專利名稱：具有改善的生物利用度和縮小的個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間吸收差異的含有伊曲康唑的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有伊曲康唑(itraconazole)的組合物，其具有高的水溶性，并且在不同pH值下溶解度差別小，從而提供優(yōu)秀的生物利用度和小的體內(nèi)吸收的個(gè)體內(nèi)(intra)差異和個(gè)體間(inter)差異，本發(fā)明還涉及含有伊曲康唑的組合物的制備方法。本發(fā)明的含有伊曲康唑的組合物包括伊曲康唑、基于伊曲康唑重量10-1,000％w/w的水溶性大分子、基于伊曲康唑重量0.1-100％w/w的增溶劑，以及可藥用的添加劑。其制備是通過(guò)將伊曲康唑以及水溶性大分子和增溶劑進(jìn)行噴霧干燥進(jìn)行制備。
在噴霧干燥技術(shù)中，伊曲康唑的特征性的有序的(ordered)晶體結(jié)構(gòu)可以變?yōu)闊o(wú)序(disordered)的，水溶性大分子將所得的粒子的無(wú)序結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變成更加親水型，而增溶劑可以使組合物本身可溶，并改善潤(rùn)濕性。另外，噴霧干燥技術(shù)可以使制備的顆粒小到幾微米大小。因此，它們可以提供一種能使幾乎不溶的藥物伊曲康唑生物利用度大為改善的組合物。并且，按照本發(fā)明方法制備的含有伊曲康唑的組合物在不同pH值下(胃中pH值不同)顯示出幾乎恒定的溶解度，這樣該藥物可以最大程度地吸收到體內(nèi)，而具有最小的吸收差異。另外，按照本發(fā)明，顆粒間不發(fā)生相互作用，這樣能使顆粒的比表面積增大，而不會(huì)使顆粒疏水。
另外，設(shè)計(jì)成體內(nèi)易于吸收的劑型，在水中微溶和/或幾乎不溶的藥物顯示出嚴(yán)重的個(gè)體間吸收差異，即使在同一個(gè)體間變化也很大。由于胃液pH值和胃排空時(shí)間的不同，在強(qiáng)酸的胃液條件下溶解度很低的伊曲康唑吸收差異更加嚴(yán)重。
眾所周知，即使在同一個(gè)體內(nèi)胃液pH值變化也在變化。具體底，已知胃液pH值變化范圍非常大，即在1-3.5之間。并且，即使對(duì)于同一個(gè)體，也會(huì)觀察到變化很大的胃排空時(shí)間。通常，在禁食條件下，對(duì)于口服給藥片劑通過(guò)胃進(jìn)入小腸的時(shí)間短的為10分鐘，長(zhǎng)的達(dá)2小時(shí)或更長(zhǎng)。
因此，如果胃排空時(shí)間延長(zhǎng)并且胃液pH值保持在強(qiáng)酸性條件下，伊曲康唑的吸收可能會(huì)大為改善。實(shí)際上，在人進(jìn)食條件下給藥商業(yè)購(gòu)買的含有伊曲康唑的制劑，報(bào)道其吸收比在禁食條件下增加兩倍或更高。估計(jì)其原因是食物攝入刺激胃酸分泌，延緩胃排空時(shí)間(食物攝入對(duì)兩種三唑類抗真菌藥伊曲康唑和氟康唑口服給藥吸收的影響Eur.J.Clin.Pharmacol.，1994，46，p147；食物和劑量對(duì)健康受試者伊曲康唑口服生物利用度的影響Eur.J.Clin.Pharmacol.，1989，36，p423)。
盡管它們采用多次-單位劑型以延長(zhǎng)胃排空時(shí)間和/或減少進(jìn)入小腸的時(shí)間差異，以及使用水溶性大分子使伊曲康唑親水性增加，結(jié)果表明常規(guī)制劑仍舊不能減少個(gè)體內(nèi)差異和個(gè)體間吸收差異。因此，為了開發(fā)出優(yōu)異的含有伊曲康唑的組合物，不僅藥物本身的溶解度必須增加，而且個(gè)體內(nèi)差異和個(gè)體間吸收差異也必須降低。
最近，為開發(fā)改善伊曲康唑在水中溶解度的技術(shù)進(jìn)行了深入的研究，以改善其在體內(nèi)的吸收，有報(bào)道口服給藥的伊曲康唑的環(huán)糊精包合物(WO85/02767，US4,764,604)、應(yīng)用水溶性大分子的小球劑型(WO 94/05263，KR95-702826)、應(yīng)用環(huán)糊精的包合物(WO 95/08993)、應(yīng)用脂質(zhì)體的局部給藥劑型(WO 93/15719)能增加其在水中溶解度，改善生物利用度。最近幾年，開發(fā)出通過(guò)應(yīng)用組合以水溶性大分子(WO 97/44014)的噴霧干燥技術(shù)(WO98/57967，KR 99-1564)或熔體擠出技術(shù)來(lái)增加伊曲康唑的溶解度。
按照上述技術(shù)，伊曲康唑的溶解度有一定程度的增加，但仍存在當(dāng)pH值稍微增加后伊曲康唑的溶解度大大降低的缺點(diǎn)。具體底，在pH值2左右，伊曲康唑甚至連1μg/ml也溶解不了。當(dāng)考慮到人的胃中正常pH值在1-3.5，16％成年人高于3.0的研究結(jié)果，伊曲康唑由于pH值改變?cè)斐傻娜芙舛冉档褪且鹨燎颠騻€(gè)體內(nèi)吸收差異和個(gè)體間吸收差異的一個(gè)重要因素(胃腸道內(nèi)控釋系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)藥物傳遞系統(tǒng)進(jìn)展，J.M.Anderson和S.W Kim編著，Elsevier，Amsterdam，1986，p27-38；Comportmentpharmacocinetigue des spheroidesapport et interet en clinique-Proceed.Symp.Capsugel，Paris，1987，pp.73-81)。
觀察到胃液不足的人不能很容易地吸收酮康唑和伊曲康唑。對(duì)于AIDS患者，例如，報(bào)道伊曲康唑的吸收不到正常人的50％(AIDS患者口服伊曲康唑的藥物動(dòng)力學(xué)，J.Pharm.Pharmacol.，44，1992，p618)。
因此，仍迫切需要一種劑型，其能夠克服胃腸道生理個(gè)體內(nèi)差異和個(gè)體間差異導(dǎo)致的伊曲康唑吸收差異。
按照一種制備伊曲康唑制劑的熔體擠出方法(WO 97/44014)，將藥物和大分子同時(shí)熔化，凝結(jié)。在這種情況下，藥物或大分子的熔點(diǎn)和分解溫度不能太大，必須小心地控制溫度。由于大分子平均分子量越大熔點(diǎn)越高，這使可供選擇的大分子很少。另外，在熔體材料的磨碎過(guò)程中產(chǎn)生的熱量或物理磨損很容易使藥物轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)晶結(jié)構(gòu)，即從無(wú)定型轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)晶型。最終的粒徑大大增加達(dá)到600μm，它們的粒徑分布很寬，難于得到均一的顆粒。當(dāng)認(rèn)真考慮到藥物的溶出通常正比于顆粒的比表面積，上述情況可能是嚴(yán)重的問(wèn)題。
不考慮粒徑，在熔體擠出方法中進(jìn)行研磨的顆?？赡軙?huì)聚集，減少潤(rùn)濕性，因此，在該方法中進(jìn)一步需要排除這些現(xiàn)象的方法。
由于固化材料通過(guò)單一方法溶解于溶劑的能力，噴霧干燥方法已廣泛用于制藥工業(yè)或其它制造業(yè)。此外，該方法可以制備細(xì)小顆粒的最終產(chǎn)物，通過(guò)向液相中加入其它成分可以修飾主要成分的性質(zhì)(EP00436373A1)。其可以在相對(duì)低的溫度下進(jìn)行，足以在很短的時(shí)間內(nèi)蒸發(fā)溶劑，對(duì)藥物或其它賦型劑的性質(zhì)沒(méi)有嚴(yán)重的不良影響，這是因?yàn)榧词乖诜浅８叩臏囟认缕浔┞稌r(shí)間也不超過(guò)1秒。此外，該方法具有能改善噴霧干燥材料流動(dòng)性的優(yōu)點(diǎn)，幾乎顯示不出相互間特別的反應(yīng)，以及不要求其它的加工方法，如顆粒的磨碎或制粒。
已提出一種含有伊曲康唑的噴霧干燥材料，其可以通過(guò)應(yīng)用溶解度pH-依賴型大分子，即能在pH值低于5的條件下溶解的大分子獲得(WO9933467A1)。
然而，用于該技術(shù)的上述大分子會(huì)出現(xiàn)以下問(wèn)題不能保證藥物的溶解性足夠大到該藥物在胃液正常pH值即1-3.5下能夠被吸收，這是因?yàn)榧词谷耘f保持在酸性，當(dāng)pH值向中性移動(dòng)時(shí)不僅伊曲康唑本身而且大分子溶解度都大大下降。
為了完成本發(fā)明，本發(fā)明人努力開發(fā)出一種伊曲康唑制劑，它能改善水不溶性伊曲康唑的溶解度，減少由于pH值不同造成的溶解度差異，最終發(fā)現(xiàn)當(dāng)伊曲康唑與大分子和增溶劑一起溶解，然后加入可藥用的賦型劑，可以得到含有伊曲康唑的組合物，其能解決上述問(wèn)題。
為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供了含有伊曲康唑的組合物，其包括伊曲康唑、基于伊曲康唑重量10-1,000％w/w的水溶性大分子、基于伊曲康唑重量0.1-100％w/w的增溶劑，以及可藥用的添加劑。
此外，本發(fā)明提供了含有伊曲康唑組合物的制備方法，其特征在于將伊曲康唑與基于伊曲康唑重量10-1,000％w/w的水溶性大分子、基于伊曲康唑重量0.1-100％w/w的增溶劑、以及可藥用的添加劑混合，然后進(jìn)行噴霧干燥。
本發(fā)明中可用的水溶性大分子的例子有纖維素衍生物，聚乙烯醇，聚乙酸乙烯酯，聚乙烯吡咯烷酮，聚環(huán)氧烷或聚(亞烷基)二醇，可以使用一種或多種選自上述的化合物。
本發(fā)明中可用的纖維素的例子有甲基纖維素，乙基纖維素，羥甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥乙基甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，羧甲基乙基纖維素。
本發(fā)明中可用的增溶劑的例子包括表面活性劑或兩親物。發(fā)明詳述本發(fā)明者使用水溶性大分子是為了在最終材料中除去伊曲康唑的結(jié)晶結(jié)構(gòu)，在藥物分子或顆粒周圍建立親水條件。為了達(dá)到上述兩種目的，加入所述大分子的量必須超過(guò)臨界點(diǎn)。但是，加入相對(duì)過(guò)量的所述大分子會(huì)使最終產(chǎn)物如片劑的硬度增加。該性質(zhì)本身可以導(dǎo)致最終產(chǎn)物在水中的崩解變差，并且，大分子會(huì)過(guò)度膨脹，在最終產(chǎn)物周圍形成膜，由此會(huì)防止水滲透至其中。因此，必須確定所述大分子的比例在一定范圍，這樣組合物制備成劑型不會(huì)困難。
上述制劑設(shè)計(jì)的最重要的特征在于伊曲康唑分子周圍被水溶性聚合物包圍，以使伊曲康唑失去結(jié)晶性，改善其親水性。但是，最終的噴霧干燥組合物顯示在通常胃液pH值范圍內(nèi)(pH1-3.5)溶解度差別很大，因此它不適合于減少吸收的差異。出現(xiàn)該問(wèn)題是由于噴霧干燥組合物與預(yù)期的相反，仍保留伊曲康唑的特征性結(jié)晶。當(dāng)藥物的有序型和無(wú)序型共存時(shí)，藥物的最大溶解度和最大溶出率很大程度依賴于無(wú)序型的比例(無(wú)序結(jié)構(gòu)對(duì)一些親水性、低溶解度藥物的溶解度和溶出度的影響，Int.J.Pharm.177，1999，p29)。在這種情況下，其溶解度不會(huì)超出無(wú)序型的限度。因此，為了使溶解度達(dá)到最大，必須改變殘留的有序藥物的物理性質(zhì)。
在本發(fā)明中，水溶性大分子用于用于改善溶解度，并且加入廣泛應(yīng)用的普通增溶劑以增溶有序藥物。
作為用于本發(fā)明的增溶劑，例子有表面活性劑或兩親物?？捎糜诒景l(fā)明的表面活性劑的例子包括陰離子表面活性劑、陽(yáng)離子表面活性劑和非離子表面活性劑，可以使用選自它們當(dāng)中的一種或多種。
可用于本發(fā)明的陰離子表面活性劑的例子包括多庫(kù)酯鈉(sodiumdocusate)和十二烷基硫酸鈉，而苯扎氯銨、芐索氯銨和西曲溴銨可以用作陽(yáng)離子表面活性劑。作為非離子表面活性劑的例子有甘油單油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯和脫水山梨醇酯。
可用于本發(fā)明的兩親物的例子包括聚乙烯-聚丙烯共聚物和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)；GelucireTM如丙二醇單辛酸酯，油?；垡叶?6-甘油酯，亞油?；垡叶?6-甘油酯，辛?；乎?caprylocaproyl)聚乙二醇-8-甘油酯；丙二醇單月桂酸酯和聚甘油基-6-二油酸酯。
通常已知加入的表面活性劑或兩親物為了改善低溶解度藥物潤(rùn)濕性以及增加溶解度。特別是，據(jù)報(bào)道加入表面活性劑或兩親物產(chǎn)生比潤(rùn)濕性改善更大的增溶性的改善。因此，通過(guò)加入這些添加劑，可以促進(jìn)無(wú)序型和有序型伊曲康唑的增溶。在上述添加劑中，顯示陽(yáng)離子表面活性劑和泊洛沙姆可以得到最好的結(jié)果。當(dāng)加入上述兩種材料時(shí)，與未加入時(shí)相比，測(cè)定溶解度在pH1.6增加1.1-3倍，在pH2.4增加2.5-12倍，這樣在兩個(gè)pH(pH1.6/pH2.4)之間的溶解度比例可以下降到1.4。該數(shù)值表明與市售伊曲康唑膠囊SporanoxTM的溶解度比值5.3相比，本發(fā)明組合物在兩個(gè)pH值下的溶解度差別明顯改善。因此，本發(fā)明組合物可以大大降低伊曲康唑的生物利用度的差異，該差異被認(rèn)為是由于個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間胃液pH波動(dòng)性質(zhì)以及食物性質(zhì)所引起。
在噴霧干燥前將這些材料加入到單一的伊曲康唑中的情況，當(dāng)與這些材料應(yīng)用噴霧干燥時(shí)得到的結(jié)果相比，效果只是稍微改善，但非常低。據(jù)信加入這些材料的增溶效果很難作用于減少伊曲康唑本身的結(jié)晶能。因此，表明加入這些兩親物得到的增溶效果在本質(zhì)上必須同時(shí)采用消除伊曲康唑本身有序結(jié)構(gòu)的方法，例如通過(guò)噴霧干燥方法。
因此，本發(fā)明者進(jìn)行研究以尋找水溶性大分子和表面活性劑或兩親物與伊曲康唑一起進(jìn)行噴霧干燥的適合的條件。在噴霧干燥中，必須考慮噴霧干燥溶液的粘度和固體含量，噴霧干燥材料的形狀和流動(dòng)性，噴霧干燥材料的粒徑和粒徑分布。另外，當(dāng)最終噴霧干燥材料制成片劑或膠囊時(shí)，制劑具有滿足藥劑性質(zhì)的物理性能非常重要，如崩解性、溶出性等。其原因在于如果噴霧干燥材料即使具有最好的溶解性，但藥劑性能很差，很難將這些好的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)(其指示體內(nèi)吸收良好)商品化。
因此，在本發(fā)明中，提供了最適于改善伊曲康唑溶解度和提供伊曲康唑可藥用性質(zhì)的噴霧干燥條件。
1)噴霧干燥溶液的制備將伊曲康唑、水溶性大分子和增溶劑溶解于由二氯甲烷、氯仿、乙醇和/或甲醇組成的單一或混合溶劑系統(tǒng)，加入基于伊曲康唑重量0-100％w/w的賦型劑，其選自鹽如氯化鈉或糖類如蔗糖和乳糖，或其它藥用稀釋劑如微晶纖維素、磷酸氫鈣、淀粉或甘露醇，最后加入基于伊曲康唑重量0-50％w/w的潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、滑石粉、山崳酸甘油酯(glyceryl behenate)等。
2)噴霧干燥條件在噴霧干燥中，最終噴霧干燥材料的性質(zhì)很大程度依賴于入口和出口空氣溫度、噴霧干燥溶液的進(jìn)料速率和噴霧壓力。確定入口空氣溫度在應(yīng)在能使伊曲康唑、水溶性大分子和增溶劑一點(diǎn)不發(fā)生物理化學(xué)變化的范圍。應(yīng)根據(jù)使用的噴霧干燥器的蒸發(fā)能力確定溶液的噴霧干燥溶液的進(jìn)料速率和噴霧壓力。特別是，由于出口空氣溫度對(duì)整個(gè)方法的優(yōu)化最為重要，必須小心控制。噴霧壓力越高或者噴霧干燥溶液的固體含量越低，噴霧干燥材料的顆粒就越小?？諝鉁囟仍礁撸瑖婌F干燥顆粒的流動(dòng)性得到改善，但是導(dǎo)致顆粒的堆密度增加。盡管據(jù)報(bào)道增加顆粒的比表面積能增加溶出率或溶解度，但在本發(fā)明中含有幾納米非常細(xì)小顆粒的噴霧干燥材料反而顯示出溶解度降低，這被認(rèn)為是由于顆粒間的團(tuán)聚或聚集造成的。
經(jīng)過(guò)多次重復(fù)試驗(yàn)最佳噴霧干燥條件，最佳條件為分別優(yōu)選噴霧干燥溶液的進(jìn)料速率為40-700ml/min，噴霧干燥壓力為0.5-7kg/cm2，入口空氣溫度為90-250℃，出口空氣溫度為40-150℃，噴霧干燥溶液固體含量為0.5-20.0％w/w。
下面，本發(fā)明將通過(guò)優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)描述。這些實(shí)施例只是為了更詳細(xì)地描述本發(fā)明，絕不是為了限制本發(fā)明的范圍。應(yīng)注意在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)可以做出很多改變。實(shí)施例1噴霧干燥材料1的制備將100g羥丙基甲基纖維素和7g泊洛沙姆溶解于乙醇和二氯甲烷的混合物中，加入100g伊曲康唑。向得到的溶液中加入1g氯化鈉和1g硬脂酸鎂，分散制備均一的噴霧干燥溶液。將該溶液在進(jìn)料速率150ml/min，噴霧干燥壓力0.5kg/cm2，入口空氣溫度190℃，出口空氣溫度110℃下進(jìn)行噴霧干燥。實(shí)施例2-23噴霧干燥材料2-23的制備按照類似于實(shí)施例1的方法制備噴霧干燥材料，其中每100g伊曲康唑使用的水溶性大分子和增溶劑的量如下表1所示表1噴霧干燥材料的組成
1羥丙基甲基纖維素2羥丙基纖維素實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1噴霧干燥材料的溶解度將實(shí)施例1-23的噴霧干燥材料制成具有良好崩解性質(zhì)的片劑，將它們分別置于pH1.6和pH2.4的緩沖液中。在預(yù)定的時(shí)間內(nèi)，從溶液中取樣，離心。測(cè)定上清液中伊曲康唑的濃度。
表2噴霧干燥材料的溶解度
*EudragitTME加入量為基于伊曲康唑重量的15％。
上述結(jié)果明顯可以發(fā)現(xiàn)伊曲康唑當(dāng)與水溶性大分子共同使用時(shí)比單獨(dú)使用溶解度明顯提高。特別是，纖維素衍生物比其它大分子更能提高伊曲康唑的溶解度。即當(dāng)使用纖維素衍生物時(shí)比使用其它大分子能獲得更高的在兩個(gè)pH值下的溶解度，并且在兩個(gè)pH值下的溶解度差異小。
在實(shí)施例10-16中為了增溶和改善潤(rùn)濕使用了表面活性劑和兩親物，表明與實(shí)施例3相比，溶解度大大增加。特別是在pH2.4下，伊曲康唑的溶解度增加2.5-7倍。由此可以明顯得出使用的增溶劑在pH值相對(duì)更高的區(qū)域能產(chǎn)生更好的效果。因此，該結(jié)果表明增溶劑能夠補(bǔ)償正常成年人胃中出現(xiàn)的特征性pH值波動(dòng)。
對(duì)于增溶劑中效果最好的十二烷基硫酸鈉或泊洛沙姆TM，逐漸增加其用量，伊曲康唑的溶解度增加。但是，當(dāng)十二烷基硫酸鈉或泊洛沙姆TM的用量增加到臨界點(diǎn)，伊曲康唑的溶解度出人意料地下降。因此，需要適當(dāng)控制增溶劑的用量。
當(dāng)仔細(xì)注意與實(shí)施例3的組合物相比，實(shí)施例1的組合物在pH1.6下增加到大約3倍，在pH2.4下增加到大約12倍，增溶劑在pH值相對(duì)更高的區(qū)域效果更關(guān)鍵。
另一方面，當(dāng)使用常規(guī)的pH-依賴型大分子EudragitTME時(shí)，pH2.4下的溶解度只有pH1.6下的四分之一。因此，可以清楚地表明常規(guī)的大分子不足以克服由于特征性的個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間胃液pH值波動(dòng)的差異。至于市售的SporanoxTM片和膠囊，其pH1.6和pH2.4間的溶解度比例為2或更高，特別是膠囊的溶解度比例為5，這反應(yīng)出了個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間伊曲康唑的吸收差異。實(shí)驗(yàn)實(shí)施例2噴霧干燥材料的溶出度應(yīng)用適當(dāng)?shù)馁x型劑，將噴霧干燥材料制成片劑，然后在pH1.2的緩沖液中進(jìn)行溶出度試驗(yàn)。30分鐘后，整個(gè)組合物中釋放出高于90％的伊曲康唑。實(shí)驗(yàn)實(shí)施例3含有伊曲康唑的噴霧干燥材料的相對(duì)生物利用度與市售的SporanoxTM膠囊相比較，將實(shí)施例1的組合物在禁食條件下對(duì)10名健康志愿者進(jìn)行相對(duì)生物利用度實(shí)驗(yàn)。對(duì)每組(n＝5)，給藥100mg伊曲康唑的SporanoxTM膠囊和50 mg伊曲康唑的實(shí)施例1的組合物，并進(jìn)行交叉測(cè)試。由此得到伊曲康唑的血藥濃度如下表3所示。
表3伊曲康唑在血藥濃度
*括號(hào)表示標(biāo)準(zhǔn)差**Cmax表示最大濃度***AUC表示血藥濃度-時(shí)間曲線下面積如表3的數(shù)據(jù)所示，含有50mg伊曲康唑的實(shí)施例1的組合物與含有100 mg伊曲康唑的SporanoxTM膠囊(基于WO 94/05263制備)的AUC(其為一種指示藥物吸收程度的參數(shù))和Cmax值幾乎相同。因此，本發(fā)明的組合物可以將伊曲康唑的給藥劑量降低至對(duì)照藥物的一半。
特別是個(gè)體差異中，本發(fā)明的組合物比對(duì)照藥物大為改善。通過(guò)最小化在兩個(gè)pH值下的伊曲康唑的溶解度差異，可以減弱歸咎于特征性的個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間胃液pH波動(dòng)造成的藥物吸收的差異。實(shí)驗(yàn)實(shí)施例4含有伊曲康唑噴霧干燥材料的相對(duì)生物利用度與市售的SporanoxTM片相比較，將實(shí)施例1的組合物在禁食條件下對(duì)10名健康志愿者進(jìn)行相對(duì)生物利用度實(shí)驗(yàn)。對(duì)每組(n＝5)，給藥100mg伊曲康唑的SporanoxTM片和100mg伊曲康唑的實(shí)施例1的組合物，并進(jìn)行交叉測(cè)試。由此得到伊曲康唑的血藥濃度如下表4所示。
表4伊曲康唑在血藥濃度
從表4的數(shù)據(jù)可以明顯發(fā)現(xiàn)在禁食條件下含有100mg伊曲康唑的實(shí)施例1的組合物比含有相同量伊曲康唑的SporanoxTM片改善兩倍。如WO97/44014所述，SporanoxTM片的生物利用度為SporanoxTM膠囊的兩倍。與目前市售的SporanoxTM片以及SporanoxTM膠囊相比，含有100mg伊曲康唑的實(shí)施例1的組合物具有優(yōu)秀的效果。
本發(fā)明的含有伊曲康唑的組合物能增加水不溶性藥物伊曲康唑的溶解度，由此改善其在體內(nèi)的吸收度。更具體地，通過(guò)減少歸咎于特征性的個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間胃液pH值波動(dòng)和食物攝入造成的伊曲康唑的吸收差異，本發(fā)明的組合物可以有效地應(yīng)用于正常成年人以及胃酸過(guò)少的人或AIDS患者。另外，按照本發(fā)明的制備含有伊曲康唑組合物的方法只采用單一的加工方法—噴霧干燥，其可以很容易地進(jìn)行工業(yè)化，控制藥物顆粒的物理性質(zhì)成在體內(nèi)應(yīng)用的最適合的條件。
權(quán)利要求
1.通過(guò)噴霧干燥伊曲康唑以及水溶性大分子、增溶劑和可藥用的添加劑制備的含有伊曲康唑的組合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有伊曲康唑的組合物，其中所述水溶性大分子選自纖維素衍生物，聚(乙烯醇)，聚(乙烯吡咯烷酮)，聚(乙酸乙烯酯)，聚環(huán)氧烷或聚(亞烷基二醇)，以及它們的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的含有伊曲康唑的組合物，其中所述纖維素衍生物為甲基纖維素，乙基纖維素，羥甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥乙基甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，羧甲基乙基纖維素。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有伊曲康唑的組合物，其中所述水溶性大分子為pH-依賴型的，并且用量范圍為基于伊曲康唑重量的10-1,000％w/w。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有伊曲康唑的組合物，其中所述增溶劑為表面活性劑或兩親物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的含有伊曲康唑的組合物，其中所述表面活性劑為陰離子表面活性劑，其包括多庫(kù)酯鈉和十二烷基硫酸鈉；陽(yáng)離子表面活性劑，其包括苯扎氯銨、芐索氯銨和西曲溴銨；和非離子表面活性劑，其包括甘油單油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯和脫水山梨醇酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的含有伊曲康唑的組合物，其中所述兩親物通過(guò)選自下組的一種或多種材料制備聚乙烯-聚丙烯共聚物和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)；丙二醇單辛酸酯，油?；垡叶?6-甘油酯，亞油?；垡叶?6-甘油酯；GelucireTM，其包括辛酰基己酰聚乙二醇-8-甘油酯；丙二醇單月桂酸酯和聚甘油基-6-二油酸酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有伊曲康唑的組合物，其中所述增溶劑的用量范圍為基于伊曲康唑重量的0.1-100％w/w。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有伊曲康唑的組合物，其中所述噴霧干燥顆粒的粒徑范圍在10nm-100μm。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有伊曲康唑的組合物，其中所述水溶性大分子為羥丙基甲基纖維素，并且所述增溶劑為泊洛沙姆。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有伊曲康唑的組合物，其中將100重量份伊曲康唑、100重量份羥丙基甲基纖維素和7重量份泊洛沙姆進(jìn)行噴霧干燥。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有伊曲康唑的組合物，其中該組合物為片劑、包衣片劑、硬膠囊、軟膠囊、混懸液、混懸糖漿、干糖漿、膏劑、擦劑和噴霧劑的劑型。
13.一種制備含有伊曲康唑的組合物的方法，其包括以下步驟1)將伊曲康唑、水溶性大分子和增溶劑溶解在溶劑中，加入可藥用的添加劑得到噴霧干燥溶液；以及2)將上述溶液在進(jìn)料速率40-700ml/min、噴霧壓力0.5-7kg/cm2、入口空氣溫度90-250℃、出口空氣溫度40-150℃和噴霧干燥溶液固體含量0.5-20.0％w/w下進(jìn)行噴霧干燥。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有伊曲康唑的藥物及其制備方法，由于其水溶性更高并且明顯降低的依賴于pH值的溶解度差異，它能改善生物利用度，并且能夠縮小個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間吸收差異。本發(fā)明的含有伊曲康唑的藥物包括伊曲康唑、基于伊曲康唑重量10－100％w/w的水溶性大分子、基于伊曲康唑重量0.1－100％w/w的增溶劑，以及可藥用的添加劑。通過(guò)食物攝入后的排空時(shí)間，本發(fā)明的含有伊曲康唑的藥物能最小化吸收差異，以及其可以用于胃酸過(guò)少的成人、AIDS患者和正常人。其制備方法采用基本的噴霧干燥方法，由此更容易控制含有藥物的顆粒的物理性質(zhì)，并且經(jīng)濟(jì)性和生產(chǎn)得到改善。
文檔編號(hào)A61K47/32GK1398184SQ99817076
公開日2003年2月19日 申請(qǐng)日期1999年12月31日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月8日
發(fā)明者權(quán)琮遠(yuǎn), 金楨薰, 王塤植, 張善瑀, 裴雄鐸 申請(qǐng)人:東亞制藥株式會(huì)社