專利名稱：馬來酸替加色羅一水結(jié)晶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及馬來酸1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-甲叉氨基)-3-正戊基胍一水結(jié)晶。馬來酸1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-甲叉氨基)-3-正戊基胍一水結(jié)晶俗稱馬來酸替加色羅一水結(jié)晶。另外，本發(fā)明還涉及馬來酸替加色羅一水結(jié)晶在治療胃腸道疾病中的應(yīng)用及制備馬來酸替加色羅一水結(jié)晶的方法。
馬來酸替加色羅的晶型結(jié)構(gòu)還沒有研究報道。

本發(fā)明的另一目的是提供制備含一水結(jié)晶的馬來酸替加色羅的方法。
另外，本發(fā)明還有一個目的是含一水結(jié)晶的馬來酸替加色羅在治療胃腸道疾病中的應(yīng)用。
我們在研究馬來酸替加色羅精制方法及結(jié)晶條件時發(fā)現(xiàn)其至少有兩種結(jié)晶形態(tài)，一是無水結(jié)晶(簡稱W型結(jié)晶)，另為含一水結(jié)晶(簡稱S型結(jié)晶，結(jié)構(gòu)式II)。

目前研究發(fā)現(xiàn)，作為口服藥物，在藥物制劑中馬來酸替加色羅S型結(jié)晶比W型結(jié)晶更易溶出。S型結(jié)晶和W型結(jié)晶的生物學(xué)特性有顯著差異，在小鼠中S型結(jié)晶的生物利用度明顯高于W型結(jié)晶。與W型結(jié)晶相比，S型結(jié)晶更適宜藥用。
S型結(jié)晶的熱力學(xué)是穩(wěn)定的，在105℃干燥4h幾乎沒有任何變化。熱重分析(TGA)在145～155℃失重3.7～4.2％，與S型結(jié)晶的理論含水率完全一致。
與馬來酸替加色羅無水結(jié)晶不同，在示差掃描量熱分析(DSC)中，S型結(jié)晶有兩個吸熱峰，分別為143℃和186℃。而無水結(jié)晶只有一個186℃吸熱峰。
馬來酸替加色羅S型結(jié)晶粉末X射線衍射數(shù)據(jù)如下衍射角(2θ) d-值 強度(cps)相對強度6.98 12.651472 357.82 11.291760 4210.238.64 2208 5215.885.58 1696 4016.785.28 1712 4119.484.55 1520 3620.624.30 1552 3721.404.15 2176 5223.273.82 2224 5325.373.51 4224 100本發(fā)明可以通過在含水有機溶劑中結(jié)晶，很容易得到馬來酸替加色羅S型結(jié)晶，其中，有機溶劑為與水互溶的有機溶劑，如50％～95％乙醇、甲醇、異丙醇及丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺等，優(yōu)選在75％乙醇和80％甲醇。
本發(fā)明所制得的馬來酸替加色羅一水結(jié)晶，作為胃腸道疾病治療藥，通過選擇性作用于5-HT4受體，促進胃腸蠕動，達到調(diào)節(jié)胃腸道功能的作用。
圖2是本發(fā)明馬來酸替加色羅W型結(jié)晶熱重分析3是本發(fā)明馬來酸替加色羅S型結(jié)晶示差掃描量熱分析圖。
圖4是本發(fā)明馬來酸替加色羅W型結(jié)晶示差掃描量熱分析圖。
圖5是本發(fā)明馬來酸替加色羅S型結(jié)晶X射線粉末衍射圖。
圖6是本發(fā)明馬來酸替加色羅W型結(jié)晶X射線粉末衍射圖。
參考例2馬來酸替加色羅W型結(jié)晶的制備馬來酸替加色羅10g，甲醇200ml，加熱溶解，稍冷，加入活性炭1g，回流15min，趁熱過濾，冷卻結(jié)晶，過濾，少量甲醇洗滌，得馬來酸替加色羅W結(jié)晶8.1g，收率81％。
實施例1馬來酸替加色羅S型結(jié)晶的制備馬來酸替加色羅20g，75％乙醇300ml，加熱溶解，稍冷，加入活性炭1g，回流15min，趁熱過濾，冷卻結(jié)晶，過濾，75％乙醇洗滌，得馬來酸替加色羅S結(jié)晶8.6g，收率86％。
實施例2馬來酸替加色羅S型結(jié)晶的制備馬來酸替加色羅20g，80％甲醇300ml，加熱溶解，稍冷，加入活性炭1g，回流15min，趁熱過濾，冷卻結(jié)晶，過濾，80％乙醇洗滌，得馬來酸替加色羅S結(jié)晶8.7g，收率87％。
權(quán)利要求
1.馬來酸替加色羅一水結(jié)晶，其特征在于馬來酸替加色羅一水結(jié)晶熱力學(xué)是穩(wěn)定的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的馬來酸替加色羅一水結(jié)晶，其特征在于馬來酸替加色羅一水結(jié)晶熱重分析中，在145～155℃失重3.7～4.2％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的馬來酸替加色羅一水結(jié)晶，其特征在于馬來酸替加色羅一水結(jié)晶示差掃描量熱分析中有二個吸熱峰，分別為143℃和186℃。
4.根據(jù)權(quán)利要求書1所述的馬來酸替加色羅一水結(jié)晶，其特征在于馬來酸替加色羅一水結(jié)晶X射線粉末衍射圖中在6.98、7.82、10.23、15.88、16.78、19.48、20.62、21.40、23.27、25.37具有衍射角。
5.一種馬來酸替加色羅一水結(jié)晶的制備方法，其特征是在含水的有機溶劑中結(jié)晶。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的馬來酸替加色羅一水結(jié)晶的制備方法，其特征是有機溶劑為與水互溶的有機溶劑，該有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺。
7.權(quán)利要求1-4任意一項所定義的馬來酸替加色羅一水結(jié)晶，作為活性成分在制備治療胃腸道疾病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式II活性化合物馬來酸替加色羅一水結(jié)晶，該結(jié)晶穩(wěn)定性較好，比馬來酸替加色羅的其他晶型更適宜藥用，作為5－HT
文檔編號A61K31/403GK1425651SQ0311262
公開日2003年6月25日 申請日期2003年1月7日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月7日
發(fā)明者蘇國強, 任宇, 邊軍, 朱崇泉 申請人:江蘇省藥物研究所