專利名稱：用于藥物控釋的口服劑型的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及在不同的人體環(huán)境中，提供控釋活性藥物成分的口服 劑型、制備這種口服劑型的方法以及這種口服劑型在藥物中的用途。
背景技術：
利用包衣來控制活性藥物的釋放速率已經受到了很大的關注，為 此，已經開發(fā)了多種不同的裝置。例如，公開號WO01/05430的國際 專利申請描述了一種可以輸送藥物的給藥裝置，該藥物表現出pH依 賴性溶解度，特別是在低pH程度(pH低于2)的溶解度大于在接近中 性程度(pH大于5)的溶解度的化合物。這種輸送裝置的特征是存在 一種包衣，該包衣在使用環(huán)境的液體中是不可滲透的，而且，也是不 能溶解的。
公開號WO95/30422的國際專利申請描述了 一系列阿齊霉素的 控釋劑型。特別是描述了一系列的劑型，這種藥劑利用于pH依賴的 包衣，減少胃腸道上部(例如，胃)暴露于高濃度的阿齊霉素。這種劑 型不是以可以釋放藥物的孔為重要特征的。
美國專利US6099859描述了 一種用于給藥抗高血糖藥物的控釋 片劑，該控釋片劑包括一個含有滲透活性藥物的片芯和一個半透膜， 其中，半透膜對于水和生物流體是可滲透的，并對于藥物是不可滲透 的。這種半透膜含有至少 一個用于釋放抗高血糖藥物的通道。
在美國專利US5004614中^侖述了另外的裝置，這些裝置利用包 衣控制活性成分的釋放速率。專利描述了擁有外部包衣的片劑片芯，該包衣對于環(huán)境流體基本上是不可滲透的。上述外部包衣可以由不〉容 于環(huán)境流體或者溶于環(huán)境流體的材料制備。在使用可溶性材料的情況 下，包衣具有足夠的厚度，以致在經過理想的活性藥物的控釋延續(xù)時 間之前，片芯不會與環(huán)境流體接觸。穿過這種不可滲透的外部包衣， 形成一個或多個孔，使得為環(huán)境流體提供一個通向片芯的通道。因此， 在吞服被包衣包裹的片劑時，胃腸流體能夠進入這些孔，并接觸或穿 透片芯，從而釋放活性成分。結果，活性成分只在孔外、并以可控制
的方式被釋放。優(yōu)選的形狀是在被包衣包裹的片劑的上表面和底面 上有 一 個圓孔。該圓孔的面積大約是被包衣包裹的片劑表面積的 10-60%。已經發(fā)現藥物釋放的速率直接與孔的直徑以及基質片芯 和活性成分的溶解度有關，允許各種藥物釋放的模式是零級釋放或者 一級釋放。
本發(fā)明基于下列發(fā)現US5004614的基本上不可滲透的包衣不適 合用于控釋全部活性成分，尤其是具藥學活性的弱堿或藥學上可接受 的鹽和溶劑化物。這種活性成分表現出顯著的pH依賴性溶解度，例 如，活性成分在大約pH2下更可溶，這與在胃中找到的區(qū)域有關， 相反，在小腸的中性條件下，即大約pH7，活性成分的溶解度降低。
我們已經發(fā)現為了對具藥學活性的弱堿或其藥學上可接受的鹽 或溶劑化物進行投藥，當活性化合物的釋放發(fā)生在不止一個pH條件 下，包衣以與pH有關的方式進行腐蝕和溶解將更有利。

發(fā)明內容
因此，本發(fā)明最大的方面是提供一種含有可蝕性片芯的口服劑 型，該片芯含有具藥學活性的弱堿或其藥學上可接受的鹽或溶劑化 物，片芯具有帶有一個或多個通向片芯的孔的包衣，其特征在于在
預定的pH條件下，包衣是可蝕性的。
本發(fā)明進一步地提供一種口服劑型，該劑型包括
(i) 可蝕性片芯，其中含有具藥學活性的弱堿或其藥學上可接受的 鹽或溶劑化物；
(ii) 在上述片芯周圍的可蝕性包衣，包衣含有一個或幾個孔，這些孔基本上完全延伸并穿過上述包衣，但是沒有穿入所述片芯，從而
把使用環(huán)境和所述片芯連通起來；
其特征在于基本上通過所述孔和所述可蝕性包衣在預定的PH 條件下的腐蝕，從可蝕性片芯釋放具有藥物活性的弱堿或其藥學上可 接受的鹽或溶劑化物。
為了免除懷疑，作為文中使用的術語"弱堿"，是指任何其共軛酸 的pKa低于11.5的堿；與《制藥手冊》，第十九版，1980—致。術語 "藥學上可接受的弱堿"應相應的得到解釋。適合地，用于本發(fā)明的藥 學上可接受的弱堿或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物表現出明顯的 pH依賴性的溶解度。優(yōu)選地，相比于在pH 4.5-8的條件下，用于本 發(fā)明的藥學上可接受的弱堿或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物在pH 1-3的條件下更易溶解。優(yōu)選的用于本發(fā)明的藥學上可接受的弱堿或 其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其位于哺乳動物胃中的酸性條件下 的溶解度大于哺乳動物腸內接近中性的條件下的溶解度。
合適的用于本發(fā)明的具藥學活性的弱^成包括1-(3-氯苯基)-2-[(1, l-二甲基乙基)氨基]-l-丙酮(bupropion，"安非布他酮")、1，2,3，9-四氫 -9-曱基-3-[(2-甲基-lH-咪唑-l-基)甲基]-4H-口卡唑-4-酉同(ondansetron, "昂丹司瓊，，)、(38-反式)-3-[(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧)甲基]-4-(4-氟苯基)哌啶(paroxetine,"帕羅西汀，，)、a)-[[1 ， l-二曱基乙基)氨基] 甲基]-4-羥基-l,3-苯二甲醇(salbutamo1,"沙丁胺醇，，)和藥學上可接受 的鹽和/或溶劑化物。
公開號EP0306228A1的歐洲專利申請涉及具有抗高血糖和降血 脂活性的噻唑烷二酮衍生物。在EP0306228A1中公開的一種特殊的 噻唑烷二酮是5-[4-[2-(N-曱基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯曱基]噻唑 烷-2，4-二酮(以下稱為'化合物A，)。公開號WO94/05659的國際專利申 請公開了化合物A的某些鹽，包括在其實施例1中的馬來酸鹽。
化合物A和藥學上可接受的鹽或溶劑化物具有有效的藥物特性， 特別是化合物A或鹽或溶劑化物顯示出對于治療和/或預防糖尿病、 與糖尿病和某些并發(fā)癥相關的疾病是有效的。
用于本發(fā)明的優(yōu)選的具藥學活性的弱堿是化合物A或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的具藥學活性的弱》威 是化合物A的馬來酸鹽。
用于本發(fā)明的進一步優(yōu)選的具藥學活性的弱堿是纈昔洛韋
(valaciclovir)或者藥物接受的鹽。纈昔洛韋是阿昔洛韋(acyclovir)的左 旋纈氨酸酯，并命名為2-[(2-氨基-1,6-二氫-6-氧代-9H-。票呤-9-基)曱氧 基]乙基左旋纈氨酸酯。優(yōu)選的化合物鹽是鹽酸鹽，即為鹽酸纈昔洛 韋。在美國專利US4957924(參見實施例IB)、 歐洲專利 EP0308065B1(參見實施例IB)以及L.M. Beauchamp等，Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 3(3)， 157-164(1992)(特別參見162頁第 1欄)公開了纈昔洛韋及其鹽酸鹽，所有并入本發(fā)明在此作為參考的文 獻，可以認為已經被充分闡述了。在公開號W096/22291的國際專利 申請(并入本發(fā)明在此作為參考，可以認為已經;波充分闡述了 )中公開 了優(yōu)選的鹽酸纈昔洛韋的無水晶形；這些無水晶形可以例如通過基本 上具有W096/22291的圖1-圖3中的1幅或幾幅X射線粉末衍射圖 樣而定義。在W096/22291中，例如參見4-7頁，實施例1A/B和2A/B， 其中給出了纈昔洛韋及其鹽酸鹽的合成方法。
纈昔洛韋或其鹽可以被用于治療和/或抑制在哺乳動物，比如人 類身上的病毒感染，特別是由病毒的皰疹群引起的病毒感染，例如帶 狀皰滲和/或單純性皰滲病毒1型或2型。給出下面的劑量方案作為 提示，其中以纈昔洛韋的游離堿來計算劑量
(a) 治療1型或2型單純性皰滲病毒感染的發(fā)作 一日總劑量約 為1或2g,以500mg—天兩次或lg—天兩次的方式服用，服用5-10 天；
(b) 抑制1型或2型單純性皰疹病毒感染的復發(fā)(如生殖器皰 疹)根據病人情況， 一日總劑量約為250-lg(例如，500mg—天兩次)， 服用約1個月-10年。如W097/25989(并入本發(fā)明在此作為參考)中公 開的那樣，纈昔洛韋或其鹽可以被用于抑制人類的復發(fā)性生殖器皰 疹，其用法是每天一次服用大約200mg-1000mg(例如，250mg, 500mg 或1000mg)劑量的纈昔洛韋或其鹽(以游離^5咸計算)，服用有效的治療 期，例如約2個月-約10年，。(c) 治療水痘帶狀皰滲病毒感染(帶狀皰滲，例如，shingles): — 日總劑量約為3g,以lg—天三次的方式服用，服用7天；
(d) 抑制巨細胞病毒感染 一曰總劑量約為8g,以2g—天四次的 方式服用；對于移植病人，在危險期內，以上的一日劑量應當持續(xù) 3-6個月；對于HIV陽性的病人，給藥日劑量，按照通常的為了改善 生活質量的指示進行服藥，例如持續(xù)服用2年或以上。
適合地，藥學上可接受的弱堿選自1-(3-氯苯基)-2-[(1， 1-二曱基 乙基)氨基]-1 -丙酮("安非布他酮，，)、1 ，2,3，9-四氫-9-曱基-3-[(2-曱基 -lH-咪唑-l-基)甲基pffl-。f唑4-酮("昂丹司瓊")、。S-反式"-[(1，3-苯并二噁烷—5-氧)甲基]_4-(4_氟苯基)哌啶("帕羅西汀，，)、(2-[(2-氨基 -1,6-二氫-6-氧代-9^嘌呤-9-基)曱氧基]乙基左旋纈氨酸酯("纈昔洛 韋，，)、化合物A及其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物(下文稱為"本發(fā) 明的主要化合物，，)。適合地，藥學上可接受的弱^喊為1,2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-曱基-lH-咪唑-l-基)甲基]4H-咔唑4-酮("昂丹司瓊")或其 藥學上可接受的鹽或溶劑化物。藥學上可接受的弱堿為(3S-反 式)-3-[(l,3-苯并二噁烷-5-氧)曱基]-4-(4-氟笨基)哌啶("帕羅西汀")或 其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。藥學上可接受的弱堿更優(yōu)選(2-[(2-氨基-l,6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)曱氧基]乙基左旋纈氨酸酯("纈昔 洛韋")。藥學上可接受的弱堿最優(yōu)選化合物A及其藥學上可接受的鹽 或溶劑化物。


圖1是根據本發(fā)明的口服劑型的兩種制劑隨時間的溶解曲線圖。
具體實施例方式
用于本發(fā)明的典型的具藥學活性的弱堿是本發(fā)明的主要化合物， 特別是化合物A及其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。這種化合物及 其藥學上可接受的鹽表現出顯著的與pH依賴的溶解度，例如，活性 成分在大約pH 2下更可溶，該pH值與在胃中的區(qū)域有關，相比之 下，在小腸的中性條件下，即大約pH7，活性成分的溶解度降低。本發(fā)明的主要化合物及其藥學上可接受的鹽或溶劑化物具有有 效的藥學特性，有許多文件證明了這些藥學特性(例如，英國和美國
藥典、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.)、 Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The pharmaceutical Press))。
本發(fā)明的口服劑型還可以用于給藥具有與本發(fā)明主要化合物相 似的溶出特性的其他具藥學活性的弱堿，從而治療能用這些弱堿治療 的病癥。
以上涉及的可蝕性包衣包括下列情況與環(huán)境流體接觸時，包衣 部分或全部分解、或者溶解、或變成多孔的，從而讓流體與片芯接觸。 適合地，包衣部分分解。適合地，包衣完全分解。適合地，包衣溶解。 適合地，包衣變成多孔的。
類似地，以上涉及的可蝕性片芯包括下列情況與環(huán)境流體接觸 時，片芯部分或全部分解、或溶解、或變成多孔的，從而讓流體與活 性成分接觸。適合地，片芯部分分解。適合地，片芯完全分解。適合 地，片芯溶解。適合地，片芯變成多孔的。
盡管本發(fā)明提供的包衣的腐蝕是與pH相關的，但片芯可以通過 與pH無關的方式而腐蝕，從而釋放具藥學活性的弱石成及其藥學上可 接受的鹽或溶劑化物。但是，為了滿足特殊的要求，片芯可以是一種 允許片芯pH依賴性腐蝕和分解的材料，從而可以從基質釋放具藥學 活性的弱堿及其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
最適合地，雖然具藥學活性的弱^喊及其藥學上可接受的鹽或溶劑 化物在胃中比在腸中更易溶解，但是片芯可被制備成在上述兩種環(huán)境 下都可以被腐蝕到基本相同的程度。
為了使包衣上的孔保留其完整性及其對釋放速率的控制，希望包 衣的pH依賴性可蝕性具有一個限定的界限，例如，除了在腸中，包 衣基本不被腐蝕。因此設想包衣的可蝕性具有一個限定的、預定的 pH界限，在該界限值包衣溶解。優(yōu)選包衣在pH〉4.5時溶解。更優(yōu)選 包衣在pH為4.5-8時溶解。最優(yōu)選包衣在pH為5_7時溶解。
本發(fā)明發(fā)現了某種情形下的特殊應用，該情形是指在腸中的PH條件下，包衣被腐蝕。于是，本發(fā)明還提供一種含有可蝕性片芯 的口服劑型，片芯含有具藥學活性的弱石威或其藥學上可接受的鹽，片
芯具有帶有一個或幾個通向片芯的孔的包衣，其特征在于包衣在哺 乳動物腸內普遍的pH條件下是可蝕性的。
應該意識到使用在pHX5時被腐蝕的包衣，將會限制釋放到 與胃相關的酸性環(huán)境的藥物的數量，因為，在低pH水平的釋放僅限 于通過可蝕性包衣上的孔而擴散活性成分。本發(fā)明致力于解決某些化 合物在胃中的"劑量傾卸(dose dumping)"問題，這些化合物在pH為1-3 時比在pH為4.5-8時更易溶解。當劑型離開一個低pH環(huán)境而遇到一 個較高pH環(huán)境時，例如，從胃到腸，包衣會開始溶解，腐蝕完后而 使全部片芯暴露出來。在包衣腐蝕期間，增加了釋放藥物的有效表面 面積。藥物溶解度以及在腸中藥物的吸收率降低可以通過表面面積的 增加而得到補償，由于所有片芯的表面都被腐蝕。結果形成了在兩個 環(huán)境中更平衡的藥物釋放狀況。
在應用本發(fā)明時，具藥學活性的弱堿或其藥學上可接受的鹽或溶 劑化物可以被混合到常規(guī)口服藥片中或者控釋基質中(包括可膨脹體 系和非膨脹體系)?；|被制成片芯，片芯被涂上一層具有pH依賴性 可蝕性的材料，例如，在pH>4.5時可溶的包衣，比如一種聚曱基丙 烯酸酯共聚物?？梢岳萌缭赨S5004614公開的常規(guī)技術鉆一個或 多個孔穿過包衣。
本發(fā)明的另 一方面提供一種制備口服劑型的方法，該方法包括
(a) 制備可蝕性的片芯；
(b) 用具有pH依賴性可蝕性的材料將片芯包衣；
(c) 在包衣上形成一個或多個孔，這些孔基本上完全延伸并穿過 上述包衣，但是沒有穿入所述片芯，從而把使用環(huán)境和所述片芯連通起來。
稱"片芯，，)的物塊而制備。可以利用常規(guī)的片劑賦形劑和制劑壓片法 制備。片芯典型地含有活性成分或者藥物和賦形劑，這些賦形劑可以 提供滿意的加工和壓制特性，上述賦形劑，例如為稀釋劑、粘合劑和潤滑劑?？梢孕纬杀狙b置的片芯一部分的其他的賦形劑包括崩解劑、 調味劑、著色劑、釋放調節(jié)劑和/或增溶劑如表面活性劑、pH調節(jié)劑
和復合載體(complexation vehicles)。
優(yōu)選的用于片芯的材料包括可蝕性的聚曱基丙烯酸曱酯樹脂，例 如EudragitTM系列，如EudragitTML30D，蔗糖，例如乳糖和麥芽糖， 纖維素酯，例如曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素(HPMC)和羥丙基纖 維素。適合地，片芯主要含有羥丙基曱基纖維素、乳糖。更適合地， 片芯主要含有羥丙基曱基纖維素、乳糖、二氧化硅膠體和硬脂酸鎂。 典型地，在壓成固態(tài)片芯之前，充分地混合活性成分和賦形劑。 可以通過濕法制粒、干法制?；蛘咧苯訅浩ㄖ瞥裳b置的片芯?？梢?按照任何期望的預選形狀，比如雙凸的、半球形、近半球形、圓形、 橢圓形、普通橢圓體的、長方形、普通圓柱形或多面體，例如，三棱 柱形，而制造片芯。在US5004614描述的方法中解釋了術語"近半球 形"。合適地，把片芯制成雙凸的，例如具有兩個半球形的相對的表 面。另外，片芯可以-波制成多層(例如，二或三層)的形式。
在片芯中的具藥學活性的弱堿或者其藥用鹽或溶劑化物的數量 是根據常規(guī)藥學上的考慮而確定的，例如具藥學活性的弱堿或者藥用 鹽和溶劑化物的已知劑量。并該數量不受本發(fā)明方法的限制。
特別地，當根據本發(fā)明使用化合物A或其藥用鹽或溶劑化物時， 適合的劑量為2-12mg。因此，適合的劑型含有2， 3， 4， 5, 6， 7, 8, 9, 10, 11或12mg的化合物A或其藥用鹽或溶劑化物。
特別的劑型含有2-4mg的化合物A或其藥用鹽或溶劑化物。 特別的劑型含有4-8mg的化合物A或其藥用鹽或溶劑化物。 特別的劑型含有8-12mg的化合物A或其藥用鹽或溶劑化物。 一種劑型含有2mg的化合物A或其藥用鹽或溶劑化物。 優(yōu)選的劑型含有4mg的化合物A或其藥用鹽或溶劑化物。 優(yōu)選的劑型含有8mg的化合物A或其藥用鹽或溶劑化物。 可以通過任何藥學上可接受的包衣方法，在片芯表面覆蓋一層合 適的具有pH依賴性可蝕性的材料。方法包括在IJS5004614中公開 的包衣方法和膜包衣、糖包衣、噴涂包衣、浸漬包衣、壓制包衣、靜電包衣。典型的方法包括利用一臺旋轉鍋包衣機或者一臺流化床包
衣機，把包衣噴涂在片芯上，直到獲得滿意的包衣厚度。適合地，包
衣使片劑表面增加約4-8mg/cn^或5-7mg/cm2的干聚合物。典型地， 這樣會導致增加3-10%或5-10%的重量(相對于片芯)。適合地，這 種包衣具有0.05-0.5mm的厚度。
在本發(fā)明中，適合作為具有pH依賴性可蝕性的包衣材料的物質 及其混合物，包括各種聚曱基丙烯酸酯聚合物、共處理的聚乙酸乙 烯酯鄰苯二曱酸酯(polyvinylacetate phthalate)、乙酸偏苯三酸酯纖維 素(cellulose acetate trimellitate)、醋酸鄰苯二曱酸酯纖維素(cellulose acetate phthalate)、蟲膠、羥丙基曱基纖維素鄰苯二甲酸酯聚合物 (hydroxyropylmethylcellulose phthalate polymers)， 及其共聚物。
適當地選擇包衣材料，從而在胃酸中，即在pH 1.5-2，包衣是不 可溶的，在小腸中，即在大約pH5.5,或者在大腸中，即在大約pH7， 包衣是可溶的或可蝕性的。為了達到上述目的，典型地包衣的材料在 pH4.5或者4.5以上是可蝕性的。
適合地，包衣材料選自
乙酸偏苯三酸酯纖維素(CAT)，在pH4.8時溶解， 聚乙酸乙烯酯鄰苯二曱酸酯，在pH5.0時溶解， 羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯50，在pH5.2時溶解， 羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯55，在pH5.4時溶解， Acryl -ezeTM，在pH 5.5時溶解， Aquateric ,在pH 5.8時溶解， 醋酸鄰苯二甲酸酯纖維素，在pH 6.0時溶解， EudragitTML30D，在pH5.5時溶解， EudragitTML,在pH 6.0時溶解， EudragitTMS,在pH 6.8時溶解， 蟲膠，在pH7.2時溶解。
根據需要，可以通過添加增塑劑或抗粘劑改良可蝕性的包衣。對 此合適的化合物包括蠟制材料如甘油酯，例如甘油單硬脂酸酯。
根據片劑的總尺寸和所需的釋放速率，在包衣上形成的孔，當是圓形時，其典型尺寸是直徑為0.5mm-8mm，比如直徑為1， 2, 4或 4 mm?？卓梢跃哂腥魏魏线m的幾何形狀，但圓形，例如基本的環(huán)形 或者橢圓形，通常是優(yōu)選的。還可以形成更精美的形狀，比如文字符 號或者圖形，條件是使得單個劑型中的釋放速率是均勻的。典型的非 圓形孔的尺寸在面積上等于上述圓形孔的尺寸，為約0.19-約50.3 mm2。
為了本發(fā)明的需要，術語"孔"與空穴、口、孑L口、通道、出口等同義。
可以通過在US5004614中/>開的方法形成孔。典型地，可以通 過鉆孔形成孔，例如，使用機械鉆頭或激光束，或者通過能除去切斷 面沖孔來形成孔。在形成孔的過程中會由于疏忽除去一部分暴露的片 芯。還可以有目的地在孔的下面形成一個空穴而作為釋放速率的控制 裝置，該空穴比平面時暴露更大的片芯的初始表面面積。合適地，當 裝置被放入理想的使用環(huán)境時，孔延伸穿過整個可溶性包衣，從而使 片芯直接暴露于環(huán)境流體中。
還可以通過形成含有成孔試劑的包衣，在施用劑型時形成原位 (insitu)的孔，上述成孔試劑，例如為在胃中溶解在包衣上形成孔的材 料。因此，本發(fā)明還提供一種口服劑型，含有
(i) 一個可溶性片芯，含有具藥學活性的弱44或者其藥學上可接受 的鹽或溶劑化物；
(ii) 在上述片芯周圍的可蝕性包衣，包衣含有用于形成一個或幾 個孔的成孔試劑，成孔試劑在pH l-3是可蝕性的，這些孔延伸并基 本上完全穿過上述包衣，但是沒有穿入所述片芯，把使用環(huán)境和所述 片芯連通起來；
其特征在于通過所述孔，并利用上述可蝕性片芯的腐蝕，以及 通過在預定的pH條件下所述可蝕性包衣的腐蝕，從而釋放具有藥物 活性的弱堿或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在US5004614中，孔優(yōu)選包括片劑總表面積的約10-60% ，例如， 雙凸形片劑的上表面和下表面。在本發(fā)明中，孔可以包括總表面積的 0.25-70% ,比如10-70%?；蛘?，根據孔面積相對于包衣片劑整個表面面積來表征孔的速率 控制效果可能是很有用的。此外，特別是當通過孔的邊緣鉆蝕作用
(undercutting)而使片芯腐蝕時，速率控制效果可能與孔的總的周長有關。
發(fā)明人還意料之外地發(fā)現兩個孔，例如，在雙凸形片劑的每個 主要表面上的孔，以稍大于同樣總面積的單個孔的速率而釋放片芯中 的活性成分。然而，兩個孔的釋放速率的可變性小于相應單孔的釋放 速率的可變性。因此，在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，在片芯的包衣上 形成兩個或兩個以上的通向片芯的孔。更優(yōu)選向包圍在片芯周圍的可 蝕性包衣上形成兩個或者兩個以上的孔，這些孔延伸并基本上完全穿 過上述包衣，但是沒有穿入所述片芯，從而把使用環(huán)境和所述片芯連 通起來。
在形成一個以上孔的情況下，孔可以位于口服劑型的相同表面， 或者位于不同表面。適合地，口服劑型具有雙孔，孔位于每個相對的 表面上。適合地，口服劑型為具有兩個相對的主要表面的片劑，每個 表面具有一個穿過包衣的孔。
作為對片芯材料的保護，為了防止服藥前通過孔而產生的污染， 期望在形成孔之后，向片芯或者向已形成孔的劑型提供一層常規(guī)封閉 層。對于可蝕性包衣，這種封閉層可以是包衣底層(sub-coat)或者包衣 外層(over-coat)。
通過調整上述變量和暴露的片芯的表面面積，可以使在不同環(huán)境 條件下的釋放速率得到調節(jié)，從而在不同身體環(huán)境下獲得相當的釋放 速率，因此向病人提供的更恒定的劑量。
優(yōu)選對本發(fā)明口服劑型的溶出速率進行調整，例如，通過對可蝕 性包衣的常規(guī)調節(jié)和孔的尺寸調整，從而，在給藥時劑型經過不同的 pH環(huán)境下，釋放速率基本相同?？梢酝ㄟ^在具有適當的pH值的溶 液中的體外測試，對溶解速率進^f亍測定。例如，當比較胃中和腸中的 溶出度時，首先在pH 1.5進行測試，2小時或4小時后，轉移至pH 6.8, 上述時間是指分別在禁食和進食條件下，劑型排入假想病人的腸中 之前而停留在胃中的假定時間。本發(fā)明進一 步提供治療和/或預防人類或者非人類的哺乳動物疾
病的方法，所述疾病能通過藥學上可接受的弱堿治療。該方法包括 給需要該治療的人類或者非人類的哺乳動物服用本發(fā)明的口服劑型， 該劑型含有藥學上可接受的弱堿或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供一種治療和/或預防糖尿病以 及由糖尿病和其并發(fā)癥引起的病癥的方法，該方法包括給需要該治 療的人類或者非人類的哺乳動物服用本發(fā)明的口服劑型，該劑型含有 化合物A或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
作為在本文中使用的術語"藥學上可接受的"，包括用于人類和獸 用的化合物、組合物和成份。例如，術語"藥學上可接受的鹽"包括獸 醫(yī)領域可接受的鹽。特別地，適合的化合物A的藥學上可接受的鹽 類型包括在歐洲專利EP0306228和國際專利申請WO94/05659中描述 的類型。
適合的藥學上可接受的溶劑化物包括水合物。 在上述治療中，沒有顯示出不利的毒理學效果。 所有在本說明書中引用的出版物，包括但并不限于專利和專利申 請書，在此一并歸入說明書作為參考，可以認為每個出版物是明確地、 單獨地被一并歸入說明書，并在此作為參考，而且可以認為每個出版 物是被完整地闡述的。
在下面的實施例中，通過常規(guī)的方法形成片芯，即，混合活性成 分和賦形劑，再經過壓制而形成片芯。這些實施例是為了例證本發(fā)明， 而不是對本發(fā)明的限制，化合物A只是被用作適用于本發(fā)明的弱堿 的一個例子。
實施例1
按照如下配制，形成片芯
% w/w
化合物A(馬來酸鹽形式) 7.1 HPMC 30.0 乳糖 60.9
15膠體二氧化》圭 0.5 硬脂酸鎂 1.5
通過壓制，制成150mg、 7mm的標準的凹形片劑。
在片芯上用聚曱基丙烯酸酯樹脂包衣，直到片劑的總重量達到
160mg，上述聚曱基丙烯酸酯樹脂在pH5.5的條件下是可溶的。
為了暴露片芯的表面，在包衣的片芯的兩個主要表面上，分別鉆
一個穿通包衣的直徑3.0mm的孔。
實施例2
4姿照如下配制，形成片芯
% w/w
化合物A(馬來酸鹽) 7.1
HPMC 20.0
乳糖 70.9 膠體二氧化硅 0.5 硬脂酸鎂 1.5
通過壓制，制成150mg、 7mm的標準的凹形片劑。
在片芯上用聚甲基丙烯酸酯樹脂包衣，直到片劑的總重量達到 160mg，上述聚曱基丙烯酸酯樹脂在pH5.5的條件下是可溶的。
為了暴露片芯的表面，在包衣的片芯的兩個主要表面上，分別鉆 一個穿通包衣的直徑3.5 mm的孔。
由于較大的孔和較低的HPMC含量，在pH 1.5和pH 6.8的環(huán)境 中，實施例2的劑型顯示出較快的化合物A釋放率。
溶出試驗
圖1表示實施例1和2的制劑的溶出速率，起初是處于pH 1.5, 4小時后，轉移至pH6.8,上述時間是指劑型排入腸中之前而停留 在進食的胃中的假定時間。用于溶出試驗的介質起初是氯化鈉和鹽酸 水溶液，pH為1.5，模擬在胃的環(huán)境中的pH值。4小時后，為了模 擬在腸中的pH值，加入含水十二烷基硫酸鈉、乙酸鈉和三羥曱基曱胺的含水溶液，滴定至pH為6.8。圖l表明通過一層可蝕性包衣， 對于實施例2的制劑，大約8小時后，釋放基本完全，即，超過90 %的釋放，而對于實施例l的制劑，大約12小時后，釋放基本完全。 對于這兩種制劑，在上述時間內，在兩種pH值條件下的釋放速率基 本相等。
在相同的溶液中，2小時后轉移至模擬禁食條件下的胃排空環(huán)境 中，進行同樣的試驗，得到類似的結果。
權利要求
1. 一種口服劑型，包括(i)可蝕性片芯，其中含有具藥學活性的弱堿或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物；以及(ii)在上述片芯周圍的可蝕性包衣，包衣含有一個或幾個孔，這些孔延伸并基本上完全穿過所述包衣，但是沒有穿入所述片芯，從而把使用環(huán)境和所述片芯連通起來；其特征在于通過所述孔，并利用所述可蝕性片芯以及所述可蝕性包衣在預定的pH條件下的腐蝕，而釋放具有藥物活性的弱堿或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
2. 如權利要求1所述的口服劑型，其中可蝕性包衣在pH>4.5時受腐蝕。
3. 如權利要求1所述的口服劑型，其中可蝕性包衣材料選自聚甲基丙 烯酸酯聚合物、共處理的聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、乙酸偏苯三酸酯纖維 素、醋酸鄰苯二曱酸酯纖維素、蟲膠、羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯聚合 物及其共聚物，以及其混合物。
4. 如上述任一項所述的口服劑型，其中可蝕性包衣具有0.05mm-0.5mm的厚度。
5. 如上述任一項所述的口服劑型，其中孔的尺寸是0.5mm-8mm。
6. 如上述任一項所述的口服劑型，其中可蝕性包衣包含2個孔。
7. 如上述任一項所述的口服劑型，其中可蝕性片芯是多層形式。
8. 如上述任一項所述的口服劑型，其中在可蝕性包衣上的孔包括大約 10-70 %的劑型總表面面積。
9. 如上述任一項所述的口服劑型，其中片芯主要是羥丙基曱基纖維素 和乳糖。
10. 如上述任一項所述的口服劑型，其中該藥學上可接受的弱堿選自本 發(fā)明的主要化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
11. 如權利要求10所述的口服劑型，其中該藥學上可接受的弱堿是 5-[4-[2-(N-曱基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯曱基]噻唑烷-2,4-二S同(化合物A) 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
12. 權利要求1所述口服劑型的制備方法，包括(a) 制備可蝕性的片芯；(b) 用具有pH依賴性可蝕性的材料將片芯包衣；以及(c) 在包衣上形成一個或多個孔，這些孔延伸并基本上完全穿過所述包 衣，但是沒有穿入所述片芯，從而把使用環(huán)境和所述片芯連通起來。
13. —種治療和/或預防人類或者非人類的哺乳動物疾病的方法，所述 疾病能通過藥學上可接受的弱堿治療，該方法包括給需要該治療的人類或 者非人類的哺乳動物服用如權利要求1所述的口服劑型，該劑型含有藥學上 可接受的弱堿或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
全文摘要
一種口服劑型，包括(i)可蝕性片芯，其中含有具藥學活性的弱堿或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物；(ii)在上述片芯周圍的可蝕性包衣，包衣含有一個或幾個孔，這些孔延伸并基本上完全穿過上述包衣，但是沒有穿入所述片芯，從而把使用環(huán)境和所述片芯連通起來；其特征在于通過所述孔，并利用所述可蝕性片芯以及所述可蝕性包衣在預定的pH條件下的腐蝕，而釋放具有藥物活性的弱堿或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物；這種劑型的制備方法以及這種劑型在藥物中的用途。
文檔編號A61K9/20GK101411693SQ20081017484
公開日2009年4月22日 申請日期2003年2月12日 優(yōu)先權日2002年2月12日
發(fā)明者盧吉·馬蒂尼, 文森佐·雷, 李志樑, 海倫·A·威利 申請人:葛蘭素集團有限公司