專利名稱：作為抗結(jié)核病藥的吡啶并嘧啶化合物的制作方法
作為抗結(jié)核病藥的吡啶并嘧啶化合物本發(fā)明涉及小分子化合物及其在治療細菌感染、特別是肺結(jié)核中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
肺結(jié)核(TB)作為疾病每年持續(xù)導(dǎo)致數(shù)以百萬計的死亡?；煹牟怀浞謶?yīng)用已經(jīng) 導(dǎo)致抗藥性病例的數(shù)量逐步增加。這種情況可能惡化對所有目前已知藥物的極端耐藥性株 的出現(xiàn)(Van Rie和EnarSOn，2006)。國際上推薦的TB控制策略、也稱作直接觀察到的短程 化療(DOTS)依賴于5種抗菌藥的組合服用超過6個月的延長期限(http://Vww.who. int/ tb/dots/en/)。由于使用了數(shù)學(xué)模型、考慮到了治療期限和TB動力學(xué)，所以預(yù)測減少治療 期限的有益性是顯著的并且能夠極大地促進總體TB負擔下降(Mlomon等人，2006)。目前化療由通過中和一般信息途徑和關(guān)鍵過程(例如RNA聚合和蛋白質(zhì)合成抑 制)或通過干擾分枝桿菌特異性細胞包膜合成直接靶向結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)桿狀菌的化合物組成。最廣泛使用的專用抗結(jié)核藥異煙胼、乙硫異煙胺和吡 嗪酰胺是第一種需要活化的前體藥物。當活性成分形成時，它們顯示對尚未完全得到表征 的廣泛分枝桿菌靶標的抑制活性。就其他慢性感染性疾病(如人免疫缺陷病毒)而言，迄 今為止經(jīng)證實多-療法手段(包括靶向結(jié)核分枝桿菌廣泛關(guān)鍵特征的藥物)是最成功的策 略。因此，可能的情況是具有對結(jié)核分枝桿菌不同作用機制的目前藥物抑制劑的組合會解 決控制疾病的問題。用于研發(fā)新抗-TB藥的最具有挑戰(zhàn)性的手段依賴于篩選靶向桿狀菌存活必需的 關(guān)鍵特征的活性化合物。盡管仍然缺乏對在人體中結(jié)核桿菌持久性后面的生物學(xué)機制即 潛在菌的位置和狀態(tài)的理解，但是認為結(jié)核分枝桿菌居留于低氧條件下的初期肉芽腫中 (Lenaerts等人，2007)并且隱藏于各種類型的細胞內(nèi)(Houben等人，2006 ;Neyrolles等 人，2006)。桿狀菌主要位于吞噬細胞例如巨噬細胞和樹突細胞內(nèi)部，并且顯然已經(jīng)確立與 胞外條件中的生長相比，結(jié)核桿菌采取了宿主巨噬細胞吞噬體內(nèi)的不同表型(Rohde等人， 2007 Jchnappinger等人，200 。在感染時，誘導(dǎo)炎癥應(yīng)答，由此開始募集釋放白細胞介素 和細胞因子的T淋巴細胞，由此活化感染的巨噬細胞以便能夠破壞病原體。在適合的觸發(fā) 后，宿主巨噬細胞由此能夠消除侵入的桿狀菌。這一結(jié)果進一步得到如下事實的支持吸入 結(jié)核分枝桿菌的人有95 %以上不發(fā)病，從而啟示在大部分病例中人體宿主應(yīng)答足以阻止結(jié) 核分枝桿菌誘導(dǎo)的發(fā)病機制。這產(chǎn)生如下推定小分子化合物可以模擬免疫細胞應(yīng)答信號 并且誘導(dǎo)宿主細胞清除分枝桿菌。因此，本發(fā)明的一個目的在于研發(fā)適合于高流通量篩選的基于表型細胞的測定 法，所述高流通量篩選能夠搜索到可以預(yù)防結(jié)核分枝桿菌在宿主巨噬細胞內(nèi)部繁殖的化合 物。迄今為止，這種類型的結(jié)核桿菌在宿主細胞內(nèi)的生長研究依賴于宿主細胞裂解后 的菌落形成單位(CFUs)測定、然后是系列稀釋和細菌在瓊脂板上生長所需的3-周溫育期 限。已經(jīng)證實表達熒光素酶的分枝桿菌有效減少實驗期限，不過，仍然需要細胞裂解和熒光 素底物添加步驟(Arain等人，1996)。此外，這些類型的實驗不易于進行大規(guī)模篩選。本發(fā)明的另一個目的在于鑒定對細菌感染有效的化合物，特別是可以預(yù)防結(jié)核分枝桿菌在宿主巨噬細胞內(nèi)繁殖的化合物。本發(fā)明的描述本發(fā)明在一個方面中涉及具有通式VIII的化合物
權(quán)利要求
1.具有式VIII的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其具有式VIIIa & 選自 CH2, C = 0 禾Π C = S ；Z1和τ2各自獨立地選自烷氧基、烷基、烷基氨基、亞烷基、烷基醚、烷硫基、炔基、酰氨 基、氨基、芳基、芳基醚，芳基烷氧基、芳基氨基、芳硫基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、鹵素、鹵代烷氧基、商代烷基、雜芳基、雜芳基氨基、雜環(huán)烷基、羥基和氫，或兩個基團彼此連接成5或6 元環(huán)、雜環(huán)和雜芳基環(huán)，它們中的任意一個任選被取代；R27和I^28各自獨立地選自烷氧基、烷基、烷基氨基、亞烷基、烷基醚，烷硫基、炔基、酰氨 基、氨基、芳基、芳基醚，芳基烷氧基、芳基氨基、芳硫基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、^f素、鹵代 烷氧基、商代烷基、雜芳基、雜芳基氨基、雜環(huán)烷基、羥基、氫、硝基、硫代、磺酸、磺酸鹽、磺酸 酯、磺酰基和磺?；被鼈冎械娜我庖粋€任選被取代；R29和R3tl各自獨立地選自烷氧基、烷基、烷基氨基、亞烷基、烷基醚，烷硫基、炔基、酰氨 基、氨基、芳基、芳基醚、芳基烷氧基、芳基氨基、芳硫基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、^f素、鹵代 烷氧基、商代烷基、雜芳基、雜芳基氨基、雜環(huán)烷基、羥基、氫、硝基、硫代、磺酸、磺酸鹽、磺酸 酯、磺?；突酋；被騼蓚€基團彼此連接成5或6元環(huán)、雜環(huán)、芳基和雜芳基環(huán)，它們 中的任意一個任選被取代。
3.權(quán)利要求1的化合物，其具有如實施例7所示的式125-301之一，優(yōu)選如表4中所 示的 132-135、137、139-140、147、151-152、160、163、173、180、184-185、193、195、199-201、 204、206-222、224、226、229、231-243、245-278、280-286 和 290-301。
4.化合物，其具有通式II:
5.權(quán)利要求4的化合物，其中民和&連接，具有通式IIa r 0R8^/J (Vz R；n其中η 是 0、1、2 或 3 ；Y 和 Z 各自獨立地選自 CH2、CHOR10, CHNRltlR11、CRltlR11 和 NRltl ；且 R10和R11各自獨立地選自?；?、烷基、烷基氨基、亞烷基、烷硫基、炔基、芳基、芳基烷氧 基、芳基氨基、芳硫基、羧基、環(huán)烷基、酯、鹵代烷氧基、鹵代烷基、雜芳基、雜芳基氨基、雜環(huán)烷基、氫、磺酸、磺酸鹽、磺酸酯和磺?；鼈冎械娜我庖粋€任選被取代。
6.權(quán)利要求4的化合物，其具有如表2中所示的通式II的式之一和如實施例6所示的 式 1-123之一，優(yōu)選如表4 中所示的 1-24、26-34、54、56、58-61、63-64、67、90-101、103-105、 107-109、112、114-116 和 118-121。
7.化合物，其具有如表3中所示的通式I、III-VII和IX-XX之一。
8.權(quán)利要求1-7任一項的化合物，用于治療細菌感染。
9.權(quán)利要求1-6任一項的化合物，用于治療細菌感染。
10.權(quán)利要求1-7任一項的化合物，用于治療肺結(jié)核。
11.權(quán)利要求1-6任一項的化合物，用于治療肺結(jié)核。
12.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-7任一項的化合物。
13.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-6任一項的化合物。
14.治療肺結(jié)核的方法，其包括對有此需要的人施用適量的權(quán)利要求1-7任一項的化 合物。
15.治療肺結(jié)核的方法，其包括給有此需要的人施用適量的權(quán)利要求1-6任一項的化 合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及小分子化合物及其在治療細菌感染、特別是肺結(jié)核中的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/519GK102105470SQ200980128440
公開日2011年6月22日 申請日期2009年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月17日
發(fā)明者A·熱諾韋西奧, D·P·C·費尼斯坦, F·A·埃旺, M·孔特雷拉斯多明格斯, P·布羅丹, T·克里斯托夫, 全希暻, 南芝娟, 盧載成, 姜善姬, 徐旼廷, 樸垠錚, 李世淵, 金在昇, 金恩惠 申請人:國家健康與醫(yī)學(xué)研究院, 韓國巴斯德研究所