專利名稱：作為rho激酶抑制劑的取代的異喹啉和異喹啉酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的異喹啉和異喹啉酮、它們的制備和它們?cè)谥委熀?或預(yù)防與抑 制Mio-激酶和/或Mio-激酶介導(dǎo)的肌球蛋白輕鏈磷酸酯酶磷酸化相關(guān)的疾病中的用途。
背景技術(shù)：
小GTP酶IihoA經(jīng)激動(dòng)劑刺激而激活，導(dǎo)致MioA從無(wú)活性⑶P-結(jié)合形式轉(zhuǎn)化為 活性GTP-結(jié)合形式，隨后結(jié)合并活化Mio-激酶。已知兩種同工型Iiho-激酶1和Iih0-激 酶2。Mio-激酶2在血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)。Mio-激酶2經(jīng)活性GTP-結(jié)合的 RhoA活化，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞通過(guò)磷酸化介導(dǎo)的肌球蛋白輕鏈磷酸酯酶活性抑制以及由此肌 球蛋白調(diào)節(jié)性輕鏈(myosin regulatory light chain)活性的上調(diào)而鈣敏感化(Uehata等， Nature 1997，389，990—994)。已知Iih0-激酶參與血管收縮，包括肌源性緊張(myogenic tone)和平滑肌 過(guò)收縮的發(fā)展(Gokina等，J. Appl. Physiol. 2005，98，1940-1948)、支氣管平滑肌收 縮(Yoshii 等，Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 1999，20，1190-1200)、哮喘(Setoguchi 等， Br. J. Pharmacol. 2001，132，111-118 ；Nakahara 等，Eur. J. Pharmac. 2000，389，103-106) 和慢性阻塞性肺病(C0PD，Maruoka 等，Nippon Rinsho，1999，57，1982-1987)、高血壓、肺 動(dòng)脈高壓(Fukumoto 等，Heart 2005，91，391-392，Mukai 等，Nature 1997，389，990-994) 禾口 高目艮壓癥(ocular hypertension)禾口目艮內(nèi)壓調(diào)節(jié)(Honjo 等，Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2001，42，137-144)、內(nèi)皮功能障礙(Steioff 等，Eur. J. 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Res. 2003，92， 1296-304)。 因此，對(duì)Iih0-激酶和/或Iih0-激酶介導(dǎo)的肌球蛋白輕鏈磷酸酯酶磷酸化具有抑 制效果的化合物可用于治療和/或預(yù)防涉及Mio-激酶作為主要或者次要病因的心血管和 非心血管疾病，如高血壓、肺動(dòng)脈高壓、高眼壓癥、視網(wǎng)膜病和青光眼、外周循環(huán)障礙、周圍 動(dòng)脈閉塞性疾病(PAOD)、冠心病、心絞痛、心臟肥大、心力衰竭、缺血性疾病、缺血性器官衰 竭(終末器官損傷)、纖維化肺、纖維化肝、肝衰竭、腎病(包括高血壓誘導(dǎo)的腎病、非高血壓 誘導(dǎo)的腎病和糖尿病性腎病)、腎衰竭、纖維化腎、腎小球硬化癥、器官肥大、哮喘、慢性阻塞 性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫綜合征、血栓形成病癥、中風(fēng)、腦血管痙攣、腦缺血、疼痛(例 如神經(jīng)性疼痛)、神經(jīng)元變性、脊髓損傷、阿爾茨海默病、早產(chǎn)、勃起機(jī)能障礙、內(nèi)分泌機(jī)能障礙、動(dòng)脈硬化、前列腺肥大、糖尿病和糖尿病并發(fā)癥、代謝綜合征、血管再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬 化、炎癥、自身免疫疾病、AIDS、骨病(諸如骨質(zhì)疏松)、消化道細(xì)菌感染、膿毒癥、癌癥發(fā)生 和進(jìn)展例如乳房、結(jié)腸、前列腺、卵巢、腦和肺的癌癥及其這些癌癥的轉(zhuǎn)移。此外，這種化合物也可以用于與干細(xì)胞或誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞治療相關(guān)的治療方 法，改善認(rèn)知，或者用于治療或預(yù)防抑郁、癲癇、纖維化心、腎乳頭壞死、腎小管間質(zhì)性功能 障礙、多發(fā)性硬化、脈管狹窄(vessel stenosis)如頸動(dòng)脈狹窄(carotid stenosis)或脂 質(zhì)疾病(lipid disorder)。W02001/64238 描述了可用作神經(jīng)保護(hù)劑的任選被 _ (CH2) ^6-O- (CH2) (CH2) 0_6-S-(CH2)ch6-或者-(CH2)ch6-連接的雜環(huán)基取代的異喹啉-5-磺酰胺衍生物。WO 2004/106325 (Schering AG)描述了在異喹啉環(huán)1位帶有醚或者酯基的Rho-激 酶抑制劑法舒地爾(fasudil)的前藥。WO 2001/039726概括描述了可用于治療微生物感染的-O-(Cci-Cltl)烷基-雜芳基 取代的環(huán)己基衍生物。JP 10087629A描述了可用于治療由幽門螺旋桿菌(HelicAacter pylori)引起的 疾病諸如胃癌或者胃潰瘍的異喹啉衍生物。所述異喹啉衍生物可被OH在1位取代，優(yōu)選地 被X-KC1-C6)亞烷基Uch1-Y在5位取代，其中X可以是氧且Y可以是芳基或者雜環(huán)基。Hagihara 等(Bioorg. Med. Chem. 1999,7,2647-2666)披露了可用于治療由幽門螺 旋桿菌引起的感染的6-芐基氧基-異喹啉。US 5，480，883概括披露了作為EGF和/或PDGF受體抑制劑、可用于抑制細(xì)胞增 殖的式“Ar I-X-Ar II”的化合物，其中X可以是(CHR1)^Z-(CHR1)n，例如Z-CH2，其中Z可 以是0，禮是氫或者烷基，Ar I可以是任選取代的異喹啉酮且Ar II可以是任選取代的C3_7 單環(huán)飽和雜環(huán)系統(tǒng)。WO 2005/030791 (Merck&Co.)概括描述了作為鉀通道抑制劑、用于治療心律失常、 中風(fēng)、充血性心力衰竭等的異喹啉酮衍生物，其任選在6-位被基團(tuán)(CReRf)pOR43取代，其中 P可以是零，且R43是例如任選被NR51R52取代的(C3-C10)環(huán)烷基殘基，其中R51和R52可為 氫、(C1-C6)烷基等；或者R43是基團(tuán)R81，R81定義為具有1、2、3或者4個(gè)雜原子的4_6元不 飽和或者飽和的單環(huán)雜環(huán)；且在4-位被直接鍵合的任選取代的芳基或者雜芳基取代。WO 2005/030130 (Merck& Co.)概括描述了作為鉀通道抑制劑、用于治療心律失 常、中風(fēng)、充血性心力衰竭等的異喹啉衍生物，其可以在1-位被羥基取代且在6-位任選被 基團(tuán)(CReRf)pOR43取代，其中ρ可以是零，且R43是例如任選被NR51妒2取代的(C3-Cltl)環(huán)烷基 殘基，其中R51和R52可為氫、(C1-C6)烷基等；或者R43是基團(tuán)R81jR81定義為具有1、2、3或者 4個(gè)雜原子的4-6元不飽和或者飽和的單環(huán)雜環(huán)；且在4-位被直接鍵合的任選取代的芳基 或者雜芳基取代。W02003/053330 (Ube)概括描述了作為Mio-激酶抑制劑的下式的異喹啉酮衍生物。
權(quán)利要求
1.式⑴的化合物
2.
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式⑴化合物，其中R1為0H，并以式(IIIa)為特征
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為NH2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中民為札鹵素、(C1-C6)烷基或 NHR'，其中(C1-C6)烷基和R'為未經(jīng)取代或經(jīng)取代的。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，，其中民為H。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中禮為札鹵素、(C1-C6)烷基或 (C1-C2)亞烷基-苯基，其中(C1-C6)烷基或苯基為未經(jīng)取代或經(jīng)取代的。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4為H或鹵素。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中&為H、鹵素、(C1-C6)烷基、 (C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基或(C5-C10)雜芳基，其中(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C3-C8) 環(huán)烷基或(C5-Cltl)雜芳基為未經(jīng)取代或經(jīng)取代的。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的化合物，其中&為H。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的化合物、其中R7為H、鹵素、(C1-C6)烷基、 O-(C1-C6)烷基或R’，其中(C1-C6)烷基或R'為未經(jīng)取代或經(jīng)取代的。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R7為H、甲基或氯。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的化合物，其中&為H。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R9為 R，，0H,鹵素，(C1-C6)燒基， (C1-C6)亞烷基-R，， (C2-C6)火布基，(C1-C6)亞烷基-C (O)NH-R，， (C1-C6)亞烷基-C (O)NH-(C1-C6)烷基， C (0) 0H, C(O)NH2,C(O)NH-(C1-C6)烷基， C(O)NHR',C(O)-NH-(C1-C6)炔基， C(O) -NH(C1-C6)亞烷基-R，，或 C (O)N [(C1-C6)烷基]2 ；其中(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基或R'為未經(jīng)取代或經(jīng)取代的。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的化合物，其中&為0H、鹵素、(C1-C6)烷基、 C(0)0H、C(O)NH2或O-CH3,其中(C1-C6)烷基為未經(jīng)取代或經(jīng)取代的。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的化合物，其中&為未經(jīng)取代或經(jīng)取代的 (C1-Cg)焼基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Rltl為H、苯基、0-苯基或(C5-C6) 雜芳基，其中苯基或(C5-C6)雜芳基為未經(jīng)取代或經(jīng)取代的。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Rltl為H或任選被(C1-C6)烷基、 F、Cl、Br、OMe或CF3取代的苯基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Rltl為H。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R11為H或甲基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R12為(C1-C6)烷基，其中任選 一個(gè)或多個(gè)氫被以下基團(tuán)取代氟；(C3-C8)環(huán)烷基， (C5-C6)雜芳基，或 (C6-C10)方基，其中(C3-C8)環(huán)烷基、(C5-C6)雜芳基或(C6-Cltl)芳基為未經(jīng)取代或經(jīng)取代的。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R12為甲基，乙基，丙基，異丙基， 環(huán)丙基，三氟甲基，噻唑基或者未經(jīng)取代或被(C1-C4)烷基或鹵素取代的苯基。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R11和R12形成未經(jīng)取代或經(jīng)取 代的(C3-C8)環(huán)烷基環(huán)。
24.根據(jù)權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R13和R14彼此獨(dú)立地為H, R，，(C1-C6)焼基，(C1-C6)亞烷基-R，，(C1-C6)亞烷基-O-(C1-C6)烷基，(C1-C6)亞烷基-0-R’，C(O) (C1-C6)烷基，C(0)R，，或C(O) (C1-C6)亞烷基-R' C(O)Nt(C1-C6)烷基]2，其中R’、(C1-C6)烷基或(C1-C6)亞烷基為未經(jīng)取代的或經(jīng)取代的，或R13和R14與它們連接的N-原子一起形成未經(jīng)取代或經(jīng)取代的(C3-C8)雜環(huán)烷基環(huán)。
25.根據(jù)權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R13和R14彼此獨(dú)立地為 H,(C1-C6)燒基， (C3-C8)環(huán)烷基，(C1-C4)亞烷基-(C3-C8)環(huán)烷基， (C1-C4)亞烷基-(C5-Cltl)雜芳基， (C1-C4)亞烷基-(C3-C8)雜環(huán)烷基， C1-C4)亞烷基-(C6-Cltl)芳基， (C1-C6)亞烷基-O-(C1-C6)烷基， C(O) (C1-C6)烷基，或R13和R14與它們連接的N-原子一起形成(C3-C8)雜環(huán)烷基，其中(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C4)亞烷基、C5-Cltl)雜芳基、(C3-C8)雜環(huán)烷基或 (C6-C10)芳基為未經(jīng)取代或經(jīng)取代的。
26.根據(jù)權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所述的化合物，其中 R13為H或(C1-C6)烷基；和R14為 H,(C1-C6)燒基， (C3-C8)環(huán)烷基，(C1-C4)亞烷基-(C3-C8)環(huán)烷基， (C1-C4)亞烷基-(C5-Cltl)雜芳基， (C1-C4)亞烷基-(C3-C8)雜環(huán)烷基，(C1-C4)亞烷基-(C6-Cltl)芳基，或 (C1-C4)亞烷基-O-(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C4)亞烷基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C8)雜環(huán)烷基 或(C6-Cltl)芳基為未經(jīng)取代或經(jīng)取代的。
27.根據(jù)權(quán)利要求1至沈中任一項(xiàng)所述的化合物，其中 R13 為 H、(C1-C6)烷基，和R14為H、(C1-C6)烷基或(C3-C8)環(huán)烷基，其中(C1-C6)烷基或(C3-C8)環(huán)烷基為未經(jīng)取代或經(jīng)取代的。
28.根據(jù)權(quán)利要求1至27中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R13和R14為H。
29.根據(jù)權(quán)利要求1至觀中任一項(xiàng)所述的化合物，其中&不存在或與&形成的二環(huán) 或金剛烷選自
30.根據(jù)權(quán)利要求1至四中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6不存在。
31.根據(jù)權(quán)利要求1至30中任一項(xiàng)所述的化合物，其中m為2，s為2
32.根據(jù)權(quán)利要求1至30中任一項(xiàng)所述的化合物，其中m為3，s為1。
33.根據(jù)權(quán)利要求1至32中任一項(xiàng)所述的化合物，其中η為0、1或2。
34.根據(jù)權(quán)利要求1至33中任一項(xiàng)所述的化合物，其中η為0。
35.根據(jù)權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)所述的化合物，其中r為1。
36.根據(jù)權(quán)利要求1至35中任一項(xiàng)所述的化合物，其中L為S(CH2)p、S(O)(CH2)p或 SO2 (CH2) P。
37.根據(jù)權(quán)利要求1至35中任一項(xiàng)所述的化合物，其中L為NH(CH2)p或N(C1-C6)烷 基)-(CH2)p。
38.根據(jù)權(quán)利要求1至35中任一項(xiàng)所述的化合物，其中L為0(CH2)p。
39.根據(jù)權(quán)利要求1至38中任一項(xiàng)所述的化合物，其中ρ為0。
40.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (4-氟-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 6- [4-(1-氨基-環(huán)丙基)-4-苯基-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 6- {[4-(1-氨基丙基)-4-苯基環(huán)己基]氧基} -7-氯異喹啉-1 (2H)-酮， 6- [4-(1-氨基-丁基)-4-苯基-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 6- [4-(1-氨基-丁基)-4- (4-氟-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (4-溴-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (2-溴-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 644-(1-氨基-丙基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)己基氧基]-7_氯-2H-異喹 啉-1-酮，6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (2-氟-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (2-氯-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 6-[4-(1-氨基-丙基)-4-苯基-環(huán)己基氧基]-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮， 6- [4-(1-氨基-乙基)-4- (4-氟-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 6-[4-(1-氨基-2-甲基-丙基)-4-苯基-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 6-[4-(1-氨基-3-甲基-丁基)-4-苯基-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 6- W-(氨基-苯基-甲基)-4-苯基-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 644-(1-氨基-1-甲基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹 啉-1-酮，6- [4-(1-氨基-環(huán)丙基)-4- (2-氟-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 6- [4-(1-氨基-乙基)-4-苯基-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 6-[4-(1-氨基-1-甲基-乙基)-4-苯基-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 644-[氨基(環(huán)丙基)甲基]-4-苯基-環(huán)己基}氧基)-7-氯異喹啉-1 QH)-酮， 6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (4-異丙基-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 644-(1-氨基-丙基)-4-(3-甲氧基)_苯基)_環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹 啉-1-酮，6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (3-溴-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 6-[4-(1-氨基-2-甲基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-環(huán)己基氧基]-7_氯-2H-異喹 啉-1-酮，或6- [4-(1-氨基-丙基)-4-苯基-環(huán)己基氧基]-4-溴-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 或它們的立體異構(gòu)和/或互變異構(gòu)體形式和/或它們的可藥用鹽。
41.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自順-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (4-氟-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 反-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (4-氟-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 順-6-[4-(1-氨基-環(huán)丙基)-4-苯基-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 順-6- {[4-(1-氨基-丙基)-4-苯基環(huán)己基]氧基} -7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 反-6- [4-(1-氨基-丙基)-4-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 順-6- [4-(1-氨基-丁基)-4-苯基-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 反-6- [4-(1-氨基-丁基)-4-苯基-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 順-6- [4-(1-氨基-丁基)-4- (4-氟-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 反-6- [4-(1-氨基-丁基)-4- (4-氟-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 順-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (4-溴-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 順-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (2-溴-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 順-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (4-三氟甲基-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹 啉-1-酮，順-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (2-氟-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 順-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (2-氯-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 順-6- [4- (1-氨基-丙基)-4-苯基-環(huán)己基氧基]-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮， 順-6- [4-(1-氨基-乙基)-4- (4-氟-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 反-6- [4-(1-氨基-乙基)-4- (4-氟-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 順-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (3-溴-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 反-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (3-溴-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 順-6-[4-(1-氨基-丙基)-4- (3-甲氧基)-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹 啉-1-酮，反-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹 啉-1-酮，反_6-[4-(氨基-苯基-甲基)-4-(4-氟-苯基)_環(huán)己基氧基]-7_氯-2H-異喹 啉-1-酮，反-6-[4-(1-氨基-2-甲基-丙基)-4-苯基-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 反-6- [4-(1-氨基-3-甲基-丁基)-4-苯基-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 反-6-[4-(氨基-苯基-甲基)-4-苯基-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 反-6-[4-(1-氨基-1-甲基-乙基)-4- (4-氟-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異 喹啉-1-酮，順-6- [4- (1-氨基-環(huán)丙基)-4- 氟-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹 啉-1-酮，順-6- [4-(1-氨基-乙基)-4-苯基-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 順-6- [4-(1-氨基-1-甲基-乙基)-4-苯基-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 順-6-(4-[氨基(環(huán)丙基)甲基]-4-苯基-環(huán)己基}氧基)-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順-6-[4-(l-氨基-丙基)-4-(4-異丙基-苯基)-環(huán)己基氧基]-7_氯-2H-異喹 啉-1-酮，順-6-[4-(1-氨基-2-甲基-丙基)-4- (4-氟-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異 喹啉-1-酮，和順-6- [4-(1-氨基-丙基)-4-苯基-環(huán)己基氧基]-4-溴-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 或它們的立體異構(gòu)和/或互變異構(gòu)體形式和/或它們的可藥用鹽。
42.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自反-6- [4- ((S)-氨基-苯基-甲基)-4-苯基-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 反-6- [4- ((R)-氨基-苯基-甲基)-4-苯基-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 順-6- [4- ((S)-1-氨基-丙基)-4-苯基-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 順-6- [4- ((R)-1-氨基-丙基)-4-苯基-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 順-6-[4-((S)_氨基-環(huán)丙基-甲基)-4-苯基-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹 啉-1-酮，順-6-[4-((R)_氨基-環(huán)丙基-甲基)-4-苯基-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹 啉-1-酮，順-6-[4-((R)_氨基-環(huán)丙基-甲基)-4-苯基-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹 啉-1-酮，順-6-[4-((S)_氨基-環(huán)丙基-甲基)-4-苯基-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹 啉-1-酮，順-6--[4-((S)-I-_氨基_乙基)H[-苯基--環(huán)己基氧基]氯--2H-異喹啉--1--酮，順-6--[4-((R)-I-_氨基_乙基)H[-苯基--環(huán)己基氧基]氯--2H-異喹啉--1--酮，6-{4-[(S)-氨基-氟_苯基)-甲基]--環(huán)己基氧基}_7_氯-2H--異喹啉-1--酮，6-{4-[(R)-氨基-氟_苯基)-甲基]--環(huán)己基氧基}_7_氯-2H--異喹啉-1.-酮，順-6--[4-((R)-I--氨基_丙基)_4苯基-環(huán)己基氧基]-7_氯_-2H-異喹啉_1-酮，和順-6--[4-((S)-I--氨基_丙基)-ζ卜苯基--環(huán)己基氧基]…氯--2H-異喹啉--1--酮，它們的互變異構(gòu)體形式和/或其可藥用鹽。
43.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自順-6- [4-(1-氨基-丙基)-4-(吡啶-2-基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 順-6-[4-(l-氨基-丙基)-4-(2,4- 二氟-苯基)-環(huán)己基氧基]-7_氯-2H-異喹 啉-1-酮，順-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (4-氟-2-甲基-苯基)環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹 啉-1-酮，順-6-[4-(l-氨基-丙基)-4-(3,5- 二氟-苯基)-環(huán)己基氧基]-7_氯-2H-異喹 啉-1-酮，順-6-[4-(l-氨基-丙基)-4-(3,4- 二氟-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹 啉-1-酮，順-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-鄰甲苯基-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 順-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (2-三氟甲氧基-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異 喹啉-1-酮，順-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (4-氟-3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異 喹啉-ι-酮，順-6-[4-(l-氨基-丙基)-4-(3-乙氧基-苯基)-環(huán)己基氧基]-7_氯-2H-異喹 啉-1-酮，順-6- W- (1-氨基-丙基)-4- (3-甲氧基-4-甲基-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異 喹啉-1-酮，順-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (3，4- 二氟-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-甲基-2H-異喹 啉-1-酮，順-6-[4-(l-氨基-丙基)-4-(3，5- 二氟-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氟-2H-異喹 啉-1-酮，順-6- [4- (1-氨基-丙基)-4- (3，4- 二氟-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氟-5-甲基-2H-異 喹啉-1-酮，順-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (3，5- 二氟-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-甲氧基-2H-異 喹啉-1-酮，順-6- W-(1-氨基-丙基)-4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹 啉-1-酮，順-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (4-三氟-甲氧基-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異 喹啉-1-酮，順-6-[4-(1-氨基-1-甲基-乙基)-4- (4-氟-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異 喹啉-1-酮，順-6- W- (1-氨基-丙基)-4- (3，5- 二氟-苯基)-環(huán)己基氧基]-4-芐基-7-氯-2H-異 喹啉-1-酮，順-6-[4-(l-氨基-丙基)-4-(3,5- 二氟-苯基)-環(huán)己基氧基]-5_氯-2H-異喹 啉-1-酮，順-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (3，5- 二氟-苯基)-環(huán)己基氧基]-5，7- 二甲基-2H-異 喹啉-1-酮，順-6- W-(氨基-環(huán)丙基-甲基)-4- (4-氟-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹 啉-1-酮，順-6-[4-(1-氨基-丙基)-4- (3-三氟甲基-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹 啉-1-酮，順-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (3-三氟甲氧基-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異 喹啉-1-酮，順-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (3-三氟甲氧基-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-甲基-2H-異 喹啉-1-酮，順-6-[4-(1-氨基-丙基)-4- (3-三氟甲基-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-甲基-2H-異 喹啉-1-酮，順-6- [4-(1-氨基-丙基)-4-苯基-環(huán)己基氧基]-7-氟-2H-異喹啉-1-酮，順-6- [4-(1-氨基-丙基)-4-苯基-環(huán)己基氧基]-7-氟-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮，順-6- [4-(1-氨基-丙基)-4-苯基-環(huán)己基氧基]-4-芐基-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順-4- [1- (1-氨基-丙基)-4- (7-氯-1-氧代-1，2- 二氫-異喹啉-6-基氧基)-環(huán) 己基]苯甲腈，順-3- [1- (1-氨基-丙基)-4- (7-氯-1-氧代-1，2- 二氫-異喹啉-6-基氧基)-環(huán) 己基]苯甲腈，6-[順-4-(1-氨基-丙基)-4- (3-甲磺?；?苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹 啉-1-酮，6-[(lS，4S，5S)-5-(l-氨基-丙基)-5-苯基-二 環(huán)[2· 2. 1]庚-2-基氧 基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[(1R，4R，5R)-5-(1-氨基-丙基)_5_ 苯基-二 環(huán)[2· 2. 1]庚-2-基氧 基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順-6-[4-(1-芐基氨基-丙基)-4-苯基-環(huán)己基氧基]-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮， 順-6-[4-(1-二乙基氨基-丙基)-4-苯基-環(huán)己基氧基]-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮， 順-7-甲基-6-[4-(l-丙基氨基-丙基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-環(huán)己基氧 基]-2H-異喹啉-1-酮，順-6- [4-(1-芐基氨基-丙基)-4-苯基-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 順-7-氯-6- [4-(1-異丁基氨基-丙基)-4-苯基-環(huán)己基氧基]-2H-異喹啉-1-酮， 順-6- [4-(1- 丁基氨基-丙基)-4-苯基-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 順-7-氯-6- {4- [1-(環(huán)丙基甲基-氨基)-丙基]-4-苯基-環(huán)己基氧基} -2H-異喹 啉-1-酮，順-6- [4- (2-氨基-丙基)-4- (4-氟-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 順-6- [4- (2-氨基-丁基)-4- (4-氟-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 順-6- [4-(1-氨基-2-氟-乙基)-4- (4-氟-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹 啉-1-酮，順-6- [4-(1-氨基-3-甲氧基-丙基)-4- (4-氟-苯基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異 喹啉-1-酮，6-[3-(1-氨基-丙基)-3-(4-氟-苯基)-環(huán)丁基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，和 6-[3-(1-氨基-丙基)-3-(4-氟-苯基)-環(huán)戊基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 和它們的立體異構(gòu)和/或互變異構(gòu)體形式和/或它們的可藥用鹽。
44.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自順-1- [4- (7-氯-異喹啉-6-基氧基)-1- (3，4- 二氟-苯基)-環(huán)己基]-丙基胺， 順-1- [4- (7-溴-異喹啉-6-基氧基)-1- (3，4- 二氟-苯基)-環(huán)己基]-丙基胺， 順-1- [1- (3，5- 二氟-苯基)-4- (5，7- 二甲基-異喹啉-6-基氧基)_環(huán)己基]-丙基胺，順-1- [1- (3，5- 二氟-苯基)-4- (7-氟-5-甲基-異喹啉-6-基氧基)_環(huán)己基]-丙基胺，順-1-[1- (3,4- 二氟-苯基)-4- (7-氟-異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己基]-丙基胺， 順-1- [4- (7-氯-異喹啉-6-基氧基)-1- (3，5- 二氟-苯基)-環(huán)己基]-丙基胺， 順-1- [4- (5-氯-異喹啉-6-基氧基)-1- (3，5- 二氟-苯基)-環(huán)己基]-丙基胺， 順-1- [4- (7-氯-異喹啉-6-基氧基)-1-苯基-環(huán)己基]-丙基胺，順-1--[4-_(5，7-二甲基-異喹啉-6-基氧基)-1--苯基-環(huán)己基]-丙基胺，順-1--[4--(7-氟-異喹啉-6-基氧基)-1-苯基--環(huán)己基]-丙基胺，順-1--[4--(5-氯-異喹啉-6-基氧基)-1-苯基--環(huán)己基]-丙基胺，順-1--[4--(J-氟-5-甲基-異喹啉-6-基氧基)■-1-苯基-環(huán)己基]-丙基胺，順-1--[4--(J-溴-異喹啉-6-基氧基)-1-苯基--環(huán)己基]-丙基胺，順-1- [4- (7-甲基-異喹啉-6-基氧基)-1-苯基-環(huán)己基]-丙基胺， 順-6- [4-(1-氨基-丙基)-4-苯基-環(huán)己基氧基]-7-氯-異喹啉-1-基胺， [4-(1-氨基-丙基)-4- 甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-異喹啉-6-基-胺，和 1-氨基-W- (1-氨基-丙基)-4- 甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-異喹啉-6-基-胺， 和它們的立體異構(gòu)和/或互變異構(gòu)體形式和/或它們的可藥用鹽。
45.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自6- [4-(1-氨基-1-苯基-乙基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 6-{4_[氨基-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-環(huán)己基氧基}-7_氯-2H-異喹啉-1-酮， 6- {4-[氨基-(4-氟-苯基)-甲基]-環(huán)己基氧基} -7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 6-W-(氨基-對(duì)甲苯基-甲基)_環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，或 6- W-(氨基-苯基-甲基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 和它們的立體異構(gòu)和/或互變異構(gòu)體形式和/或它們的可藥用鹽。
46.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自6--{4--[1-氨基-1- (4-氟-苯基)-乙基]-環(huán)己基氧基} -7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6--{4--[1-氨基--1- (4-甲氧基-苯基)-乙基]-環(huán)己基氧基} -7-氯-2H--異喹啉-1-酮，6--{4--[1-氨基-1-環(huán)戊基-乙基]-環(huán)己基氧基} -7-氯-2H-異喹啉--ι-酮，6--{4--[1-氨基-1-乙基-丙基]-環(huán)己基氧基} -7-氯-2H-異喹啉-1--酮，6--{4--[1-氨基-1-環(huán)丙基-乙基]-環(huán)己基氧基} -7-氯-2H-異喹啉--ι-酮，6--{4--[1-氨基-1-正丙基-乙基]-環(huán)己基氧基} -7-氯-2H-異喹啉--ι-酮，6--[4--(1-氨基-丙基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，和6-[4-(氨基-環(huán)丙基-甲基)-環(huán)己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，和它們的立體異構(gòu)和/或互變異構(gòu)體形式和/或它們的可藥用鹽。
47.權(quán)利要求1至46中任一項(xiàng)的式(I)的化合物和/或其藥用鹽，其用作藥物。
48.至少一種權(quán)利要求1至46中任一項(xiàng)的式(I)的化合物和/或其藥用鹽在制備藥物 中的用途。
49.至少一種權(quán)利要求1至46中任一項(xiàng)的式(I)的化合物和/或其藥用鹽用于治療 和/或預(yù)防以下疾病的用途高血壓、肺動(dòng)脈高壓、高眼壓癥、視網(wǎng)膜病、青光眼、外周循環(huán) 障礙、周圍動(dòng)脈閉塞性疾病(PAOD)、冠心病、心絞痛、心臟肥大、心力衰竭、缺血性疾病、缺血 性器官衰竭(終末器官損傷)、纖維化肺、纖維化肝、肝衰竭、腎病、腎衰竭、纖維化腎、腎小 球硬化癥、器官肥大、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫綜合征、血栓形成病癥、 中風(fēng)、腦血管痙攣、腦缺血、疼痛、神經(jīng)元變性、脊髓損傷、阿爾茨海默病、早產(chǎn)、勃起機(jī)能障 礙、內(nèi)分泌機(jī)能障礙、動(dòng)脈硬化、前列腺肥大、糖尿病和糖尿病并發(fā)癥、代謝綜合征、血管再 狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥、自身免疫疾病、AIDS、骨病、消化道細(xì)菌感染、膿毒病或者癌癥發(fā) 生和進(jìn)展。
50.權(quán)利要求1至46中任一項(xiàng)的式(I)的化合物和/或其藥用鹽在治療和/或預(yù)防高 血壓、肺動(dòng)脈高壓、纖維化肝、肝衰竭、腎病、腎衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)、腦血管痙攣、 疼痛、脊髓損傷、勃起機(jī)能障礙、血管再狹窄或者癌癥發(fā)生和進(jìn)展中的用途。
51.權(quán)利要求1至46中任一項(xiàng)的式(I)的化合物和/或其藥用鹽用于與干細(xì)胞或誘導(dǎo) 的多能干細(xì)胞治療相關(guān)的治療方法、改善認(rèn)知的用途，或用于治療或預(yù)防抑郁、癲癇、纖維 化心、腎乳頭壞死、腎小管間質(zhì)性功能障礙、多發(fā)性硬化、脈管狹窄或脂質(zhì)疾病的用途。
52.藥物，其包含有效量的至少一種權(quán)利要求1至46中任一項(xiàng)的式(I)的化合物和/ 或其藥理學(xué)可接受鹽、藥學(xué)上耐受的賦形劑和載體，以及適當(dāng)?shù)兀~外的添加劑和/或其它 活性成分。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療和/或預(yù)防與Rho-激酶和/或Rho-激酶介導(dǎo)的肌球蛋白輕鏈磷酸酯酶磷酸化相關(guān)的疾病的式(I)的取代的異喹啉和異喹啉酮以及含有這些化合物的組合物。
文檔編號(hào)A61P9/00GK102131784SQ200980132930
公開日2011年7月20日 申請(qǐng)日期2009年6月19日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月24日
發(fā)明者卡特琳.勞倫茲, 奧利弗.普雷滕伯格, 奧利維爾.杜克羅斯, 弗雷德里克.簡(jiǎn)諾特, 海因茲-沃納.克里曼, 約翰.維斯頓, 馬塞厄斯.羅恩 申請(qǐng)人:賽諾菲-安萬(wàn)特