專利名稱：包含雙環(huán)s1p裂解酶抑制劑的組合的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明公開了用于治療免疫和炎性疾病和病癥的方法和組合物。具體的方法和組 合物包括施用抑制SlP裂解酶活性的藥劑和至少一種另外的免疫抑制劑和/或抗炎劑。
背景技術(shù)：
鞘氨醇-1-膦酸酯(SlP)是對多器官系統(tǒng)具有有力影響的生物活性分子。Saba， J.D.和Hla，T. Circ. Res. 94 :724-734(2004)。雖然一些人相信所述化合物是胞內(nèi)第二信 使，但是其作用方式仍然是討論的主題。出處同上。實際上，甚至缺乏對其代謝的了解。Hla， Τ.，Science309 :1682-3(2005)。研究人員目前相信SlP通過鞘氨醇的磷酸化被形成，并通 過去磷酸化或裂解被降解。據(jù)報道，通過SlP裂解酶的催化，其裂解成磷酸乙醇胺和長鏈 醛。出處同上；Pyne和Pyne，Biochem J. 349 :385-402 QOOO)。S1P裂解酶是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜內(nèi) 的維生素B6 依賴酶。Van Veldhoven和Mannaerts, Τ. Biol. Chem. 266 12502-12507 (1991)； Van Veldhoven 和 Mannaerts，Adv. Lipid. Res. 26 :69 (1993)。人 SlP 裂解酶及其基因產(chǎn)物 的多核苷酸序列和氨基酸順序描述于PCT專利申請No. WO 99/16888中。最近已報道了 SlP裂解酶抑制劑。例如，參見，2007年1月25日提交的美國專利 申請11/698，253和2008年2月28日提交的美國專利申請12/038，872。發(fā)明概述本發(fā)明部分地涉及治療、處置或預防免疫或炎性疾病或病癥的方法，所述方法包 括在有需要的患者中抑制SlP裂解酶活性并對所述患者施用免疫抑制劑和/或抗炎劑。SlP裂解酶活性的抑制能夠通過對患者施用式I的化合物或其藥學可接受的鹽得
以實現(xiàn)
權(quán)利要求
1.包含免疫抑制劑和下式的SlP裂解酶抑制劑或其藥學可接受的鹽的藥物組合物
2.包含抗炎劑和下式的SlP裂解酶抑制劑或其藥學可接受的鹽的藥物組合物
3.權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其中SlP裂解酶抑制劑由下式表示R6 ,R7
4.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中X是N。
5.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中Y是NR4。
6.權(quán)利要求5的藥物組合物，其中R4是氫。
7.權(quán)利要求5的藥物組合物，其中R4是任選被取代的烴基或烴基芳基。
8.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中Y是0。
9.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中Z是CHR4。
10.權(quán)利要求9的藥物組合物，其中R4是氫。
11.權(quán)利要求9的藥物組合物，其中R4是0R4A。
12.權(quán)利要求9的藥物組合物，其中R4a是低級烴基。
13.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中R5、R6、R7和&中的一個或多個是羥基或乙酸酯。
14.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中R5、R6、R7和&都是羥基。
15.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中R5、R6、R7和&都是乙酸酯。
16.權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其中SlP裂解酶抑制劑是(1R,2S,3R)-1-(2-(5-甲基異噁唑 _3_ 基)-IH-咪唑-5-基)丁烷 _1，2，3，4_ 四醇； (1R，2S，3R)-1-(2-(5-乙基異嗯唑 _3_ 基)-IH-咪唑-5-基)丁烷 _1，2，3，4_ 四醇； (1R，2S，3 -1-(2-(異噁唑-3-基)-IH-咪唑-5-基)丁烷 _1，2，3，4_ 四醇； (1R,2S,3R)-1-(2-(2-甲基噻唑-4-基)-IH-咪唑-4-基)丁烷 _1，2，3，4_ 四醇； (1R，2S，3R)-1-(2- (5-甲氧基-4，5- 二氫異噁唑 _3_ 基)-IH-咪唑-5-基)丁烷-1， 2，3，4_四醇；或(1R，2S，3R)-1-(2-(5-甲基-IH-吡唑-3-基)-IH-咪唑-5-基)丁烷 _1，2，3，4_ 四D-青霉胺，金，羥氯喹，來氟米特，甲氨蝶呤，米諾環(huán)素，柳氮磺吡啶，或其藥學可接受的鹽。
17.
18.權(quán)利要求17的藥物組合物，其中所述免疫抑制劑是甲氨蝶呤。
19.權(quán)利要求17的藥物組合物，其中所述免疫抑制劑是環(huán)孢菌素A。
20.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述抗炎劑是糖皮質(zhì)激素或NSAID。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于治療免疫和炎性疾病和病癥的方法和組合物。具體的方法和組合物包括施用抑制S1P裂解酶活性的藥劑和至少一種另外的免疫抑制劑和/或抗炎劑。
文檔編號A61K45/06GK102131504SQ200980132863
公開日2011年7月20日 申請日期2009年8月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月22日
發(fā)明者塔馬什·奧拉韋茨 申請人:萊西肯醫(yī)藥有限公司