專利名稱：西洛多辛的藥用酸加成鹽及其制備方法和藥物應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及西洛多辛的可藥用酸的加成鹽化合 物,及其制備方法和它們?cè)谒幬镏械膽?yīng)用。
背景技術(shù)：
西洛多辛(Silodosin)是一種取代吲哚啉類化合物，化學(xué)名稱為 (R)-1-(3-羥丙基)-5-[2-[2-[2-(2, 2, 2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙 基]-7-氨甲?；鵅引哚啉，分子結(jié)構(gòu)式如下
美國專利US 5， 387， 603公開了西洛多辛和其在治療與良性前列腺增生有關(guān) 的排尿困難的用途。國際公布W0 2004/022538 (其在中國專利申請(qǐng)?zhí)?3824796. 8) 公開了西洛多辛的結(jié)晶制備方法及用亍治療排尿困難的口服制劑組合物；中閨 專利申請(qǐng)?zhí)?00380106248. 6公開了西洛多辛的固體口服劑型藥物，中國專利申 請(qǐng)?zhí)?00580037040. 2公開了西洛多辛的制備方法。
西洛多辛是一種強(qiáng)效亞型選擇性au—AR拮抗劑，對(duì)尿道的選擇性作用分
別比哌唑嗪高12倍，比坦索羅辛高7.5倍。競爭性結(jié)合試驗(yàn)顯示，西洛多辛對(duì) a 1A-AR亞型具有高的締合能力(pKi = 10. 4)，而對(duì)a 18和a 1D-AR分別為8. 1和 8.6。另外，西洛多辛對(duì)人前列腺的親和力比對(duì)含^B受體亞型的主動(dòng)脈樣本的 親和力高200倍。西洛多辛能明顯抑制去甲腎上腺素引起的人前列腺收縮 (Ki=9.45±0.025)，藥效與坦索羅辛相當(dāng)，而比哌唑嗪更強(qiáng)。西洛多辛與人體 前列腺的親和力比其對(duì)人腸系膜動(dòng)脈的親和力高100倍。
西洛多辛作為一種強(qiáng)效的尿道選擇性a"—AR拮抗劑，水溶解度較小，在藥
分子式C25H32F3N304，分子
495. 53。用輔料的影響和阻抑下，不利于藥物制劑的制備和在藥物制劑中不易于溶出；另 一方面，西洛多辛對(duì)光不是很穩(wěn)定，其膠囊劑需加遮光劑；另外西洛多辛的飽 和水溶液呈堿性，具有堿性配位體的性質(zhì)，易于與酸性物質(zhì)配位形成加成鹽化 合物
發(fā)明內(nèi)容
在不改變西洛多辛的化合物藥理性質(zhì)的前提下，改善西洛多辛的 水溶性和穩(wěn)定性是十分重要和有意義的。
本發(fā)明提供西洛多辛的可藥用酸加成鹽化合物，其結(jié)構(gòu)式如下
其中n二l或2，
A為4-乙酰氨基苯甲酸鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、4-氨基水楊酸鹽、 抗壞血酸鹽、天門冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、焦谷氨酸、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、丁 酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)己氨磺酸鹽、 環(huán)戊烷丙酸鹽、癸酸鹽、2,2-二氯乙酸鹽、重葡萄糖酸鹽、十二垸基硫酸鹽、 乙烷-l，2-二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、粘酸鹽、龍膽酸鹽、葡庚 糖酸鹽(glucoh印tanoate)、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙 酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、 2-羥基乙磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬 來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1，5-二磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙 酸鹽、硝酸鹽、辛酸鹽、油酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、2-氧戊二酸鹽、棕櫚酸 鹽、撲酸鹽、果膠酯酸鹽(pectinate、)過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、 苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、癸二酸氫鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽
或i^一酸鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種其中西洛多辛和酸的基本為1:1或1:2的 化學(xué)計(jì)量的西洛多辛的酸加成鹽。所述酸可以是一元酸或多元酸；多元酸的實(shí) 例有二元酸和三元酸。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了其中多元酸基本上被單一質(zhì)子化的由多元酸形成的西 洛多辛鹽，優(yōu)選鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、草 酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽、谷氨酸鹽、 乳酸鹽、酒石酸鹽、天門冬氨酸鹽、焦谷氨酸鹽、蘋果酸鹽，等等。
本發(fā)明的另一方面是一種制備結(jié)晶形式的本發(fā)明鹽的方法，其包括的歩驟
有
i )形成一種包含西洛多辛和可藥用酸的溶液，
ii) 誘導(dǎo)該鹽結(jié)晶，和
iii) 回收晶狀兩洛多辛鹽。
本發(fā)明還提供了西洛多辛與上述酸加成鹽的制備方法:在0"C至溶劑的回流 溫度條件下，將西洛多辛與所述酸在溶劑中接觸，并在室溫或低于室溫的條件下 使所成鹽析晶,抽濾，洗滌后抽干，干燥即得西洛多辛的酸加成鹽，或者它們的水 合物，其中所述溶劑選自水、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乙醇、甲醇、丙 醇、異丙醇、丁醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、 乙醚、異丙醚、正丁醚、甲基叔丁醚、四氫呋喃、石油醚、乙睛、二氯甲垸、 三氯甲烷、正己烷、環(huán)己垸、丙酮、丁酮、戊酮、甲苯、二甲苯中的一種或幾 種溶劑的混合；視需要可以通過降低結(jié)晶溫度或/和蒸除部分溶劑以加速結(jié)晶的形成，在投料量計(jì)算上,西洛多辛與所述酸以摩爾比為l: l或l: 2的量配比，或 者接近于摩爾比為l: l或l: 2的量配比。
本發(fā)明的另 一方面是用于治療應(yīng)用的本發(fā)明的鹽。
本發(fā)明的另一方面是一種包含本發(fā)明的鹽和任選的可藥用的稀釋劑或載體 的藥物組合物。
本發(fā)明的另一方面是一種包含本發(fā)明的鹽和治療劑的用于在治療中同時(shí)、 獨(dú)立或相繼應(yīng)用的聯(lián)合制劑形式的產(chǎn)品，即組合產(chǎn)品。
本發(fā)明另一方面是本發(fā)明的鹽用于制備治療或預(yù)防排尿困難的藥物，所述 排尿困難由尿道組織堵塞有關(guān)的排尿困難、排尿控制神經(jīng)系統(tǒng)紊亂有關(guān)的排尿 困難、尿道功能性堵塞有關(guān)的排尿困難以及由良性前列腺增生、良性前列腺肥 大、尿道狹窄、尿道結(jié)石、前列腺癌、神經(jīng)性膀胱或下尿道疾病引起的排尿困 難。
本發(fā)明的另一方面是本發(fā)明的鹽用于制備治療或預(yù)防高血壓的藥物。 本發(fā)明的另一方面是本發(fā)明的鹽用于制備治療或預(yù)防青光眼或高眼壓的藥物。
本發(fā)明的另一方面是一種治療或預(yù)防患者的疾病或情況的方法，其包括施 用治療有效量的本發(fā)明的鹽。
在該方法的實(shí)施方案中，西洛多辛和酸的化學(xué)計(jì)量為1: l或l: 2。鹽的實(shí) 例如上所述，例如所述酸可以是鹽酸、硫酸、甲磺酸或二羧酸。所述二羧酸優(yōu) 選地是草酸或馬來酸，即該鹽優(yōu)選地分別是草酸鹽或馬來酸鹽。
與游離堿相比，本發(fā)明的鹽或無定形形式、結(jié)晶形式、溶劑化物、水合物 以及其多晶型形式有利地具有一種或多種改善的性質(zhì)。本發(fā)明還包括上述西洛多辛的酸加成鹽的水合物或溶劑化物。 例如，本發(fā)明西洛多辛的酸加成鹽的半水合物、 一水合物、 一倍半水合物、 二水合物、二倍半水合物、三水合物、三倍半水合物、四水合物、四倍半水合 物、五水合物、五倍半水合物、六水合物、六倍半水合物、七水合物、七倍半 水合物、八水合物、八倍半水合物、九水合物、九倍半水合物或十水合物,等等； 又例如，本發(fā)明西洛多辛的酸加成鹽的乙醇化物、甲醇化物、丙酮溶劑化 物、乙腈溶劑化物，所述溶劑化物包括每分子本發(fā)明西洛多辛的酸加成鹽含有半
分子、 一分子、1. 5分子、2分子、2. 5分子、3分子、3. 5分子、4分子、4. 5 分子、5分子、5. 5分子、6分子、6. 5分子、7分子、7. 5分子、8分子、8.5 分子、9分子、9.5分子或10分子的溶劑分子，等等。
應(yīng)當(dāng)說明，上述羅列的諸多本發(fā)明西洛多辛的酸加成鹽的水合物或溶劑化物， 只是本發(fā)明西洛多辛的衍生物在結(jié)晶或純化過程中可能發(fā)生的情況，它們中的 任何一種水合物或溶劑化物，僅僅是本發(fā)明西洛多辛衍生物物質(zhì)的存在形式，其 在藥理或藥學(xué)上并不是有顯著優(yōu)越性的，所含有的結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑通常是可 控制或去除的，例如通過加熱灼傷或煅燒使結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑脫除，因此，上述 羅列的諸多西洛多辛衍生物的水合物或溶劑化物仍然屬于本發(fā)明的技術(shù)方案內(nèi) 容和專利保護(hù)范圍的內(nèi)容。
本發(fā)明的結(jié)晶性鹽可能比游離堿更穩(wěn)定并且品質(zhì)更好，并且在儲(chǔ)存和分配期 間也是如此。
此外，本發(fā)明的結(jié)晶性和無定形鹽在水中都具有高解離度并且因此具有大 大改善的水溶性。這些性質(zhì)是有利的，這是因?yàn)橐环矫?，溶解過程更迅速，并 且另一方面，該類溶液所需水的數(shù)量更少。在固體劑型的情況中，本發(fā)明的鹽還可增加所述鹽或鹽的水合物的生物利用度。
當(dāng)被制備為藥學(xué)活性物質(zhì)時(shí)和當(dāng)制備、儲(chǔ)存和應(yīng)用蓋侖制劑時(shí)，某些鹽或 某些鹽水合物生物化學(xué)性質(zhì)的改善都是十分重要的。這樣，從物理參數(shù)改善的 恒定性開始，可以保證該制劑的品質(zhì)更高。鹽或鹽的水合物的高穩(wěn)定性還使得 可通過在后處理期間進(jìn)行較為簡單的加工步驟來獲得經(jīng)濟(jì)益處。某些鹽的水合
物的高結(jié)晶性使得可以對(duì)分析方法進(jìn)行選擇，尤其是可以使用各種x-射線法來
對(duì)它們的釋放進(jìn)行簡單明了的分析。這種因素對(duì)于活性物質(zhì)的品質(zhì)以及其在制
備、儲(chǔ)存和給藥于患者期間的蓋侖(galenic)形式而言也是很重要的。此外， 對(duì)于蓋侖制劑中活性成分的穩(wěn)定而言，還可以避免復(fù)雜的準(zhǔn)備。
物理-化學(xué)操作如干燥、篩分、研磨和用藥賦形劑進(jìn)行的蓋侖處理，即混合 處理、制粒、噴霧-干燥、壓片中純活性物質(zhì)品質(zhì)的一種重要特性是這種活性物 質(zhì)的水分吸收或水分損失，其依賴于所討論環(huán)境中的溫度和相對(duì)濕度。對(duì)于某 些制劑而言，游離水和結(jié)合水毫無疑問是與賦形劑一起被引入的和/或?yàn)榱伺c各 配制處理有關(guān)的原因而向所處理的物質(zhì)中加入水。這樣，根據(jù)不同活動(dòng)的溫度 (部分蒸汽壓)，藥學(xué)活性物質(zhì)與游離水在相當(dāng)長的時(shí)期內(nèi)進(jìn)行接觸。因?yàn)槠錄] 有表現(xiàn)出可測量的水分吸收或損失，因此本發(fā)明的鹽可能是有利的。這種性質(zhì) 在化學(xué)制備的最后階段是很重要的并且在實(shí)踐中，在不同劑型的所有蓋侖處理 階段也都是很重要的。這種杰出的穩(wěn)定性通過活性成分的持久有效性同樣有益 于患者。
相對(duì)于游離堿形式而言，本發(fā)明的鹽還具有改善的溶解性或壓縮硬度方面 的性質(zhì)。由于其有利的結(jié)晶性，該鹽適用于直接壓縮形成相應(yīng)的片劑制劑。該 片劑形式也可能具有改善的溶解性。本發(fā)明的鹽還可具有改善的穩(wěn)定性，由于西洛多辛分子結(jié)構(gòu)中含有芳香胺 和脂肪胺結(jié)構(gòu)，容易被氧化，成鹽后可增加西洛多辛的穩(wěn)定性。該鹽還可能具 有避免或降低另外的活性成分降解的優(yōu)點(diǎn)。因此，本發(fā)明的鹽特別是可用于聯(lián) 合治療和用于制備包含另外的活性成分例如第二種抗良性前列腺增生藥如哌唑
嗪、多拉唑嗪或布那唑嗪或5a-還原酶抑制劑如非那甾胺的制劑。
與現(xiàn)有技術(shù)中已知的化合物相比，所述鹽還具有更有效、毒性更低、作用
時(shí)間更長、活性范圍更廣、效力更高、副作用較少、更易吸收的優(yōu)點(diǎn)或其它有
用的藥理學(xué)性質(zhì)。在使用另外的活性成分例如第二種抗良性前列腺增生藥如哌
唑嗪、多拉唑嗪或布那唑嗪或5a-還原酶抑制劑如非那甾胺的聯(lián)合治療期間時(shí)，
也特別是表現(xiàn)出該類鹽的優(yōu)點(diǎn)。
在本說明書和權(quán)利要求書中，"含有"和"包含"的措詞的變型指的是"非
限制性的包括"，并且并不是要、也并沒有排除其它部分、添加劑、組分、整數(shù)
或步驟。
這里所用的術(shù)語"本發(fā)明的鹽"包括該類鹽的無定形形式、結(jié)晶形式、溶 劑化物、水合物，并且還包括該類鹽的多晶型形式。
這里所用的術(shù)語"結(jié)晶形式"包括無水的結(jié)晶形式、部分結(jié)晶形式、結(jié)晶 形式的混合物、水合物結(jié)晶形式和溶劑化物結(jié)晶形式。
這里所用的術(shù)語"水合物"指的是在周期性三維排列中包含一分子或多分 子水的結(jié)晶形式。
這里所用的術(shù)語"溶劑化物"指的是在周期性三維排列中包含一個(gè)或多個(gè) 溶劑分子的結(jié)晶形式。
術(shù)語"本發(fā)明的化合物"指的是本發(fā)明的鹽。這里所用的短語"可藥用的"指的是在合理醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)適用于與人 類或動(dòng)物的組織接觸同時(shí)沒有過度的毒性、刺激性、過敏反應(yīng)或其它問題或并 發(fā)癥并具有合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比的這些化合物、材料、組合物和/或劑型。
在這里任何涉及本發(fā)明的鹽時(shí)，在適宜和方便時(shí)，應(yīng)被理解為也涉及相應(yīng) 的溶劑化物如水合物和多晶型變型，并且也涉及無定形形式。鹽混合物是(i )
由不同的陰離子形成的單一鹽形式或(ii)這些單一鹽形式的混合物，例如聚 集物(conglomerates)的開試。
本發(fā)明的鹽優(yōu)選以分離和基本純的形式，例如純度>95%，優(yōu)選>98%，更優(yōu) 選>99%的形式存在。本發(fā)明鹽的對(duì)映異構(gòu)體純度優(yōu)選地〉98%,更優(yōu)選地>99%。
本發(fā)明所述西洛多辛的鹽作為活性成份用于治療時(shí)，一般不直接給予患者 單純的化學(xué)品，通常都是以含有可藥用載體的藥物組合物的形式出現(xiàn)，因此，本 發(fā)明還提供了相應(yīng)的藥物組合物和制備方法。
可以通過任意合適的途徑給藥本發(fā)明所述西洛多辛的鹽，但通常通過口服 或非腸道途徑。為了進(jìn)行這類應(yīng)用， 一般以含有可藥用載體的藥物組合物形式使 用本發(fā)明所述的本發(fā)明所述西洛多辛的鹽，不過,該組合物的確切形式自然取決 于給藥形式。
進(jìn)一步的，本發(fā)明還提供了一種含有上述本發(fā)明所述西洛多辛鹽的藥物組 合物，以及含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，其中本發(fā)明所述西洛多辛鹽 的含量為0. 1 50mg，例如0. lrag、 0. 5mg、 lmg、 1. 1mg、 1. 2;ng、 1. 3mg、 1. 4mg、 1. 5mg、 1. 6mg、 1. 7mg、 1. 8mg、 1. 9mg、 2mg、 2. 5mg、 3mg、 3. 5mg、 4mg、 4. 5mg、 5mg、 5mg、 6mg、 7mg、 8mg、 9mg、 10mg、 15rag、 20mg、 25mg、 30mg、 35mg、 40mg、 45rag、 50mg，等等。以本發(fā)明所述西洛多辛的鹽為活性成份，以及含有一種或一種以上藥學(xué)上 可接受的藥用載體，配制成經(jīng)任何適當(dāng)途徑給藥的形式，可制備藥劑學(xué)上可以接 受的任何藥物劑型，包括口服制劑、注射制劑、非口服的液體制劑，等等，如口服 的片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服溶液劑、粉末劑、丸劑、舌下含服劑等等；又 如注射劑，包括注射用粉針劑和注射液，等等，再如非口服的滴眼液、滴鼻液、滴 耳液、透皮吸收的乳液，等等。也可以是以上各種劑型的速釋、緩釋、控釋等劑 型,例如口服的分散片、緩釋片、咀嚼片、緩釋膠囊、腸溶片、泡騰片、口腔崩 解片、異型片、泡騰顆粒,等等。特別地,按本領(lǐng)域已知方法制備，優(yōu)選用于制備 藥劑學(xué)上使用的片劑(包括分散片、緩釋片、咀嚼片、腸溶片、泡騰片、口腔崩 解片、異型片)、膠囊劑(包括胃溶、腸溶、緩釋膠囊)、顆粒劑、口服溶液劑、 注射劑(包括注射用粉針劑和注射液)等，以滿足臨床使用上的各種需要。
應(yīng)當(dāng)理解，按照本領(lǐng)域熟知的方法,藥用載體是保持藥物劑型的基質(zhì)或輔料， 通常根據(jù)不同的藥劑來選用或組合使用，可選擇性的包括賦形劑或稀釋劑，例如 微晶纖維素、.乳糖、預(yù)膠化淀粉、淀粉、糊精、磷酸鈣、蔗糖、右旋糖酐、甘 露醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、水、聚乙二醇、丙二醇、甘油、環(huán)糊精、環(huán)糊 精衍生物中的一種或幾種，等等；還可包括粘合劑，例如聚維酮(聚乙烯吡咯烷 酮)、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖 維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠中的一種或幾種，等等；還包括潤滑劑，例如硬 脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富馬酸鈉、月桂基硫酸鈉中的一種或幾種， 等等；還可包括崩解劑,例如羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維 素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、預(yù)膠 化淀粉中的一種或幾種，等等；還包括表面活性劑,例如十二垸基硫酸鈉、聚山梨酯-80中的一種或幾種，等等；還可包括PH值調(diào)節(jié)劑或緩沖劑，例如磷酸鹽 緩沖液、檸檬酸、檸檬酸鈉、醋酸鹽緩沖液、稀鹽酸、碳酸鈉、氫氧化鈉的一 種或幾種，等等；還可包括防腐劑，例如苯甲酸鈉、山梨酸鉀、對(duì)羥基苯甲酸 甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯中的一種或幾種，等等；還可包括穩(wěn)定劑和抗氧劑，例 如依地酸鈣鈉、亞硫酸鈉、維生素C中的一種或幾種，等等；還可包括口味調(diào)節(jié) 劑,例如麥芽糖醇、果糖、蔗糖、糖精鈉、桔子香精、草莓香精中的一種或幾種， 等等；另外還可包括其它常規(guī)的、恰當(dāng)?shù)奶砑觿?br> 應(yīng)當(dāng)理解，上述"可選擇性的包括"是指即可以視需要選擇使用，也可以 不使用。
還應(yīng)當(dāng)理解，物劑型是片劑或膠囊劑時(shí)，可以是膜包衣的。用于膜包衣的材 料,包括適合的包衣劑,例如羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、 羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，等等；還可包含增塑劑，例如聚乙二醇、檸檬酸 三乙酯，等等；還包括適宜的增溶劑，如聚山梨醇酯-80;還可包含適宜的色素， 如二氧化鈦、各種氧化鐵、桃紅色色素,等等。
如上所述的藥物組合物,含有一種或一種以上藥學(xué)上可接受的藥用載體，配 制成經(jīng)任何適當(dāng)途徑給藥的形式，可制備藥劑學(xué)上可以接受的任何藥物劑型， 本發(fā)明所述西洛多辛的鹽是其中的活性物質(zhì)，藥物組合物中還可以包含其它具 有藥學(xué)活性的物質(zhì)，形成一種復(fù)方的藥物組合物，來聯(lián)合治療。
本發(fā)明所述西洛多辛的鹽的優(yōu)點(diǎn)
1. 穩(wěn)定性良好。
2. 水溶性較大。
3. 流動(dòng)性和可壓性較好。進(jìn)一步的，本發(fā)明所述西洛多辛的鹽及其組合物，在制備前列腺增生的藥 物中的應(yīng)用。
具體實(shí)施方式
在本發(fā)明的實(shí)施過程中，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在不脫離本發(fā) 明的范圍和精神實(shí)質(zhì)的基礎(chǔ)上產(chǎn)生的各種實(shí)施方案和修飾是顯而易見的并且是 容易進(jìn)行的。通過下面的實(shí)施例來對(duì)本發(fā)明所述西洛多辛的鹽,及其制備方法和 它在藥物中的應(yīng)用做進(jìn)一步具體說明，但并不表示實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的限制。 實(shí)施例1.
蘋果酸西洛多辛的制備
將西洛多辛1.2g溶于無水乙醇11.0ml中，加入蘋果酸O. 33g，攪拌，回流 l小時(shí)，減壓濃縮去溶劑，濃縮物用乙醇重結(jié)晶得馬來酸西洛多辛結(jié)晶0.9g。 實(shí)施例2.
鹽酸西洛多辛的制備
將西洛多辛1.2g溶于無水乙醇8.0ml中，攪拌，冷至1(TC，滴加6N鹽酸 至反應(yīng)液pH2，滴完反應(yīng)3小時(shí)，減壓濃縮去溶劑，濃縮物用無水乙醇-乙酸乙 酯重結(jié)晶得鹽酸西洛多辛結(jié)晶1. Og。
實(shí)施例3.
硫酸西洛多辛的制備
將西洛多辛1. lg溶于無水乙醇8. Oml中，攪拌，冷至l(TC，滴加20%硫酸 至反應(yīng)液pH2，滴完反應(yīng)2小時(shí)，減壓濃縮去溶劑，濃縮物用無水乙醇-乙酸乙 酯重結(jié)晶得硫酸西洛多辛結(jié)晶0. 8g。
實(shí)施例4.
馬來酸西洛多辛的制備
將西洛多辛1.5g溶于無水乙醇10.0ml中，加入馬來酸0.35g，攪拌，回流 l小時(shí)，減壓濃縮去溶劑，濃縮物用乙醇重結(jié)晶得馬來酸西洛多辛結(jié)晶1.2g。實(shí)施例5.
甲磺酸西洛多辛的制備
將西洛多辛1.2g溶于無水乙醇8.0ml中，攪拌，冷至l(TC,滴加甲磺酸 0.26g，滴完，4(TC反應(yīng)3小時(shí)，減壓濃縮去溶劑，濃縮物用乙醇重結(jié)晶得甲磺 酸西洛多辛結(jié)晶1.0g。
實(shí)施例6.
草酸西洛多辛的制備
將西洛多辛1. 6g溶于無水乙醇10. 0ml中，加入草酸0. 3g，攪拌，回流2 小時(shí)，減壓濃縮去溶劑，濃縮物用甲醇重結(jié)晶得草酸西洛多辛結(jié)晶1.2g。
實(shí)施例7.
馬來酸西洛多辛片劑及其制備 馬來酸西洛多辛 4.0g 乳糖 60.0g
糊精 40.0g
交聯(lián)聚維酮 5.0g
硬脂酸鎂 2.0g
1000片
取上述配方，用常規(guī)方法，將馬來酸西洛多辛、乳糖、糊精混合均勻后，
以交聯(lián)聚維酮的水溶液濕法制粒，烘干，整粒后加入硬脂酸鎂，混勻，壓制制 成片劑，每片含馬來酸西洛多辛4mg。
實(shí)施例8.
馬來酸西洛多辛膠囊劑及其制備 馬來酸西洛多辛 4.0g乳糖 60. 0g
微晶纖維素 40.0g
硬脂酸鎂 2.0g
100。粒
取上述配方，用常規(guī)方法制備成膠囊劑。
實(shí)施例9.
蘋果酸西洛多辛片劑及其制備
蘋果酸西洛多辛 2.5g 乳糖 70.0g
微晶纖維素 40.0g
交聯(lián)聚維酮 4.0g
硬脂酸鎂 2.0g
1000片
取上述配方，用常規(guī)方法制備成片劑。
實(shí)施例10.
甲磺酸西洛多辛膠囊劑及其制備
甲磺酸西洛多辛 4.0g 乳糖 70.0g
微晶纖維素 40.0g
硬脂酸鎂 2.0g
1000粒
取上述配方，用常規(guī)方法制備成膠囊劑。
權(quán)利要求
1. 結(jié)構(gòu)式如下所示的西洛多辛的可藥用酸加成鹽化合物，其結(jié)構(gòu)式如下其中n＝1或2，A為4-乙酰氨基苯甲酸鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、4-氨基水楊酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、焦谷氨酸、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)己氨磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、癸酸鹽、2，2-二氯乙酸鹽、重葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷-1，2-二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、粘酸鹽、龍膽酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1，5-二磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、辛酸鹽、油酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、2-氧戊二酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、癸二酸氫鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽或十一酸鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的的西洛多辛的可藥用酸加成鹽化合物，它包括西 洛多辛蘋果酸鹽、西洛多辛鹽酸鹽、西洛多辛硫酸鹽、西洛多辛磷酸鹽、西洛 多辛氫溴酸鹽、西洛多辛氫碘酸鹽、西洛多辛硝酸鹽、西洛多辛草酸鹽、西洛多辛甲磺酸鹽、西洛多辛馬來酸鹽、西洛多辛琥珀酸鹽、西洛多辛甲苯磺酸鹽、 西洛多辛富馬酸鹽、西洛多辛谷氨酸鹽、西洛多辛乳酸鹽、西洛多辛酒石酸鹽、 西洛多辛天門冬氨酸鹽、西洛多辛焦谷氨酸鹽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的的西洛多辛的可藥用酸加成鹽化合物,它包括所 述加成鹽化合物的半水合物、 一水合物、 一倍半水合物、二水合物、二倍半水 合物、三水合物、三倍半水合物、四水合物、四倍半水合物、五水合物、五倍 半水合物、六水合物、六倍半水合物、七水合物、七倍半水合物、八水合物、 八倍半水合物、九水合物、九倍半水合物或十水合物。
4. 權(quán)利要求1所述的西洛多辛加成鹽化合物或其水合物的制備方法，它包括i )形成一種包含西洛多辛和可藥用酸的溶液，ii) 誘導(dǎo)該鹽結(jié)晶，和iii) 回收晶狀西洛多辛鹽。
5. 權(quán)利要求1所述的西洛多辛加成鹽化合物或其水合物的制備方法，它包 括:在O'C至溶劑的回流溫度條件下，將西洛多辛與所述酸在溶劑中接觸，并在 室溫或低于室溫的條件下使所成鹽析晶，抽濾，洗滌后抽干,干燥即得西洛多辛 的酸加成鹽，或者它們的水合物，其中所述溶劑選自水、乙醇、甲醇、丙醇、 異丙醇、丁醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙 醚、異丙醚、正丁醚、甲基叔丁醚、四氫呋喃、石油醚、乙睛、二氯甲烷、三 氯甲烷、正己烷、環(huán)己垸、丙酮、丁酮、戊酮、甲苯、二甲基乙酰胺、二甲基 甲酰胺、二甲苯中的一種或幾種溶劑的混合。
6. 權(quán)利要求4或5所述的制備方法，視需要可以通過降低結(jié)晶溫度或/和蒸 除部分溶劑以加速結(jié)晶的形成，并且西洛多辛與所述酸以摩爾數(shù)配比范圍為1:l或l: 2的量投料反應(yīng)。
7. —種藥物組合物，含有權(quán)利要求1所述的西洛多辛的加成鹽化合物或其 水合物和藥用載體，并且西洛多辛的加成鹽化合物或其水合物的含量為0. l 50mg。
8. 權(quán)利要求7所述的組合物，其特征在于藥物組合物包括藥劑學(xué)上可接受 的任何藥物劑型，優(yōu)選的藥物劑型是片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸劑、顆 粒劑、微丸劑、口服液體劑。
9. 一種權(quán)利要求7或8所述組合物的制備方法，它包括將西洛多辛的加成 鹽化合物與可藥用載體充分混合，制成藥劑學(xué)上可接受的任何藥物劑型，優(yōu)選 的藥物劑型是片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸劑、顆粒劑、微丸劑、口服液 體劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及西洛多辛的可藥用酸的加成鹽化合物，及其制備方法和它們?cè)谒幬镏械膽?yīng)用。其制備方法包括將西洛多辛與所述酸在溶劑中接觸，并使所成鹽析晶并精制即得西洛多辛的酸加成鹽。西洛多辛的可藥用酸的加成鹽化合物與西洛多辛相比，具有良好的水溶性和穩(wěn)定性，有利于藥物制劑的制備和提高質(zhì)量。
文檔編號(hào)A61P13/00GK101412690SQ20081023541
公開日2009年4月22日 申請(qǐng)日期2008年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月1日
發(fā)明者杰 巢 申請(qǐng)人:杰 巢