專(zhuān)利名稱(chēng)：芳香酶抑制劑的緩釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在生物可降解和生物可相容的聚合物載體、例如基質(zhì)或包 衣中的藥物例如芳香酶抑制劑、例如來(lái)曲唑的緩釋(儲(chǔ)庫(kù))制劑，該制劑例 如是#^劑、半固體制劑或優(yōu)選孩^立(也稱(chēng)為微嚢或微球)或納米粒(也稱(chēng)為 納米球)形式。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及提供了滿(mǎn)意的藥物血漿水平并且在包嚢聚合物基質(zhì)中的藥 物、特別是芳香酶抑制劑例如來(lái)曲唑的緩釋制劑、例如孩支粒和/或納米粒制 劑。聚合物基質(zhì)可以是合成的或天然的聚合物。
本發(fā)明還公開(kāi)了所述緩釋制劑在治療癌癥疾病、例如乳腺癌中的用途。緩釋制劑可以是在1至6個(gè)月之間、優(yōu)選1至3個(gè)月之間引起緩釋的 微粒、納米粒、植入劑或半固體制劑形式。 發(fā)明詳述
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)施用包含例如包埋在生物可相容的藥理學(xué)可接受的聚合物中 的芳香酶抑制劑的緩釋制劑，使得所有或基本所有的活性劑歷經(jīng)延長(zhǎng)的時(shí) 間、例如數(shù)周至至多6個(gè)月，優(yōu)選歷經(jīng)至少2至3個(gè)月釋放。
因此，本發(fā)明提供了例如包埋在生物可相容的藥理學(xué)可接受的聚合物 基質(zhì)中的來(lái)曲唑或其可藥用鹽的緩釋制劑。
本發(fā)明的化合物可以以占緩釋制劑重量的約1至約50%、更通常約15 至約40%、甚至更優(yōu)選約25%至約35%、例如約30。/。的量存在。
緩釋制劑的聚合物基質(zhì)可以是合成的或天然的聚合物。聚合物可以是
的組合，優(yōu)選生物可降解的。
"聚合物"表示均聚物或共聚物。 將聚合物基質(zhì)設(shè)計(jì)為充分降解以在釋放所有的或基本所有的活性劑后的1至6個(gè)月內(nèi)從施用位點(diǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)。 適合的聚合物包括
(a) 直鏈或支鏈聚酯，其是從多元醇部分、例如葡萄糖延伸出的直鏈，
(b) 聚酯，例如D-、 L-或外消旋聚乳酸、聚乙醇酸、多羥基丁酸、聚 己內(nèi)酯、聚亞烷基草酸酯、Kreb循環(huán)例如檸檬酸循環(huán)的酸的聚亞烷基二醇 酯等以及它們的組合。
(c) 有機(jī)醚、酸酐、酰胺和原酸酯的聚合物，
(d) 有機(jī)酯、醚、酸酐、酰胺和原酸酯自身或與其它單體組合的共聚 物，或
(e) 聚乙烯醇。
聚合物可以是交聯(lián)的或非交聯(lián)的，通常不高于5。/。，典型地低于1。/。。 本發(fā)明優(yōu)選的聚合物是直鏈聚酯。直鏈聚酯可以通過(guò)縮合內(nèi)酯二聚體 從a-羥基羧酸、例如乳酸和乙醇酸制備，參見(jiàn)例如US 3,773,919，將其內(nèi) 容并入本文作為參考。在直鏈聚合物中優(yōu)選的聚酯鏈?zhǔn)莂-羧酸部分、乳酸 和乙醇酸，或內(nèi)酯二聚體的共聚物。才艮據(jù)本發(fā)明優(yōu)選應(yīng)用的聚丙交酯-乙交 酯中丙交西旨乙交酯的摩爾比優(yōu)選是約100:0至40:60、例如90:10至40:60、 例如85:15至65:35。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選應(yīng)用的直鏈聚酯、例如直鏈聚丙交酯-乙交酯 (PLG/PLGA)的重量平均分子量(Mw)在約10,000至約500,000 Da之間、例 如約50,000 Da,并且多分散性Mw/Mn例如在1.2至2之間。適合的實(shí)例 包括例如通常已知的那些和從Boehringer Ingelheim以Resomers⑥商購(gòu)可 獲得的那些。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選應(yīng)用的支鏈聚酯、例如支鏈聚丙交酯-乙交酯可以應(yīng)用 多羥基化合物例如多元醇例如葡萄糖或甘露醇作為引發(fā)劑制備。這些多元 醇的酯是已知的并且例如在GB 2,145,422 B中描述，將其內(nèi)容并入本文作 為參考。該多元醇包含至少3個(gè)羥基并且分子量至多20，000Da，多元醇的 至少1個(gè)、優(yōu)選至少2個(gè)、例如平均3個(gè)羥基是酯基形式，其包含聚交酯 或共-聚交酯鏈。典型地應(yīng)用0.2%的葡萄糖引發(fā)聚合反應(yīng)。支鏈聚酯 (Glu-PLG/Glu-PLGA)具有帶有直鏈聚交酯鏈輻射的中心葡萄糖部分，例
6如它們具有星狀結(jié)構(gòu)。
具有帶有直鏈聚丙交酯-乙交酯鏈(Glu-PLG/Glu-PLGA)輻射的中心葡 萄糖部分的支鏈聚酯可以通過(guò)將多元醇與丙交酯和也優(yōu)選乙交酯在升高的 溫度下、在催化劑的存在下反應(yīng)制備，這樣可以實(shí)現(xiàn)開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)。
具有帶有直鏈聚丙交酯-乙交酯鏈(Glu-PLG/Glu-PLGA)輻射的中心葡 萄糖部分的支鏈聚酯的重量平均分子量Mw優(yōu)選在約10,000至200，000、優(yōu) 選25,000至100,000、特別是35,000至60,000的范圍內(nèi)，例如約50,000 Da， 并且多介軟性例如1.7至3.0、例如2.0至2.5。 Mw 35,000和Mw 60,000的 星狀聚合物在氯仿中的特性粘度分別是0.36和0.51 dl/g。 Mw 52,000的星 狀聚合物在氯仿中的粘度為0.475 dl/g。
體的種類(lèi)，是否應(yīng)用了均聚物或共聚物或者是否是聚合物^:合物而不同。 聚合物的混合物可以包含至少兩個(gè)不同種類(lèi)的聚合物、例如上文(a)至 (e)中列出的，或者具有不同性質(zhì)的相同聚合物種類(lèi)的兩個(gè)聚合物。例如， 聚合物的混合物可以包含具有中間重量平均分子量例如約30,000至約 60,000 Da、例如約50,000 Da的聚合物和具有低重量平均分子量例如約 2.000至約20,000 Da、例如約10,000 Da的聚合物。
聚合物基質(zhì)可以以占緩釋制劑重量的約40至99%的總量存在。 在本發(fā)明中認(rèn)為術(shù)語(yǔ)微球、微嚢、微粒、納米粒和納米球可以互換， 并且表示藥物被聚合物包嚢，優(yōu)選藥物分布遍及聚合物中，該聚合物然后 是藥物的基質(zhì)。在那種情況中，應(yīng)用術(shù)語(yǔ)微球或更通常應(yīng)用術(shù)語(yǔ)微粒。
本發(fā)明的微粒可以進(jìn)一步包含可以影響微粒的孔隙率的試劑。此類(lèi)試 劑的非限制性實(shí)例包括
a)聚乙烯吡咯烷酮，優(yōu)選分子量在約2,000至約20,000 Da之間。適 合的實(shí)例包括那些通常已知的平均分子量約2,500 Da的聚維酮K12 F、平 均分子量約8,000 Da的聚維酮K15或平均分子量約10,000 Da的聚維酮 K17。
優(yōu)選的是，聚乙烯吡咯烷酮以占孩W立重量的約0.1%至約50%、例如 約10%的量存在。b) 羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)，優(yōu)選具有低分子量。對(duì)于2%水溶液 粘度可以是例如至多20 cP或者粘度為8至25 mPa s。最佳取代度是約0.5 至約1.45、優(yōu)選約0.7。典型的鈉含量是約5%至約12%。
優(yōu)選的是，CMC-Na以占微粒重量的約0.1至約20%的量存在。
c) 糊精，例如平均分子量范圍為l，OOO至50,000 Da、優(yōu)選5,000 Da。 糊精優(yōu)選具有細(xì)微的粒度分布，例如x卯小于20微米。
優(yōu)選的是，糊精以占微粒重量的約0.1至約10%、例如約5%的量存在。
d) 聚乙二醇，例如重量平均分子量約1,000至約10,000 Da、優(yōu)選約 1,000至約3,350 Da。適合的實(shí)例包括通常已知的和從Dow&Union Carbide 以Carbowax⑧的商品名商購(gòu)可獲得的那些，例如Mw為3,350 Da。重量平 均分子量為3，350 Da的聚乙二醇在98.9+/-0.3"€下粘度為76至110 cSt。 Mw范圍為1000至3500 Da的聚乙二醇在98.9+M).3。C下粘度為16至123 cSt。
本發(fā)明的微?？梢赃M(jìn)一步包含表面活性劑。適合的表面活性劑包括非 離子表面活性劑，例如
a) 泊洛沙姆，也稱(chēng)為聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物，例如分子量為約 2000至約8000 Da。乙烯部分的聚合度典型地是80至約110單位。丙烯部 分的聚合度典型地是20至約60單位。根據(jù)本發(fā)明適合應(yīng)用的此類(lèi)化合物 的實(shí)例是已知的和商購(gòu)可獲得的那些，例如從BASF Germany以商品名 Pluronic F68獲得的。此類(lèi)進(jìn)一步的產(chǎn)品是泊洛沙姆188。
b) 聚氧乙烯-失水山梨醇-脂肪酸酯，例如單-和三月桂酸酯、棕櫚酸酯、 石更脂酸酯和油酸酯，例如已知類(lèi)型和以商品名TWEEN⑧商購(gòu)可獲得的， 例如吐溫20[聚氧乙烯(20)失水山梨醇單月桂酸酯、21[聚氧乙烯(4)失水山 梨醇單月桂酸酯、吐溫40[聚氧乙烯(20)失水山梨醇單棕櫚酸酯、吐溫 60[聚氧乙烯(20)失水山梨醇單硬脂酸酯、吐溫80[聚氧乙烯(20)失水山梨醇 單油酸酯卜吐溫65[聚氧乙烯(20)失水山梨醇三硬脂酸酯、吐溫85[聚氧乙 烯(20)失水山梨醇三油酸酯、吐溫21 [聚氧乙烯(4)失水山梨醇單月桂酸酯、 吐溫61[聚氧乙烯(4)失水山梨醇單硬脂酸酯和吐溫81[聚氧乙烯(5)失水山
8梨醇單油酸酯。優(yōu)選吐溫20和吐溫80。
c) 失水山梨醇脂肪酸酯，例如已知類(lèi)型和以商品名SPAN商購(gòu)可獲得 的，例如包括失水山梨醇單月桂酸酯、單棕櫚酸酯、單硬脂酸酯、三硬月旨 酸酯、單油酸酯和三油酸酯。
d) 卵磷脂，例如大豆磷脂，例如已知的和從Lipoid以商品名Lipoid 商購(gòu)可獲得的；或卵磷脂，例如已知的和從Nattermann以商品名 Phospholipon 90商購(gòu)可獲得的、來(lái)自Degussa， Bioactives的Epikuron 100H或Epikuron 145V、 Epikuron 170或Epikuron 200。
優(yōu)選的是，應(yīng)用泊洛沙姆、吐溫20和/或吐溫80。
e) 天然或氬化蓖麻油和環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物。天然或氫化蓖麻油可以 與環(huán)氧乙烷以摩爾比約1:35至約1:60反應(yīng)，任選從產(chǎn)品中除去聚乙二醇 組分。多種此類(lèi)表面活性劑是商購(gòu)可獲得的。特別適合的是以商標(biāo) CREMOPHOR獲得的聚乙二醇-氫化蓖麻油。特別適合的是 CREMOPHOR RH 40，其鬼化值為約50至60,酸值小于約1，含水量 (Fischer)小于約2%, ni^為約1.453至1.457并且HLB為約14至16;和 CREMOPHOR RH 60，其急化值為約40至50，酸值小于約1, ;^Hi小于 約1 ，含水量(Fischer)為約4.5%至5.5% ， nD25為約1.453至1.457并且HLB 為約15至17。此類(lèi)特別優(yōu)選的產(chǎn)品是CREMOPHORRH40。也適合的是 聚乙二醇蓖麻油，例如以商品名CREMOPHOR EL可獲得的，其分子量(通 過(guò)蒸汽滲透壓測(cè)定法)為約1630，皂化值為約65至70,酸值為約2， 為約28至32并且nD25為約1.471 。
也可以應(yīng)用的類(lèi)似或相同的產(chǎn)品是以商標(biāo)NIKKOL(例如NIKKOL HCO-40和HCO-60)、 MAPEG(例如MAPEG CO-40h)、 INCROCAS(例 如INCROCAS 40)和TAGAT(例如聚氧乙烯-甘油-脂肪酸酯，例如TAGAT RH40;和TAGAT TO, HLB值為11.3的聚氧乙烯-甘油-三油酸酯；優(yōu)選 TAGAT TO)可獲得的。在引用的Fiedler中進(jìn)一步描述了這些表面活性劑。
f) 聚氧乙烯脂肪酸酯，例如已知類(lèi)型的和以商標(biāo)MYRJ(引用的 Fiedler, 2，第1042-1043頁(yè))商購(gòu)可獲得的聚氧乙烯硬脂酸酯。此類(lèi)特別優(yōu) 選的產(chǎn)品是D"為約1.1、熔點(diǎn)為約40至44。C、 HLB值為約16.9、酸值為約0至1并且急化值為約25至35的MYRJ 52。
g) Diocusate鹽，例如二辛基磺基琥珀酸鹽或二-[2-乙基己基琥珀酸鹽 (引用的Fiedler, i，第487頁(yè))。
h) 丙二醇單-和二脂肪酸酯，例如丙二醇二辛酸酯(也是已知的并且以 商標(biāo)MIGLYOL840商購(gòu)可獲得)，丙二醇二月桂酸酯、丙二醇羥^i^更脂酸 酯、丙二醇異硬脂酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇蓖麻油酸酯、丙二醇硬 脂酸酯等(引用的Fiedler,;，第1285頁(yè))。
i) 聚氧乙烯烷基醚，例如以商標(biāo)BRIJ商購(gòu)可獲得的那些，例如Brij 92V和Brij 35。
j)生育酚酯，例如乙酸生育酚酯和琥珀酸生育酚酯。 也可以應(yīng)用表面活性劑的組合。
在用于包埋本發(fā)明化合物的聚合物是酯的情況中，本發(fā)明的微粒優(yōu)選 進(jìn)一步包含堿性化合物例如堿性鹽，例如堿性碳酸鋅、氫氧化鎂、碳酸鎂， 或魚(yú)精蛋白，例如人魚(yú)精蛋白或鮭魚(yú)魚(yú)精蛋白，或具有胺殘基的天然或合 成的聚合物例如聚賴(lài)氨酸或曱基丙烯酸二甲氨基乙酯。
對(duì)于這些和本文提及的其它賦形劑和方法參考關(guān)于該主題的廣泛的文 獻(xiàn)，參見(jiàn)特別是Handbook of Pharmaceutical Excipients(藥物賦形劑手冊(cè))， 第二版，Ainley Wade和Paul J. Weller編，American Pharmaceutical Association, Washington, USA and Pharmaceutical Press, London; 和 Lexikon der Hilfsstoffe fiir Pharmazie， Kosmetik和angrenzende Gebiete， H.P. Fiedler編，第四版，Editio Cantor、 Aulendorf和較早版本，將其并 入本文作為參考。
可以用于制備本發(fā)明微粒的方法可以是本領(lǐng)域常規(guī)的或已知的或者基 于此類(lèi)方法的方法，例如在L. Lachman等人，The Theory and Practice of Industrial Pharmacy(工業(yè)藥學(xué)的理論和實(shí)踐)，第3版，1986; H. Sucker 等人，Pharmazeutische Technologic Thieme， 1991; Hager，s Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 第四版(Springer Verlag， 1971); Remington's Pharmaceutical Sciences(雷明頓的藥物科學(xué))，第13版，(MackPubl.， Co., 1970)或之后的版本以及在E. Mathiowitz，s Encyclopedia of ControlledDrug Delivery(Mathiowitz的控制的藥物釋放百科全書(shū)(John Wiley & Sons, Inc, 1999)中描述的那些。
典型地，本發(fā)明的微粒通過(guò)以下方法制備。
另一方面，本發(fā)明提供了制備本發(fā)明的微^立的方法，該方法包括
(i) 內(nèi)有樹(shù)目的制備，包括
(ia) 將聚合物溶于適合的有機(jī)溶劑或溶劑混合物中， 并且任選地
-將影響孔隙率的試劑溶于或分歉于在步驟(ia)中獲得的溶液中，或 -將堿性鹽加入至在步驟(ia)中獲得的溶液中， -將表面活性劑加入至通過(guò)步驟(ia)中獲得的溶液中；
(ib) 將本發(fā)明化合物懸浮于在步驟(ia)中獲得的聚合物溶液中，或 將本發(fā)明化合物溶于可以與步驟(ia)中應(yīng)用的溶劑混溶的溶劑中并且
將所述溶液與聚合物溶液混合，或
將本發(fā)明化合物直接溶于聚合物溶液中，或
將水溶性鹽形式的本發(fā)明化合物溶于水相中并且將所述水溶液與聚合 物溶液(ia)乳化；
(ii) 外7jc相的制備，包括
(iia) 制備緩沖液，例如乙酸鹽或磷酸鹽緩沖液，并且
(iib) 將穩(wěn)定劑溶于在步驟(iia)中獲得的溶液中；
(iii) 將內(nèi)有^目與外7jc相混合，例如用產(chǎn)生高剪切力的裝置，例如用 渦輪或靜態(tài)混合器，以形成乳劑；并且
(iv) 通過(guò)溶劑蒸發(fā)或溶劑提取，例如交叉流過(guò)濾將賴(lài)4立石更化，洗滌微 粒，例如用水洗滌，收集并且干燥孩t粒，例如凍干或真空干燥微粒。
用于聚合物的適合的有機(jī)溶劑包括例如乙酸乙酯、丙酮、THF、乙腈 或卣代烴，例如二氯曱烷、氯仿或六氟異丙醇。 步驟(iib)中的穩(wěn)定劑的適合的實(shí)例包括
a)聚乙烯醇(PVA)，優(yōu)選重量平均分子量約10,000至約150,000 Da、 例如約30,000 Da。當(dāng)在20C下以4%水溶液或通過(guò)DIN 53015測(cè)量時(shí)聚乙 烯醇最佳具有動(dòng)態(tài)粘度為約3至9 mPa s的低粘度。適合的是，聚乙烯醇可以通過(guò)水解聚乙酸乙烯酯獲得。優(yōu)選的是，聚乙酸乙烯酯的含量是約10 至約90。/。聚乙烯醇。水解度最佳為約85至約89。/。。典型地，殘留的乙酰 基含量為約10至12%。優(yōu)選的商標(biāo)包括從Clariant AG Switzerland可獲 得的Mowiol 4-88、 8-88和18-88。
優(yōu)選的是，聚乙烯醇以占外7JC相體積重量的約0.1至約5%、例如約 0.5%的量存在。
b) 羥乙基纖維素(HEC)和/或羥丙基纖維素(HPC)，例如通過(guò)將纖維素 分別與環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷反應(yīng)形成的。HEC和HPC是以寬范圍的粘度 類(lèi)型可獲得的；優(yōu)選粘度是中等的。優(yōu)選的商標(biāo)包括來(lái)自Hercules Inc.的 Natrosol ,例如Natrosol 250MR，和來(lái)自Hercules Inc的Klucel 。
優(yōu)選的是，HEC和/或HPC以占外7jc相重量的約0.01至約5%、例如 約0.5%的總量存在；
c) 聚乙烯吡咯烷酮，分子量適合的是在約2，000和20,000 Da之間。 適合的實(shí)例包括那些通常已知的平均分子量為約2,500 Da的聚維酮K12 F，平均分子量為約8,000 Da的聚維酮K15，或平均分子量為約10,000 Da 的聚維酮K17。優(yōu)選的是，聚乙烯吡咯烷酮以占外水相體積重量的約0.1% 至約50%、例如10%的量存在。
d) 明膠，優(yōu)選豬或魚(yú)明膠。最佳的是，在20"C下對(duì)于10%溶液明膠 的粘度為約25至約35 cps。 10%溶液的pH典型地是約6至約7。適合的 商標(biāo)具有高分子量，例如從Norland Products Inc， Cranbury New Jersey USA可獲得的Norland高分子量魚(yú)明膠。
優(yōu)選的是，明膠以占外7jc相體積重量的約0.01至約5%、例如約0.5% 的量存在。
優(yōu)選的是，應(yīng)用聚乙烯醇。優(yōu)選的是，不應(yīng)用明膠。優(yōu)選的是，賴(lài)^立 中沒(méi)有明膠的。
微粒的直徑可以是數(shù)亞微米至數(shù)毫米、例如約0.01微米至約2 mm、 例如約0.1微米至約500微米。對(duì)于藥物微粒，需要的直徑最大是約250 微米、例如1至250微米、例如10至200微米、優(yōu)選10至130微米、更 優(yōu)選10至卯微米，例如以便容易通過(guò)注射針。植入劑可以是例如約1至
1210 cubic nirn。
微粒和單位劑量的含量均一性極好。單位劑量可以制備為理論劑量的 約75%至約125%、例如約85至約115%、例如約90至約110%或約95 至約105%。
干燥狀態(tài)的孩t?？梢岳缭陬A(yù)填充的注射器或小瓶中與抗凝聚劑例如 混合、例如包衣，或者例如被抗凝聚劑層覆蓋。
適合的抗凝聚劑包括例如甘露醇、葡萄糖、右旋糖、蔗糖、氯化鈉， 或水溶性聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇，例如具有上文描述的性 質(zhì)。
優(yōu)選的是，抗凝聚劑以占微粒重量的約0.1至約10%、例如約4%的 量存在。
施用之前，將微粒懸浮于適合用于注射的載體中。優(yōu)選的是，所述的 栽體是基于水的。但是，當(dāng)用水作為載體時(shí)，本發(fā)明的樹(shù)啦可能不懸浮并
且可能漂浮在7JC相的頂部。
為了改善本發(fā)明的微粒懸浮于7JC介質(zhì)中的能力，載體優(yōu)選包含濕潤(rùn)劑。 選擇濕潤(rùn)劑以使微粒在栽體中快速并且適合地懸浮。優(yōu)選的是，微粒被載 體快速潤(rùn)濕并且在其中快速形成懸浮液。
因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供了藥物組合物，該藥物組合物包含本發(fā)明微 粒和包含濕潤(rùn)劑的基于水的載體。
將本發(fā)明微粒懸浮于基于水的載體中的適合的濕潤(rùn)劑包括非離子表面 活性劑例如泊洛沙姆，或聚氧乙烯-失水山梨醇-脂肪酸酯，其特征已經(jīng)在
上文描述過(guò)了?？梢詰?yīng)用濕潤(rùn)劑的混合物。優(yōu)選的是，濕潤(rùn)劑包括Pluronic F68、 p土溫20和/或"土溫80。
濕潤(rùn)劑可以以占被施用組合物重量的約0.01至約1%存在、優(yōu)選0.01 至0.5%并且可以以約0.01至5 mg/mL載體存在、例如約2 mg/mL。
優(yōu)選的是，載體進(jìn)一步包含張力劑，例如甘露醇、氯化鈉、葡萄糖、 右旋糖、蔗糖或甘油。張力劑優(yōu)選是甘露醇。
選擇張力劑的量以調(diào)節(jié)被施用的組合物的等滲性。在微粒中包含張力 劑的情況中，例如為了減少上文提及的凝聚，張力劑的量將被理解為兩者
13的和。例如，甘露醇優(yōu)選可以是占被施用的組合物重量的約1%至約5%、 優(yōu)選約4.5%。
優(yōu)選的是，載體進(jìn)一步包含增稠劑。適合的增稠劑包括羧甲基纖維素 鈉(CMC-Na)、山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮或單硬脂酸鋁。
CMC-Na具有低粘度。實(shí)施方案可以如上文所述。典型的是，CMC-Na 具有低分子量。當(dāng)作為1。/。(w/v)水溶液在25'C下在軸1為60 rpm的 Brookfield LVT粘度儀中測(cè)量時(shí)，粘度可以是約1至約30 mPa s、例如約 10至約15 mPa s，或者對(duì)于NaCMC 7LF(低分子量)的0.1至1%水溶液， 粘度為1至15 mPa*s。
可以應(yīng)用具有上文所述的性質(zhì)的聚乙烯吡咯烷酮。
增稠劑、例如CMC-Na可以以占賦形劑的約0.1至約1%、例如約0.7% 或約1.75%的量存在，例如在賦形劑中的濃度為約1至約30 mg/mL、例 如約7 mg/mL或約17.5 mg/mL。
在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供了藥盒，該藥盒包含本發(fā)明樹(shù)啦和本發(fā) 明載體。例如，藥盒可以包含孩史粒和約1至約5 mL、例如約2 mL本發(fā)明 載體，所述的微粒包含確定量的被施用的本發(fā)明化合物，例如以下描述的。
在一個(gè)實(shí)施方案中，任選與抗凝聚劑混合的干燥孩i?？梢蕴畛渲寥萜?、 例如小瓶或注射器中，并且被滅菌，例如應(yīng)用Y-輻射滅菌。施用前，可以 通過(guò)加入適合的載體、例如上文描述的載體將孩史粒懸浮于容器中。例如， 任選與抗凝聚劑、增稠劑和/或張力劑混合的微粒以及用于混懸的載體可以 分別置于雙室注射器中。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，在無(wú)菌條件下，任選與抗凝聚劑混合的干燥的 無(wú)菌微?？梢詰腋∮谶m合的載體、例如上文描述的載體中，并且填充至容 器、例如小瓶或注射器中。然后載體的溶劑、例如水可以除去，例如通過(guò) 凍干或真空蒸發(fā)除去，從而在容器中形成微粒和載體的固體組分的混合物。 施用前，通過(guò)加入適合的載體、例如水、例如用于輸注的水或優(yōu)選低摩爾 濃度的磷酸鹽緩沖溶液，可以將微粒和載體的固體組分懸浮于容器中。例 如，樹(shù)^立混合物、任選抗凝聚劑和載體的固體組分以及用于懸浮的載體、 例如水可以分別置于雙室注射器中。給個(gè)體施用芳香酶抑制劑的方法，該方法包括給需要該治療的個(gè)體非 腸道施用上文定義的儲(chǔ)庫(kù)制劑，特別用于治療癌癥，優(yōu)選乳腺癌。
在本發(fā)明的方法中應(yīng)用的藥物優(yōu)選是芳香酶抑制劑。芳香酶抑制劑的
實(shí)例包括選自下列的芳香酶抑制劑依西美坦、福美坦、氨魯米特、伏氯 唑、法倔唑、阿那曲哇、來(lái)曲唑、羅谷亞胺、吡魯米特、曲洛司坦、睪內(nèi) 脂、阿他美坦、l-甲基-l，4-雄二烯-3，17-二酮以及這些化合物的可藥用鹽。
在本發(fā)明的方法和制劑中應(yīng)用的最優(yōu)選的芳香酶抑制劑可以是來(lái)曲 唑，其公開(kāi)于1990年12月18日公布的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4，978，672中。本發(fā)明 的制劑特別用于幾乎不溶于水的化合物來(lái)曲唑。
指出了芳香酶抑制劑用于治療腫瘤、特別是乳腺癌，其中可以長(zhǎng)期應(yīng) 用該藥物。
本發(fā)明的微粒和組合物的活性和特征可以在標(biāo)準(zhǔn)臨床或動(dòng)物試驗(yàn)中指出。
本發(fā)明化合物歷經(jīng)數(shù)周至至多6個(gè)月、優(yōu)選歷經(jīng)至少2至3個(gè)月從本 發(fā)明微粒和本發(fā)明組合物中釋放出來(lái)。
本發(fā)明組合物的適合劑量將當(dāng)然例如取決于被治療的病癥(例如疾病 類(lèi)型或耐藥性)、應(yīng)用的藥物、預(yù)期的效果和施用方式而不同。
在本發(fā)明中認(rèn)為術(shù)語(yǔ)微球、微嚢、微粒、納米粒和納米球可以互換， 并且表示藥物被聚合物包嚢，優(yōu)選藥物分布遍及聚合物中，該聚合物然后 是藥物的基質(zhì)。在那種情況中，優(yōu)選應(yīng)用術(shù)語(yǔ)微球或納米球或者更通常應(yīng) 用孩先?；蚣{米粒。
也可以通過(guò)其它本身已知的方法制備緩釋制劑，例如如果藥物對(duì)于制 備植入劑足夠穩(wěn)定，那么通過(guò)在聚丙交酯-乙交酯、特別是例如上文描述的 或它們的混合物中的包含芳香酶抑制劑、例如來(lái)曲唑的微?；蚣{米粒(通過(guò) 將芳香酶抑制劑與聚合物混合獲得的)在例如70至100。C的溫度下加熱并 且擠壓并且冷卻壓制物，然后將擠壓物切割并且任選洗滌和干燥。
本發(fā)明制劑最佳在無(wú)菌務(wù)降下制備。
本發(fā)明制劑可以以?xún)?chǔ)庫(kù)形式、例如可注射孩史球、^v劑或半固體制劑 應(yīng)用。它們可以以常規(guī)方式施用，例如皮下或肌內(nèi)注射，例如其中涉及藥物
的已知適應(yīng)證o
對(duì)于來(lái)曲唑的所有已知適應(yīng)癥可以施用包含來(lái)曲唑的緩釋制劑，例如
作為在US 4,978,672中公開(kāi)的芳香酶抑制劑并且最特別用于乳腺癌。
緩釋制劑最佳包含在生物可降解的生物可相容的聚合物載體中的芳香
酶抑制劑、例如來(lái)曲唑，當(dāng)以每kg動(dòng)物體重10 mg來(lái)曲唑的劑量皮下施
用于大鼠時(shí)，顯示在30天期間或最佳在60天期間來(lái)曲唑在血漿中的濃度
至少為0.3 ng/mL并且優(yōu)選4氐于20 ng/mL。
可選擇的是，緩釋制劑最佳包含在生物可降解的生物可相容的聚合物
栽體中的芳香酶抑制劑、例如來(lái)曲唑，當(dāng)以每kg體重5mg的劑量肌內(nèi)施
用于兔時(shí)，顯示在50天期間芳香酶抑制劑的濃度至少為0.3 ng/mL并且最
佳濃度為至多20ng/mL。
以下實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明
聚合物的Mw表示應(yīng)用聚苯乙烯作為標(biāo)準(zhǔn)通過(guò)GLPC確定的分子量。 實(shí)施例1
將lg聚(D，L，-丙交酯-乙交酯)(50:50)摩爾、多^fU生約1.7，在磁力攪 拌下溶于lOmL二氯曱烷中，然后加入75mg來(lái)曲唑。將藥物(DS)溶解。 將溶液通過(guò)高速渦輪(Niro Atomizer)噴霧并且將小滴在溫氣流中干燥產(chǎn)生 孩吏?；蚣{米粒。將孩i?；蚣{米粒通過(guò)旋風(fēng)分離器收集并且在室溫下在真空 箱中干燥過(guò)夜。將微?；蚣{米粒用1/15摩爾醋酸鹽緩沖液pH 4.0洗滌5 分鐘并且在室溫下在真空箱中再次干燥。72小時(shí)后，將孩i粒或納米粒篩分 (0.125 mm篩目大小)以獲得終產(chǎn)物。
實(shí)施例2
將適合量的PLGA聚合物溶于適合量的二氯甲烷中以得到適合的聚合 物濃度。將適合量的藥物稱(chēng)重至玻璃燒杯中并且將聚合物溶液傾倒入藥物 中。
對(duì)于藥物載量為40%并且聚合物濃度為7.0%的^^立或納米粒，數(shù)目 如下將3 g PLGA聚合物溶于40 g 二氯甲烷中以得到7.0。/。(w)聚合物溶 液。將2.0 g來(lái)曲唑稱(chēng)重至玻璃燒杯中并且將聚合物溶液傾倒入藥物中并且
16攪拌直至溶解。
將10.00 g聚乙烯醇PVA 18-88、 3.62 g 101^04和15.14 g Na2HP04 溶于2.00 L去離子水中以形成緩沖至pH 7.4的0.5% PVA 18-88溶液。
通過(guò)在靜態(tài)混合器(SMXS DN 6， 20元件)中泵入兩相將聚合物/藥物溶 液與0.5%PVA18-88溶液混合。將勻化的OAV乳劑收集至預(yù)裝有1 L緩 沖的PVA溶液的2 L玻璃燒杯中。
然后將O/W乳劑用安裝有膜泵和陶瓷膜(0.8 nm)的交叉流過(guò)濾單元濃 縮。然后將微:?；蚣{米粒用水透析過(guò)濾(diafiltrate)并且加入凍干用濃縮載 體。將微?；蚣{米粒懸浮于載體溶液中，然后填充至小瓶中并且凍干。
結(jié)果，通過(guò)該方法形成了微?；蚣{米粒。用該方法制備，孩i?；蚣{米 粒通過(guò)劑量為30 kGy的Y-輻射滅菌。
實(shí)施例3
將適合量的PLGA聚合物溶于適合量的二氯曱烷中以得到適合的聚合 物濃度。將適合量的藥物稱(chēng)重至玻璃燒杯中并且將聚合物溶液傾倒入藥物 中。
對(duì)于藥物載量為30%并且聚合物濃度為10%的微粒或納米粒，數(shù)目如 下將5.6 g PLGA聚合物溶于50.4 g 二氯甲烷中以得到10.0。/。(w)聚合物 溶液。將2.4 g來(lái)曲唑稱(chēng)重至玻璃燒杯中并且將聚合物溶液傾倒入藥物中并 且攪拌直至溶解。
將10.00 g聚乙烯醇PVA 18-88、 3.62 g KH2P04和15.14 g Na2HP04 溶于2.00 L去離子水中以形成緩沖至pH 7.4的0.5%PVA 18-88溶液。
通過(guò)在靜態(tài)混合器(SMXS DN 6， 20元件)中泵入兩相將聚合物/藥物溶 液與0.5%PVA18-88溶液混合。將勻化的O/W乳劑收集至預(yù)裝有1 L緩 沖的PVA溶液的2 L玻璃燒杯中。
然后將O/W乳劑在攪拌下加熱以使溶劑易于蒸發(fā)，然后冷卻至室溫。 隨后將孩吏?；蚣{米粒收集在過(guò)濾器上并且用水洗滌。將孩史粒或納米粒干燥， 然后填充至小瓶中。
結(jié)果，通過(guò)該方法形成了樹(shù)4立或納米粒。用該方法制備，孩^立或納米 粒通過(guò)劑量為30 kGy的Y-輻射滅菌。實(shí)施例4
將適合量的PLGA聚合物溶于適合量的二氯曱烷中以得到適合的聚合 物濃度。將適合量的藥物稱(chēng)重至玻璃燒杯中并且將聚合物溶液傾倒入藥物 中。
對(duì)于藥物載量為30%并且聚合物濃度為15%的微?；蚣{米粒，數(shù)目如 下將8.4 g PLGA聚合物溶于47.6 g 二氯曱烷中以得到15.0。/。(w)聚合物 溶液。將2.4 g來(lái)曲唑稱(chēng)重至玻璃燒杯中并且將聚合物溶液傾倒入藥物中并 且攪拌直至溶解。
將10.00 g聚乙烯醇PVA 18-88、 3.62 g KH2P04~ 15.14 g Na2HP04 溶于2.00 L去離子水中以形成緩沖至pH 7.4的0.5%PVA 18-88溶液。
通過(guò)在靜態(tài)混合器(SMXS DN 6， 20元件)中泵入兩相將聚合物/藥物溶 液與0.5%PVA18-88溶液混合。將勻化的O/W乳劑收集至預(yù)裝有1 L緩 沖的PVA溶液的2 L玻璃燒杯中。
然后將O/W乳劑在攪拌下加熱以使溶劑易于蒸發(fā)，然后冷卻至室溫。 隨后將微?；蚣{米粒收集在過(guò)濾器上并且用水洗滌。將孩i?；蚣{米粒干燥， 然后填充至小瓶中。
結(jié)果，通過(guò)該方法形成了微:?；蚣{米粒。用該方法制備，孩史?；蚣{米 粒通過(guò)劑量為30 kGy的，輻射滅菌。
實(shí)施例5
通過(guò)實(shí)施例2制備的制劑的組合物描述如下 實(shí)驗(yàn)室皿的正常批次大小5g 藥物載量40。/。w/w藥物產(chǎn)品 聚合物濃度10。/。w/v二氯曱烷
賦形劑量mg/g
弗隆(CGS 20267)400
聚(丙交酯-乙交酯)600
凍干用賦形劑(在1 mL中) 甘露醇38 mg
18羧曱基纖維素鈉14 mg
Plu醒ic F682 mg
制備后除去加工材料量g
CH2C12(D:1.325)7.95
聚乙烯醇18-88
Na2HP047.57
KH2P041.81
WFIAd 1007
實(shí)施例4:載體組合物A至G
將表3中給出量的CMC-Na、甘露醇和Pluronic F68在磁力攪拌器的 劇烈攪拌下溶于約15 mL溫度為約90。C的熱去離子水中。將產(chǎn)生的澄清溶
液冷卻至2(TC并且用去離子水補(bǔ)充至20.0 mL。 表3(量以g給出)
ABCDEFG
CMC-Na000.050.140.280.350.40
甘露醇01.040.990.900.760.740.68
Pluronic F680.040.040.040.040.040.040.04
實(shí)施例5:
在6R小瓶中，將867 mg實(shí)施例1-4的賴(lài)t粒懸浮于2.0 mL組合物D
的載體中。將懸浮液通過(guò)振搖勻化約30秒。重組的混懸液可以不用20計(jì) 量注射針?lè)忾]而注射。 實(shí)施例6:
將867 mg實(shí)施例1-4的孩t粒在1 mL載體組合物E中重組，用推近式 混合器在400 rpm下勻化1至12小時(shí)，然后在Telstar凍干機(jī)中凍干。
孩^立凍干物與1 mL純水(WBU)的重組使微?？焖俨⑶液芎玫貪?rùn)濕， 其可以不用20計(jì)量注射針?lè)忾]注射。
19
權(quán)利要求
1. 微粒，該微粒包含在聚合物基質(zhì)中的芳香酶抑制劑，其中所述芳香酶抑制劑分布遍及所述聚合物基質(zhì)中。
2. 權(quán)利要求l的微粒，其中芳香酶抑制劑在聚(D，L-丙交酯-乙交酯)葡 萄糖的聚合物基質(zhì)中。
3. 緩釋制劑，該緩釋制劑包含權(quán)利要求l的微粒。
4. 緩釋制劑，該緩釋制劑包含權(quán)利要求2的微粒。
5. 權(quán)利要求2的孩M立，其中表面沒(méi)有芳香酶抑制劑。
6. 直徑在1至250微米之間的微粒，該微粒包含游離堿、酸加成鹽或 #物形式的來(lái)曲唑，其在多元醇的40/60至60/40聚丙交酯-乙交酯酯的 生物可降解、生物可相容的聚合物基質(zhì)中，所述多元醇選自l)包含具有3 至6個(gè)羥基的醇的(C^6)碳鏈，2)單糖和3)二糖，并且所述酯化的多元醇具 有至少3個(gè)聚丙交酯-乙交酯鏈。
7. 權(quán)利要求6的微粒，其中所述來(lái)曲唑以15%至40%的藥物載量存 在并且所述來(lái)曲唑分布遍及所述聚合物基質(zhì)中。
8. 藥物緩釋制劑，該藥物緩釋制劑包含作為活性成分的芳香酶抑制劑 或其可藥用鹽以及一種或多種不同的聚丙交酯-乙交酯聚合物(PLGA)。
9. 權(quán)利要求8的藥物組合物，其中PLGA作為聚合物混合物存在。
10. 權(quán)利要求8或9的藥物組合物，其中至少一種PLGA是直鏈的。
11. 權(quán)利要求8-10中任意一項(xiàng)的藥物組合物，其中活性成分的釋放在 2周至6個(gè)月之間。
12. 權(quán)利要求8-11的藥物組合物，其是孩吏粒、半固體或植入劑形式。
13. 權(quán)利要求12的藥物組合物，其是孩i粒形式。
14. 權(quán)利要求13的藥物組合物，其中微粒的直徑在1微米至250微米 之間。
15. 權(quán)利要求14的藥物組合物，其中微粒用抗凝聚劑覆蓋或包衣。
16. 權(quán)利要求15的藥物組合物，其中抗凝聚劑以占微粒重量的3%至 5%的量存在。
17. 權(quán)利要求8至16中任意一項(xiàng)的藥物組合物，其通過(guò)，輻射滅菌。
18. 權(quán)利要求8至16中任意一項(xiàng)的藥物組合物在長(zhǎng)期保持治療癌癥、 特別是乳腺癌中的用途。
19. 在癌癥患者、特別是乳腺癌患者中施用來(lái)曲唑或其可藥用鹽以長(zhǎng) 期保持治療的方法，所述方法包括給需要來(lái)曲唑或其可藥用鹽的患者施用 權(quán)利要求8至17中任意一項(xiàng)的藥物組合物。
20. 制備權(quán)利要求13的微粒的方法，該方法包括(i) 制備內(nèi)有W目，包括(ia) 將聚合物溶于適合的有機(jī)溶劑或溶劑混合物中；(ib) 將藥物溶于/懸浮于/乳化于步驟(ia)中獲得的聚合物溶液中；(ii) 制備包^^急定劑的外水相；(iii) 將內(nèi)有樹(shù)目與外7jc相混合以形成乳劑；并且(iv) 通過(guò)溶劑提取將微粒硬化并且洗滌并且應(yīng)用交叉流超濾將微粒濃縮；(v) 將微粒濃縮物懸浮于載體溶液中，隨后將孩l粒凍干。
21. 施用藥盒，該施用藥盒包含在小瓶中的權(quán)利要求8至17中任意一 項(xiàng)的藥物組合物以及在安瓿、小瓶或預(yù)填充注射器中的基于水的載體，或 者孩l粒和栽體在雙室注射器中分開(kāi)。
22. 納米粒，該納米粒包含在聚合物基質(zhì)中的芳香酶抑制劑，其中所 述芳香酶抑制劑分布遍及所述聚合物基質(zhì)中。
23. 權(quán)利要求l的納米粒，其中芳香酶抑制劑在聚(D，L-丙交酯-乙交酯) 葡萄糖的聚合物基質(zhì)中。
24. 緩釋制劑，該緩釋制劑包含權(quán)利要求l的納米粒。
25. 緩釋制劑，該緩釋制劑包含權(quán)利要求23的納米粒。
26. 權(quán)利要求23的納米粒，其中表面沒(méi)有芳香酶抑制劑。
27. 直徑小于1微米的納米粒，該納米粒包含游離堿、射口成鹽或絡(luò) 合物形式的來(lái)曲唑，其在多元醇的40/60至60/40聚丙交酯-乙交酯酯的生 物可降解、生物可相容的聚合物基質(zhì)中，所述多元醇選自1)包含具有3至 6個(gè)羥基的醇的(C3-6)碳鏈，2)單糖和3)二糖，并且所述酯化的多元醇具有至少3個(gè)聚丙交酯-乙交酯鏈，其中所述來(lái)曲唑的藥物載量為15%至40% 并且所述來(lái)曲唑分布遍及所述聚合物基質(zhì)中。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了微?；蚣{米粒，該微?；蚣{米粒包含在聚合物基質(zhì)、優(yōu)選聚(丙交酯-乙交酯)葡萄糖中的芳香酶抑制劑、優(yōu)選來(lái)曲唑。本發(fā)明還公開(kāi)了包含所述微粒的緩釋制劑和所述制劑在治療癌癥中的用途。
文檔編號(hào)A61K9/14GK101511341SQ200780022365
公開(kāi)日2009年8月19日 申請(qǐng)日期2007年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月22日
發(fā)明者M·里門(mén)施尼特, O·蘭伯特, V·武切諾維奇 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司