緩釋劑型的制作方法
【專利說明】
[0001] 本發(fā)明申請(qǐng)是基于申請(qǐng)日為2009年6月2日、申請(qǐng)?zhí)枮?00980160530. X (國際申 請(qǐng)?zhí)枮镻CT/CN2009/072099)、名稱為"緩釋劑型"的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及包含含有生物活性成分的芯、覆蓋所述芯的半透膜和至少一個(gè)通過所 述半透膜的通道的滲透劑型。
【背景技術(shù)】
[0003] 滲透劑型從美國專利 3, 845, 770 ;3, 916, 899 ;4, 034, 758 ;4, 077, 407 ;4, 327, 725 ; 和4, 783, 337得知。滲透劑型的開發(fā)由Alza用ORO Stm (-種初步的口服滲透系統(tǒng)）的開 發(fā)所開拓。滲透劑型根據(jù)滲透原理工作和以近零級(jí)分布（near zero order profile)遞送 藥物。滲透劑型包含含有生物活性成分的芯和覆蓋所述芯的半透膜。半透膜（也經(jīng)常稱為 半透壁）對(duì)于含水外部流體如胃液或腸液可滲透通過，并允許所述外部流體透過膜和任選 地溶解所述生物活性成分。所述膜對(duì)于外部流體的溶液或懸浮液中的活性成分的通過基本 上是不可滲透的。提供貫穿所述壁的滲透通道以將外部流體的溶液或懸浮液中的活性成分 遞送至環(huán)境，而不是經(jīng)由通過所述膜的擴(kuò)散來遞送。滲透劑型允許活性成分延長釋放。如 果滲透劑型包含在外部流體中不溶的活性成分，那么滲透劑型經(jīng)常包含聚合物溶脹劑，所 述聚合物溶脹劑在與外部流體接觸后膨脹并推動(dòng)活性成分通過通道。WO 2006/046114披露 了滲透劑型，其本質(zhì)上由包含藥物層和推動(dòng)層的芯、圍繞所述芯的半透膜和在所述半透膜 中的至少一個(gè)通道組成。
[0004] 上述專利公開披露，在形成半透膜中可用的材料為纖維素酯類、纖維素二酯類、纖 維素三酯類、纖維素醚類、纖維素酯-醚類、乙酸纖維素、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、乙 酸丙酸纖維素和乙酸丁酸纖維素。中國專利公開CN1923184-A披露了鹽酸文拉法辛（一種 水溶性藥物）的滲透性釋放片劑劑型?？蒯尨乜淄饧訚B透泵片劑包含片狀芯和包衣。所述 包衣包含選自乙酸纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和/或聚丙烯酸類樹脂的成膜 聚合物中的一種或多種以及還包含20-45wt. %的成孔劑，例如糖、氯化鈉、山梨醇、聚乙二 醇或羥丙基纖維素，基于包衣的重量。所述包衣也可包含增塑劑，例如檸檬酸三乙酯、癸二 酸二丁酯、鄰苯二甲酸酯和/或聚乙二醇4000。不幸地，這種包衣不具有足夠的膜強(qiáng)度以及 可被通常包含在滲透釋放片劑中的聚合物溶脹劑破壞。
[0005] 最優(yōu)選和熟知的半透膜材料是乙基纖維素。許多商用滲透劑型如ALZA開發(fā)的 OROS? Push-Pul 1?系統(tǒng)包含乙酸纖維素作為成膜材料用于半透膜。在制造滲透劑型的 過程中，通常用溶解在有機(jī)溶劑中的半透膜原料包覆包含生物活性成分的成形的芯。當(dāng)滲 透劑型包含乙酸纖維素作為半透膜成膜材料時(shí)，在個(gè)體如人類攝取該滲透劑型和所述生物 活性成分開始釋放之間存在明顯的滯后時(shí)間。而且，為制備半透膜，乙酸纖維素不得不溶解 在丙酮中，因?yàn)榘踩蜻@是不理想的。
[0006] 本領(lǐng)域技術(shù)人員進(jìn)行了數(shù)種嘗試以克服這種滯后時(shí)間。最常用的方法是用包含所 述生物活性成分的外部即釋覆層包覆滲透劑型。不幸地，這種另外的外部即釋覆層增加滲 透劑型的復(fù)雜性和成本。而且，由于產(chǎn)品安全原因，包含所述生物活性成分的外部覆層經(jīng)常 是不理想的。
[0007] 因此，理想的是提供不包含乙酸纖維素作為半透膜成膜材料的新滲透劑型。更理 想的是，提供在攝取滲透劑型和包含乙酸纖維素作為半透膜成膜材料的滲透劑型開始釋放 生物活性成分之間沒有明顯滯后時(shí)間的新滲透劑型。
[0008] 特別理想的是，提供這樣的新滲透劑型，這種新滲透劑型在與含水液體開始接觸 后的2-12小時(shí)內(nèi)提供基本上零級(jí)分布。還特別理想的是，提供這樣的新滲透劑型，這種新 滲透劑型具有足夠的膜強(qiáng)度，使得它不被通常包含在滲透劑型中的聚合物溶脹劑破壞。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的一個(gè)方面為滲透劑型（101，201，301)，其包含：
[0010] (a)包含生物活性成分（204)的芯（102, 202, 302);
[0011] (b)覆蓋所述芯的半透膜（105, 205, 305);和
[0012] (c)至少一個(gè)通過半透膜的通道（106, 206, 306)，其中所述半透膜包含乙基纖維 素、丙烯酸類或甲基丙烯酸類聚合物和水可溶性增塑劑，條件是：除了水可溶性增塑劑之 外，所述半透膜不含水可溶性物質(zhì)或者包含不超過15重量％的水可溶性物質(zhì)，基于所述半 透膜的總干重。
[0013] 本發(fā)明的另一方面為制備上述滲透劑型的方法，其包括以下步驟：
[0014] I)由所述生物活性成分和任選成分形成芯；
[0015] II)用包含乙基纖維素、丙烯酸類或甲基丙烯酸類聚合物、水可溶性增塑劑和任選 成分的膜組合物包覆所述芯，從而提供半透膜；
[0016] III)在所述半透膜中創(chuàng)建至少一個(gè)通道；以及任選地
[0017] IV)將修飾層（finishing layer)施用至所述滲透劑型。
[0018] 具體地，本發(fā)明涉及如下各項(xiàng)：
[0019] 1.滲透劑型，其包含：
[0020] (a)包含生物活性成分的芯；
[0021] (b)覆蓋所述芯的半透膜；和
[0022] (c)至少一個(gè)通過所述半透膜的通道，
[0023] 其中所述半透膜包含乙基纖維素、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的均聚物或共聚物和 水可溶性增塑劑，以及其中所述乙基纖維素、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的均聚物或共聚物 和水可溶性增塑劑的總重量為85-100%，基于所述半透膜的總干重。
[0024] 2.項(xiàng)1的滲透劑型，其中所述半透膜包含10-90重量％乙基纖維素和2-60重量％ 丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的均聚物或共聚物，基于所述半透膜的總重。
[0025] 3.項(xiàng)1或2的滲透劑型，其中在所述半透膜中所述乙基纖維素和所述丙烯酸酯或 甲基丙烯酸酯的均聚物或共聚物的重量比為〇. 1-15:1。
[0026] 4.項(xiàng)1-3中的任一項(xiàng)的滲透劑型，其中所述半透膜包含2-70重量％所述水可溶性 增塑劑。
[0027] 5.項(xiàng)1-4中的任一項(xiàng)的滲透劑型，其中所述乙基纖維素、所述丙烯酸酯或甲基丙 烯酸酯的均聚物或共聚物和所述水可溶性增塑劑的總重為95-100%，基于所述半透膜的總 干重。
[0028] 6.項(xiàng)1-5中的任一項(xiàng)的滲透劑型，其中所述芯（a)包含⑴包含所述生物活性成 分的第一層和（ii)包含聚合物溶脹劑的第二層。
[0029] 7.項(xiàng)1-6中的任一項(xiàng)的滲透劑型，其中所述芯（a)包含
[0030] (ai)藥物層，其包含生物活性成分、一種或多種環(huán)氧乙烷聚合物、任選的一種或多 種粘合劑、任選的一種或多種滲透劑、任選的顏料和任選的潤滑劑；
[0031] (aii)推動(dòng)層，其包含一種或多種環(huán)氧乙烷聚合物、任選的一種或多種粘合劑、任 選的一種或多種滲透劑、任選的顏料和任選的潤滑劑；以及
[0032] 所述半透膜（b)包含乙基纖維素、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的均聚物或共聚物和 選自檸檬酸三乙酯、三醋汀、聚乙二醇和甘油的水可溶性增塑劑，條件是：除了水可溶性增 塑劑之外，所述半透膜不含水可溶性物質(zhì)或者包含不超過10重量％的水可溶性物質(zhì)，基于 所述半透膜的總干重。
[0033] 8.項(xiàng)7的滲透劑型，其中所述芯（a)包含
[0034] (ai)藥物層，其包含，基于所述藥物層的總重量，4-50重量％所述生物活性成分、 15-90重量種或多種環(huán)氧乙烷聚合物、0-10重量％-種或多種選自甲基纖維素、羥丙 基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素和聚乙烯基吡咯烷酮的粘合 劑、0-10重量