎，·慢性或急性支氣管收縮、慢性支氣管炎、輕度氣管阻塞、以及氣腫，·各種類型、病源或發(fā)病機理的阻塞性或炎性氣管疾患，特別是選自以下疾病的阻塞性或炎性氣管疾患慢性嗜酸細胞性肺炎，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，包括慢性支氣管炎、肺氣腫、或者與或不與COPD有關(guān)的呼吸困難的COPD，以不可逆、日趨嚴重的氣管阻塞為特征的COPD，成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS)，因其它藥物療法導致的呼吸道過敏加劇，以及與肺動脈高壓結(jié)合的氣管疾患，·各種類型、病源或發(fā)病機理的支氣管炎，特別是選自以下疾病的支氣管炎急性支氣管炎、急性喉氣管支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡他性支氣管炎、格魯布性支氣管炎、干性支氣管炎、傳染性氣喘性支氣管炎、生產(chǎn)性支氣管炎、葡萄球菌或鏈球菌導致的支氣管炎、以及水泡性支氣管炎，·急性肺損傷，·各種類型、病源或發(fā)病機理的支氣管擴張，特別是選自以下疾病的支氣管擴張圓柱狀支氣管擴張、囊腫狀支氣管擴張、梭狀支氣管擴張、毛樣支氣管擴張、囊性支氣管擴張、干性支氣管擴張和小囊支氣管擴張。
19.用β2激動劑治療包括人類在內(nèi)的哺乳動物的方法，包括用有效量的如權(quán)利要求1至15中任一項所述的式(1)的化合物或用其藥學可接受的鹽、其衍生形式或組合物治療所述哺乳動物。
20.按照權(quán)利要求1至15中任一項所述的化合物與其它治療劑的結(jié)合，這些治療劑選自(a)5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧合酶活性蛋白(FLAP)拮抗劑，(b)白三烯拮抗劑(LTRAs)，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的拮抗劑，(c)組胺受體拮抗劑，包括H1和H3拮抗劑，(d)用于解充血用途的α1-和α2-腎上腺素能受體激動劑血管收縮擬交感神經(jīng)劑，(e)蕈毒堿型M3受體拮抗劑或抗膽堿能劑，(f)PDE抑制劑，例如PDE3、PDE4和PDE5抑制劑，(g)茶堿，(h)色甘酸鈉，(i)COX抑制劑，包括非選擇性和選擇性COX-1或COX-2抑制劑(NSAIDs)，(j)口服和吸入糖皮質(zhì)類固醇，(k)對內(nèi)源性發(fā)炎體有活性的單克隆抗體，(l)抗腫瘤壞死因子(抗-TNF-α)劑，(m)粘連分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑，(n)Kinin-B1-和B2-受體拮抗劑，(o)免疫抑制劑，(p)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的抑制劑，(q)速激肽NK1、NK2和NK3受體拮抗劑，(r)彈性蛋白酶抑制劑，(s)腺苷A2a受體激動劑，(t)尿激酶抑制劑，(u)充當多巴胺受體的化合物，例如D2激動劑，(v)NFkβ路徑的調(diào)節(jié)劑，例如IKK抑制劑，(w)細胞因子信號路徑的調(diào)節(jié)劑，例如p38MAP激酶或syk激酶，(x)可以歸類為粘液溶解藥或抗咳嗽藥的試劑，(y)抗生素，(z)HDAC抑制劑，和(aa)P13激酶抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(1)的化合物，并涉及這種衍生物的制備方法、用于制備這種衍生物的中間體、包含這種衍生物的組合物以及這種衍生物的用途。本發(fā)明的化合物可用于多種疾病、紊亂和病癥，特別是發(fā)炎性、過敏性和呼吸系統(tǒng)的疾病、紊亂和病癥。
文檔編號C07C217/00GK1934071SQ200580009384
公開日2007年3月21日 申請日期2005年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月23日
發(fā)明者A·D·布朗, M·E·賓納格, P·A·格洛索普, K·詹姆斯, C·A·L·萊恩, R·A·盧思韋特, D·A·普賴斯 申請人:輝瑞有限公司