專利名稱：：含有三萜酸的皮膚外用制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：0001本發(fā)明涉及含有三薛酸的皮膚外用制劑，例如化妝品，或者用于皮膚外用的藥品。
背景技術(shù)：
：0002已知三辟酸，包括熊果酸具有各種生理活性，例如抗氧化作用、抗炎作用、抑制黑色素形成的作用和膠原蛋白再造作用，而且有使用三辟酸作為皮膚外用制劑，例如化妝品的活性成分的已知技術(shù)(例如，專利文獻l、2、3和4)。但是，三辟酸在油性組分和水性組分中溶解性都;f艮差，而且制劑經(jīng)長時間貯存還產(chǎn)生三辟酸沉淀的問題。缺少貯存穩(wěn)定性的含有三辟酸的皮膚外用制劑是不優(yōu)選的，這是因為上述生理活性被降低。在這種情況下，研究出了一種通過將三萜酸書f生為酯或醚而改善三萜酸在油性組分中的溶解性的方法(專利文獻5)。所述方法在一定程度上提供了改善三辟酸溶解性的作用，但是所述作用并不足以防止長時間貯存制劑時的三辟酸沉淀作用。為了解決這種問題，研發(fā)了使用具有12-24個碳原子的脂肪族飽和醇或者類似物的組合的技術(shù)(專利文獻6)。所述技術(shù)在一定程度上提供了改善三碎酸溶解性的作用，但是在低溫條件下對含有高達O.l質(zhì)量％或更高濃度的三碎酸的制劑進行長時間貯存時，可能導(dǎo)致出現(xiàn)結(jié)晶。也就是，還需要進一步改善含有三萜酸的皮膚外用制劑的穩(wěn)定性和貯存穩(wěn)定性的技術(shù)。0003同時，已知4-正丁基間苯二酚對酪氨酸酶的活性具有強烈的抑制作用并且充當(dāng)非常有效的皮膚增白劑(專利文獻7),而且其^t用作化妝品材料。但是，已知4-烷基間苯二酚，例如4-正丁基間苯二酚具有提高三萜酸的長時間貯存穩(wěn)定性的作用。而且，已知可以將4-烷基間苯二酚與三辟酸實際共混在皮膚外用制劑中。0004專利文獻1:JP8-165231A專利文獻2:JP8-208424A專利文獻3:JP11-12122A專利文獻4:JP2000-302659A專利文獻5:JP09-143050A專利文獻6:JP2004-331593A專利文獻7:JP02-49715A
發(fā)明內(nèi)容0005本發(fā)明的一個目的是提供用于提高在含有三碎酸或類似物的制劑中的三碎酸和/或其衍生物(下文中，還稱作三辟酸或類似物)的溶解性和改善其貯存穩(wěn)定性的技術(shù)。尤其，本發(fā)明的一個目的是提供改善含有高達例如0.1質(zhì)量％或更高濃度的三萜酸或類似物的制劑的長時間貯存穩(wěn)定性和在低溫貯存條件下的穩(wěn)定性的方式。0006本發(fā)明的發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，向含有較高濃度的三碎酸或類似物，例如熊果酸千酯的皮膚外用制劑中加入4-烷基間苯二酚，例如4-正丁基間苯二酚和/或其鹽(下文中，其還稱作4-烷基間苯二酚等)能夠防止三萜酸或類似物沉淀，即使制劑在低溫條件下長時間貯存也是如此，這樣就完成了本發(fā)明。也就是，本發(fā)明涉及下列技術(shù)。00071一種包含組分(l)三辟酸和/或其衍生物；和組分(2)4-烷基間苯二酚和/或其鹽的皮膚外用制劑。2根據(jù)項1的皮膚外用制劑，其中所述組分(1)為熊果酸和/或其衍生物。3根據(jù)項1的皮膚外用制劑，其中所述組分(1)為三萜酸爺酯。4根據(jù)項1的皮膚外用制劑,其中所述組分(l)為熊果酸千酯。5根據(jù)項1-4中任一項的皮膚外用制劑，其中所述組分(2)為4-正丁基間苯二酚和/或其鹽。6根據(jù)項1-5中任一項的皮膚外用制劑，其中所述組分(l)的含量為0.1-5質(zhì)量％。7根據(jù)項1-6中任一項的皮膚外用制劑，其進一步包括支鏈脂肪酸。8根據(jù)項7的皮膚外用制劑，其中所述支鏈脂肪酸為異硬脂酸。9根據(jù)項1-8中任一項的皮膚外用制劑，其中所述皮膚外用制劑為化妝品。4實施發(fā)明的最佳方式0008<1>三萜酸和/或其衍生物，其為本發(fā)明的皮膚外用制劑的必要組分本發(fā)明的皮膚外用制劑含有三薛酸和/或其衍生物(組分1)。對于所述三辟酸沒有特別限制，只要所述三碎酸能夠用在皮膚外用制劑領(lǐng)域，例如化妝品領(lǐng)域即可。其優(yōu)選的例子包括熊果酸、齊墩果酸、樺木酸和亞細亞酸((2oc,3P,4a)-2,3,23-三羥基烏索烷(trihydroxyurs)-12-烯-熊果酸、(2ot,3P，4a)-2,3,23-三羥基烏索烷-12-烯-28-酸)。在那些化合物中，特別優(yōu)選的示例為熊果酸。0009可以根據(jù)常規(guī)方法獲得三辟酸，并且可以從植物中萃取，或者可以為可商購獲得的產(chǎn)品。例如，熊果酸含在熊果、蘋果和櫻桃的果實中，含在各種植物的葉子中，等等；齊墩果酸含在橄欖葉、蘋果皮、丁香芽等中；樺木酸含在山茱萸(dogwood)樹皮、石榴皮、棗等中；和亞細亞酸含在印笫安銅錢草(Indianpennyuort)等中。因此，可以通過濃縮和純化那些植物的萃取物來使用三薛酸。同時，熊果酸的商業(yè)化產(chǎn)品的例子包括UrsolicAcid(TokyoChemicalIndustryCo.，Ltd.制)；齊墩果酸的商業(yè)化產(chǎn)品的例子包括OleanolicAcid(Sigma-AldrichCorporation制)；樺木酸的商業(yè)化產(chǎn)品的例子包括BetulicAcid(Sigma-AldrichCorporation);和亞細亞酸的商業(yè)化產(chǎn)品的例子包括AsiaticAcid(Sigma-AldrichCorporation)。0010對于三辟酸的衍生物沒有特別限制，只要所述三辟酸的衍生物具有三薛酸的生理活性即可。三薛酸衍生物的具體例子包括三辟酸的鹽、三薛酸的酯、三辟酸的酰胺和三辟酸的醚。在本發(fā)明的皮膚外用制劑中，三薛酸的鹽和三碎酸的酯是優(yōu)選的示例。所述酯的優(yōu)選例子包括熊果酸甲酯、熊果酸乙酯、熊果酸丙酯、熊果酸丁酯、熊果酸千酯、齊墩果酸曱酯、齊墩果酸乙酯、齊墩果酸丙酯、齊墩果酸丁酯、齊墩果酸千酯、樺木酸曱酯、樺木酸乙酯、樺木酸丙酯、樺木酸丁酯、樺木酸節(jié)酯、亞細亞酸甲酯、亞細亞酸乙酯、亞細亞酸丙酯、亞細亞酸丁酯和亞細亞酸千酯。在那些化合物中，熊果酸節(jié)酯是特別優(yōu)選的。這是因為熊果酸節(jié)酯具有優(yōu)異的貯存穩(wěn)定性，而且還可以獲得熊果酸的高生理活性。此外，使用三辟酸的鹽時可以沒有特別限制，只要所述鹽在生理上是許可的。所述鹽的例子包括堿金屬鹽，例如鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽，例如4丐鹽和鎂鹽；銨鹽；有機胺鹽，例如三乙胺鹽和三乙醇胺鹽；和堿性氨基酸鹽，例如精氨酸鹽和賴氨酸鹽。0011可以根據(jù)常規(guī)方法制備三碎酸衍生物。例如，可以按照下述方式制備三碎酸千酯將三薛酸轉(zhuǎn)化為三乙胺鹽；并使所得的鹽與千基氯反應(yīng)。同時，可以通過在無機酸催化劑存在下，使三萜酸與醇反應(yīng)而獲得三萜酸的酯。0012本發(fā)明的皮膚外用制劑可以單獨含有一種三碎酸及其衍生物，或者可以結(jié)合含有兩種或多種三碎酸及其衍生物。對于三辟酸或類似物在本發(fā)明的皮膚外用制劑中的含量沒有特別限制，只要可以獲得所述三辟酸或類似物的生理活性。即使在本發(fā)明的皮膚外用制劑總計含有0.1質(zhì)量％或更多的三萜酸或類似物的情況下，仍抑制結(jié)晶的沉淀，從而得到高穩(wěn)定性。因此，在總計含有0.1質(zhì)量％-5質(zhì)量％,優(yōu)選0.2質(zhì)量％-3質(zhì)量％,更優(yōu)選0.3質(zhì)量％-3質(zhì)量％的三萜酸或類似物的皮膚外用制劑中可以實現(xiàn)本發(fā)明的優(yōu)異的效果。0013<2〉作為本發(fā)明的皮膚外用制劑的必要組分的4-烷基間苯二盼和/或其鹽。本發(fā)明的皮膚外用制劑的特征在于含有4-烷基間苯二酚和/或其鹽(組分2)。4-烷基間苯二酚中的烷基優(yōu)選為具有3-10個碳原子的烷基，更優(yōu)選為具有3-8個碳原子的烷基。烷基的具體例子包括正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、環(huán)己基、辛基和異辛基。本發(fā)明的皮膚外用制劑特別優(yōu)選含有4-正丁基間苯二酚。4-烷基間苯二酚，例如4-正丁基間苯二酚是已知的物質(zhì)，并且可以根據(jù)常規(guī)方法，例如Lille,J.;Bitter,L.A.;Peiner，V.Trudy國Nauchono畫Issledovatel'skiiInstitutSlantsev(1969),No.18,127-34中描述的方法來制備。也就是，制備4-正丁基間苯二酚的方法例如包括包括在氯化鋅存在下縮合間苯二酚和丁酸，和用鋅汞齊/鹽酸還原所得的產(chǎn)物的方法；和包括在200-40(TC下縮合間苯二酚和正丁醇的方法。在該方法中，如果用另一種正己醇或類似物代替正丁醇，則可以合成另一種4-烷基間苯二酚。此外，4-正己基間苯二酚可以商購自AldrichChemicalCompany,Inc.,并且可以購買和使用所述產(chǎn)品。0014此外，4-烷基間苯二酚的鹽通?？梢员挥迷诨瘖y品中并且是生理允許的。所述鹽的例子包括堿金屬例如鈉和鉀的鹽，堿土金屬例如釣和鎂的鹽，銨鹽，有機胺例如三乙胺和三乙醇胺的鹽，和堿性氨基酸例如賴氨酸和精氨酸的鹽。0015本發(fā)明的皮膚外用制劑可以含有單獨的一種4-烷基間苯二酚及其鹽，或者可以結(jié)合含有兩種或多種4-烷基間苯二酚及其鹽。相對于制劑的總量而言，4-烷基間苯二酚或類似物在本發(fā)明皮膚外用制劑中的含量優(yōu)選為0.01質(zhì)量％或更大，更優(yōu)選0.05質(zhì)量°/?；蚋螅M一步優(yōu)選0.1質(zhì)量％或更大。上限優(yōu)選為3質(zhì)量％或更小，更優(yōu)選1質(zhì)量％或更小，進一步優(yōu)選0.5質(zhì)量％或更小。原因是如果含量太低，則可能不能發(fā)揮本發(fā)明的效果，而如果含量太高，則可能達到停滯水平(plateau)。0016三辟酸和/或其衍生物與4-烷基間苯二盼和/或其鹽的含量比例優(yōu)選為5:1-1:10,更優(yōu)選為5:1-1:5。0017<3〉作為本發(fā)明的皮膚外用制劑的優(yōu)選組分的支鏈脂肪酸除了上述必要組分之外，本發(fā)明的皮膚外用制劑優(yōu)選進一步含有支鏈脂肪酸。所述支鏈脂肪酸進一步改善本發(fā)明的皮膚外用制劑的長期貯存穩(wěn)定性。所述支鏈脂肪酸優(yōu)選為具有12-30個碳原子的支鏈脂肪酸，尤其優(yōu)選異硬脂酸。所含的支鏈脂肪酸可以為游離羧酸或鹽形式。所述鹽通?？梢杂迷诨瘖y品中并且是生理可接受的。其優(yōu)選例子包括堿金屬例如鈉和鉀的鹽；堿土金屬例如釣和鎂的鹽；銨鹽；有機胺例如三乙胺和三乙醇胺的鹽；和堿性氨基酸例如賴氨酸和精氨酸的鹽。雖然對所述支鏈脂肪酸的含量沒有特別限制，但是所述含量為0.1-30質(zhì)量％,優(yōu)選1-10質(zhì)量％。0018<4〉本發(fā)明的皮膚外用制劑本發(fā)明的皮膚外用制劑含有難溶于水的三萜酸或類似物，所述制劑優(yōu)選為含有油性組分或者多元醇作為主要組分的油-基制劑，或者為含有大量多元醇的香精(essence)-型制劑。同時，4-烷基間苯二酚或類似物既可溶于油性組分又可溶于水中，所述制劑優(yōu)選為含有含水組分的乳劑形式，其中所述含水組分包括水和油性組分。0019雖然可以將本發(fā)明的皮膚外用制劑施加于任何外用于皮膚的化妝品和藥物制劑中，但是所述皮膚外用制劑特別適合用于化妝品中。在使用4-正丁基間苯二酚或類似物的情況下，更希望將所述制劑施加于化妝品中，尤其是準(zhǔn)藥物。此外，取決于三碎酸或類似物的不同的生理活性，還可以將本發(fā)明的皮膚外用制劑用于治療、預(yù)防或者緩解具體的皮膚疾病或癥狀。例如，含有熊果酸或熊果酸衍生物例如熊果酸千酯的皮膚外用制劑具有再造膠原蛋白纖維束的能力；因此，可以將所述制劑用作抗皺化妝品。含有齊墩果酸或其衍生物的皮膚外用制劑具有緩解粉刺皮膚的能力；因此，可以將所述制劑用作用于粉刺皮膚或油性皮膚的化妝品。0020除了上述必要組分之外，本發(fā)明的皮膚外用制劑可以含有通常用在皮膚外用制劑中的任選組分。對于這種任選組分沒有特別限制，只要所述組分不抑制本發(fā)明的效果即可。其例子包括烴、硅氧烷、酯、脂肪酸、甘油三酸酯、多元醇、有機粉末、無機粉末、表面活性劑、增稠劑、維生素、類固醇、抗菌劑和紫外線吸收劑?？梢砸圆蛔阋砸种票景l(fā)明的效果的量共混那些任選組分。0021烴的例子包括角鯊?fù)?、液體石蠟、輕液異鏈烷烴、重液異鏈烷烴、微晶蠟和硬石蠟。0022硅氧烷的例子包括二曱聚硅氧烷、phemethicone、環(huán)曱基珪酮(cyclomethicone)、氨基二曱聚石圭氧烷(amodimethicone)和改性聚硅氧烷，例如聚醚改性的聚硅氧烷。0023酯的例子包括辛基十二烷基油酸酯、異辛酸十六烷基酯、硬脂酸十六烷基酯、肉豆蔻酸異丙酯、異硬脂酸己基癸酯、異戊二醇二異硬脂酸酯、脫水山梨醇倍半硬脂酸酯、己二酸二異丙酯、癸二酸二-2-乙基己基酯、乳酸十六烷醇酯、蘋果酸二異硬脂酸酯、乙二醇二-2-乙基己酸酯、辛戊二醇二癸酸酯、二-2-庚基十一烷酸甘油酯、三-2-乙基己酸甘油酯、三羥曱基丙烷三-2-乙基己酸酯、三羥甲基丙烷三異硬脂酸酯、四-2-乙基己酸季戊四醇酯和二聚酸的二酯。0024脂肪酸的例子包括油酸、異硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、異棕櫚酸、硬脂酸、山崳酸和十一碳烯酸。0025甘油三酸酯的例子包括蓖麻油、椰油、氫化椰油、茶花油、麥芽油、異硬脂酸甘油三酸酯、異辛酸甘油三酸酯、2-乙基己酸甘油三酸酯和橄欖油。0026多元醇的例子包括1,3-丁二醇、1,2-丁二醇、甘油、雙甘油、二丙二醇、聚乙二醇、1,2-戊二醇、己二醇和異戊二醇。0027有機粉末的例子包括結(jié)晶纖維素、交聯(lián)曱基聚硅氧烷、聚乙烯粉末和丙烯酸樹脂粉末。0028無機粉末的例子包括滑石、云母、絹云母、碳酸鎂、碳酸鈣、二氧化鈦、氧化鐵、鐵蘭、群青藍、二氧化鈦涂覆的云母、二氧化鈦涂覆的絹云母和二氧化硅，所有這些物質(zhì)都可以進行表面處理。0029表面活性劑的例子包括陰離子表面活性劑，例如脂肪族肥皂(包括月桂酸鈉和棕櫚酸鈉)、月桂基硫酸鉀和三乙醇胺醚烷基硫酸鹽；陽離子表面活性劑，例如氯化硬脂基三曱基銨、苯扎氯銨和月桂基胺氧化物；和兩性表面活性劑，例如咪唑啉-基兩性表面活性劑(包括2-椰油基-2-咪唑啉鎩氬氧化物-l-羧基乙基氧基-2-鈉鹽)、甜菜堿-基表面活性劑(包括烷基甜菜堿、酰胺甜菜堿和磺基甜菜堿)，和酰基曱基?；撬?；非離子表面活性劑，例如脫水山梨醇脂肪酸酯(包括脫水山梨醇單硬脂酸酯和脫水山梨醇倍半油酸酯)、甘油脂肪酸(包括甘油單硬脂酸酯)、丙二醇脂肪酸酯(包括丙二醇單硬脂酸酯)、固化的蓖麻油衍生物、甘油烷基醚、POE脫水山梨醇脂肪酸酯(包括POE脫水山梨醇單月桂酸酯、POE脫水山梨醇單油酸酯和聚氧化乙烯脫水山梨醇單硬脂酸酯)、POE脫水山梨醇脂肪酸酯(包括POE-脫水山梨醇單月桂酸酯)、POE甘油脂肪酸酯(包括POE甘油單異硬脂酸酯)、POE脂肪酸酯(包括POE單月桂酸酯、POE單油酸酯和POE二硬脂酸酯)、POE烷基醚(包括POE十六烷基醚和POE2-辛基十二烷基醚)、POE烷基苯基醚(包括POE壬基苯基醚)、Pluronic(注冊商標(biāo))、POE.POP烷基醚(包括POEPOP2-癸基十四烷基醚)、Tetronic(注冊商標(biāo))、POE蓖麻油.固化蓖麻油衍生物(包括POE蓖麻油和POE固化蓖麻油)、蔗糖脂肪酸酯和烷基葡糖苷。0030增稠劑的例子包括丙烯酸酯/烷基甲基丙烯酸酯共聚物和/或其鹽、羧基乙烯基聚合物和/或其鹽、藻酸鹽、藻酸的多元醇酯、黃原膠和羥丙基纖維素。0031維生素的例子包括維生素A、視黃酸、生育酚、核黃素、維生素B6、抗壞血酸和抗壞血酸磷酸酯。0032類固醇的例子包括諸如雌二醇、乙炔基雌二醇和雌三醇的類固醇。0033UV吸收劑的例子包括殺菌劑，例如苯氧基乙醇、對羥基苯曱酸酯類、雙氯苯雙胍己烷葡糖酸酯和苯扎氯銨、二曱基氨基苯甲酸酯、肉桂酸酯和二苯酮類。0034在下文中，將通過實施例對本發(fā)明進行更詳細地描述，但是應(yīng)該理解本發(fā)明并不限于那些實施例。實施例0035<參考例〉熊果酸千酯的制備將5g熊果酸溶解在300ml二曱基曱酰胺中，向其中加入63ml三乙胺。之后，向其中加入20g氯化千，將整個體系在5CTC下攪拌1小時并減壓濃縮，之后用硅膠色譜純化(洗脫溶劑氯仿曱醇=100:0-80:20),從而獲得熊果酸千酯。0036<實施例1>根據(jù)下列配方，制備實施例1的霜劑，其為本發(fā)明的皮膚外用制劑。將(A)中描述的組分混合并在80。C下加熱溶解。按照上述同樣的方式，使(B)中描述的組分均勻溶解并在80。C加熱，在攪拌下將混合物(A)加入到混合物(B)中，之后在使用均勻混合器的攪拌下將其冷卻至4(TC。將加熱至40。C的(C)中描述的組分加入到所得混合物中，并在攪拌下將整個體系冷卻至室溫。此外，在比較例l中，重復(fù)與實施例1同樣的步驟，只是用純化水代替4-正丁基間苯二酚；在比較例2中，重復(fù)與實施例1同樣的步驟，只是用增加的(C)中所描述的純化水代替除去的熊果酸芐酯；在比較例3中，用增加的(C)中所描述的純化水代替除去的4-正丁基間苯二酚和熊果酸節(jié)酯。0037(A)異辛酸十六烷基酯2.0質(zhì)量％2-乙基己酸甘油三酸酯10.0質(zhì)量％二(異硬脂基/植物甾醇基/十六烷基/十八烷基/山?；?二聚體二亞油酸酯"Plandool"(NipponFineChemicalCo.,Ltd.制)1.0質(zhì)量0/0山崳酸1.0質(zhì)量％角鯊?fù)?.0質(zhì)量％二曱聚硅氧烷1.0質(zhì)量％硬脂酸十六烷酯0.5質(zhì)量％101.0質(zhì)量％0.2質(zhì)量％1.5質(zhì)量％1.0質(zhì)量％異硬脂酸熊果酸節(jié)酯脫水山梨醇倍半硬脂酸酯POE(45)單硬脂酸酯(B)1,3-丁二醇甘油1,2-丁二醇4-正丁基間苯二酚羧基乙烯基聚合物純化水(C)純化水氫氧化鉀<試驗例1>溶解穩(wěn)定性試驗將試樣在低溫老化箱中放置三個月(將試樣在-10。C下貯存24小時，經(jīng)24小時加熱至5。C,在5。C下貯存24小時，并經(jīng)24小時冷卻至-10。C;將所述步驟定義為一個循環(huán)并重復(fù))，并返回至室溫狀態(tài)，收集實施例l和比較例l-3各自0.10g的霜劑，使用抹刀將其涂在黑色板上。之后，觀察并在顯微鏡下計數(shù)試樣中含有的精細沉淀。術(shù)語"精細沉淀"指在顯微鏡下能夠觀察到并且尺寸為約5-50pm的結(jié)晶。注意到當(dāng)使用化妝品或類似物時，具有這種尺寸的精細沉淀不足以大到使皮膚產(chǎn)生感覺，但是這種結(jié)晶可以生長為具有更大尺寸的結(jié)晶。因此，在含有三薛酸的皮膚外用制劑中，抑制這種精細沉淀的出現(xiàn)是重要的。結(jié)果示于表l中。0039表1<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>0040在由實施例1制備的、含有熊果酸節(jié)酯和4-正丁基間苯二盼的試樣情況下，未觀察到精細沉淀。另一方面，在由比較例l制備的、含有熊果酸節(jié)酯而不含有4-正丁基間苯二酚的試樣情況下，觀察到許多精細沉淀。在由比較例2制備的、不含有熊果酸千酯而含有4-正丁基間苯二盼的試樣，和在由比較例3制備的、既不含有熊果酸節(jié)酯也不含有4-正丁基間苯二酚的試樣情況下，未觀察到精細沉淀。所述結(jié)果揭示，4-正丁基間苯二酚能夠提高熊果酸節(jié)酯的溶解穩(wěn)定0041<實施例2和3〉根據(jù)下列配方制備實施例2的霜劑，其為本發(fā)明的皮膚外用制劑。也就是，通過混合(B)中描述的組分并在80。C加熱使其溶解而獲得混合物，將所述混合物加入到通過混合(A)中描述的組分并將其加熱至80°C而獲得的混合物中，將(C)中描述的組分加熱至8CTC并加入到其中，之后攪拌。在40。C下將(D)中描述的組分混入其中，并攪拌和冷卻整個體系。在比較例4中，重復(fù)與實施例2中同樣的步驟，只是用純化水代替4-正丁基間苯二酚。在實施例3中，重復(fù)與實施例2中同樣的步驟，只是用4-正己基間苯二酚(購自Aldrich)代替4-正丁基間苯二酚。0042(A)褐藻酸丙二醇酯"KimiloidBF"(KIMICACorporation制)1,0質(zhì)量％褐藻酸鈉"KimicaAlgineKP"(KIMICACorporation制)0.5質(zhì)量％13,-丁二醇6.0質(zhì)量％甘油5.0質(zhì)量％苯氧基乙醇0.3質(zhì)量％4-正丁基間苯二酚0.3質(zhì)量％純化水38.0質(zhì)量％穩(wěn)定性。(B)2-乙基己酸甘油三酸酯熊果酸8.0質(zhì)量％0.1質(zhì)量°/。0.5質(zhì)量％0.5質(zhì)量％異硬脂酸1.0質(zhì)量％二(異硬脂基/植物甾醇基/鯨蠟基/硬脂基/山崳基)二聚體二亞油酸酯"PlandoolH，，(NipponFineChemicalCo.,Ltd.制)0.5質(zhì)量％脫水山梨醇單硬脂酸酯"SorbonS60"(TOHOChemicalIndustryCo.,Ltd.制)POE(25)單硬脂酸酯三(辛酸/癸酸/肉豆蔻酸/硬脂酸)甘油三酸酯"Salacos334"(NisshinOilliOGroup,Ltd.制)2.7質(zhì)量％山崳酸0.3質(zhì)量％角鯊?fù)?.0質(zhì)量％二(植物甾醇基/2-辛基十二烷基)N-月桂?；劝彼狨?EldewPS國203"(AJINOMOTOCo.,Inc.制)甲基聚硅氧烷(C)氯化鈣純化水(D)氫氧化鉀純化水0043<試驗例2〉溶解穩(wěn)定性試驗與試驗例1的方式相同，將實施例2、比較例4和實施例3中制備的霜劑貯存在低溫老化箱中3個月，將其返回至室溫狀態(tài)并涂在黑色板上。計數(shù)精細沉淀數(shù)。結(jié)果示于表2中。0044表2<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>0045在由實施例2中制備的、含有熊果酸和4-正丁基間苯二酚的試樣的情況下，未觀察到精細沉淀。另一方面，在由比較例4中制備的、含有熊果酸而不含有4-正丁基間苯二酚的試樣的情況下，觀察到許多精細沉淀。此外，在由實施例3中制備的、含有熊果酸和4-正己基間苯二酚的試樣的情況下，未觀察到精細沉淀。0046<實施例4和5〉與實施例l的方式相同，根據(jù)下列配方制備實施例4的霜劑，其為本發(fā)明的皮膚外用制劑。在比較例5中，重復(fù)與實施例1相同的步驟，只是用純化水代替4-正丁基間苯二酚。在實施例5中，重復(fù)與實施例4相同的步驟，只是用增加的(C)中描述的純化水代替除去的(A)中描述的異硬脂酸。(A)異辛酸十六烷酯2.0質(zhì)量％2-乙基己酸甘油三酸酯10.0質(zhì)量％三(辛酸/癸酸/肉豆蔻酸/硬脂酸)甘油三酸酯"Salacos334"(NisshinOilliOGroup,Ltd.制)山崳酸角鯊?fù)槎拙酃柩跬橛仓崾轷ギ愑仓嵝芄崆ッ撍嚼娲急栋胗仓狨OE(45)單硬脂酸酯(B)1,3-丁二醇甘油1，2-丁二醇4-正丁基間苯二酚羧基乙烯基聚合物純化水(C)純化水氫氧化鉀1.0質(zhì)量％1.0質(zhì)量％2.0質(zhì)量％1.0質(zhì)量°/00.5質(zhì)量％1.0質(zhì)量％0.5質(zhì)量％1.5質(zhì)量％1.0質(zhì)量％5.0質(zhì)量％10.0質(zhì)量°/05.0質(zhì)量％0.1質(zhì)量％0.2質(zhì)量％49.0質(zhì)量％8.5質(zhì)量％0.7質(zhì)量％0047<實施例6和7〉與實施例1的方式相同，根據(jù)下列配方制備實施例6的霜劑，其為本發(fā)明的皮膚外用制劑。在實施例7中，重復(fù)與實施例6相同的步驟，只是用齊墩果酸代替樺木酸。在比較例6中，重復(fù)與實施例6相同的步驟，只是用純化水代替4-正丁基間苯二酚。在比較例7中，重復(fù)與實施例7相同的步驟，只是用純化水代替4-正丁基間苯二酚。(A)異辛酸十六烷酯2.0質(zhì)量％2-乙基己酸甘油三酸酯10.0質(zhì)量％三(辛酸/癸酸/肉豆蔻酸/硬脂酸)甘油三酸酯"Salacos334"(NisshinOilliOGroup,Ltd.制)1.0質(zhì)量％山崳酸1.0質(zhì)量％角鯊?fù)?.0質(zhì)量％二曱聚硅氧烷1.0質(zhì)量％硬脂酸十六烷酯0.5質(zhì)量％異硬脂酸1.0質(zhì)量％樺木酸0.5質(zhì)量％脫水山梨醇倍半硬脂酸酯1.5質(zhì)量％POE(45)單硬脂酸酯1.0質(zhì)量％(B)1,3-丁二醇4-正丁基間苯二酚羧基乙烯基聚合物純化水(C)純化水氫氧化鉀0048<試驗例3>溶解穩(wěn)定性試馬全與試驗例1的方式相同，將實施例4-7和比較例5-7中制備的霜劑貯存在低溫老化箱中3個月，返回至室溫狀態(tài)并涂在黑色板上。計數(shù)精細沉淀數(shù)。結(jié)果示于表3中。004920.0質(zhì)量％0.3質(zhì)量％0.2質(zhì)量％48.8質(zhì)量％8.5質(zhì)量％0.7質(zhì)量％表3精細沉淀的數(shù)量實施例40實施例52實施例60實施例70比4交例537比專支例632比舉交例730050在含有熊果酸節(jié)酯、4-正丁基間苯二酚和異硬脂酸的實施例4的試樣情況下，未觀察到精細沉淀。另一方面，在含有熊果酸千酯和異硬脂酸而不含4-正丁基間苯二酚的比較例5的試樣情況下，觀察到許多精細沉淀。同時，在含有熊果酸和4-正己基間苯二酚而不含異硬脂酸的實施例5的試樣情況下，觀察到少量精細沉淀。在含有樺木酸和4-正丁基間苯二酚的實施例6的試樣和含有齊墩果酸和4-正丁基間苯二酚的實施例7的試樣情況下，未觀察到精細沉淀。另一方面，在不含4-i丁基間苯二酚的比較例6和7的試樣情況下，觀察到精細沉淀。所述結(jié)果揭示，異硬脂酸具有提高三碎酸例如熊果酸、樺木酸或齊墩果酸的溶解穩(wěn)定性的作用，并且可以提高含有高濃度三萜酸的皮膚外用制劑的貯存穩(wěn)定性。0051<實施例8〉根據(jù)下列配方，在8crc下均勻溶解各個組分并冷卻至室溫，從而制備實施例8的油-基香精(essence)。此外，在比4交例8中，重復(fù)上述步驟，只是用角鯊?fù)榇?-正丁基間苯二酚。異辛酸十六烷酯2-乙基己酸甘油三酸酯角鯊?fù)?SiliconeKSG-16"(Shin隱EtsuChemicalCo.，Ltd.制)十曱基環(huán)戊烷硅氧烷(Shin-EtsuChemicalCo.,Ltd.制)異硬脂酸熊果酸卡酯脫水山梨醇倍半硬脂酸酯2.0質(zhì)量°/015.0質(zhì)量％3.0質(zhì)量％10.0質(zhì)量％30.0質(zhì)量％1.0質(zhì)量％1.0質(zhì)量％1.5質(zhì)量％POE(25)單硬脂酸酯1.0質(zhì)量％1,3-丁二醇25.0質(zhì)量％甘油5.0質(zhì)量％1,2-丁二醇5.0質(zhì)量％4-正丁基間苯二酚0.5質(zhì)量％0052<試驗例4〉溶解穩(wěn)定性試馬全按照與試驗例1相同的方式，使實施例8和比較例8中制備的油-基香精在低溫老化箱中貯存3個月，將其返回至室溫狀態(tài)并涂在黑色板上。計數(shù)精細沉淀數(shù)。結(jié)果示于表4中。0053精細沉淀的數(shù)量實施例80比較例8190054在含有4-正丁基間苯二酚的本發(fā)明實施例8的試樣情況下，未觀察到精細沉淀。另一方面，在不含有4-正丁基間苯二酚的比較例8的試樣情況下，觀察到許多精細沉淀。所述結(jié)果揭示，即使4-正丁基間苯二酚含在油-基香精形式的皮膚外用制劑中，4-正丁基間苯二酚仍能夠提高熊果酸節(jié)酯的溶解穩(wěn)定性。工業(yè)實用性0055在含有三碎酸或類似物和4-正烷基間苯二酚或類似物的本發(fā)明的皮膚外用制劑中，所述三萜酸或類似物具有優(yōu)異的溶解性。尤其，甚至在將含有高達0.1質(zhì)量％或更高濃度的三辟酸或類似物的皮膚外用制劑在低溫條件下長時間貯存時，所述三碎酸或類似物仍不發(fā)生沉淀。1權(quán)利要求1、一種皮膚外用制劑，其包含組分(1)三萜酸和/或其衍生物；和組分(2)4-烷基間苯二酚和/或其鹽。2、根據(jù)權(quán)利要求1的皮膚外用制劑，其中所述組分(1)為熊果酸和/或其衍生物。3、根據(jù)權(quán)利要求1的皮膚外用制劑，其中所述組分(l)為三辟酸節(jié)酯。4、根據(jù)權(quán)利要求1的皮膚外用制劑，其中所述組分(l)為熊果酸芐酯。5、根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的皮膚外用制劑，其中所述組分(2)為4-正丁基間苯二酚和/或其鹽。6、根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的皮膚外用制劑，其中所述組分(l)的含量為0.1-5質(zhì)量％。7、根據(jù)項權(quán)利要求1-6中任一項的皮膚外用制劑，其進一步包括支鏈脂肪酸。8、根據(jù)權(quán)利要求7的皮膚外用制劑，其中所述支鏈脂肪酸為異硬脂酸。9、根據(jù)權(quán)利要求l-8中任一項的皮膚外用制劑，其中所述皮膚外用制劑為化妝品O全文摘要公開了含有由熊果酸代表的三萜酸的皮膚外用制劑。為了通過改善三萜酸和類似物的溶解穩(wěn)定性而獲得具有優(yōu)異貯存穩(wěn)定性的皮膚外用制劑，將4-烷基間苯二酚，例如4-正丁基間苯二酚加入到含有三萜酸和類似物，例如熊果酸芐酯的皮膚外用制劑中。文檔編號A61K31/56GK101472594SQ200780022798公開日2009年7月1日申請日期2007年4月24日優(yōu)先權(quán)日2006年6月19日發(fā)明者赤松尚,酒井裕二,鈴木將史申請人:可樂麗股份有限公司;寶麗化學(xué)工業(yè)有限公司