專利名稱：適用于治療包括抑郁癥和驚恐障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的哌啶基丙酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的用作單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑的哌啶-4-丙酰胺衍生物。本發(fā)明在其他方面中涉及這些化合物在療法中的應(yīng)用和包含本發(fā)明化合物的藥 物組合物。
背景技術(shù)：
5-羥色胺選擇性再攝取抑制劑(SSRIs)目前提供治療幾種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾 病的功效，包括抑郁癥和驚恐障礙。SSRIs —般被精神病醫(yī)師和初級保健醫(yī)生公認為有效 的、充分耐受的且易于給藥。然而，它們與許多不期望的特征相關(guān)。因此，對具有最佳藥理學特性的化合物仍然存在強烈需求，就此而言是對單胺神 經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素的活性，例如5-羥色胺再攝取與去甲腎上腺素和 多巴胺再攝取活性之比。發(fā)明概述本發(fā)明的一個目的在于提供顯示作為單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑的活性的新的 化合物。本發(fā)明在一個方面中提供了式⑴的化合物任意的其立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任意混合物或其藥學可接受的鹽；其中 1^、鏟和R。如下所定義。本發(fā)明在另一個方面中提供了藥物組合物，其包含治療有效量的本發(fā)明化合物、 任意的其立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任意混合物或其藥學可接受的鹽與至少一種藥學 可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。本發(fā)明在另一個方面中提供了本發(fā)明的化合物、任意的其立體異構(gòu)體或其立體異 構(gòu)體的任意混合物或其藥學可接受的鹽在制備藥物組合物中的應(yīng)用，所述藥物組合物用于 治療、預(yù)防或緩解包括人的哺乳動物的疾病或障礙或病癥，該疾病、障礙或病癥對抑制中樞 神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取有應(yīng)答。本發(fā)明在另一個方面中提供了治療、預(yù)防或緩解包括人的活動物體的疾病或障礙 或病癥的方法，該疾病、障礙或病癥對抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取有應(yīng)答，該 方法包括對有此需要的這種活動物體給予治療有效量的本發(fā)明化合物、任意的其立體異構(gòu) 體或其立體異構(gòu)體的任意混合物或其藥學可接受的鹽。
本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)下列詳細描述和實施例顯而易見本發(fā)明的其他目的。本發(fā)明詳細公開的內(nèi)容本發(fā)明在一個方面中提供了式⑴的化合物
權(quán)利要求
1.式⑴的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物、任意的其立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任意混合物或其藥學 可接受的鹽，其中Ra表示氫。
3.權(quán)利要求1的化合物、任意的其立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任意混合物或其藥學 可接受的鹽，其中Ra表示Cp6-烷基。
4.權(quán)利要求1-3任一項的化合物、任意的其立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任意混合物 或其藥學可接受的鹽，其中Rb表示Cl_6-烷基。
5.權(quán)利要求1-4任一項的化合物、任意的其立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任意混合物 或其藥學可接受的鹽，其中f表示二鹵代苯基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其為N- (3,4- 二氯-苯基)-N-乙基-3-哌啶-4-基-丙酰胺；N- (3,4- 二氯-苯基)-N-乙基-3- (1-甲基-哌啶-4-基)-丙酰胺；或任意的其立體 異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任意混合物或其藥學可接受的鹽。
7.權(quán)利要求1的化合物，其為N- (3,4- 二氯-苯基)-N-甲基-3-哌啶-4-基-丙酰胺；N- (3,4- 二氯-苯基)-3-哌啶-4-基-N-丙基-丙酰胺；N- (4-溴-3-氯-苯基)-N-乙基-3-哌啶-4-基-丙酰胺；N-(3，4-二氯-苯基)-N-甲基-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙酰胺；3，4-二氯-苯基)-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-N-丙基-丙酰胺；N- (4-溴-3-氯-苯基)-N-乙基-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙酰胺；或任意的其立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任意混合物或其藥學可接受的鹽。
8.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1-7任一項的化合物，任意的其立體異 構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任意混合物或其藥學可接受的鹽與至少一種藥學可接受的載體、賦 形劑或稀釋劑。
9.權(quán)利要求1-7任一項的化合物，任意的其立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任意混合物 或其藥學可接受的鹽在制備藥物中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求9的應(yīng)用，其用于制備治療、預(yù)防或緩解包括人的哺乳動物的疾病或障礙 或病癥的藥物組合物，所述疾病、障礙或病癥對抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取 有應(yīng)答。
11.權(quán)利要求10的應(yīng)用，其中所述疾病、障礙或病癥是情感障礙、抑郁癥、非典型抑郁癥、疼痛繼發(fā)性抑郁癥、嚴重抑郁障礙、心境惡劣障礙、雙相情感障礙、I型雙相情感障礙、II 型雙相情感障礙、循環(huán)型情感障礙、一般醫(yī)療狀況引起的情感障礙、物質(zhì)誘發(fā)的情感障礙、 假性癡呆、甘塞綜合征、強迫性障礙、驚恐障礙、不伴廣場恐怖的驚恐障礙、伴廣場恐怖的驚 恐障礙、不伴驚恐障礙病史的廣場恐怖、驚恐發(fā)作、記憶缺失、記憶喪失、注意力缺陷伴多動 障礙、肥胖、焦慮、廣泛性焦慮障礙、進食障礙、帕金森病、帕金森綜合征、癡呆、老齡化癡呆、 老年性癡呆、阿爾茨海默病、唐氏綜合征、獲得性免疫缺陷綜合征癡呆復(fù)征、老齡化中的記 憶功能障礙、特異恐怖癥、社交恐怖癥、社交焦慮障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、急性應(yīng)激障礙、藥 物成癮、藥物濫用、藥物濫用易感性、可卡因濫用、煙堿濫用、煙草濫用、酒精成癮、酒精中 毒、盜竊癖、因終止使用成癮物質(zhì)導(dǎo)致的戒斷癥狀、疼痛、慢性痛、炎性痛、神經(jīng)病性疼痛、偏 頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、與抑郁癥相關(guān)的疼痛、纖維肌痛、關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類 風濕性關(guān)節(jié)炎、背痛、癌性疼痛、應(yīng)激性腸痛、腸易激綜合征、手術(shù)后疼痛、乳房切除后的疼 痛綜合征(PMPQ、腦卒中后疼痛、藥物造成的神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病、交感神經(jīng)維持的疼 痛、三叉神經(jīng)痛、牙痛、面肌疼痛、幻肢痛、食欲亢進、經(jīng)前期綜合征、月經(jīng)前焦慮障礙、晚期 黃體期綜合征、創(chuàng)傷后綜合征、慢性疲勞綜合征、持續(xù)性植物人狀態(tài)、尿失禁、壓迫性失禁、 欲望性失禁、夜間失禁、性功能障礙、早泄、勃起困難、勃起功能障礙、女性性高潮過早、腿 多動綜合征、周期性肢體運動障礙、進食障礙、神經(jīng)性厭食、睡眠障礙、廣泛性發(fā)育障礙、孤 獨癥、Asperger障礙、Rett障礙、童年瓦解性障礙、學習失能、運動技能障礙、緘默癥、拔毛 癖、發(fā)作性睡病、腦卒中后抑郁癥、中風誘發(fā)的腦損害、中風誘發(fā)的神經(jīng)元損害、Gilles de laTourettes病、耳鳴、抽搐性障礙、軀體變形障礙、對立違抗性障礙或腦卒中后殘疾。
12.治療、預(yù)防或緩解包括人的活動物體的疾病或障礙或病癥的方法，所述疾病、障礙 或病癥對抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取有應(yīng)答，該方法包括下列步驟對有此 需要的這種活動物體給予治療有效量的權(quán)利要求1-7任一項的本發(fā)明化合物或任意的其 立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任意混合物或其藥學可接受的鹽。
13.權(quán)利要求1-7任一項的化合物、任意的其立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任意混合 物或其藥學可接受的鹽，其用作藥物。
14.權(quán)利要求1-7任一項的化合物、任意的其立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任意混合 物或其藥學可接受的鹽，其用于治療、預(yù)防或緩解包括人的哺乳動物的疾病或障礙或病癥， 所述疾病、障礙或病癥對抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取有應(yīng)答。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的用作單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑的哌啶-4-丙酰胺衍生物。本發(fā)明的其他方面涉及這些化合物在療法中的應(yīng)用和包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。
文檔編號A61K31/44GK102131780SQ200980132779
公開日2011年7月20日 申請日期2009年8月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月1日
發(fā)明者D·佩特斯, E·O·尼爾森, J·P·雷德羅伯 申請人:神經(jīng)研究公司