專利名稱：含有替加色羅或其酸加成鹽的口服制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有替加色羅或其藥物上可接受的鹽的口服制劑及其制備方法，屬于西藥制劑技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
替加色羅(tegaserod)或3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亞甲基)-N-戊基-亞胺胍是一個5-HT4受體部分激動劑，公開在EP505322中，它能通過激活遍布于腸胃道的5-HT4受體而加快結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)，所以可用于治療主要表現(xiàn)為便秘的腸易激綜合征。臨床上主要使用其酸加成鹽，優(yōu)選馬來酸鹽。
已有報道稱替加色羅在25℃的水中具有的溶解度約為0.02％并且遇酸敏感。與增加替加色羅或其藥物上可接受的鹽的口服制劑的溶出度有關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)主要是通過向制劑中添加崩解劑來實(shí)現(xiàn)的，如(1)中國專利CN99809924中公開了含有替加色羅和15％以上崩解劑的藥物組和物；(2)中國專利CN01101335中公開了含有替加色羅和15％以下崩解劑的藥物組和物。
上述通過加入崩解劑，雖然提高了溶出度，但其成本比較高，生產(chǎn)期間粉塵較多，不利于勞動保護(hù)。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種含有替加色羅或其藥物上可接受的鹽的口服制劑，不含任何崩解劑，能夠滿足該類藥物在溶出度、穩(wěn)定性、方便性方面的要求，且與上述專利技術(shù)相比，生產(chǎn)設(shè)備簡單，操作容易，成本低，無粉塵，有利于勞動保護(hù)。本發(fā)明的另一目的是提供一種制備上述滴丸的方法。
本發(fā)明是通過以下措施來實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明提供的口服制劑，是由在藥物上有效量的替加色羅或其酸加成鹽，和適量基質(zhì)摻合起來制成的滴丸劑。
本發(fā)明上述的替加色羅或其酸加成鹽的重量比為2.5～25％，較優(yōu)選的重量比為5～20％。
本發(fā)明上述的基質(zhì)選自親水性基質(zhì)。優(yōu)選為聚乙二醇、硬脂酸鹽、泊洛沙姆、甘油明膠中的一種或幾種。
本發(fā)明的技術(shù)特點(diǎn)是選用能顯著提高替加色羅溶出的親水性基質(zhì)為載體，將藥物分散在基質(zhì)中，以滴制法制成滴丸制劑，使藥物以分子，膠體或超細(xì)粒子狀態(tài)存在。但研究發(fā)現(xiàn)只采用聚乙二醇為基質(zhì)制成的替加色羅滴丸，其體外溶出度只能達(dá)到40％左右，不能滿足藥物在溶出度方面的要求。通過反復(fù)試驗(yàn)，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)當(dāng)采用泊洛沙姆為基質(zhì)或向聚乙二醇基質(zhì)中加有一定量的增溶劑(如吐溫80等)時，可促進(jìn)藥物迅速崩解，釋放。使制劑的溶出率達(dá)到90％以上。
本發(fā)明的一個優(yōu)選方案中以泊洛沙姆為基質(zhì)的替加色羅滴丸劑，泊洛沙姆的量為5％-95％，優(yōu)選10％～40％。雖然上述兩項(xiàng)專利中也講授了泊洛沙姆可促進(jìn)替加色羅的溶解，但與本發(fā)明中泊洛沙姆的用量和加入的技術(shù)是不同的。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選方案中是提供含有表面活性劑的替加色羅滴丸劑。其中表面活性劑優(yōu)選吐溫80，其加入量為0～15％，優(yōu)選0.01～5％。
另外，制劑中還可加入一定量的矯味劑(如薄荷香精、阿斯巴甜等)，消除含化時的異味感。
本發(fā)明提供的口服制劑的制備方法(1)取馬來酸替加色羅原料粉碎，過100目篩以上；(2)取上述親水性基質(zhì)加熱熔化；(3)在不停攪拌下加入替加色羅細(xì)粉、增溶劑、矯味劑，攪拌，使原輔料充分混勻；(4)將上述溶液移入滴制裝置中，溫度控制在70～90℃，滴入冷卻的液體石蠟(4～10℃)中，制成滴丸。
根據(jù)本發(fā)明含有替加色羅或其藥物上可接受的鹽的口服制劑，按中國藥典2000版二部溶出度試驗(yàn)方法，依法檢查溶出度如表1所示表1
本發(fā)明的滴丸，在溶出度、穩(wěn)定性、方便性上能夠滿足在藥物上的應(yīng)用，與現(xiàn)有技術(shù)相比，生產(chǎn)設(shè)備簡單，操作容易，成本低，無粉塵，有利于勞動保護(hù)。


附圖為實(shí)施例9和實(shí)施例11的滴丸溶出曲線圖中，橫坐標(biāo)為時間(min)，縱坐標(biāo)為溶出率(％)
具體實(shí)施方式
下列實(shí)施例旨在進(jìn)一步闡述本發(fā)明而不是限制性的。
實(shí)施例1組分 量(mg/粒)馬來酸替加色羅2.77(替加色羅2mg)聚乙二醇6000 5.4聚乙二醇4000 16聚乙二醇400 5.4吐溫800.3薄荷香精 0.2總重30mg實(shí)施例2組分 量(mg/粒)馬來酸替加色羅 4.16(替加色羅3mg)聚乙二醇4000 15.3吐溫80 0.25薄荷香精 0.1阿斯巴甜 0.2總重20mg實(shí)施例3組分 量(mg/粒)馬來酸替加色羅8.31(替加色羅6mg)聚乙二醇4000 16.5泊洛沙姆 16.5薄荷香精 0.2阿斯巴甜 0.4總重42mg實(shí)施例4組分 量(mg/粒)馬來酸替加色羅8.31(替加色羅6mg)聚乙二醇4000 37吐溫804薄荷香精 0.2
阿斯巴甜 0.7總重50mg實(shí)施例5組分 量(mg/粒)馬來酸替加色羅 1.39(替加色羅1mg)聚乙二醇6000 4.75聚乙二醇4000 18.5聚乙二醇400 5.1吐溫80 0.2薄荷香精 0.05總重30mg實(shí)施例6組分 量(mg/粒)馬來酸替加色羅 8.31(替加色羅6mg)聚乙二醇4000 23泊洛沙姆 8.
薄荷香精 0.2阿斯巴甜 0.5總重40mg實(shí)施例7組分 量(mg/粒)馬來酸替加色羅 8.31(替加色羅6mg)聚乙二醇4000 25吐溫80 1薄荷香精 0.2阿斯巴甜 0.4總重35mg實(shí)施例8組分 量(mg/粒)馬來酸替加色羅 4.16(替加色羅6mg)泊洛沙姆 15.5薄荷香精 0.1阿斯巴甜 0.2
總重20mg實(shí)施例9組分 量(mg/粒)馬來酸替加色羅 8.31(替加色羅6mg)聚乙二醇4000 25泊洛沙姆 16薄荷香精 0.2阿斯巴甜 0.4總重50mg實(shí)施例10組分 量(mg/粒)馬來酸替加色羅4.16(替加色羅3mg)聚乙二醇6000 17.2泊洛沙姆 8.32薄荷香精 0.1阿斯巴甜 0.2總重30mg實(shí)施例11組分 量(mg/粒)馬來酸替加色羅4.16(替加色羅6mg)聚乙二醇6000 21.4吐溫804.16薄荷香精 0.1阿斯巴甜 0.2總重30mg下面進(jìn)行上述實(shí)施例馬來酸替加色羅滴丸的溶出度試驗(yàn)照溶出度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XC第二法)，以實(shí)施例9和實(shí)施例11的馬來酸替加色羅滴丸進(jìn)行溶出度測定。以900ml水為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，分別于5，10，20，30，45分鐘取溶液10ml(同時補(bǔ)充同等體積介質(zhì))，用0.8um的微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另精密稱取馬來酸替加色羅對照品適量，先加甲醇適量超聲使溶解，再用水稀釋制成約9μg/ml的溶液，作為對照品溶液。分別取上述溶液，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IVA)，在310nm的波長處測定吸收度，計(jì)算溶出量，結(jié)果與0.7220相乘即得。溶出率如表2所示表2
按照上述相同的方法，測量實(shí)施例1-11的20分鐘的溶出率，如表3所示表權(quán)利要求
1.一種含有替加色羅(tegaserod)或其酸加成鹽的口服制劑，其特征在于是由在藥物上有效量的替加色羅或其酸加成鹽，和適量基質(zhì)摻合起來制成的滴丸劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服制劑，其特征在于替加色羅或其酸加成鹽的重量比為2.5～25％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服制劑，其特征在于替加色羅或其酸加成鹽的重量比為5～20％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的口服制劑，其特征在于所述的基質(zhì)選自親水性基質(zhì)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的口服制劑，其特征在于所述的親水性基質(zhì)為聚乙二醇、硬脂酸鹽、泊洛沙姆、甘油明膠中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的口服制劑，其特征在于所述的親水性基質(zhì)為5～95％(重量)泊洛沙姆。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的口服制劑，其特征在于所述的親水性基質(zhì)為10～40％(重量)泊洛沙姆。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的口服制劑，其特征在于含有重量比為0～15％的吐溫80。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的口服制劑，其特征在于含有重量比為0.01～5％的吐溫80。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服制劑，其特征在于優(yōu)選馬來酸替加色羅。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服制劑，其特征在于含有任選的一種或多種增溶劑和矯味劑。
12. 一種權(quán)利要求1所述的口服制劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟，(1)取馬來酸替加色羅原料粉碎，過100目篩以上；(2)取上述親水性基質(zhì)加熱熔化；(3)在不停攪拌下加入替加色羅細(xì)粉、增溶劑、矯味劑，攪拌，使原輔料充分混勻；(4)將上述溶液移入滴制裝置中，溫度控制在70～90℃，滴入冷卻的液體石蠟(4～10℃)中，制成滴丸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有替加色羅或其藥物上可接受的鹽的口服制劑及其制備方法。本發(fā)明提供的口服制劑，是由在藥物上有效量的替加色羅或其酸加成鹽，和適量基質(zhì)摻合起來制成的滴丸劑。其制備方法是將替加色羅或其酸加成鹽與基質(zhì)熔化后滴入冷卻液中，制成滴丸。本發(fā)明的滴丸，在溶出度、穩(wěn)定性、方便性上能夠滿足在藥物上的應(yīng)用，與現(xiàn)有技術(shù)相比，生產(chǎn)設(shè)備簡單，操作容易，成本低，無粉塵，有利于勞動保護(hù)。
文檔編號A61K9/20GK1543946SQ20031010553
公開日2004年11月10日 申請日期2003年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月24日
發(fā)明者孟凡清 申請人:孟凡清