專利名稱：可持續(xù)釋放藥物的輸送裝置及其使用方法和制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新穎的可持續(xù)釋放藥物的輸送裝置，而更具體地 涉及一種多層的藥物輸送裝置。
背景技術(shù)：
多年來(lái)，人們已經(jīng)開發(fā)出各種藥品以幫助治療各種各樣的大小疾 病。但是，在許多情況下這樣的藥物都不能在沒有無(wú)毒副作用危險(xiǎn)的 前提下口服或靜脈注射.
例如，靜脈注射甘環(huán)核苷(GCV)對(duì)治療艾滋病人的巨細(xì)胞病毒 (CMV)視網(wǎng)膜炎是有效的，但是骨髄毒性則限制了它的使用。在靜脈 注射GCV治療過(guò)程中，中性粒細(xì)胞的減少癥(中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)< 1000 )的發(fā)病率在30%至50%的范圍.為了防止疾病的發(fā)展或復(fù)發(fā)， 有必要連續(xù)維持GCV治療，但盡管是維持治療，仍有30%至50%的病 人在治療過(guò)程中出現(xiàn)舊病復(fù)發(fā)。與GCV全身給藥相關(guān)聯(lián)的問(wèn)題還包括 長(zhǎng)期內(nèi)置導(dǎo)尿管引起敗血癥的危險(xiǎn)和不能同時(shí)接受已經(jīng)證明可以延長(zhǎng) 艾滋病人的生命和提高其免疫功能的齊多夫定(AZT)治療。
每周一次或二次玻璃體內(nèi)注射200pg至400iig GCV給藥可使艾滋 病人的CMV視網(wǎng)膜炎得到暫時(shí)緩解.玻璃體內(nèi)注射GCV較全身治療能 提供較高的眼內(nèi)藥物濃度，并且降低中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)病率.目 前對(duì)艾滋病人的CMV視網(wǎng)膜炎的治療明顯不是最理想的'甘環(huán)核苷是 抑制病毒生長(zhǎng)的，因此控制疾病需要持續(xù)給藥。
由于某些藥物所帶來(lái)的危險(xiǎn)，為了有助于治療這些大小疾病，研 究人員已經(jīng)開發(fā)出使用這類藥物的給藥系統(tǒng).許多這樣的系統(tǒng)可提供 減少不良副作用發(fā)生的釋放速度。
以傳統(tǒng)的給藥方式(片劑、注射等)，藥物在身體的給定區(qū)域內(nèi)的 濃度是從無(wú)效濃度提高到有效濃度的。實(shí)際上該濃度經(jīng)常會(huì)多少達(dá)到 中毒閾值。然而，在較短的一段時(shí)間之后，隨著藥物在身體內(nèi)或代謝 變化或消失，藥物濃度下降。藥物濃度經(jīng)常會(huì)降低到不再維持治療的 水平。然后進(jìn)行第二次給藥，并且重復(fù)這一過(guò)程。持續(xù)釋放系統(tǒng)的目標(biāo)是將藥物濃度保持在治療范圍內(nèi)，且最好是恒定的水平。為了實(shí)現(xiàn)藥物水平恒定，藥物應(yīng)該是以不隨時(shí)間變化(所謂的零 次冪釋放)的速度從輸送系統(tǒng)釋放。但是，在許多系統(tǒng)中，釋放速度是與時(shí)間(即"一次方")或時(shí)間的平方根(或Fickian)成比例的.利用某些類型的貯藥系統(tǒng)，例如管子、纖維層壓件或小球體，可 以實(shí)現(xiàn)線性釋放.在這些系統(tǒng)中，貯藥裝置被一層速度控制膜所覆蓋. 只要該膜的透過(guò)性不改變，并且只要貯藥裝置中的藥物的濃度是恒定 的(即只要貯藥裝置中的藥物有剩余)，則藥物在整個(gè)膜上的擴(kuò)散就 是速度限制的和恒定的(零次冪)，在基質(zhì)系統(tǒng)中，藥物通過(guò)整個(gè)基質(zhì)擴(kuò)散，并且隨著其在基質(zhì)內(nèi)的 溶解和擴(kuò)散而釋放出來(lái).藥物首先從基質(zhì)的外表面擴(kuò)散，此層耗盡， 而后藥物自該裝置的內(nèi)芯內(nèi)的進(jìn)一步釋放則必須通過(guò)耗盡的基質(zhì)擴(kuò) 散.最終的結(jié)果是釋放速度減慢，而Fickian釋放是通常的情形.采 用基質(zhì)系統(tǒng)，很難實(shí)現(xiàn)零次冪釋放.同樣的原理也適用于自膠體釋放.在某些易受生物侵蝕的系統(tǒng)中，通過(guò)基質(zhì)的擴(kuò)散設(shè)計(jì)為極其緩 慢，且藥物傾向于隨著該系統(tǒng)的降解而釋放，總體上人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)， 采用這種方法實(shí)現(xiàn)零次冪釋放極其困難，因?yàn)榇蠖鄶?shù)聚合物并不經(jīng)歷 零次冪降解."S"型動(dòng)力是比較普通的情況.在Xue Shen Wu博士所 著"Controlled Drug Delivery Systems》(笫一部分)第32、 33、 44 - 46、 63、 66和67頁(yè)(Tech幽ic Publishing Co, Inc., 1996 年)中提出了藥物輸送控制系統(tǒng)的總體討論，其整體內(nèi)容在此引用作 為參考。一種這類的輸送裝置是口服藥丸或肢囊，其中含有藥物，該藥物 包封在多層的在消化道內(nèi)經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后溶解的成分中，因此能夠使 藥物逐步或緩慢釋放到系統(tǒng)內(nèi)。用于控制這類藥物的給藥的另一種類型的裝置是這樣生產(chǎn)的，給 藥物涂覆一層使藥物能夠通過(guò)的可滲透的聚合材料，以獲得所需的效 果。這類裝置特別適合于在特定的局部區(qū)域?qū)颊哌M(jìn)行治療，不必使 患者的整個(gè)身體暴露于藥物。由于能夠使該藥物的任何可能的副作用 減至最小，所以是比較有利的。這類系統(tǒng)特別適合于治療眼病。將藥物施放到眼睛的外表面的進(jìn) 展公開于授予Arnold的美國(guó)專利No. 4, 014， 335中，Arnold專利描述 了各種起到長(zhǎng)時(shí)間將藥物緩慢釋放到淚膜的沉積物或貯藥裝置作用的 眼內(nèi)嵌入物。這些嵌入物用生物惰性的、不過(guò)敏的、在淚液中不溶解 的柔性聚合材料制造。為了啟動(dòng)這些裝置的治療程序，該眼內(nèi)嵌入物 置于眼球的鞏膜和眼瞼之間的陷凹內(nèi)，用于向眼睛給藥。用在淚液內(nèi)不溶解的聚合材料制成的裝置可以在所需的治療過(guò)程 中保持其形狀和整體性，以起到以不受聚合材料的分解和腐蝕影響的 速度向眼睛和周圍的組織連續(xù)給藥的貯藥裝置的作用.直到所需的治 療程序的終結(jié)，將該裝置將自陷凹內(nèi)取出，在美國(guó)專利No. 3, 416, 530中描述了用于將藥物持續(xù)釋放到眼睛 的外表面的另一類型的裝置，其通常用聚合物薄膜制成，帶有多個(gè)在 該裝置的外部和內(nèi)腔之間連通的毛細(xì)孔.盡管這種結(jié)構(gòu)中的這些毛細(xì) 孔對(duì)于將特定的藥物釋放到眼睛方面是有效的，但是它大大地增加了 該裝置制造的復(fù)雜性，因?yàn)樵谟酶鞣N聚合物大規(guī)模制造時(shí)難于控制這 些孔的尺寸。美國(guó)專利No. 3, 618, 604所述的另一種裝置不涉及這種毛細(xì)孔， 但是代之以提供了通過(guò)聚合物薄膜的擴(kuò)散來(lái)釋放藥物.如在該專利中 所公開的，該裝置的優(yōu)選實(shí)施例包括一個(gè)在其內(nèi)腔具有藥物的密封的 容器。然而，如美國(guó)專利No. 4，014， 335所述，這類裝置有特殊的問(wèn) 題，如密封薄膜的邊緣以形成該容器是一項(xiàng)困難的工作。另外，在這 些裝置的制造過(guò)程中由于變形而在薄膜壁內(nèi)產(chǎn)生的應(yīng)力和應(yīng)變可能導(dǎo) 致該貯藥裝置破裂和泄漏。美國(guó)專利No. 4， 014， 335所述的另 一種這類裝置包括一個(gè)三層層 壓件，其具有一對(duì)單獨(dú)分離的用在淚液中不溶解的材料制成的第一和 笫三壁，其中一個(gè)壁用允許藥物通過(guò)的藥物釋放材料制成，而另一壁 用不允許藥物通過(guò)的材料制成。上述的系統(tǒng)和裝置的目的在于，在用于獲得特定的生理或藥理效 果的所需的局部或在全身位置，為治療的患者提供有效的持續(xù)的藥物 釋放。但是，有與其使用相關(guān)聯(lián)的許多缺點(diǎn)，包括事實(shí)上經(jīng)常難于獲 得所需的藥物釋放速度。需要一種更好的釋放系統(tǒng)在治療CMV視網(wǎng)膜 炎方面具有特別重大的意義。在開發(fā)本發(fā)明之前，已經(jīng)開發(fā)了一種新穎的持續(xù)釋放輸送裝置， 其改進(jìn)了上述的與藥物輸出相關(guān)聯(lián)的許多問(wèn)題。該裝置公開于美國(guó)專
利No. 5, 378, 475 (其整體內(nèi)容在此引用作為參考)，包括有效藥劑 基本不能透過(guò)的第一涂層和有效藥劑能夠可以透過(guò)的第二涂層.在該 裝置中，第一涂層覆蓋至少一部分內(nèi)芯；但是，至少一小部分內(nèi)芯不 用第一涂層覆蓋.第二涂層基本上完全覆蓋第一涂層和內(nèi)芯的未覆蓋 部分.內(nèi)芯未被第一涂層所覆蓋的部分允許藥劑通過(guò)而進(jìn)入第二涂 層，因此可以實(shí)現(xiàn)控制釋放。盡管美國(guó)專利No. 5, 378, 475所述的裝置解決了上述關(guān)于藥物釋 放的許多問(wèn)題，但該裝置和制造該裝置的方法不是沒有問(wèn)題的.特別 是，適合于涂覆內(nèi)芯的聚合物通常比較柔軟，且在生產(chǎn)均勻薄膜方面 會(huì)出現(xiàn)技術(shù)困難.當(dāng)試閨涂覆帶有邊緣的非球形物體時(shí)(例如圓柱 形)，這一點(diǎn)特別現(xiàn)實(shí).在這種情況下，必須施加較厚的薄膜，以荻 得連續(xù)而均勻的涂層，這明顯增大該裝置的體積.因此，由于密封內(nèi) 芯的端部所需厚度的結(jié)果，該裝置傾向于大于所需的尺寸.上述美國(guó)專利No. 5, 902, 598就制造其大小在裝置體積對(duì)于該裝 置的設(shè)計(jì)起到限制作用的解剖位置能夠有效給藥的裝置的問(wèn)題提出了 一些解決方案.盡管在原位輸送藥物有效，但是制造難度已經(jīng)限制了 這些裝置的大規(guī)模制造，例如，上述應(yīng)用中該裝置直接包覆貯藥裝置 的不透的內(nèi)涂層一般用一層厚度不能支撐其自身重量的材料制成。盡管從縮小該裝置整個(gè)尺寸的觀點(diǎn)看是有效的，且盡管仍然密封 貯藥裝置，與上述專利的目標(biāo)有很好的針對(duì)性，但是此內(nèi)層的相對(duì)軟 弱使其難于承擔(dān)帶有藥溶液、藥漿或藥物懸浮液的貯藥裝置的重量。 因?yàn)榇藘?nèi)層基本在結(jié)構(gòu)上不能保持其形狀而沒有明顯的塌陷，即，不 具有尺寸穩(wěn)定性或結(jié)構(gòu)能力來(lái)接受插入其中的藥物內(nèi)芯而不改變形 狀，因此要制造該裝置就必須使用相對(duì)固體的藥物或含藥混合物。在 制造過(guò)程中將藥漿裝入不能保持其自身形狀的內(nèi)層導(dǎo)致藥漿和內(nèi)層的 結(jié)合，因?yàn)樵搩?nèi)層塌陷和含藥混合物流出，所以在不損壞的情況下此 結(jié)合極難處理。裝置尺寸的問(wèn)題在設(shè)計(jì)用于植入有限的解剖位置，如眼睛的裝置 中極其重要。較大的裝置對(duì)于植入和取出所要求的外科手術(shù)更為復(fù) 雜。復(fù)雜性的增加導(dǎo)致并發(fā)癥、更長(zhǎng)的康復(fù)或恢復(fù)周期和潛在的副作 用(例如增加散光的機(jī)會(huì))。再者，要求實(shí)現(xiàn)均勻涂層的超大的聚合物 減少植入物的潛在體積，且進(jìn)一步限制了能夠輸送的藥物量，潛在地 限制了功效和持續(xù)時(shí)間.作為上述全部的結(jié)果，在本領(lǐng)域仍需要改進(jìn)制備為患者提供藥物 持續(xù)釋放，以獲得局部或全身生理或藥理效果，特別是眼睛內(nèi)使用的 裝置的設(shè)計(jì)和方法。發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的基本目的是提供一種適于控制和持續(xù)釋放有效成 分，以得到所需的局部或全身的生理或藥理效杲的裝置.本發(fā)明的另一目的是提供一種用于治療哺乳動(dòng)物有機(jī)體，例如人 類的方法，以得到所需的局部或全身的生理或藥理效杲。該方法包括 將持續(xù)釋放藥物的輸送系統(tǒng)定位在需要釋放藥劑之處，并該藥劑能夠 通過(guò)該裝置到達(dá)所需治療的區(qū)域，本發(fā)明的又一 目的是提供一個(gè)適于直接植入玻璃體內(nèi)的眼內(nèi)裝 置.人們驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的這類裝置能夠?qū)Ω鞣N成分提供持續(xù)和 控制的釋放，對(duì)眼睛進(jìn)行治療，而且沒有局部或全身的不良副作用.本發(fā)明的又一 目的是在減小眼內(nèi)裝置尺寸的同時(shí)，使其所含的藥 量最大，以延長(zhǎng)植入時(shí)間。本發(fā)明的又一目的是提供一個(gè)能夠施加到一個(gè)眼內(nèi)透鏡的眼內(nèi)輸 送系統(tǒng)，以防止炎癥或后期的蒴狀混濁.本發(fā)明的又一目的是提供一種眼內(nèi)輸送系統(tǒng)，它能夠直接插入玻 璃體內(nèi)，位于視網(wǎng)膜下，或在鞏膜上，且其中插入可以通過(guò)注入該系 統(tǒng)或用外科手術(shù)植入該系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)。根據(jù)第一實(shí)施例， 一種持續(xù)釋放藥物的輸送系統(tǒng)包括一個(gè)包含有 在獲得所需的局部或全身生理或藥理效果方面有效的藥劑有效劑量的 內(nèi)貯藥裝置，其包括一個(gè)上述藥劑不能透過(guò)的內(nèi)管，上述內(nèi)管具有第 一和第二端，且覆蓋上述內(nèi)貯藥裝置的至少一部分，上述內(nèi)管的尺寸和構(gòu)成材料是這樣的，上述內(nèi)管可以支撐其自身的重量； 一個(gè)位于上 述內(nèi)管第一端的不透件，上述不透件防止上述藥劑通過(guò)上述內(nèi)管第一 端流出上述貯藥裝置；和一個(gè)位于上述內(nèi)管第二端的可透件，上述可 透件允許上述藥劑通過(guò)上述內(nèi)管第二端擴(kuò)散到上述貯藥裝置之外。 根據(jù)第二實(shí)施例， 一種治療哺乳動(dòng)物有機(jī)體以獲得局部或全身生理或藥理效果的方法包括將持續(xù)釋放藥物的輸送系統(tǒng)施用于需要這種 治療的有機(jī)體。
根據(jù)笫三實(shí)施例， 一種治療哺乳動(dòng)物有機(jī)體眼睛水腫和眼睛新血 管化的方法包括，將一種持續(xù)釋放藥物的輸送系統(tǒng)施用于需要這種治 療的哺乳動(dòng)物有機(jī)體，該藥物輸送系統(tǒng)的貯藥裝置包括有效劑量的類 固醇，能有效地獲得所需的局部或全身的生理或藥理效果。根據(jù)第四實(shí)施例， 一種提供控制的和持續(xù)的有效劑量給藥的方 法，以獲得所需的局部或全身的生理或藥理效果，包括在所需的位置 外科植入一個(gè)持續(xù)釋放藥物的輸送系統(tǒng)。根據(jù)第五實(shí)施例， 一種制造持續(xù)釋放藥物的榆送系統(tǒng)的方法包括 的步猓有，將端部部件連接一段管子上，構(gòu)成一個(gè)導(dǎo)管狀部件，該端 部部件選自包括不透帽和可透塞的一組部件，將貯藥裝置放置在該導(dǎo) 管狀部件內(nèi)，該貯藥裝置包含有有效藥劑的有效劑量，和圍繞該導(dǎo)管 狀部件的一部分形成外層，該外層的構(gòu)成材料選自包括可透材料和不 透材料的一組材料.本發(fā)明的其他目的、特點(diǎn)和伴隨優(yōu)點(diǎn)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員在結(jié)合 附困閱讀下面的根據(jù)本發(fā)明制成的實(shí)施例的詳細(xì)說(shuō)明之后將非常明 顯，


現(xiàn)在將參照僅通過(guò)示例給出的裝置和方法的優(yōu)選實(shí)施例，并參照附圖，對(duì)本申請(qǐng)的發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說(shuō)明，其中圖1是根據(jù)本發(fā)明的一持續(xù)釋放藥物的輸送裝置的一個(gè)實(shí)施例的 放大截面圖；圖2是根據(jù)本發(fā)明的持續(xù)釋放藥物的輸送裝置的笫二實(shí)施例的放 大截面圖；圖3是根據(jù)本發(fā)明的持續(xù)釋放藥物的輸送裝置的第三實(shí)施例的放 大截面圖；圖4是圖2所示實(shí)施例沿4-4線所取的橫截面圖；和圖5是根據(jù)本發(fā)明的制造藥物輸送裝置的方法的實(shí)施例的示意圖。
具體實(shí)施方式
參見附圖，在全部幾幅附圖中，相同的參考標(biāo)記表示相同的或?qū)?應(yīng)的元件。更具體地，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了一種裝置及其制備方法，用于控制和
持續(xù)釋放藥劑或藥物，有效荻得所需的局部或全身的生理或藥理效 果.具體地講，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)用一不透元件密封該裝置的貯藥裝置 的至少一個(gè)表面，整個(gè)裝置的制造變得更加簡(jiǎn)羊，且該裝置能夠更好 地輸出藥物，該不透元件能夠支撐其自身重量，尺寸穩(wěn)定，其能夠接 納藥物內(nèi)芯而不改變形狀和/或保持其自身的結(jié)構(gòu)整體性，從而，用于 擴(kuò)散的表面積沒有明顯的改變.即，在制造中使用管狀材料支撐貯藥裝置，明顯使得管子和貯藥裝置的處理更加容易，因?yàn)樵摴茏油耆纹渥陨碇亓亢蚸i&藥裝置的 重量.因此，本發(fā)明腫所用的管子不是涂層的，因?yàn)橥繉硬荒苤纹?自身重量.另外，此剛性結(jié)構(gòu)可以采用將藥漿吸入管子的方法，能夠 制造較長(zhǎng)的圃柱形裝置.再進(jìn)一步，因?yàn)楦鶕?jù)本發(fā)明制造該裝置相對(duì) 容易，所以在一個(gè)裝置中可以采用一個(gè)以上的賠藥裝置，可以有選擇 地包含一種以上的藥物.在該裝置的使用過(guò)程中，因?yàn)橘A藥裝置的尺寸、形狀或兩者均隨 著藥物從貯藥裝置中擴(kuò)散出去而變化，所以保持該貯藥裝置的管子應(yīng) 具有足夠的強(qiáng)度和剛性，以保持一個(gè)擴(kuò)散區(qū)域，從而使得自貯藥裝置 中的擴(kuò)散速度基本上不會(huì)因?yàn)橘A藥裝置內(nèi)的變化而改變.作為例子而 非限制， 一種確認(rèn)該管子的剛性是否足夠的方法是，根據(jù)本發(fā)明制成 一個(gè)裝置，并測(cè)量藥物在一段時(shí)間上自貯藥裝置的擴(kuò)散速度，如果在 特定的時(shí)間內(nèi)藥物擴(kuò)散速度的變化超過(guò)基于橫過(guò)裝置的可能的化學(xué)梯 度所預(yù)期的擴(kuò)散速度的50%;則該管子的形狀改變且剛性不足.另一 個(gè)示例性試驗(yàn)是在一段時(shí)間內(nèi)隨藥物的擴(kuò)散來(lái)目測(cè)檢測(cè)該裝置，尋找 管子局部或全部塌陷的跡象。使用根據(jù)本發(fā)明的可透或不透管子，給回流，即流回到該裝置內(nèi)， 制造了流動(dòng)阻力。該管子或多根管子有助于防止大的蛋白質(zhì)在貯藥裝 置內(nèi)溶解藥物。另外，該管子或多根管子有助于防止氧化和蛋白質(zhì)分解，以及防止其它生物制劑進(jìn)入貯藥裝置和在其中浸蝕藥物，現(xiàn)在參見附圖，圖1給出了根據(jù)本發(fā)明的藥物輸送裝置100的縱 向截面圖。裝置100包括外層110，內(nèi)管112，齡藥裝置、藥物內(nèi)芯、 藥物供給裝置、藥物倉(cāng)庫(kù)、藥物基質(zhì)、和/或藥物懸浮液114，以及內(nèi) 帽116。外層110最好為可透層，即，該外層是允許包含在貯藥裝置 114內(nèi)的藥物通過(guò)的。帽蓋116位于管子112的一端。帽蓋116最好
用不透材料制成，即，該帽蓋是貯藥裝置114內(nèi)盛放的藥物所不能透 過(guò)的。帽蓋116連接在內(nèi)管112的端部118、 120上，因此該帽蓋和內(nèi) 管共同封閉了管內(nèi)貯藥裝置114所處的空間，且內(nèi)管112和帽蓋116 還共同構(gòu)成一個(gè)帽蓋或?qū)Ч軤畈考?。?nèi)管112和帽蓋116可以單獨(dú)制 成并組裝在一起，或者內(nèi)管和帽蓋也可以形成一個(gè)單一的、整體的、 一體的元件。外層110至少部分，最好全部包圍管子112和帽蓋116兩者，如 圖1所示。盡管外層110僅部分覆蓋管子112和帽蓋116，特別是裝 置100的兩端即可，但是所形成的外層最好將管子和帽蓋兩者完全包 封住，從而為該裝置提供結(jié)構(gòu)的整體性，且便于后續(xù)制造和處理，因 為該裝置不易破碎和崩碎。盡管圖1給出的帽蓋116的外徑與內(nèi)管112 的外徑相同，但是帽蓋的尺寸可以確定成多少小于或大于內(nèi)管的外 徑，這也在本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍內(nèi).如上所述，貯藥裝置114位于內(nèi)管112的內(nèi)側(cè).第一端122與帽 蓋116鄰接，并被該帽蓋有效的密封，該帽蓋阻止藥物從中通過(guò)擴(kuò)散。 在貯藥裝置114與帽蓋116相反的另一端上，該貯藥裝置最好與外層 110直接接觸，正如將為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所容易理解的，隨著藥物 自^藥裝置114的釋放，該貯藥裝置將收縮或改變形狀，且因此可能 在貯藥裝置與帽蓋116相反的另一端不完全或不直接與外層110接 觸。由于外層110對(duì)貯藥裝置114內(nèi)的藥物是可透過(guò)的，所以該藥物 可自由地沿著第一流動(dòng)路徑124擴(kuò)散到該貯藥裝置外，進(jìn)入外層110 與該貯藥裝置的開口端直接鄰接的部分。自外層110,藥物沿著流動(dòng)路 徑126自由擴(kuò)散到外層之外，并進(jìn)入裝置100插入或植入的組織或其 它解剖結(jié)構(gòu)中。或者，可以形成一些穿過(guò)內(nèi)層112的孔，以在貯藥裝 置114和可透外層110之間提供額外的流動(dòng)路徑126,如以上所討論的，通過(guò)為內(nèi)管112提供相對(duì)剛性的材料，裝置IOO 的制造可更加容易。通過(guò)僅作為示例而非限制，參見圖5,根據(jù)裝置 100的制作過(guò)程的第一實(shí)施例，截取一段管子毛坯材料作為初始材料。 在與帽蓋116相對(duì)的管子112的開口端，插入、注入、或者用其它方 式^L入貯藥裝置114， ^t入方式取決于在放入管子內(nèi)時(shí)，貯藥裝置材料 的粘度如何。如果貯藥裝置114比較強(qiáng)硬，即非常粘或者是固體的， 貯藥裝置可以借助柱塞、推桿或類似物插入管子112內(nèi)。如果貯藥裝 置114相對(duì)稀松或是流體，即不是非常粘，貯藥裝置可以灌入、注入 或抽入(例如借助真空)管內(nèi).這段管子，包括藥物內(nèi)芯，隨后被切 成多個(gè)部段，每部段構(gòu)成一個(gè)管子112。將帽蓋116連接到管子112 的一端，因此構(gòu)成一個(gè)封閉的帽蓋或?qū)Ч軤罱Y(jié)構(gòu)。隨后，得益于相對(duì) 剛性的內(nèi)管112，該內(nèi)管和帽蓋116可以較容易地處理，因?yàn)閮?nèi)管的尺 寸和所構(gòu)成的材料是能夠支撐其自身重量、帽蓋116的重量和貯藥裝 置114的重量而不塌陷的。隨后，管子可進(jìn)行涂層。根據(jù)本發(fā)明制造過(guò)程的另一個(gè)實(shí)施例，貯藥裝置114可以連同帽蓋116插入一個(gè)模具，而內(nèi)管112可以在該貯藥裝置和帽蓋周圍模鑄 而成.再一個(gè)替代方式，帽蓋116可以與內(nèi)管112整體制成。與之相反，先有裝置，包括那些包含僅圍繞含藥的貯藥裝置的一 層涂層的裝置，在制造過(guò)程的這一階段必須進(jìn)行特別處理，例如形成 一個(gè)在處理過(guò)程中支撐涂層和貯藥裝置的支架并將貯藥裝置置于該支 架上，正如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所容易理解的，通過(guò)本發(fā)明取消了這 些額外的制造階段和部件，簡(jiǎn)化了制造過(guò)程，隨之可使生產(chǎn)率提高和 成本降低.圖l僅給出了裝置IOO幾個(gè)部件相互間的位置，且為了便于圖示， 外層110和內(nèi)管112具有大約相同的壁厚.盡管外層110和內(nèi)管112 的壁可以具有大約相同的厚度，但是內(nèi)管的壁厚可以明顯薄于或厚于 外層的厚度，這也在本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范閨內(nèi)，另外，裝置100最好是 圓柱形的，橫截面(未示出)將表示該裝置的圓形橫截面.盡管最好 將裝置100制成帶有圓形橫截面的圓柱，但是為帽蓋116、貯藥裝置 114、內(nèi)管112和/或外層110提供其它的橫截面，例如橢圓、矩形、 包括方形、三角形，以及其它規(guī)則的多邊形或不規(guī)則的形狀也在本發(fā) 明的實(shí)質(zhì)和范圍內(nèi)。再者，裝置100可以有選擇地在與帽蓋ll6相反 的一端再包括第二帽蓋(未示出)；此第二帽蓋可以用于在制造過(guò)程 中使裝置的處理方便，且至少包括一個(gè)通孔，用于使藥物能夠自貯藥 裝置114流向該裝置。圖2給出了根據(jù)本發(fā)明第二實(shí)施例的裝置2t)0。裝置200包括不透 的內(nèi)管212、貯藥裝置214和可透柱塞216。裝置200可選擇性地且最 好包括一層不透外層210，該層增強(qiáng)該裝置的機(jī)械整體性和尺寸穩(wěn)定 性，且有助于該裝置的制造和處理.如圖2所示，貯藥裝置214以類
似于如上所述的貯藥裝置114和內(nèi)管112的形式定位于內(nèi)管212內(nèi)。 柱塞216位于內(nèi)管212的一端，并于內(nèi)管212的端部218、 220連接到 該內(nèi)管上。盡管如圖2所示，柱塞216可以在徑向延伸超過(guò)內(nèi)管212， 但是該柱塞也可以與內(nèi)管具有大體相同的徑向大小，或較其略小的徑 向大小，這也在本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍內(nèi).由于柱塞216對(duì)貯藥裝置內(nèi) 所包含的藥劑是可透過(guò)的，所以藥劑可以通過(guò)該柱塞自貯藥裝置自由 擴(kuò)散.因此柱塞216必須具有一定的徑向大小，至少要與貯藥裝置214 的徑向尺寸一樣大，使得擴(kuò)散到貯藥裝置之外的通道230只有通過(guò)柱 塞。在內(nèi)管212與柱塞216相對(duì)的一端，內(nèi)管是封閉的或僅由外層210 密封，如下所述. 一個(gè)可取盤狀形式的不透帽蓋242可選擇地定位在 貯藥裝置的與柱塞216相對(duì)的一端.當(dāng)設(shè)置時(shí)，帽蓋242和內(nèi)管212 可以單獨(dú)制成并組裝在一起，或者內(nèi)管和帽蓋也可以形成一個(gè)單個(gè)整 體的一體元件。當(dāng)設(shè)置時(shí)，外管或外層210至少部分且最好完全包閨或包封內(nèi)管 212、貯藥裝置214、柱塞216和選用的帽蓋242,直接與柱塞鄰接的 區(qū)域除外，該區(qū)域形成一孔口 224。在優(yōu)選實(shí)施例中，孔口 224是一個(gè) 自裝置的外部通向柱塞216的孔或盲孔.由于外層210是用對(duì)貯藥裝 置214內(nèi)的藥劑不透過(guò)的材料制成的，所以內(nèi)管212和貯藥裝置2" 的與柱塞216相對(duì)的一端被有效密封，且不包括供藥劑自貯藥裝置流 出的擴(kuò)散路徑.根據(jù)優(yōu)選實(shí)施例，孔口 224在柱塞216的與貯藥裝置 214的端部222相對(duì)的端部238上直接鄰接該柱塞形成.因此柱塞216 和孔口 224分別包括通過(guò)柱塞和離開裝置200的擴(kuò)散路徑230、 232.盡管圖2所示實(shí)施例中的孔口 224具有與內(nèi)管212大體相同的徑 向尺寸，但是該孔口的尺寸可以確定成大些或小些，而這對(duì)在本領(lǐng)域 普通技術(shù)人員是很明顯的.例如，除在外層210的部分228、 230之間 徑向構(gòu)成孔口 224外，可代之以去除部分228、 230，直至線226，以 增大孔口 224的面積。如通過(guò)使外層210形成延伸褒蓋并因此僅僅密 封柱塞216的徑向外表面240的一部分，或根本不覆蓋柱塞的高徑向 外表面，從而可^吏孔口 224進(jìn)一步增大，由此可增大孔口 2"的總表 面積，以包括柱塞的外表面積的一部分或全部，.根據(jù)本發(fā)明再一個(gè)實(shí)施例，除了或代替直接鄰接柱塞的端部238 構(gòu)成，裝置200的孔口 224可以直接鄰接柱塞216的徑向外表面240
構(gòu)成。如圖4所示，孔口 224可以包括自柱塞216徑向向外延伸的部 分234、 236。這些部分可以包括柱塞216不被外層210所包封的，示 于圖4的下半部的，大的、連續(xù)的、周向的和/或縱向的部分236，和/ 或可以包括大量示于圖4上部的，小的、周向間隔開的部分234。有利 的是，直接鄰接柱塞216的徑向外表面240，以大量、小孔234的形 式給柱塞216提供孔口 224，以在孔口部分堵塞的情況下，能夠有大量 替代路徑供藥劑擴(kuò)散出裝置200,但是，大孔236的好處在于制造上比 較容易，因?yàn)樾枰┞兑詷?gòu)成孔口 224的只有柱塞216的一個(gè)單獨(dú)區(qū) 域.根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例，柱塞216用不透材料制成，而外層 210用可透材料制成.通過(guò)鉆孔形成通過(guò)透過(guò)一個(gè)或多個(gè)內(nèi)層212、帽 蓋242和柱塞216的一個(gè)孔或多個(gè)孔，它使藥物能夠通過(guò)外層210自 貯藥裝置214釋放，根據(jù)另一個(gè)實(shí)施例，柱塞216作為單獨(dú)的部件取 消了，而可透外層210完全包封住內(nèi)管212和帽蓋242 (如果提供). 這樣，擴(kuò)散路徑230、 232是通過(guò)外層210的，且不需要獨(dú)立的孔口， 如孔口 224。通過(guò)以外層或管210完全包封其它結(jié)構(gòu)，系統(tǒng)200提供 有進(jìn)一步的尺寸穩(wěn)定性，另外可選擇的是，可以保留柱塞216，而外層 210也可以包封柱塞.根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例，內(nèi)管212用可透材料制成，外層210 用不透材料制成，且帽蓋242或用可透材料或用不透材料制成.或者， 可以取消帽蓋242.如上所述，由于外層210對(duì)貯藥裝置214內(nèi)的藥 劑是不透過(guò)的，所以柱塞216、孔口 224和可選孔口 234、 236是藥劑 離開裝置200通過(guò)的唯一通道.以類似于上面參考圖1所述的方式，使用相對(duì)剛性的內(nèi)管212使 裝置200更容易制造。根據(jù)裝置200制造過(guò)程的一個(gè)實(shí)施例，柱塞216 和內(nèi)管212的組合裝栽j&藥裝置2",類似于如上所述的貯藥裝置ll4 是如何裝栽到內(nèi)管112和帽蓋116上。隨后，如果提供，外層210圍 繞柱塞216、內(nèi)管212、貯藥裝置214和當(dāng)提供帽蓋時(shí)的帽蓋242形成， 出于上述討論的原因，構(gòu)成不透外層。為了構(gòu)成孔口 224，材料隨后自 外層210去除，以暴露杜塞216的部分或全部外表面，如上所迷.或 者，通過(guò)將柱塞216的所需區(qū)域遮蓋，孔口 可以在形成外層210 的同時(shí)形成。 根據(jù)本發(fā)明制造過(guò)程的另一個(gè)實(shí)施例，貯藥裝置214可以連同柱 塞216和帽蓋242 —起插入一個(gè)模具，而內(nèi)管212可以圍繞貯藥裝置、 柱塞和帽蓋模鑄而成。類似于上面參照裝置100所討論的方式，裝置200的形狀可以是 多種形狀和幾何形狀中的任一種。再者，裝置100和裝置200均可包 括一個(gè)以上的貯藥裝置114、 214，分別包括在一個(gè)以上的內(nèi)管112、 212內(nèi)，多個(gè)貯藥裝置可以包括不同或同樣的藥劑或藥物，用于擴(kuò)散到 貯藥裝置之外.在裝置200中，多個(gè)貯藥裝置214可以定位成抵靠在 單一的柱塞216上，或各貯藥裝置214可以有用于該貯藥裝置的特定 柱塞。這種多貯藥裝置可以被單一外層110、 210所包封，對(duì)于本領(lǐng)域 的普通技術(shù)人員，這是容易理解的.現(xiàn)在轉(zhuǎn)到圖3，圖3給出一個(gè)根據(jù)本發(fā)明第三實(shí)施例的裝置300. 裝置300包括可透外層310、不透內(nèi)管312、貯藥裝置314、不透帽蓋 316和可透柱塞318。 一個(gè)孔口 320使柱塞318與裝置的外部相連通， 如上參照孔口 224和柱塞216所述。內(nèi)管312和帽蓋316可以單獨(dú)構(gòu) 成并組裝在一起，或者內(nèi)管和帽蓋也可以制成單獨(dú)整體的單體的元 件?？赏竿鈱?10的設(shè)置使得貯藥裝置或藥芯314內(nèi)的治療藥劑除了 孔口 320外，還能通過(guò)外層流動(dòng)，且因此有助于提高整體輸送速度. 當(dāng)然，正如本領(lǐng)域普通專業(yè)人士很容易理解的，柱塞318的透過(guò)性是 藥物輸送速度的初級(jí)調(diào)節(jié)器，且是相應(yīng)選擇的.因此，形成外層310 的材料可以特別選擇，選擇其粘附下層結(jié)構(gòu)、帽蓋316、管子312和柱 塞，以及將整個(gè)結(jié)構(gòu)保持在一起的能力?；蛘撸ㄟ^(guò)內(nèi)管312，可以提 供一個(gè)或多個(gè)孔322，以提高藥物自貯藥裝置314的流速.本發(fā)明還涉及一種治療哺乳動(dòng)物有機(jī)體，以獲得所需的局部或全 身的生理或藥理效果的方法。該方法包括將持續(xù)釋放藥物的輸送系統(tǒng) 施用到哺乳動(dòng)物有機(jī)體，透過(guò)裝置100的外層110、裝置200的柱塞 216、或裝置300的柱塞318和外層310，接觸哺乳動(dòng)物有機(jī)體，使藥 劑發(fā)揮效用，獲得所需的局部或全身的效果.本文所用的"給藥"一 詞，指的是放置、插入、注入、植入或任何其它將裝置暴露于哺乳動(dòng) 物有機(jī)體的手段。施用的方式取決于多項(xiàng)參數(shù)，包括響應(yīng)或治療的類 型、藥劑的類型和最佳的給藥位置.具體實(shí)施例中的裝置在提供藥劑控制和持續(xù)釋放，有效荻得所需
的局部或全身生理或藥理效果方面具有適用性，至少涉及以下領(lǐng)域 治療初期癌性腫瘤(例如惡性膠質(zhì)瘤)；新血管化，包括眼睛新血管 化；水腫，包括眼睛水腫；炎癥，包括眼睛炎癥；慢性疼痛，關(guān)節(jié)炎， 風(fēng)濕癥；荷爾蒙缺乏，例如糖尿病和侏儒癥；和例如在防止移植排異 和在癌癥治療中，改善免疫反應(yīng)。其它病癥的廣泛多樣化也可以用本 發(fā)明的藥物輸送裝置防止或治療。這些病癥對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員 是眾所周知的.對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員，可以參考Goodman和Gilman 的The Pharmacological Basis of Therapeutics第8版，紐約 Pergamon Press出版， 1990年；和Remington's Pharmaceutical Sciences第18版，賓西法尼亞的Easton的Mack Publishing Co. 出版，1990年；兩者在此均引用作為參考.另外，該裝置適用于治療感染HIV的哺乳動(dòng)物有機(jī)體和涉及AIDS 的機(jī)會(huì)性感染，例如巨細(xì)胞病毒感染、弓形體病、卡氏肺囊蟲和鳥結(jié) 核分支桿菌.該裝置特別適用于治療眼睛病癥，例如青光眼、增生性玻璃體視 網(wǎng)膜病變、斑點(diǎn)水腫、包括糖尿病斑點(diǎn)水腫、老年性斑點(diǎn)退化、糖尿 病視網(wǎng)膜病變、色素層炎、抑制血管再生和眼睛感染。該裝置還特別 適用于作為眼睛內(nèi)裝置治療哺乳動(dòng)物有機(jī)體，包括人類和用于獸醫(yī)， 涉及眼睛達(dá)林氏病，其中該裝置用外科手術(shù)植入眼睛的玻璃體內(nèi)。如上所述，內(nèi)芯或貯藥裝置含有藥劑，有效獲得所需局部或全身 生理或藥理效果.下列藥劑分類可以與本發(fā)明裝置結(jié)合使用麻醉藥 和止痛劑，例如利多卡因和相關(guān)化合物，以及苯并安定(benzodiazepam) 和相關(guān)化合物；抗癌藥，例如5-氟尿嘧啶、阿得里亞霉素和相關(guān)化合 物；抗炎藥，例如6-甲強(qiáng)的松龍磷酸鹽；抗真菌藥，例如氟康唑和相 關(guān)化合物；抗病毒藥，例如磷甲酸三鈉、三氟胸腺嘧啶核苷、阿昔洛 韋、甘環(huán)核苷、DDI、 DDC、和AZT;細(xì)胞傳輸/移動(dòng)性逼近劑，例如秋 水仙素、長(zhǎng)春新威、細(xì)胞松弛素B和相關(guān)化合物，抗青光眼藥，例如 p-阻斷劑噻嗎洛爾〔P-受體阻滯藥〕、倍他洛爾、阿替洛爾等； 免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，例如胞壁酰二肽和相關(guān)化合物；肽和蛋例如白質(zhì)， 例如環(huán)孢菌素、胰島素、成長(zhǎng)激素、胰島素相關(guān)成長(zhǎng)因子，熱沖擊蛋 白質(zhì)和相關(guān)4匕合物；類固醇化合物，例如地塞米+>、潑尼^"龍和相關(guān) 化合物；皮質(zhì)類固醇，例如氟輕+^和相關(guān)化合物；和碳酸肝酶抑制劑。
除了上述藥劑，其它藥劑也適于治療眼睛及其周圍組織，產(chǎn)生有 利的局部或全身生理或藥理效果。這類藥刑的例子包括神經(jīng)保護(hù)劑，例如尼莫地平和相關(guān)化合物；抗生素，例如四環(huán)素、金霉素、地衣桿 菌素、新霉素、多粘菌素、短桿菌肽、土霉素、氯霉素、慶大霉素和 紅審素；抗菌制劑，例如磺胺類藥物、璜胺醋酰、磺胺曱二唑和磺胺 異惡唑；抗病毒藥，包括埃苷；和其他抗生物制劑，例如呋喃西林、 丙酸鈉；抗過(guò)敏藥，例如安他唑啉、美沙吡林、氯苯那敏(樸爾敏)， 美吡拉敏(吡拉明)和非尼拉敏(抗感明)，抗炎癥藥，例如氳化可的松、 氫化可的松醋酸鹽、地塞米松21-磷酸鹽，氟輕松、甲羥松、甲基強(qiáng) 的松龍、潑尼松龍21-磷酸鹽、潑尼松龍醋酸鹽、氟米龍、倍他米松 和曲米帕明；減充血?jiǎng)?，如苯福林、萘甲唑林和四氫唑?(tetrahydrazoline);縮瞳藥和抗膽堿醋酶藥，如匹魯卡品、水楊 酸毒扁豆堿、卡巴膽堿、二異丙基氟磷酸鹽、二乙氧罅醜硫膽堿硤和 癸二胺苯酯溴化鹽；散曈藥，如疏酸阿托品、環(huán)噴托酯、后馬托品、 東莨菪堿、托吡卡胺、尤卡托品和羥基苯丙胺(羥苯丙胺)；擬交感神 經(jīng)藥，如腎上腺素；以及前體藥物，如那些在Hans Bundgaard編輯， Elsevier Scientific Publishing Co.出版，Amsterdam, 1985年出 版的Design of Prodrugs中所述的。再次指出，鑒別其它藥劑可以 參考任何制藥學(xué)教科書，如Remington，s Pharmaceutical Sciences,任何藥學(xué)上可接受的形式，諸如化合物，即，自由基或藥學(xué)上可 接受的鹽，或其酯，均可在本發(fā)明中實(shí)際應(yīng)用.藥學(xué)可接受的鹽，例 如，包括硫酸鹽、乳酸鹽、醋酸鹽、硬脂酸鹽、鹽酸鹽、酒石酸鹽、 馬來(lái)酸鹽和類似物.大量的材料可以用來(lái)制造本發(fā)明的裝置。唯一要求就是它們是惰 性的/不產(chǎn)生免疫原和具有所需的透過(guò)能力的，如上所述.適用于制造裝置100、 200和300的材料包括自然產(chǎn)生的或合成的 材料，該材料與體液和/或眼睛組織生物相容的，且在該材料所接觸的 體液中基本不溶的。使用在眼液中快速溶解或高溶解度的材料是要避 免的，因?yàn)橥鈱?10、 210和310的溶解將影響藥物釋放的一致性，以 及該系統(tǒng)在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持在位的能力。與體液和/或眼睛組織生物相容的，且在該材料所接觸的體液中基 本不溶的，自然產(chǎn)生的或合成的材料包括，但不局限于，乙基醋酸乙
烯酯、聚乙酸乙烯薛、交聯(lián)聚乙烯醇、交聯(lián)聚乙沐醇縮丁醛、乙烯乙 基丙烯酸酯共聚物、聚乙基己基丙烯酸酯、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、 增塑的乙烯乙烯基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、乙烯 氯乙烯共聚物、聚乙烯醋、聚乙烯丁酸酯、聚乙烯醇縮甲搭、聚酰胺、 聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑的聚氯乙烯、增塑的尼 龍、增塑的軟尼龍、增塑的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、天然橡膠、聚異 戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚偏氯乙烯、 聚丙烯腈、交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮、聚三氟氯乙烯、氯化聚乙烯、聚(1、 4，-異丙叉聯(lián)苯羧酸酯)、偏二氯乙烯、丙烯腈共聚物、氯乙烯-二乙基fumerale共聚物、硅鑭橡膠、特別是醫(yī)用級(jí)的聚二甲基硅氧 烷、乙烯-丙烯橡膠、硅嗣-碳酸醋共聚物、偏二氯乙烯-氯乙烯共聚物、 氯乙烯-丙烯腈共聚物、偏二氯乙烯-丙烯棘共聚物、金、鉑和(外科 用)不銹鋼.具體地，裝置200的外層210可以用上面所列任意一種聚合物， 或其他與體液和/或眼睛組織生物相容的，且在該材料所接觸的體液中 基本不溶的，且有效藥劑基本不能透過(guò)的聚合物制成。此處所用"不 透，， 一詞指的是該層物質(zhì)使有效藥劑不能以所要求的速度通過(guò)以獲得所需的局部或全身生理或藥理療效.當(dāng)內(nèi)管112、 212、 312選擇為不透的，即如上所迷，使內(nèi)芯或貯 藥裝置的藥劑不能通過(guò)而到達(dá)裝置的鄰接部分時(shí)，其目的是阻斷藥劑 至裝置的這些部分的通道，且由此控制藥劑通過(guò)外層110、柱塞216 和柱塞318自藥物輸送裝置的釋放，外層的成分，例如聚合物必須進(jìn)行選擇，從而能夠?qū)崿F(xiàn)上述的控 制釋放.外層110和柱塞216的優(yōu)選成分將取決于這些參數(shù)，如活性 藥劑、所需的控制速度和給藥模式。實(shí)際藥劑的一致性十分重要，因 為例如，分子的尺寸在確定藥劑進(jìn)入外層110和柱塞216的釋放速度 時(shí)是決定性的.帽蓋116、 242、 316基本是有效藥劑不能透過(guò)的，且可以覆蓋內(nèi) 管未被外層覆蓋的一部分。帽蓋所用材料最好是聚合物，該材料的物 理特性可以基于其承受后續(xù)加工步驟(例如熱固化)而不使該裝置變 形的能力進(jìn)行選擇。用于不透外層210的材料，例如聚合物，可以基 于容易涂覆到內(nèi)管212上進(jìn)行選擇。帽蓋116可以用以下材料之一制 成，包括PTFE、聚碳酸酯、聚甲基丙烯、聚乙烯醇、高品質(zhì)的乙烯-乙酸乙烯酯(9%乙烯，含量)和聚乙烯醇(PVA),內(nèi)管112、 212、 M2可以用以下材料之一制成，包括PTFE、聚碳酸酯、聚甲基丙烯、 聚乙蜂醇、高品質(zhì)的乙烯-乙酸乙烯酯(9%乙烯，含量)和聚乙烯醇。 柱塞216、 318可以用幾種材料中的一種制成，包括交聯(lián)的PVA，如上 所述。本發(fā)明裝置的外層110、 210、 310和柱塞216、 318必須是與體液 和組織生物相容的，在該材料所接觸的體液中是基本不溶的，且外層 110和柱塞216、 318對(duì)于獲得所需療效的藥劑或有效成分是可透過(guò) 的.有效藥劑向化學(xué)勢(shì)能較低的方向擴(kuò)散，即朝向裝置的外表面.在 裝置的外表面，平衡再次建立.當(dāng)外層110或柱塞216、 318的兩側(cè)的 條件保持恒定時(shí)，根據(jù)Fick擴(kuò)散定律將建立有效藥劑的穩(wěn)定態(tài)流通 量.藥物借助擴(kuò)散通過(guò)該材料的透過(guò)速度總體上取決于藥物在其中的 溶解度，以及取決于壁的厚度。這意味著制造外層110和柱塞216的 合適材料的選擇取決于所用的具體藥物.有效藥劑透過(guò)本發(fā)明的聚合物層的擴(kuò)散速度可以通過(guò)在下陷狀態(tài) 下進(jìn)行的擴(kuò)散單元研究確定，在下陷狀態(tài)下進(jìn)行的擴(kuò)散單元研究中， 當(dāng)與供體代謝區(qū)的高濃度相比，藥物在受體代謝區(qū)內(nèi)的濃度基本為零。在這種條件下，藥物的釋放速度由下式給出 Q/t=(D'K'A-DC) /h其中Q是藥物釋放量，t是時(shí)間，D是擴(kuò)散系數(shù)，K是分隔系數(shù)，A 是表面積，DC是藥物橫跨薄膜的濃度差，h是膜的厚度。在藥劑是通過(guò)注滿水的微孔透過(guò)材料層擴(kuò)散的情況下，沒有分隔 現(xiàn)象，因此，K可以從方程中取消。在下陷條件下，如果供體側(cè)的釋放 非常慢，則DC是基本恒定的，且等于供體代謝區(qū)的濃度。因此釋放速 度取決于表面積(A)、厚度(h)和薄膜的擴(kuò)散率(D)。在本發(fā)明裝 置的結(jié)構(gòu)中，尺寸(且由此，表面積)主要取決于有效藥劑的規(guī)格.因此，透過(guò)率值可以從Q相對(duì)時(shí)間曲線的斜率得出.透過(guò)率P可 以通過(guò)下式同擴(kuò)散系數(shù)D建立關(guān)系P=(K.D) /h對(duì)于藥劑可透過(guò)材料的透過(guò)率一旦建立，就可以確定必須用藥劑
不能透過(guò)的材料進(jìn)行涂層的藥劑表面積.這通過(guò)逐漸減少可得到的表 面積直至獲得所需的釋放速度來(lái)完成.適用于外層110和柱塞216、 318的示例性微孔材料，例如記述于 美國(guó)專利No. 4， 014， 335中，在此整體引用作為參考。該材料包括交聯(lián) 的聚乙烯醇、聚烯烴或聚乙烯chmorides或交聯(lián)的凝膠體；再生、不 溶、不易受浸蝕的纖維素、?；w維素、酯化纖維素、醋酸丙酸纖維 素、醋酸丁酸纖維素、醋酸鈦酸鹽纖維素、二乙基氨基醋酸纖維素、 聚氨酯、聚碳酸酯，和由聚陽(yáng)離子和聚陰離子改良的不溶膠原質(zhì)的共 沉淀物制成的微孔聚合物。對(duì)于外層110和柱塞216、 318，交聯(lián)聚乙 烯醇是優(yōu)選的.本發(fā)明的裝置可以用多種方式制成，這部分上面進(jìn)行了比較詳細(xì) 的討論. 一旦貯藥裝置和內(nèi)管連同帽蓋116、 242或柱塞216、 318組 裝在一起，就可以施加外層。該外層可以通過(guò)將該裝置一次或多次浸 漬在含有所需聚合物的溶液內(nèi)進(jìn)行施加.或者，該外層可以通過(guò)滴、 噴、刷或其他手段，將該裝置的外表面涂上聚合物溶液.當(dāng)采用聚乙 晞酒精溶液得到外層時(shí)，所需的厚度可通過(guò)施加七次得到.每次涂層 可在施加下一涂層之前干燥.最后，可以對(duì)該裝置進(jìn)行加熱，以調(diào)節(jié) 外層110或柱塞216、 318的透過(guò)率.在根據(jù)本發(fā)明裝置的不透聚合物層應(yīng)該足夠厚，以防止藥物通過(guò) 未覆蓋區(qū)以外的區(qū)釋放，例如孔口 224.出于對(duì)縮小植入裝置的尺寸的 期望，因此，不透層的厚度可以在約0. 01至約2毫米之間，更好地是 在約0. 01至約0. 5毫米之間，最好是在約0. 01至約0. 2毫米之間。帽蓋116、 242也應(yīng)該足夠厚，以防治藥物透過(guò)它釋放，出于對(duì)縮 小該植入物的尺寸的期望，不透帽蓋116的厚度可以在約0. 01至約2 毫米之間，更好地是在約0. 01至約0. 5毫米之間，最好是在約0. 01 至約0. 2毫米之間。上述本發(fā)明如何制造該裝置的說(shuō)明僅僅是示例性的，不應(yīng)被認(rèn)為 是以任何方式限制本發(fā)明的范圍，多種化學(xué)成分對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員 是眾所周知的。具體地講，制造該裝置的方法取決于活性藥劑和所選 擇的聚合物的同一性。給定活性藥劑，給定外層、內(nèi)管、柱塞和帽蓋 的化學(xué)成分，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)用傳統(tǒng)的涂層技術(shù)可以很容易地制造 本發(fā)明的裝置。
治療哺乳動(dòng)物有機(jī)體以獲得所需的局部或全身的生理或藥理療效 的方法包括將本發(fā)明的持續(xù)釋放藥物的輸送裝置施用到哺乳動(dòng)物有機(jī) 體，并使該藥劑持續(xù)通過(guò)該裝置與哺乳動(dòng)物有機(jī)體直接接觸。本發(fā)明的藥物輸送系統(tǒng)可以通過(guò)眾所周知的施用方法，施用到哺 乳動(dòng)物有機(jī)體。這樣的施用方式包括眼內(nèi)、口、皮下、肌肉內(nèi)、腹膜 內(nèi)、鼻內(nèi)、真皮、大腦內(nèi)，包括顱骨內(nèi)和上皮內(nèi)，關(guān)節(jié)內(nèi)，包括踝關(guān) 節(jié)、膝關(guān)節(jié)、膂、肩、肘、腕，直接進(jìn)入腫瘤和類似物，另外， 一個(gè) 或多個(gè)裝置可以同時(shí)施用，或一種以上藥劑可以包括在內(nèi)芯或貯藥裝 置內(nèi)，或在一個(gè)裝置內(nèi)可以提供一個(gè)以上的貯藥裝置，本發(fā)明的藥物輸送系統(tǒng)特別適用于直接植入眼睛的玻璃體內(nèi)，和 適用于眼內(nèi)透鏡.對(duì)于具有本領(lǐng)域普通技術(shù)人員，這些施用方法及其制備的技術(shù)是眾f斤周知的。其制備技術(shù)在Remingtong，s Pharmaceutical Sciences 中提出。該藥物輸送系統(tǒng)可以施用足夠長(zhǎng)的時(shí)間，并處于能夠治療所涉及 疾病的狀態(tài)，對(duì)于局部藥物輸出，該裝置可以用外科手術(shù)植入作用區(qū)或其附 近。這是本發(fā)明用于治療眼睛病癥、初期腫瘤、風(fēng)濕和關(guān)節(jié)炎癥狀， 以及慢性疼痛的情況。對(duì)于全身釋放，該裝置可以皮下、鼻內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、鞘膜內(nèi)或腹膜 內(nèi)植入.這是裝置要給出持續(xù)的全身水平時(shí)和避免過(guò)早新陳代謝時(shí)的 情況。另外，這類裝置可以口服施用.在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，可以制備一個(gè)含有有效治療劑量的氟 輕松作為有效藥劑的眼內(nèi)裝置，用以減弱或防止眼睛新血管化形成. 當(dāng)用外科手術(shù)植入眼睛的玻璃體時(shí)，這類裝置可以有效地用于治療和 抑制所不希望的眼睛新血管化形成、水腫或發(fā)炎.這類裝置在治療完 成后可以長(zhǎng)久存留在玻璃體內(nèi)。這類裝置中氟輕松的最佳用量在約 0. Olmg至約40mg的范圍。更具體地，這類裝置含有約0. Olmg至約6mg 的氟輕松。這些優(yōu)選范圍可以提供氟輕松從數(shù)小時(shí)至五年以上時(shí)間的 持續(xù)釋放。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選可透層用聚乙烯醇制成，其最好是交聯(lián) 的，裝置100、 200的優(yōu)選不透部分，例如帽蓋116和內(nèi)管112、 212 最好用PTFE或乙基乙烯醇制成。
但這類裝置準(zhǔn)備植入眼睛的玻璃體時(shí)，該裝置最好在各個(gè)方向均不超過(guò)7毫米，從而能夠通過(guò)不超過(guò)7毫米的切口插入，這樣，示于 圖1和2的該圓柱體裝置高度最好不超過(guò)7毫米或直徑不超過(guò)3毫米。 內(nèi)管112、 212的壁厚最好在約0. Olmm至約1. 0mm的范圍。外層110 的壁厚最好在約0. Olmm至約1.0,的范圍.外層210的最佳壁厚在約 0. Olmm至約1. Omm的范圍。盡管本發(fā)明的上述實(shí)施例是就有效藥劑量的最佳范圍和優(yōu)選層的 最佳厚度進(jìn)行了說(shuō)明的，但是這些優(yōu)選形式?jīng)]有對(duì)本發(fā)明進(jìn)行限制的 意思。正如對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員所容易理解的，這些優(yōu)選量、材料和 尺寸取決于施用的方法，所用的有效藥劑，所用的聚合物，所需的釋 放速度和類似參數(shù).同樣，除上述以外，實(shí)際釋放速度和釋放持續(xù)時(shí) 間還取決于多種參數(shù)，如所治療的病狀、患者的年齡和狀態(tài)、給藥方 式、以及對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的其它參數(shù).所有上述美國(guó) 專利和其他出版物其全部?jī)?nèi)容在本文特此引用作為參考.從上述說(shuō)明，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以容易地確知本發(fā)明的基本 特點(diǎn)，且在不背離本發(fā)明實(shí)質(zhì)和范圍的前提下，能夠進(jìn)行多種改型和 改進(jìn)，以適合于多種用途和條件.同樣，這些改型和/或改進(jìn)旨在完全 公正地處于下列權(quán)利要求的全部等效范圍內(nèi).
權(quán)利要求
1. 一種持續(xù)釋放藥物的輸送系統(tǒng)，它包括儲(chǔ)藥裝置，其包括某種藥劑的有效治療劑量；內(nèi)管，其具有第一端和第二端，且覆蓋至少一部分所述儲(chǔ)藥裝置，所述內(nèi)管由在藥物擴(kuò)散期間保持結(jié)構(gòu)整體性的材料構(gòu)成；和覆蓋至少一部分所述儲(chǔ)藥裝置和/或所述內(nèi)管的外層。
2. 如權(quán)利要求1所述的持續(xù)釋放藥物的輸送系統(tǒng)，其特征在于， 所述內(nèi)管可透過(guò)藥劑。
3. 如權(quán)利要求l所述的持續(xù)釋放藥物的輸送系統(tǒng)，其特征在于， 所述內(nèi)管不可透過(guò)藥劑.
4. 如權(quán)利要求1所述的持續(xù)釋放藥物的輸送系統(tǒng)，其特征在于， 所述內(nèi)管包括至少一個(gè)孔口或孔。
5. 如權(quán)利要求2所述的持續(xù)釋放藥物的輸送系統(tǒng)，其特征在于， 所述內(nèi)管包括至少一個(gè)孔口或孔。
6. 如權(quán)利要求3所述的持續(xù)釋放藥物的輸送系統(tǒng)，其特征在于， 所述內(nèi)管包括至少一個(gè)孔口或孔。
7. 如權(quán)利要求1所述的持續(xù)釋放藥物的輸送系統(tǒng)，其特征在于， 其還包括置于所述內(nèi)管的笫一端部的不透件.
8. 如權(quán)利要求2所述的持續(xù)釋放藥物的輸送系統(tǒng)，其特征在于，其還包括置于所述內(nèi)管的笫一端部的不透件.
9. 如權(quán)利要求3所述的持續(xù)釋放藥物的輸送系統(tǒng)，其特征在于，其還包括置于所述內(nèi)管的笫一端部的不透件.
10. 如權(quán)利要求1所述的持續(xù)釋放藥物的輸送系統(tǒng)，其特征在于, 其還包括置于所述內(nèi)管的第一端部的可透件。
11. 如權(quán)利要求10所述的持續(xù)釋放藥物的輸送系統(tǒng)，其特征在于， 其還包括置于所述內(nèi)管的第二端部的可透件。
12. 如權(quán)利要求2所述的持續(xù)釋放藥物的輸送系統(tǒng)，其特征在于， 其還包括置于所述內(nèi)管的第一端部的可透件.
13. 如權(quán)利要求12所述的持續(xù)釋放藥物的輸送系統(tǒng)，其特征在于， 其還包括置于所述內(nèi)管的第二端部的可透件。
14. 如權(quán)利要求3所迷的持續(xù)釋放藥物的輸送系統(tǒng)，其特征在于， 其還包括置于所述內(nèi)管的第一端部的可透件。
15. 如權(quán)利要求14所述的持續(xù)釋放藥物的輸送系統(tǒng)，其特征在于，其還包括置于所述內(nèi)管的笫二端部的可透件，
16. 如權(quán)利要求1所述的持續(xù)釋放藥物的輸送系統(tǒng)，其特征在于， 所述外層可透過(guò)藥劑。
17. 如權(quán)利要求2所述的持續(xù)釋放藥物的輸送系統(tǒng)，其特征在于， 所述外層可透過(guò)藥劑.
18. 如權(quán)利要求3所述的持續(xù)釋放藥物的輸送系統(tǒng)，其特征在于， 所述外層可透過(guò)藥劑。
19. 如權(quán)利要求l所述的持續(xù)釋放藥物的輸送系統(tǒng)，其特征在于， 所述外層不可透過(guò)藥劑.
20. 如權(quán)利要求2所述的持續(xù)釋放藥物的輸送系統(tǒng)，其特征在于， 所述外層不可透過(guò)藥劑。
21. 如權(quán)利要求3所述的持續(xù)釋放藥物的輸送系統(tǒng)，其特征在于， 所述外層不可透過(guò)藥劑。
22. 如權(quán)利要求l所述的持續(xù)釋放藥物的輸送系統(tǒng)，其特征在于， 所述外層包括至少一個(gè)孔口或孔.
23. 如權(quán)利要求19所述的持續(xù)釋放藥物的輸送系統(tǒng)，其特征在于， 所述外層包括至少一個(gè)孔口或孔.
24. 如權(quán)利要求20所述的持續(xù)釋放藥物的輸送系統(tǒng)，其特征在于， 所述外層包括至少一個(gè)孔口或孔。
25. 如權(quán)利要求21所述的持續(xù)釋放藥物的輸送系統(tǒng)，其特征在于， 所述外層包括至少一個(gè)孔口或孔。
26. —種持續(xù)釋放藥物的輸送系統(tǒng)，它包括 儲(chǔ)藥裝置，其包括某種藥劑的有效治療劑量；可透內(nèi)管，其具有第一端和第二端，且覆蓋至少一部分所述儲(chǔ)藥 裝置，所述內(nèi)管由在藥物擴(kuò)散期間保持結(jié)構(gòu)整體性的材料構(gòu)成；可透部件，其置于所述內(nèi)管的第一端和第二端；和覆蓋至少一部分所述儲(chǔ)藥裝置和/或所述內(nèi)管的不可透外層，其中 所述外層包括至少一個(gè)孔口或孔.
27. 如權(quán)利要求l所述的持續(xù)釋放藥物的輸送系統(tǒng)，其特征在于， 所述內(nèi)管由選自下列組的材料構(gòu)成，所述組包括乙基醋酸乙烯酯、 聚乙酸乙烯酯、交聯(lián)聚乙烯醇、交聯(lián)聚乙烯醇縮丁醛、乙烯乙基丙烯 酸酯共聚物、聚乙基己基丙烯酸酯、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、增塑 的乙烯乙烯基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、乙烯氯乙 烯共聚物、聚乙烯酯、聚乙烯丁酸酯、聚乙烯醇縮甲醛、聚酰胺、聚 甲基丙烯酸曱酯、聚曱基丙烯酸丁酯、增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龍、 增塑的軟尼龍、增塑的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、天然橡膠、聚異戊二 烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、聚四氣乙烯、聚偏氯乙烯、聚丙 烯腈、交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮、聚三氟氯乙烯、氯化聚乙烯、聚(l、4，-異丙叉聯(lián)苯羧酸酯)、偏二氯乙烯、丙烯腈共聚物、氯乙烯-富馬酸 二乙酯共聚物、硅酮橡膠、乙烯-丙烯橡膠、硅酮-碳酸酯共聚物、偏 二氯乙烯-氯乙烯共聚物、氯乙烯-丙烯腈共聚物以及偏二氯乙烯-丙烯 腈共聚物。
28. 如權(quán)利要求1所述的持續(xù)釋放藥物的輸送系統(tǒng)，其特征在于， 所述外層由選自下列組的材料構(gòu)成，所述組包括乙基醋酸乙烯酯、 聚乙酸乙烯酯、交聯(lián)聚乙烯醇、交聯(lián)聚乙烯醇縮丁眵、乙烯乙基丙烯 酸酯共聚物、聚乙基己基丙烯酸酯、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、增塑 的乙烯乙烯基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙酸乙蹄酯、乙烯氯乙 烯共聚物、聚乙烯酯、聚乙烯丁酸酯、聚乙烯醇縮甲眵、聚酰胺、聚 甲基丙烯酸甲酯、聚曱基丙烯酸丁酯、增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龍、 增塑的軟尼龍、增塑的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、天然橡膠、聚異戊二 烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚偏氯乙烯、聚丙 烯腈、交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷駒、聚三氟氯乙烯、氯化聚乙烯、聚(l、 4，-異丙叉聯(lián)苯羧酸酯)、偏二氯乙烯、丙烯腈共聚物、氯乙烯-富馬酸 二乙酯共聚物、硅駒橡膠、乙烯-丙烯橡膠、硅酮-碳酸酯共聚物、偏 二氯乙烯-氯乙烯共聚物、氯乙烯-丙烯腈共聚物以及偏二氯乙烯-丙烯 腈共聚物。
29. 如權(quán)利要求1所述的持續(xù)釋放藥物的輸送系統(tǒng)，其特征在于， 所述藥劑由選自下列組的材料構(gòu)成，所述組包括麻醉藥、抗癌藥、 抗炎藥、抗真菌藥、抗病毒藥、細(xì)胞傳輸/移動(dòng)性逼近刑、抗青光眼藥、 免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、肽和蛋白質(zhì)、成長(zhǎng)激素、類固醇化合物、皮質(zhì)類固 醇、碳酸肝酶抑制劑、神經(jīng)保護(hù)劑、抗生素、抗菌制劑、抗過(guò)敏藥、 減充血?jiǎng)?、縮瞳藥和抗膽堿酯酶藥、散瞳藥、擬交感神經(jīng)藥以及前體 藥物。
30. 如權(quán)利要求1所述的持續(xù)釋放藥物的輸送系統(tǒng)，其特征在于， 所述藥劑由選自下列組的材料構(gòu)成，所述組包括利多卡因、苯并安 定(benzodiazepam)、 5-氟尿嘧啶、阿得里亞霉素、6-甲強(qiáng)的松龍磷酸 鹽、氟康唑、磷甲酸三鈉、三氟胸腺嘧啶核苷、阿昔洛韋、甘環(huán)核苷、 DDI、 DDC、 AZT、秋水仙素、長(zhǎng)春新堿、細(xì)胞松弛素B、嚷嗎洛爾〔P-受體阻滯藥〕、倍他洛爾、阿替洛爾、胞壁酰二肽、環(huán)孢菌素、胰島 素、胰島素相關(guān)成長(zhǎng)因子、尼莫地平、四環(huán)素、金霉素、地衣桿菌素、 新霉素、多粘菌素、短桿菌肽、土霉素、氯審素、慶大審素、紅審素、 磺胺類藥物、磺胺醋跣、磺胺甲二唑、磺胺異惡唑、碘苷、呋喃西林、 丙酸鈉、安他唑啉、美沙吡林、氯苯那敏(樸爾敏)、美吡拉敏(吡拉明)、 非尼拉敏(抗感明)、氫化可的松、氫化可的松醋酸鹽、地塞米松21-磷酸鹽、地塞米松、潑尼松龍、氟輕松、膚輕松、曱羥松、甲基強(qiáng)的 松龍、潑尼松龍21-磷酸鹽、潑尼松龍醋酸鹽、氟米龍、倍他米松、 曲米帕明、苯福林、萘甲峻林、四氫咬林(tetrahydrazoline)、匹 魯卡品、水楊酸毒扁豆堿、卡巴膽堿、二異丙基氟磷酸鹽、二乙氧磷 酰疏膽堿碘、癸二胺苯酯溴化鹽、疏酸阿托品、環(huán)噴托酯、后馬托品、 東萊菪堿、托吡卡胺、尤卡托品和羥基苯丙胺(羥苯丙胺)、腎上腺素 和相關(guān)化合物，以及它們的鹽。
31. 如權(quán)利要求29所述的持續(xù)釋放藥物的輸送系統(tǒng)，其特征在于， 所述藥劑是抗病毒藥劑.
32. 如權(quán)利要求31所述的持續(xù)釋放藥物的輸送系統(tǒng)，其特征在于， 所迷藥劑由選自下列組的材料構(gòu)成，所述組包括磷甲酸三鈉、三氟 胸腺嘧啶核苷、阿昔洛韋、甘環(huán)核苷、DDI、 DDC、 、 AZT、碘苷和相關(guān) 化合物，以及它們的鹽.
33. —種制造持續(xù)釋放藥物的輸送系統(tǒng)的方法，其包括 將一個(gè)藥芯放入內(nèi)管內(nèi)，所述藥芯含有活性藥劑的有效治療量；和在橫截面上將所述內(nèi)管切成多個(gè)部段。
34. 如權(quán)利要求33所述的方法，其特征在于，其還包括圍繞一個(gè) 部段的一部分形成外層，所述外層用從可透材料和不透材料中選擇的 材料制成。
35. 如權(quán)利要求33所述的方法，其特征在于，所述放置藥芯的步驟包括將所述藥芯放入一段管子內(nèi)，該段管子的尺寸和構(gòu)成材料是這 樣的，在所述放置過(guò)程中使所述管子段尺寸上穩(wěn)定。
36. 如權(quán)利要求33所述的方法，其特征在于，所述外層是通過(guò)用 聚合物溶液進(jìn)行浸、滴、噴或刷所述部段而形成的。
37. 如權(quán)利要求33所述的方法，其特征在于，所述內(nèi)管是從可透 材料和不透材料中選擇的材料制成的。
全文摘要
一種治療哺乳動(dòng)物有機(jī)體，以獲得所需的局部或全身的生理或藥理效果的方法和裝置。該方法包括將一個(gè)持續(xù)釋放藥物的輸送系統(tǒng)施用于需要這種治療的哺乳動(dòng)物有機(jī)體，使其處于需要釋放該有效藥劑的區(qū)域，且使該有效藥劑以可控的方式通過(guò)該裝置。該裝置包括一個(gè)包含有效藥劑的內(nèi)芯或貯藥裝置、一個(gè)部分封閉貯藥裝置的不透管和一個(gè)處于管子端部的可透元件。
文檔編號(hào)A61P9/12GK101396335SQ20081017447
公開日2009年4月1日 申請(qǐng)日期2001年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月26日
發(fā)明者P·阿斯頓, 紅 郭 申請(qǐng)人:控制遞送系統(tǒng)有限公司