專利名稱：戒煙組合物干膠片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于施用戒煙用活性劑組合物的快速分解的口服劑 型，該劑型包含與另一活性劑組合的煙堿、煙堿鹽、煙堿衍生物或具
有煙堿能作用(nicotinergic action)的物質(zhì)。
本發(fā)明還涉及該劑型用于煙堿依賴的治療、用于煙堿替代或用于 戒煙的用途，以及煙堿和/或煙堿鹽或衍生物用于制備煙堿依賴治療的 藥物形式的用途。
背景技術(shù)：
每年大約30%的世界人口吸掉和消耗大約6萬億支香煙。與飲酒 類似，吸煙是社會可接受的和普遍的用藥類型之一，其具有主要存在 于煙草中的生物堿煙堿，煙堿與其它導(dǎo)致身體依賴性的麻醉藥具有同
等的作用。在吸煙者中，作為強神經(jīng)毒素的煙堿的毒性作用通過耐受 而凈皮^卩制。
在吸入之后不久，煙堿已經(jīng)進(jìn)入腦部作用于乙酰膽堿受體，引發(fā) 許多生理反應(yīng)。這樣導(dǎo)致心率增加、伴隨血壓升高的血管變窄以及皮 膚溫度顯著降低。另外，通過中樞效應(yīng)，煙堿增強智力操作 (psychomotoric performance)能力以及注意和"i己憶能力。
除對煙堿能乙酰膽堿受體的直接作用之外，煙堿的高成癮性首先 歸因于其對多巴胺系統(tǒng)的影響，該系統(tǒng)被假定在吸煙的獎賞效應(yīng)中起 決定性作用。因為定期的煙堿使用導(dǎo)致中樞煙堿能乙酰膽堿受體的數(shù)目增加， 所以煙堿供給的中斷引起戒斷癥狀。
除煙堿之外，煙草中包含的超過4000種化合物已經(jīng)被識別，許多
這些化合物具有致癌作用，或者至少被懷疑引起癌癥。
煙堿使用是脈管疾病、高血壓、癌癥和譯喘的主要原因，并且是
例如中風(fēng)、心臟梗塞、慢性支氣管炎、COPD(肺慢性阻塞性疾病)、吸 煙者腿(smoker，s leg)、動脈硬化和視覺損傷的伴隨的晚期后遺癥的主要 原因。
統(tǒng)計顯示，某些嚴(yán)重疾病直接歸因于吸煙。因此，90% 95%的肺 癌病例、90%的截肢術(shù)和幾乎全部40歲之前的心臟梗塞與吸煙者有關(guān)。 總而言之，甚至所有癌癥病例的30%正是歸因于吸煙。此外，已證實 在女性吸煙者中，如果她們服用口服避孕藥，其血栓形成的風(fēng)險高10 倍，而最近更多研究顯示勃起機能障礙在吸煙男士中相當(dāng)常見。
總而言之，在德國，吸煙者的預(yù)期壽命比不吸煙者的預(yù)期壽命低 約10%，并且全部"早產(chǎn)兒"死亡的幾乎四分之一應(yīng)歸于吸煙的后遺 癥。
另外，應(yīng)歸于吸煙的早產(chǎn)兒病殘者的數(shù)目估計每年為70,000 ~ 100,000,并且那些因"被動吸煙"而死亡的人數(shù)估計約為500-3500。
才艮據(jù)Deutsche Gesellschaft fUr Nikotinforschung估計，由吸煙？ 1起 的總費用總計約為每年750億歐元。
由于上述負(fù)面后果和健康危害，吸煙已逐漸成為衛(wèi)生政策討論的 焦點。在一定程度上是因為同時已證實被動吸煙也可導(dǎo)致嚴(yán)重疾病。吸煙者的空間越來越受到限制，并且在許多公共場所和工作場所 內(nèi)大多禁止吸煙。在美國、意大利和愛爾蘭，已經(jīng)通過相應(yīng)的立法來 確認(rèn)飯店和酒館內(nèi)的吸煙禁令。
另外，在德國，過去的幾年中煙草制品的價格已極大提高，并且 吸煙者將面對更多費用，例如從上漲的健康保險資金繳款到用于支付 由吸煙引起的附加公共健康的費用。因此，與不能被忽視的金融方面 相關(guān)，使用煙草正逐漸地變得奢侈。例如，如果每支香煙的價格約為
20分， 一個吸煙者每天吸掉20支香煙，則每年將燒掉約1,500歐元。
因此，根據(jù)上述數(shù)字和已知吸煙對健康的有害作用，除明顯的金 融方面之外，存在許多不吸煙和停止吸煙的充分理由。
然而，就大多數(shù)煙堿上癮的人而言，結(jié)束依賴是可能的但具有極 大的困難。其主要原因是在停止使用煙草之后出現(xiàn)的戒斷癥狀。
因此，如果至少在解毒階段以另一方式滿足對煙堿的需要則因有 利于擺脫成癮性，例如，在煙44替代治療方案中。例如，其能夠通過 所謂的煙石咸貼片(nicotine patch)來進(jìn)行，該煙石威貼片經(jīng)皮膚向人體遞送 煙堿，從而抑制煙堿戒斷癥狀以利于戒煙。然而，這些透皮治療系統(tǒng) (TTS)的缺點在于它們長期保留在皮膚上而使人感到煩擾。在一些不利 的病例中，煙堿和粘合劑均可引起皮膚刺激和過敏反應(yīng)。而且，通過 TTS，向生物體連續(xù)遞送煙堿，但是例如隨吸煙出現(xiàn)的并可能造成獎賞 效應(yīng)的峰濃度未能出現(xiàn)。
此外，已證明，在許多吸煙者中，除活性劑相關(guān)的，即煙堿相關(guān) 的身體依賴性之外，還存在不能僅通過煙堿替代來治療的精神依賴性。
9當(dāng)考慮到煙堿的短半衰期時，其為30分鐘 120分鐘，這變得尤其 清楚。結(jié)果，吸煙者應(yīng)至少在早上顯示強烈的戒斷癥狀。然而，經(jīng)驗 顯示，對香煙的需要和直到吸下一支香煙的時間段常常極大地取決于 如壓力、運動、同伴等的外界因素，而不是取決于實際的身體癥狀。 因此，使用煙草和使用頻率很大程度上可以隨著人的心理素質(zhì)而變化。
經(jīng)常地，精神依賴性也是造成復(fù)發(fā)出現(xiàn)的原因。
關(guān)于這一點，值得提及的是，臨床研究已顯示，通過具有抗抑郁 藥的煙堿組合物可顯著提高戒煙的成功率。
然而，由于副作用和超劑量或劑量不足的風(fēng)險，精神藥理學(xué)藥物 的支持性施用并不是毫無問題。
在一種藥物形式中組合使用煙堿或具有煙堿能效應(yīng)的物質(zhì)與抗抑 郁藥是合乎需要的，這是因為其使患者攝入更加容易并且使錯誤應(yīng)用 的風(fēng)險減至最小。
由于在日復(fù)一 日生活的許多情形中吸煙者感覺需要香煙，所以用 于這種類型治療的施用形式應(yīng)選擇保證簡單和不引人注意的施用并且 如可能其不會令人回想起片劑的經(jīng)典藥物形式，因為戒煙不是經(jīng)典意 義上的疾病，從而確保該劑型具有良好的依從性。
另外，應(yīng)該以盡可能簡單的方式完成對患者的施用，并且患者不 應(yīng)心存任何因例如劑型大小等而對接受該藥物的抗拒。此外，要避免 已知劑型的缺點
發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是提供包含煙堿的藥物劑型，該劑型同時能 夠施用其它活性劑，優(yōu)選在戒煙治療中用于對抗精神依賴性的抗抑郁 藥。這種其它活性劑的施用應(yīng)最大程度排除副作用，并且患者應(yīng)該可 以以簡單和可靠的方法施用。
已發(fā)現(xiàn)，通過親水聚合物膜的片狀劑型實現(xiàn)了這一目的，該劑型 在口腔中崩解并且其中已合并至少兩種活性劑，其中，至少一種所述 活性劑為煙堿、煙堿鹽、煙堿衍生物或具有煙堿能作用的物質(zhì)，以及 其中，在所述膜中包含至少一種其它活性劑，所述其它活性劑為精神 活性物質(zhì)的組中的一種。
因此，根據(jù)本發(fā)明的劑型包含活性劑煙堿或者煙堿鹽、煙堿衍生
物或具有煙4^能作用的物質(zhì)的組合物，也可概述為術(shù)語煙^f威能活性
劑，該劑型具有至少 一種作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其它物質(zhì)。
在根據(jù)本發(fā)明的劑型中，活性劑組合物便于患者對兩種活性劑的 攝取。
另外，因為患者為了使用兩種活性劑而不得不僅接受一種藥物治 療，所以藥物治療錯誤的風(fēng)險降低。由此提高了依從性和治療成功。
另外，因為經(jīng)由粘膜可以直接吸收特定活性劑，明顯縮短了起效 時間，所以使患者在極短時間內(nèi)感覺到戒斷癥狀的減輕。
通過具有煙堿能作用的物質(zhì)與例如抗抑郁藥的中樞作用藥物的組
合物可以有效抑制身體和精神的戒斷癥狀，該具有煙4^能作用的物質(zhì) 當(dāng)然還包括煙堿、煙堿鹽和煙堿衍生物。另外，與TTS相比，根據(jù)本 發(fā)明的劑型具有如下優(yōu)點活性劑的劑量可以低至使遭受戒斷的人無 論何時想要伸手拿香煙時都可施用劑型。這樣，同樣滿足了積極地做某事以對抗戒斷使其保持點燃香煙的正常狀態(tài)的迫切要求。因為吸煙 常常不僅與維持煙堿水平有關(guān)而且與感到具有松弛作用的活性有關(guān)， 所以滿足這種迫切要求是戒煙不可低估的組成部分。
另外，當(dāng)施用干膠片時，它在血液中引起煙堿的峰濃度，從而與
具有恒定血漿水平的來自TTS的煙44連續(xù)釋放不同，得到與吸煙類似
的濃度進(jìn)程。
為了將該劑型的施用與獎賞效應(yīng)額外聯(lián)系起來，可以向該劑型中 加入令人感到特別舒服的調(diào)味料或香料物質(zhì)。
由于所述劑型的施用抑制戒斷癥狀并且改善人的情緒，所以可以 確保良好的依從性和最佳療效。
如上所述，以片狀劑型(干膠片)施用這些活性劑組合物不僅能夠使 服用容易，而且能夠使活性劑成分彼此準(zhǔn)確配比，所以由于已經(jīng)忘記 服用或者由于加倍服用僅一種活性劑導(dǎo)致的錯誤劑量以及因此的成癮 組分的不足治療不會發(fā)生。
另外，通過改變活性劑相互之間的比例，能夠使劑量適合各自需 要。因此，在煙堿戒斷期間，可以慢慢降低煙堿含量以使煙堿能乙酰 膽堿受體的數(shù)目重新適應(yīng)正常生理狀態(tài)。同樣，可以逐步減少抑制精 神依賴性施用的抗抑郁藥的劑量。
因為干膠片制造簡單并且成本低廉，所以能夠提供很多含有不同
活性劑濃度的藥物。因此，例如，如果干膠片由層壓制品(laminate)組 成，則可以僅改變包含活性劑的層的層厚，或者改變活性劑的濃度。另一方面，可以只需通過將劑型表面切成不同尺寸來制備活性劑 含量不同而活性劑比例相同的藥物。
此外，因為干膠片是扁平形狀的，所以本發(fā)明包含活性劑組合的 干膠片容易攜帶(例如，在皮夾中)，并且甚至在旅行中可立即施用并易 于服用。
適合作為親水的水溶性和/或溶脹性聚合物膜的原料聚合物的水溶
性或溶脹性聚合物為包括葡聚糖；包括淀粉和淀粉衍生物的多糖；如 羧曱基纖維素、乙基纖維素或丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羥丙 基纖維素、羧甲基纖維素鈉(例如華洛塞)、曱基纖維素、羥乙基纖維素 和羥丙基乙基纖維素的纖維素衍生物；聚乙烯醇；聚乙二醇；聚丙烯 酸；聚丙烯酸酯；聚乙烯吡咯烷酮；藻酸鹽；果膠；明膠；藻酸；膠 原；殼聚糖；阿拉伯半乳聚糖；半乳甘露聚糖；瓊脂；瓊脂糖；角叉 菜聚糖天然膠；黃蓍膠；高度分散的二氧化硅；膨潤土；以及上述親 水聚合物的衍生物；或者這些聚合物的兩種或更多種組合物的組中的 聚合物?；蛘?，所述聚合物膜可由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物制成。
相對于劑型的干重，根據(jù)本發(fā)明劑型中包含的聚合物的比例優(yōu)選 為5 95 wt%，更優(yōu)選為15~75 wt%。
除煙堿之外，在本發(fā)明的劑型中包含的作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的物 質(zhì)優(yōu)選為來自精神藥理學(xué)藥物的組中的活性劑，該組包括抗抑郁藥、 安定藥(tranquilizer),益智藥、精神抑制藥(neuroleptic)、精神興奮藥和 致幺3藥(psychotomimetic)的組。
特別優(yōu)選來自抗抑郁藥的組，這是因為已經(jīng)證實它們非常適合克 服精神依賴性。此外，本發(fā)明包括所述包含煙堿的劑型，該劑型包含來自上述活性劑組中的兩種或更多種精神藥理學(xué)藥物作為另外的活性劑。
更優(yōu)選地，該作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的另外的物質(zhì)可以選自包括以
下物質(zhì)的組中吩噻嗪、雜氮吩p塞。秦、噻噸、丁酰苯、二苯丁基哌啶、 亞氨基二千基衍生物、亞氨基芪衍生物、二苯并環(huán)庚烯衍生物、二苯 并二氮簞衍生物、二苯氧苯衍生物(dibenzoxepine derivative),苯二氮苯 類、巧l咮衍生物、苯乙胺衍生物和金絲桃素衍生物以及這些化合物的 可藥用鹽或衍生物；所述活性劑選自包括以下的組中氯丙嗪、奮乃 靜、舒必利、氯氮平、利哌利酮、利血平、勞拉西泮、米爾塔扎平、 馬普替林、米安舍林、反苯環(huán)丙胺、嗎氯貝胺(moclobemide)、羥色胺 酸、維洛沙。秦、瑞波西汀、曱丙氨酯、羥。秦、丁螺旋酮、咖啡因、芬 乙茶堿、哌醋甲酯、普羅林坦、芬氟拉明、曱氯芬酯、尼麥角林、吡 拉西坦、吡硫醇以及這些活性劑的可藥用鹽。
優(yōu)選用作抗抑郁藥的物質(zhì)為溴替唑侖、三唑侖和丁氨苯丙酮。
優(yōu)選地，在根據(jù)本發(fā)明的劑型中可用作煙堿鹽或煙堿衍生物的物 質(zhì)為煙石成鹽酸鹽、煙i咸二鹽酸鹽、 一琉酸煙;威、重酒石酸煙石咸、煙堿氯 化鋅和水楊酸煙堿，既可單獨或以組合物形式又可以具有煙堿的組合 物形式使用。
除煙堿自身之外，優(yōu)選作為具有煙堿能作用的物質(zhì)，即作用于煙 堿受體的物質(zhì)，為洛貝林、琥珀膽堿和其它外周肌肉松弛藥。
適合精神依賴性治療的活性物質(zhì)的劑量和血漿水平對本領(lǐng)域技術(shù) 人員是已知的。優(yōu)選地，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的物質(zhì)的劑量與在該劑
14型中存在的煙堿劑量匹配以使兩種活性劑優(yōu)選地產(chǎn)生各自的有益治療 的血漿水平。
在優(yōu)選劑型中，才艮據(jù)本發(fā)明的藥物制劑包含兩種活性劑的組合物， 即，煙堿、煙堿鹽、煙堿衍生物或具有煙堿能作用的物質(zhì)與另外作為
的物質(zhì)。
在另 一實施方式中，所述藥物制劑包含兩種煙堿能活性劑-這些活 性劑還可為煙^5威、煙4i鹽或煙^5威衍生物-和一種上述中樞作用物質(zhì)，組 合的活性劑的最大數(shù)目不超過五。
在又一實施方式中，所述藥物制劑包含煙44能活性劑-其還可為煙 堿、煙堿鹽或煙堿衍生物-和至少兩種上述中樞作用物質(zhì)，組合的活性 劑的最大數(shù)目不超過五。
根據(jù)本發(fā)明的劑型不僅能夠煙堿替代而且同時進(jìn)行煙堿成癮性的 精神依賴性成分的治療。
為了改善理化性質(zhì)，例如減小脆性或脆變，可以向膜中加入如甘 油、丙二醇、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、聚甘油酯等的濕潤劑。
在另一實施方式中，為了使膜和活性劑穩(wěn)定，可以向干膠片中加 入例如維生素C (抗壞血酸)、棕櫚酸抗壞血酸酯、維生素E(生育酚乙 酸酯)、羥基苯曱酸衍生物的抗氧化劑。此外，可以使用酸性和堿性離 子交換劑作為穩(wěn)定劑。
在另一實施方式中，可以向膜中加入如染料、色素、調(diào)味劑、天 然和/或合成香料物質(zhì)、甜料、緩沖系統(tǒng)的另外的成分。尤其是，調(diào)味劑和香料物質(zhì)通常能夠掩蓋活性劑常有的壞味道或氣味和/或給予劑型 令人舒服的味道，從而使患者接受藥物治療的愿意程度大大提高。
一方面，緩沖系統(tǒng)的加入用于使膜和活性劑相對于外界影響和在
貯藏期間穩(wěn)定；另一方面，劑型的pH因此可以調(diào)至生理學(xué)可接受的 pH值，從而避免刺激粘膜。通過使用緩沖系統(tǒng)，也能夠提高酸性或堿
性活性劑在基體中的溶解度。
根據(jù)本發(fā)明的劑型為薄的結(jié)構(gòu)，例如以干膠片的形式。劑型的厚
度優(yōu)選為0.1 5 mm，更優(yōu)選為0.5 1 mm。該劑型的厚度下限為約 50 pm。該劑型的表面積為0.09 cm2 12 cm2，優(yōu)選為1 cm2 ~ 8 cm2, 且更優(yōu)選為3 cm2 6 cm2。
在另一實施方式中，本發(fā)明的干膠片包含崩解劑或芯吸劑(wicking agent),例如碳酸氬鹽-酸混合物或氧相二氧化硅，其在施用后通過與液 體接觸而被活化并且加速干膠片的崩解，并因而還加速活性劑的釋放。
在一個優(yōu)選實施方式中，干膠片以泡沫存在以使活性劑的釋放因 增大的表面而發(fā)生得更加迅速。在該實施方式中，泡沫空腔可包含一 種或多種液體形式的活性劑。
為了提高活性劑經(jīng)由粘膜的吸收，同樣可以向膜中加入滲透促進(jìn) 劑，或者如DMSO (二曱亞砜)和油酸二乙醇胺的物質(zhì)，所述滲透促進(jìn) 劑例如來自以下的組中的物質(zhì)脂肪醇、脂肪酸、聚氧乙烯脂肪醇醚、 聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪醇酯和脂肪酸酯，特別是失水山梨醇單月桂 酸酯或者長鏈脂肪酸與曱醇、乙醇或異丙醇生成的酯或者脂肪醇與乙 酸或乳酸生成的酯。在每一劑中，相對于活性劑基體的總重量，這些 物質(zhì)的組分量為0.1-25 wt%，優(yōu)選為l 10wt%。此外，干膠片的構(gòu)成可包含延緩活性劑釋放的化合物(例如，微型 膠嚢)。
在另一實施方式中，干膠片具有粘膜粘著劑性質(zhì)，從而使其粘附 于粘膜直到其完全溶解。
在一個優(yōu)選實施方式中，至少一種活性劑與離子交換劑結(jié)合，以 使親水聚合物在口腔中快速崩解，然而，例如在胃腸道中，活性劑的 釋放被延遲或者在pH已改變時發(fā)生活性劑的釋放。這樣，具有不同作 用和吸收機理的活性劑可以一種劑型施用，就是說，至少一種釋放的 活性劑不是在施用位置被吸收(例如經(jīng)粘膜)，就是被轉(zhuǎn)運至更遠(yuǎn)處并在 另 一部位凈皮吸收。
還可以將干膠片制成具有不同層的層壓制品，活性劑包含在分離 層中，該分離層彼此空間分離并且其組成彼此不同。這樣，活性劑可 以在不同作用位置被釋放，而且如果干膠片的不同層的崩解時間彼此 不同，則具有延遲。
同樣，活性劑可以被設(shè)置在以不同速率崩解的層內(nèi)，以使該制劑 整體上顯示延遲作用。
在另一實施方式中，外層之一可為粘膜粘著劑以提高劑型在粘膜 上的附著并且通過建立直接接觸促進(jìn)活性劑經(jīng)粘膜的吸收。
本發(fā)明的劑型在水介質(zhì)中的崩解優(yōu)選在1秒~ 5分鐘的范圍內(nèi)， 更優(yōu)選在5秒~ 1分鐘的范圍內(nèi)，且最優(yōu)選在10秒~ 30秒的范圍內(nèi) 發(fā)生。根據(jù)本發(fā)明的劑型有利地適于在口腔中施用藥物或者適于直腸、 陰道或鼻內(nèi)施用。它們既可用作治療人的藥又可用作治療動物的藥。
本發(fā)明進(jìn)一 步涉及根據(jù)本發(fā)明的活性劑組合物用于制備用于戒煙 的口服劑型的用途，所述劑型優(yōu)選被制成干膠片。
此外，本發(fā)明涉及治療性戒煙的方法，其中，通過經(jīng)粘膜吸收的
可口
最后，本發(fā)明還涉及片狀劑型的制備方法，該方法包括以下步驟
-制備包含至少一種聚合物和至少兩種活性劑的溶液， 一種活 性劑為煙堿、煙堿鹽、煙堿衍生物或具有煙堿能作用的物質(zhì)，而另一 種活性劑為精神藥理學(xué)藥物；
- 在涂布基板上刷涂所述溶液，以及
- 通過干燥和去除溶劑而固化所述刷涂的溶液。
權(quán)利要求
1、基于親水聚合物的片狀藥物制劑，該藥物制劑在與水分接觸時快速崩解并將該藥物制劑用于釋放戒煙的活性劑組合物，其特征在于，所述藥物制劑包含至少兩種活性劑的活性劑組合物，其中至少一種選自煙堿能活性劑的組中。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征在于，所述煙堿能活性劑的組包括煙》威、煙》咸衍生物、煙》咸和煙堿衍生物的相應(yīng)的可藥用 鹽以及具有煙堿能作用的化合物。
3、 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的藥物制劑，其特征在于，第 二活性劑選自包括精神藥理學(xué)藥物的組中。
4、 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的藥物制劑，其特征在于，所 述精神藥理學(xué)藥物選自包括抗抑郁藥、安定藥、益智藥、精神抑制藥、 精神興奮藥和致幻藥的組中。
5、 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的藥物制劑，其特征在于，除 煙堿之外存在的活性劑中的至少一種選自包括以下物質(zhì)的組中吩噻 嗪、雜氮吩噻嗪、噻噸、丁酰苯、二苯丁基哌啶、亞氨基二芐基衍生 物、亞氨基芪衍生物、二苯并環(huán)庚二烯衍生物、二苯并二氮革衍生物、 二苯氧苯衍生物、苯二氮苯類、吲哚衍生物、苯乙胺衍生物和金絲桃素 衍生物以及這些化合物的可藥用鹽或衍生物。
6、 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的藥物制劑，其特征在于，除 煙堿之外存在的活性劑中的至少一種選自包括以下物質(zhì)的組中氯丙 嗪、奮乃靜、舒必利、氯氮平、利哌利酮、利血平、勞拉西泮、米爾 塔扎平、馬普替林、米安舍林、反苯環(huán)丙胺、嗎氯貝胺、羥色胺酸、維洛沙溱、瑞波西汀、曱丙氨酯、羥嗓、丁螺旋酮、咖啡因、芬乙茶 堿、哌醋曱酯、普羅林坦、芬氟拉明、曱氯芬酯、尼麥角林、吡拉西 坦、吡硫醇、溴替唑侖、三唑侖和丁氨苯丙酮以及它們的可藥用鹽。
7、 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的藥物制劑，其特征在于，所述煙堿鹽和煙堿衍生物選自包括煙堿鹽酸鹽、煙堿二鹽酸鹽、硫酸煙 堿、重酒石酸煙堿、煙堿氯化鋅和水楊酸煙堿以及這些化合物的組合 物的組中。
8、 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的藥物制劑，其特征在于，所 述具有煙堿能作用的物質(zhì)選自包括煙堿、洛貝林、琥珀膽堿和其它外 周肌肉松弛藥以及這些物質(zhì)的組合物的組中。
9、 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的藥物制劑，其特征在于，所 述親水聚合物選自包括以下物質(zhì)的組中葡聚糖；包括淀粉和淀粉衍 生物的多糖；如羧曱基纖維素、乙基纖維素或丙基纖維素、羥丙基曱 基纖維素、羥丙基纖維素、羧曱基纖維素鈉(例如華洛塞)、甲基纖維素、 羥乙基纖維素和羥丙基乙基纖維素的纖維素衍生物；聚乙烯醇；聚乙 二醇；聚丙烯酸；聚丙烯酸酯；聚乙烯吡咯烷酮；藻酸鹽；果膠；明 膠；藻酸；膠原；殼聚糖；阿拉伯半乳聚糖；半乳甘露聚糖；瓊脂； 瓊脂糖；角叉菜聚糖天然膠；黃蓍膠；高度分散的二氧化硅；膨潤土； 以及上述親水聚合物的衍生物；或者這些聚合物的兩種或更多種的組 合物。
10、 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的藥物制劑，其特征在于， 所述聚合物的膜由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物制成。
11、 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的藥物制劑，其特征在于， 所述制劑包含選自包括甘油、丙二醇、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二 醇和聚甘油酯的組中的濕潤劑。
12、 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的藥物制劑，其特征在于，所述制劑包含選自包括維生素c(抗壞血酸)、棕櫚酸抗壞血酸酯、維生素E(生育酚乙酸酯)、羥基苯曱酸衍生物的組中的抗氧化劑。
13、 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的藥物制劑，其特征在于， 所述制劑的活性劑與酸性或堿性離子交換劑結(jié)合以掩蓋味道。
14、 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的藥物制劑，其特征在于， 所述制劑包含染料和/或色素。
15、 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的藥物制劑，其特征在于， 所述制劑包含天然和/或合成香料物質(zhì)。
16、 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的藥物制劑，其特征在于， 所述制劑包含崩解劑或芯吸劑。
17、 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的藥物制劑，其特征在于， 所述制劑的pH值已通過緩沖系統(tǒng)調(diào)節(jié)。
18、 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的藥物制劑，其特征在于， 在口腔中施用后，所述親水聚合物在小于5分鐘內(nèi)、優(yōu)選在小于3分 鐘內(nèi)，更優(yōu)選在小于l分鐘內(nèi)，且最優(yōu)選在小于30秒內(nèi)崩解。
19、 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的藥物制劑，其特征在于， 所述親水聚合物在口腔中快速崩解，而所述活性劑與離子交換劑保持 結(jié)合，該離子交換劑僅在到達(dá)胃腸道時釋放所述活性劑。
20、 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的藥物制劑，其特征在于， 所述活性劑包含在分離層中，該分離層彼此空間分離并且其組成彼此 不同。
21、 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的藥物制劑，其特征在于， 所述制劑以泡沫存在，并且至少一種活性劑在所述泡沫空腔中以液體 形式存在。
22、 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的藥物制劑，其特征在于， 該藥物制劑包含煙堿能活性劑和抗抑郁藥的組合物。
23、 根據(jù)權(quán)利要求1~22中的一項或多項所述的劑型用于向人或動 物直腸、陰道或鼻內(nèi)施用所述藥物活性劑的用途。
24、 煙堿能活性劑和精神藥理學(xué)藥物的活性劑組合物用于制備根 據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的戒煙用口服劑型的用途。
25、 煙堿能活性劑和抗抑郁藥的活性劑組合物用于制備根據(jù)前述 權(quán)利要求中任一項所述的戒煙用口服劑型的用途。
26、 根據(jù)權(quán)利要求23-26中一項或多項所述的用途，其特征在于， 將所述藥劑制成干膠片。
27、 治療患有由戒煙引起的戒斷癥狀的人的方法，其特征在于， 通過經(jīng)粘膜吸收的可口服劑型進(jìn)行煙堿能活性劑和精神藥理學(xué)藥物的 活性劑組合物的施用。
28、 根據(jù)權(quán)利要求1 22中任一項所述的片狀劑型的制備方法，其 特征在于，- 制備包含至少一種聚合物和至少兩種活性劑的溶液， 一種活 性劑為煙堿、煙堿鹽、煙堿衍生物或具有煙堿能作用的物質(zhì)，而另一種活性劑為精神藥理學(xué)藥物；- 在涂布基板上刷涂所述溶液，以及- 通過干燥和去除溶劑而固化所述刷涂的溶液。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于施用戒煙用活性成分組合物的快速分解的口服藥物制劑，該制劑包含與另一活性成分組合的煙堿、煙堿鹽、煙堿衍生物或與煙堿起反應(yīng)的物質(zhì)；以及涉及該藥物制劑用于戒煙治療的用途，以及煙堿和/或煙堿鹽或衍生物用于制備戒煙治療的藥物的用途。為此目的在組合物中施用的活性成分為中樞活性成分，該中樞活性成分優(yōu)選為在戒煙治療中對抗精神依賴性的抗抑郁藥。向患者施用的活性成分組合物應(yīng)該以簡單和可靠的方式進(jìn)行并且應(yīng)該最大程度排除副作用。
文檔編號A61K9/00GK101472556SQ200780022502
公開日2009年7月1日 申請日期2007年6月4日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月16日
發(fā)明者弗蘭克·西奧巴爾德, 漢斯來納·霍夫曼, 雷托·布蘭德利 申請人:Lts羅曼治療方法有限公司