專利名稱：取代的喹喔啉型橋連哌啶化合物及其用途的制作方法
取代的喹喔啉型橋連脈啶化合物及其用途
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及取代的喹喔啉型橋連哌啶化合物、包含有效量的取代的喹喔啉型橋連 哌啶化合物的組合物以及治療或預(yù)防諸如疼痛的病癥的方法，其包括向需要其的動(dòng)物施用 有效量的取代的喹喔啉型橋連哌啶化合物。2.
背景技術(shù)：
慢性疼痛為失能的主要促成因素且為許多痛苦的原因。成功地治療嚴(yán)重的慢性疼 痛為醫(yī)師的主要目標(biāo)，阿片類止痛藥是治療疼痛的優(yōu)選藥物。直到最近證實(shí)了在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)中存在三種主 要類別的阿片類受體，每個(gè)類別都具有亞型受體。這些受體類別已知為μ、κ及δ。當(dāng)阿 片對(duì)這些受體具有高親和性而不內(nèi)源于體內(nèi)時(shí)，則進(jìn)行研究以識(shí)別并分離這些受體的內(nèi)源 性配體。這些配體被識(shí)別為腦啡肽、腦啡肽及強(qiáng)啡肽。近來的實(shí)驗(yàn)已經(jīng)識(shí)別了編碼與已知受體類別具高度同源性的阿片類受體樣 (0RL-1)受體的cDNA。僅基于結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)將0RL-1受體分類為阿片類受體，這是因?yàn)樵撌荏w 未表現(xiàn)出藥理同源性。初步證明對(duì)μ、κ及δ受體具有高親和性的非選擇性配體對(duì)0RL-1 受體具有低的親和性。此特性與尚未發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性配體的事實(shí)一起導(dǎo)致術(shù)語"孤兒受體"。后續(xù)研究導(dǎo)致0RL-1受體的內(nèi)源性配體(即孤啡肽)的分離及結(jié)構(gòu)。此配體為結(jié) 構(gòu)上類似于阿片類肽家族成員的第17氨基酸肽。0RL-1受體的發(fā)現(xiàn)提供了可有助于疼痛處理或通過該受體調(diào)節(jié)的其它綜合征的新 化合物之藥物發(fā)現(xiàn)的機(jī)會(huì)。國際PCT公開第WO 99/46260 Al號(hào)描述了作為蛋白激酶C抑制劑的喹喔啉酮衍 生物。國際PCT公開第WO 99/50254 Al號(hào)描述了作為絲氨酸蛋白酶抑制劑的喹喔啉酮 衍生物。國際PCT公開第WO 01/90102 Α2號(hào)描述了用作為除草劑的6_雜環(huán)基_3_氧代_3，
4-二氫-喹喔啉。國際PCT公開第WO 2003/062234 Al號(hào)描述了用于醫(yī)治其中聚(ADP-核糖)聚合 酶(PARP)參與的疾病的喹喔啉衍生物。Schaper等人的已公開的美國專利申請(qǐng)第US 2005/0256000號(hào)描述了用作為植物 安全劑的喹喔啉-2-酮衍生物。國際PCT公開第WO 2005/028451 Al號(hào)描述了用作Μ2乙酰膽堿受體激動(dòng)劑的四
氫喹喔啉衍生物。國際PCT公開第WO 2009/027820 Α2號(hào)描述了用于治療或預(yù)防例如疼痛的取代的 喹喔啉型哌啶化合物。在本申請(qǐng)第2部分引用的任何參考文獻(xiàn)不被理解為承認(rèn)該參考文獻(xiàn)為本發(fā)明的 現(xiàn)有技術(shù)。3.

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供對(duì)0RL-1受體具有親和性的新化合物。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，這類新化合物對(duì)0RL-1受體表現(xiàn)出激動(dòng)劑活性。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，這類新化合物對(duì)0RL-1受體表現(xiàn)出部分激動(dòng)劑活性。在本發(fā)明的某些其它實(shí)施方案中，這類新化合物對(duì)0RL-1受體表現(xiàn)出拮抗劑活性。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，這類新化合物對(duì)0RL-1受體并且也對(duì)μ、κ或δ受 體中的一種或多種具有親和性。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明的新化合物對(duì)0RL-1受 體及μ受體具有親和性。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的新化合物作為0RL-1受體激動(dòng)劑 及作為μ受體激動(dòng)劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的新化合物作為0RL-1受體部分激動(dòng) 劑及作為μ受體激動(dòng)劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的新化合物作為0RL-1受體部分激 動(dòng)劑及作為μ受體拮抗劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的新化合物作為0RL-1受體拮抗 劑及作為μ受體激動(dòng)劑。本發(fā)明的某些新化合物可用于治療患有慢性或急性疼痛之動(dòng)物。本發(fā)明的另一目的是提供治療動(dòng)物的慢性或急性疼痛的方法，通過向需要此治療 之動(dòng)物施用本發(fā)明的一種或多種取代的喹喔啉型橋連哌啶化合物。在某些實(shí)施方案中，這 類新的取代的喹喔啉型橋連哌啶化合物有效治療動(dòng)物的慢性或急性疼痛，而與先前可得的 化合物相比產(chǎn)生較少或減輕的副作用。例如，取代的喹喔啉型橋連哌啶化合物iM、m及 皿具有出人意料且期望地減輕的異常行為副作用，諸如減輕的鎮(zhèn)靜作用、活動(dòng)過度和/或 活動(dòng)減退。另外且出人意料地，取代的喹喔啉型橋連哌啶化合物·具有減輕的心血管副 作用。這些副作用利用已知方法確定如在Z.aiou等人的“!Properties of HERG Channels Stably Expressed in HEK 293 Cells Studied at Physiological Temperature，，， Biophysical J. 74 :230-241(1998)中所批露的體外 hERG(人類 ether a-go-go 基 因)測(cè)定；以及如在 J. A. Hey，“The Guinea Pig Model for Assessing C ardiotoxic Proclivities of Second Generation Antihistamines，，,Arzneimittelforschung 46(8) 834-837(1996)中所批露的在豚鼠普懇雅(Purkinj e)纖維中的APD(action potential duration，動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間)。本發(fā)明包含式(I)化合物或其可藥用衍生物
權(quán)利要求
1. 一種式(I’)的化合物或其可藥用衍生物
2. 一種式(I)化合物或其可藥用衍生物(I)其中
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中每個(gè)&獨(dú)立地選自-I-(C1-C3)烷基、-C(鹵 素)3或-鹵素。
4.根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中每個(gè)IU蟲立地選自-H、-CH3、-CF3 或-F。
5.根據(jù)權(quán)利要求1到4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中每個(gè)&為-H。
6.根據(jù)權(quán)利要求1到5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中a是選自0或1的整數(shù)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1到6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物為式(II)化合物或其 可藥用衍生物
8.根據(jù)權(quán)利要求1到7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中&為-F。
9.根據(jù)權(quán)利要求1到6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中a為0。
10.根據(jù)權(quán)利要求1到9中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物的3-氧代-3，4-二 氫喹喔啉-2-羧酸部分相對(duì)于橋連哌啶的橋處于內(nèi)構(gòu)象或外構(gòu)象，優(yōu)選處于內(nèi)構(gòu)象。
11.根據(jù)權(quán)利要求1到10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1為-(C9-C12)環(huán)烷基 或-(C9-C12)雙環(huán)烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1到11中任一項(xiàng)所述的化合物，其中隊(duì)為-(C9-C12)雙環(huán)烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1到11中任一項(xiàng)所述的化合物，其中札為-茚滿基、-1，2，3，4-四 氫萘基、-5,6,7,8-四氫萘基、-全氫萘基、雙環(huán)[3.3. 1]壬基、雙環(huán)[4.2. 1]壬基、雙環(huán) [3. 3. 2]癸基、雙環(huán)[4. 2. 2]癸基、雙環(huán)[4. 3. 1]癸基、雙環(huán)[3. 3. 3] —^一烷基、雙環(huán)[4. 3. 2] i^一烷基或雙環(huán)[4. 3. 3]十二烷基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1到13中任一項(xiàng)所述的化合物，其中隊(duì)為雙環(huán)[3.3. 1]壬基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1到14中任一項(xiàng)所述的化合物，其中隊(duì)為2-雙環(huán)[3.3. 1]壬基或 3-雙環(huán)[3. 3. 1]壬基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1到15中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1相對(duì)于橋連哌啶的橋處于內(nèi) 構(gòu)象或外構(gòu)象，優(yōu)選處于外構(gòu)象。
17.根據(jù)權(quán)利要求2到16中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1為
18.根據(jù)權(quán)利要求1到11中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1為-(C9-C12)環(huán)烷基，更優(yōu)選 R1為_環(huán)十一烷基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1到18中任一項(xiàng)所述的化合物，其中b為0。
20.根據(jù)權(quán)利要求1到18中任一項(xiàng)所述的化合物，其中b為1。
21.根據(jù)權(quán)利要求1、3-16或18-20中任一項(xiàng)所述的化合物，其中在式(I’)的化合物中 存在1、2或3個(gè)民基團(tuán)，且每個(gè)民基團(tuán)獨(dú)立地選自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基和-(C2-C6) 炔基。
22.根據(jù)權(quán)利要求1、3-16或18-20中任一項(xiàng)所述的化合物，其中在式(I’)的化合物 中存在1、2或3個(gè)民基團(tuán)，且每個(gè)民基團(tuán)獨(dú)立地選自-(C1-C4)烷基和-(C3-C6)環(huán)烷基。
23.根據(jù)權(quán)利要求1、3-16或18-22中任一項(xiàng)所述的化合物，其中在式(I’)的化合物 中，每個(gè)民基團(tuán)為甲基。
24.根據(jù)權(quán)利要求1、3-16或18-23中任一項(xiàng)所述的化合物，其中在式(I’)的化合物 中，存在1個(gè)民基團(tuán)。
25.根據(jù)權(quán)利要求1、3-16、18-22或?qū)χ腥我豁?xiàng)所述的化合物，其中在式(I’)的化合 物中存在1個(gè)民基團(tuán)，其為-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基。
26.根據(jù)權(quán)利要求1、3-16、18-22或?qū)χ腥我豁?xiàng)所述的化合物，其中在式(I’)的化合 物中存在1個(gè)民基團(tuán)，其為-(C1-C4)烷基或-(C3-C6)環(huán)烷基。
27.根據(jù)權(quán)利要求1、3-16、18-22或?qū)α?中任一項(xiàng)所述的化合物，其中在式(I’)的化 合物中存在1個(gè)R3基團(tuán)，其為-甲基、-乙基、-正丙基、-異丙基、-正丁基、-仲丁基、-異 丁基或-叔丁基。
28.根據(jù)權(quán)利要求1、3-16、18-22或?qū)?27中任一項(xiàng)所述的化合物，其中在式(I’)的 化合物中存在1個(gè)民基團(tuán)，其為-甲基、-乙基、-異丙基、-異丁基或-叔丁基。
29.根據(jù)權(quán)利要求1、3-16、18-22或?qū)?28中任一項(xiàng)所述的化合物，其中在式(I’)的 化合物中存在1個(gè)民基團(tuán)，其為-乙基。
30.根據(jù)權(quán)利要求1、3-16或18-28中任一項(xiàng)所述的化合物，其中在式(I’)的化合物 中存在1個(gè)民基團(tuán)，其為-甲基。
31.根據(jù)權(quán)利要求1到30中任一項(xiàng)所述的化合物，其中在式(I’)化合物中，與橋連哌 啶的氮原子連接的R1基團(tuán)的碳原子未被R3基團(tuán)取代。
32.根據(jù)權(quán)利要求1、3-16、18-28、30或31中任一項(xiàng)所述的化合物，其中在式(I’)化 合物中，R1與民基團(tuán)一起為
33.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，具有下式或其可藥用衍生物
34.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，具有下式或其可藥用衍生物
35.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，具有下式或其可藥用衍生物
36.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，具有下式或其可藥用衍生物
37.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，具有下式或其可藥用衍生物
38.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，具有下式或其可藥用衍生物
39.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，具有下式或其可藥用衍生物
40.根據(jù)權(quán)利要求1到39中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述可藥用衍生物為可藥用鹽。
41.根據(jù)權(quán)利要求1到40中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述可藥用衍生物為對(duì)甲苯磺 酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽，優(yōu)選為對(duì)甲苯磺酸鹽。
42.一種組合物，其包含有效量的根據(jù)權(quán)利要求1到41中任一項(xiàng)所述的化合物或所述 化合物的可藥用衍生物和可藥用載體或賦形劑。
43.一種用于調(diào)節(jié)細(xì)胞中0RL-1受體功能的方法，其包括使能夠表達(dá)0RL-1受體的細(xì)胞 與有效量的根據(jù)權(quán)利要求1到41中任一項(xiàng)所述的化合物或所述化合物的可藥用衍生物接 觸。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述化合物或所述化合物的可藥用衍生物作為 0RL-1受體的激動(dòng)劑。
45.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述化合物或所述化合物的可藥用衍生物作為 0RL-1受體的部分激動(dòng)劑。
46.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述化合物或所述化合物的可藥用衍生物作為 0RL-1受體的拮抗劑。
47.一種用于治療動(dòng)物疼痛的方法，其包括向需要其的動(dòng)物施用有效量的根據(jù)權(quán)利要 求1到41中任一項(xiàng)所述的化合物或所述化合物的可藥用衍生物。
48.一種用于治療動(dòng)物的記憶障礙、肥胖癥、便秘、抑郁癥、癡呆癥、帕金森氏癥、焦慮 癥、咳嗽、腹瀉、高血壓、癲癇癥、厭食癥/惡病質(zhì)、尿失禁或藥物濫用的方法，其包括向需要 其的動(dòng)物施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1到41中任一項(xiàng)所述的化合物或所述化合物的可藥 用衍生物。
49.一種試劑盒，其包括容納有效量的根據(jù)權(quán)利要求1到41中任一項(xiàng)所述的化合物或 所述化合物的可藥用衍生物的容器。
50.一種制備組合物的方法，其包括將根據(jù)權(quán)利要求1到41中任一項(xiàng)所述的化合物或 所述化合物的可藥用衍生物與可藥用載體或賦形劑混合的步驟。
51.根據(jù)權(quán)利要求1到41中任一項(xiàng)所述的化合物用于制備可用于治療疼痛、記憶障 礙、肥胖癥、便秘、抑郁癥、癡呆癥、帕金森氏癥、焦慮癥、咳嗽、腹瀉、高血壓、癲癇癥、厭食癥 /惡病質(zhì)、尿失禁或藥物濫用的藥物的用途。
52.根據(jù)權(quán)利要求1到41中任一項(xiàng)所述的化合物，其用于治療疼痛、記憶障礙、肥胖癥、 便秘、抑郁癥、癡呆癥、帕金森氏癥、焦慮癥、咳嗽、腹瀉、高血壓、癲癇癥、厭食癥/惡病質(zhì)、 尿失禁或藥物濫用。
53.根據(jù)權(quán)利要求2到41中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物不是4-(9-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷-1-基)-9-氮雜雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷_3_基)-3-氧代-3，4-二 氫喹喔啉-2-羧酸，或4-(9-環(huán)癸基-9-氮雜雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷-3-基)-3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-2-羧 酸，或4-(9-環(huán)壬基-9-氮雜雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷-3-基)-3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-2-羧 酸，或4-(9-(雙環(huán)[3.3. 1]壬烷-9-基)-9-氮雜雙環(huán)[3.3. 1]壬烷_3_基)-3-氧代-3， 4-二氫喹喔啉-2-羧酸，或4-(8-環(huán)癸基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-3-基)-3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-2-羧 酸，或4-(8-(雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷-9-基)-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷_3_基)-3-氧代-3， 4-二氫喹喔啉-2-羧酸，或4-(8-環(huán)壬基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-3-基)-3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-2-羧酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及取代的喹喔啉型橋連哌啶化合物、包含有效量的取代的喹喔啉型橋連哌啶化合物的組合物以及治療或預(yù)防諸如疼痛的病癥的方法，其包括向需要其的動(dòng)物施用有效量的取代的喹喔啉型橋連哌啶化合物。
文檔編號(hào)A61K31/498GK102105465SQ200980128684
公開日2011年6月22日 申請(qǐng)日期2009年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月21日
發(fā)明者姚江朝, 津野真樹, 淵野光記, 約翰·W·F·懷特黑德 申請(qǐng)人:普渡制藥公司, 鹽野義制藥株式會(huì)社