專(zhuān)利名稱(chēng)：過(guò)敏性皮炎的治療或預(yù)防藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有甘氨酸衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的過(guò)敏性皮炎的治療或預(yù)防藥。

背景技術(shù)：
過(guò)敏性皮炎是一種慢性伴有強(qiáng)烈搔癢的復(fù)發(fā)性濕疹病變。斑疹容易出現(xiàn)在臉或頭部、肘或膝蓋等彎曲部位，嚴(yán)重時(shí)還會(huì)遍布全身。由于環(huán)境中各種過(guò)敏原的增加或飲食生活的變化等，過(guò)敏性皮炎的患者數(shù)逐年增加，其癥狀也趨于加重。
過(guò)敏性皮炎的治療主要采用藥物療法，使用皮質(zhì)類(lèi)固醇或免疫抑制劑、抗組胺藥等。這些藥物不過(guò)是使癥狀暫時(shí)得到緩解或使炎癥暫時(shí)沉靜。并且，已知皮質(zhì)類(lèi)固醇或免疫抑制劑會(huì)引發(fā)感染或具有嚴(yán)重的副作用。
因此，目前的過(guò)敏性皮炎的治療藥在效果和減輕副作用方面并不能充分滿足要求。
另一方面，專(zhuān)利文獻(xiàn)1中公開(kāi)了可視為與本申請(qǐng)中作為有效成分而含有的化合物結(jié)構(gòu)接近的、下述通式
(式中，Ar表示被取代的亞苯基等；L表示-S(O)2-等；X表示鍵等；Z表示COOH等；R2、R3、R4表示氫等；R5表示-C2-10鏈烯基-芳基-NRdRe-雜芳基-(Rd、Re表示氫、C1-10烷基)等；R6表示氫等。)表示的化合物在治療哮喘、過(guò)敏性鼻炎、多發(fā)性硬化癥、動(dòng)脈硬化、炎性腸病中的用途。但是，該公報(bào)中公開(kāi)了上述用途的化合物的特征在于式中Ar部分被氨基烷基結(jié)構(gòu)(R1LN(R2)CHR4-R1為被取代的芳基等)取代，這一點(diǎn)與本發(fā)明化合物在結(jié)構(gòu)上有所不同，而且絲毫沒(méi)有公開(kāi)關(guān)于本發(fā)明的過(guò)敏性皮炎的治療或預(yù)防效果。并且，關(guān)于哮喘、過(guò)敏性鼻炎、多發(fā)性硬化癥、動(dòng)脈硬化、炎性腸病的治療用途，也沒(méi)有給出顯示其效果的具體數(shù)據(jù)，并不能說(shuō)充分公開(kāi)了真正具有所公開(kāi)的效果。
另外，專(zhuān)利文獻(xiàn)2和3中，在權(quán)利要求中公開(kāi)了包含本申請(qǐng)化合物的式 X-Y-Z-Aryl-A-B (式中，X表示含有2個(gè)氮原子的6元芳環(huán)等；Y表示-C0-6亞烷基-NC1-10烷基-C0-6亞烷基-等；Z表示鍵等；Aryl表示6元芳環(huán)；A表示-(CH2)C＝C(CH2)n-(其中n＝0-6)等；B表示-CH(被取代的芳基-羰基氨基)CO2H等。) 所示的化合物作為骨吸收抑制劑和血小板凝集抑制劑的用途。但是，該公報(bào)中并沒(méi)有具體記載本發(fā)明的化合物，所公開(kāi)的用途也與本發(fā)明的用途完全不同，絲毫沒(méi)有暗示本發(fā)明的過(guò)敏性皮炎的治療或預(yù)防效果。
并且，
公開(kāi)日晚于本申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)日的專(zhuān)利文獻(xiàn)4中公開(kāi)了本申請(qǐng)中作為有效成分而含有的化合物及其治療炎性腸病的用途，但絲毫沒(méi)有公開(kāi)關(guān)于本發(fā)明的對(duì)過(guò)敏性皮炎的治療或預(yù)防效果。
專(zhuān)利文獻(xiàn)1國(guó)際公開(kāi)第99/26923號(hào)小冊(cè)子
專(zhuān)利文獻(xiàn)2國(guó)際公開(kāi)第95/32710號(hào)小冊(cè)子
專(zhuān)利文獻(xiàn)3國(guó)際公開(kāi)第94/12181號(hào)小冊(cè)子
專(zhuān)利文獻(xiàn)4國(guó)際公開(kāi)第2006/068213號(hào)小冊(cè)子

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的課題 本發(fā)明鑒于渴望開(kāi)發(fā)對(duì)過(guò)敏性皮炎的治療或預(yù)防有用的藥物，目的在于提供含有可作為藥品的低分子化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的過(guò)敏性皮炎的治療或預(yù)防藥。
解決課題的方法 本發(fā)明人等進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通式(I)所示的甘氨酸衍生物或它們的藥理學(xué)上可接受的鹽具有優(yōu)異的經(jīng)口吸收性和體內(nèi)穩(wěn)定性，對(duì)過(guò)敏性皮炎的治療或預(yù)防有效，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供過(guò)敏性皮炎的治療或預(yù)防藥，其含有通式(I)所示的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽作為有效成分
[式中， R1表示氫或碳數(shù)為1-5的烷基； X各自獨(dú)立表示氟、氯、溴、碘或碳數(shù)為1-3的烷基； V表示-CH＝CH-或-C≡C-； Y表示通式(II)或(III)，
其中， R2表示碳數(shù)為1-5的烷基或碳數(shù)為1-3的烷氧基， R3表示氫或碳數(shù)為1-5的烷基， m表示0-3的整數(shù)， n表示0或1， p表示0-2的整數(shù)， W表示-O-或-N(R4)-， 其中， R4表示氫、碳數(shù)為1-5的烷基、碳數(shù)為3-6的鏈烯基、苯基、芐基、被1個(gè)或2個(gè)R5取代的芐基、四氫吡喃基、-(CH2)q-O-CH3、吡啶基甲基、-(CH2)q-CN、碳數(shù)為4-7的環(huán)烷基甲基或噻唑-4-基甲基， R5表示羥基或碳數(shù)為1-3的烷氧基， q表示1-3的整數(shù)。] 本發(fā)明還提供上述本發(fā)明的通式(I)所示的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽在制造過(guò)敏性皮炎的治療或預(yù)防藥中的應(yīng)用。并且，本發(fā)明還提供過(guò)敏性皮炎的治療或預(yù)防方法，該方法包括給予患者有效量的上述本發(fā)明的通式(I)所示的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽。
發(fā)明效果 本發(fā)明的過(guò)敏性皮炎的治療或預(yù)防藥具有優(yōu)異的經(jīng)口吸收性和體內(nèi)穩(wěn)定性，因此具有優(yōu)異的治療或預(yù)防效果。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式 在本發(fā)明中，烷基是指直鏈或支鏈狀的烴鏈。烷基的例子有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基等。
烷氧基是指具有烷基取代基的氧原子。烷氧基的例子有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基等。
鏈烯基是指具有一個(gè)以上碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈狀的烴鏈。鏈烯基的例子有乙烯基、烯丙基、異丙烯基、丁烯基、戊烯基等。
環(huán)烷基是指單環(huán)的飽和烴環(huán)。環(huán)烷基的例子有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
環(huán)烷基甲基是指具有環(huán)烷基的甲基。環(huán)烷基甲基的例子有環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基等。
本發(fā)明的上述通式(I)所示的化合物中，優(yōu)選的形式如下 X優(yōu)選氟、氯、甲基，其中優(yōu)選氯、甲基。
V優(yōu)選-CH＝CH-，其中優(yōu)選反式-CH＝CH-。
R1優(yōu)選氫、甲基、叔丁基，其中優(yōu)選氫。
Y的上述通式(II)和(III)所示的結(jié)構(gòu)中， W優(yōu)選-N(R4)-。
R2存在時(shí)，優(yōu)選甲基、乙基、甲氧基，其中優(yōu)選甲基。
R3優(yōu)選氫、碳數(shù)為1-3的烷基(例如，甲基、乙基、丙基)，其中優(yōu)選甲基。
R4優(yōu)選碳數(shù)為1-3的烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基)、氰基乙基、四氫吡喃基、苯基，其中優(yōu)選甲基、異丙基。
m優(yōu)選0-2的整數(shù)，其中優(yōu)選0。
n優(yōu)選0。
p優(yōu)選1或2，其中優(yōu)選1。
需要說(shuō)明的是，通式(II)和(III)中的波浪線表示通式(II)或(III)所示的基團(tuán)結(jié)合的化合物中的其它結(jié)構(gòu)部分。
特別優(yōu)選 (1)通式(I)中， V為-CH＝CH-； Y由通式(II)表示時(shí)，m為0； Y由通式(III)表示時(shí)，p為1的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽， 其中優(yōu)選 (2)通式(I)中， R1為氫； Y由通式(II)表示時(shí)，W為-N(R4)-，R4為碳數(shù)1-3的烷基、氰基乙基、四氫吡喃基或苯基； Y由通式(III)表示時(shí)，n為0，R3為碳數(shù)1-3的烷基的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽， 其中優(yōu)選 (3)通式(I)中， X各自獨(dú)立為氯或甲基； V為反式的-CH＝CH-； Y由通式(II)表示時(shí)，W為-N(R4)-，R4為甲基或異丙基； Y由通式(III)表示時(shí)，R3為甲基的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽。
作為通式(I)所示化合物的藥理學(xué)上可接受的鹽，對(duì)于式中的羧基等酸性基團(tuán)，例如有銨鹽，與鈉、鉀等堿金屬的鹽，與鈣、鎂等堿土金屬的鹽，鋁鹽，鋅鹽，與三乙胺、乙醇胺、嗎啉、哌啶、二環(huán)己胺等有機(jī)胺等的鹽，與精氨酸、賴(lài)氨酸等堿性氨基酸的鹽。對(duì)于式中存在堿性基團(tuán)時(shí)的堿性基團(tuán)，例如有與鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸等的無(wú)機(jī)酸鹽，與乙酸、乳酸、檸檬酸、馬來(lái)酸，苯甲酸、草酸、戊二酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、富馬酸、苦杏仁酸、琥珀酸等的有機(jī)羧酸鹽，與甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、樟腦磺酸等的有機(jī)磺酸鹽。
另外，通式(I)所示的結(jié)構(gòu)，根據(jù)其不對(duì)稱(chēng)碳存在通式(IV)、(V)表示的光學(xué)活性異構(gòu)體，本發(fā)明也包含這些異構(gòu)體及其混合物。通式(I)所示的結(jié)構(gòu)中，Y具有不對(duì)稱(chēng)碳時(shí)，本發(fā)明也包含其異構(gòu)體和混合物。

本發(fā)明的過(guò)敏性皮炎的治療或預(yù)防藥的有效成分中，作為優(yōu)選化合物可以舉出通式(Ia)或(Ib)所包含的化合物。通式(Ia)或(Ib)所示化合物的具體例子如表1-表5所示。
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
表4和表5中記載的-tBu表示叔丁基，表1、3和4中記載的-nPr表示正丙基，表1、3和4中記載的-iPr表示異丙基。表1-5中記載的化合物也包含其藥理學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的過(guò)敏性皮炎的治療或預(yù)防藥的有效成分中，作為優(yōu)選化合物還可以舉出通式(Ic)或(Id)所包含的化合物。通式(Ic)-(Id)所示化合物的具體例子如表6和表7所示。
[表6]
[表7]
表7中記載的-tBu表示叔丁基，表6和7中記載的“bond”表示原子價(jià)鍵。表6和7中記載的化合物也包含其藥理學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的過(guò)敏性皮炎的治療或預(yù)防藥中作為有效成分而含有的通式(I)所示的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽可以按照以下步驟合成。
將下述通式(VI)(符號(hào)與上述定義相同)
變換為其藥理學(xué)上可接受的鹽可以利用通常的方法進(jìn)行，即使用堿(氫氧化鈉等無(wú)機(jī)堿、三乙胺等有機(jī)堿、賴(lài)氨酸等堿性氨基酸等)或酸(乙酸、硝酸和硫酸等無(wú)機(jī)酸，乙酸或馬來(lái)酸等有機(jī)酸，對(duì)甲苯磺酸等有機(jī)磺酸，天冬氨酸等酸性氨基酸)來(lái)進(jìn)行。
化合物(VI)可以通過(guò)將下述通式(VII)
[式中，R16為碳數(shù)1-5的烷基，其它符號(hào)與上述定義相同]所示化合物的酯化羧基CO2R16變換為羧基而得到。
將酯化羧基CO2R16變換為羧基可以利用通常的方法，例如通過(guò)使用堿(氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鋇等氫氧化堿金屬等)或酸(鹽酸等)的水解或酸(三氟乙酸等)處理進(jìn)行。所用堿的量相對(duì)于式(VII)的化合物通常為0.9-100當(dāng)量、優(yōu)選0.9-10.0當(dāng)量。所用酸的量相對(duì)于式(VII)的化合物通常為1.0當(dāng)量至用作溶劑的過(guò)剩量、優(yōu)選1.0-100當(dāng)量。
作為溶劑，可以舉出DMF、DMSO等非質(zhì)子性雙極性溶劑，二乙醚、THF、DME等醚類(lèi)溶劑，甲醇、乙醇等醇類(lèi)溶劑，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等鹵素類(lèi)溶劑，水或它們的混合溶劑，其中優(yōu)選使用DMF、THF、甲醇、乙醇、水。反應(yīng)溫度在-30℃至200℃的范圍。在用堿進(jìn)行水解時(shí)，優(yōu)選-20℃～60℃、特別優(yōu)選-10℃～40℃。在用酸進(jìn)行水解時(shí)，優(yōu)選0℃～180℃、特別優(yōu)選0℃～100℃。反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)反應(yīng)溫度等條件適當(dāng)選擇，通常在1分鐘至30小時(shí)左右可以得到滿意的結(jié)果。
化合物(VII)可以根據(jù)通式(I)的V(V與上述定義相同)的結(jié)構(gòu)，通過(guò)以下方法(方法A或B)合成。
方法A當(dāng)V表示-CH＝CH-時(shí)，
[式中，Z1表示鹵原子或三氟甲磺酰氧基等離去基團(tuán)，其它符號(hào)與上述定義相同] 化合物(VIIa)可以通過(guò)使式(VIIIa)的化合物與式(IX)的化合物偶聯(lián)來(lái)合成。
偶聯(lián)反應(yīng)可以在鈀催化劑和堿的存在下、在膦配位體的存在或不存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。
式(IX)的用量相對(duì)于式(VIIIa)的化合物為1.0-10當(dāng)量、優(yōu)選1.0-4.0當(dāng)量。
作為鈀催化劑，例如可以舉出乙酸鈀、四(三苯基膦)合鈀、二氯·雙(三苯基膦)合鈀、氯化鈀(II)、雙(二亞芐基丙酮)合鈀、[雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀等，其中優(yōu)選使用乙酸鈀、四(三苯基膦)合鈀、雙(二亞芐基丙酮)合鈀。所用鈀催化劑的量相對(duì)于式(VIIIa)的化合物為0.001-1當(dāng)量、優(yōu)選0.01-0.2當(dāng)量。
作為堿，例如可以舉出碳酸鉀、磷酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鈉、三乙胺、二異丙胺、二異丙基乙胺、正丁胺等，其中優(yōu)選使用碳酸鉀、磷酸鉀。所用堿的量相對(duì)于式(VIIIa)的化合物為1-10當(dāng)量、優(yōu)選1-4當(dāng)量。
作為膦配位體，例如可以舉出三苯基膦、三(2-甲基苯基)膦、三丁基膦、三乙基膦、三-叔丁基膦、2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)苯、2-(二叔丁基膦基)-1，1’-聯(lián)萘、2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯、9，9-二甲基-4，5-雙(二苯基膦基)呫噸等，其中優(yōu)選使用三丁基膦、三(2-甲基苯基)膦、9，9-二甲基-4，5-雙(二苯基膦基)呫噸。所用膦配位體的量相對(duì)于式(VIIIa)的化合物為0.001-1當(dāng)量、優(yōu)選0.01-0.2當(dāng)量。
作為溶劑，可以舉出DMF、DMSO、NMP等非質(zhì)子性雙極性溶劑，THF、DME、二噁烷等醚類(lèi)溶劑，甲醇、乙醇等醇類(lèi)溶劑，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等鹵素類(lèi)溶劑，苯、甲苯、二甲苯等芳族類(lèi)溶劑或水，其中優(yōu)選使用DMF、二噁烷、水。反應(yīng)溫度在0℃～200℃的范圍，其中優(yōu)選40℃～160℃、特別優(yōu)選60℃～140℃。反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)反應(yīng)溫度等條件適當(dāng)選擇，通常在30分鐘至30小時(shí)左右可以得到滿意的結(jié)果。
方法B當(dāng)V表示-C≡C-時(shí)，
[式中，符號(hào)與上述定義相同] 化合物(VIIb)可以通過(guò)化合物(VIIIb)與(IX)的偶聯(lián)反應(yīng)合成。偶聯(lián)反應(yīng)可以在鈀催化劑、堿和銅催化劑的存在下、在膦配位體的存在或不存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。
式(IX)的量相對(duì)于式(VIIIb)的化合物為1.0-10當(dāng)量、優(yōu)選1.0-4.0當(dāng)量。
作為鈀催化劑，例如可以舉出乙酸鈀、四(三苯基膦)合鈀、二氯·雙(三苯基膦)合鈀、氯化鈀(II)、雙(二亞芐基丙酮)合鈀、[雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀等，其中優(yōu)選使用四(三苯基膦)合鈀、二氯·雙(三苯基膦)合鈀。所用鈀催化劑的量相對(duì)于式(VIIIb)的化合物為0.001-1當(dāng)量、優(yōu)選0.005-0.2當(dāng)量。
作為堿，例如可以舉出碳酸鉀、磷酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鈉、二乙胺、三乙胺、二異丙胺、二異丙基乙胺、正丁胺等，其中優(yōu)選使用二乙胺、三乙胺、二異丙胺、二異丙基乙胺。所用堿的量相對(duì)于式(VIIIb)的化合物為1當(dāng)量至用作溶劑的過(guò)剩量、優(yōu)選4當(dāng)量至過(guò)剩量。
作為銅催化劑，可以舉出銅粉末、碘化銅、溴化銅等，優(yōu)選使用碘化銅。所用銅催化劑的量相對(duì)于式(VIIIb)的化合物為0.001-0.5當(dāng)量、優(yōu)選0.01-0.4當(dāng)量。
作為膦配位體，例如可以舉出三苯基膦、三(2-甲基苯基)膦、四(三苯基)膦、三丁基膦、三乙基膦、三-叔丁基膦、2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)苯、2-(二叔丁基膦基)-1，1’-聯(lián)萘、2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯、9，9-二甲基-4，5-雙(二苯基膦基)呫噸等。其中優(yōu)選不用膦配位體或使用三(2-甲基苯基)膦、四(三苯基)膦。使用時(shí)膦配位體的量相對(duì)于式(VIIIb)的化合物為0.001-0.5當(dāng)量、優(yōu)選0.005-0.4當(dāng)量。
作為溶劑，可以舉出DMF、DMSO、NMP等非質(zhì)子性雙極性溶劑，THF、DME、二噁烷等醚類(lèi)溶劑，甲醇、乙醇等醇類(lèi)溶劑，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等鹵素類(lèi)溶劑，苯、甲苯、二甲苯等芳族類(lèi)溶劑，二乙胺、三乙胺、二異丙胺等有機(jī)胺類(lèi)溶劑或水，還可以使用它們的混合溶劑。優(yōu)選使用THF、二乙胺、二異丙胺、三乙胺和它們的混合溶劑。反應(yīng)溫度在-40℃～200℃的范圍，其中優(yōu)選-20℃～100℃、特別優(yōu)選-10℃～60℃。反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)反應(yīng)溫度等條件適當(dāng)選擇，通常在1分鐘至30小時(shí)左右可以得到滿意的結(jié)果。
化合物(VIIIa)和(VIIIb)可以通過(guò)以下的方法合成。

[式中，Z2表示-CH＝CH2或-C≡CH，其它符號(hào)與上述定義相同] 化合物(VIIIa)或(VIIIb)可以通過(guò)以下的方法(方法C、方法D或方法E)合成。
方法C 可以通過(guò)使式(X)的化合物與R16-OH(R16與上述定義相同)縮合來(lái)合成。縮合反應(yīng)可以在縮合劑的存在下、和堿的存在或不存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行?？s合劑可以舉出二環(huán)己基碳二亞胺、BOP試劑、EDC等。優(yōu)選使用EDC、BOP試劑。堿存在時(shí)，可以舉出三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N-甲基嗎啉等，優(yōu)選使用三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、二異丙基乙胺。所用R16-OH的量相對(duì)于式(X)的化合物為1.0-100當(dāng)量、優(yōu)選1.0-4.0當(dāng)量。所用縮合劑的量相對(duì)于式(X)的化合物為1.0-20當(dāng)量、優(yōu)選1.0-5.0當(dāng)量。所用堿的量相對(duì)于式(X)的化合物為1.0-100當(dāng)量、優(yōu)選1.0-40當(dāng)量。
作為溶劑，例如可以舉出DMF、DMSO、NMP等非質(zhì)子性雙極性溶劑，THF、DME、二噁烷等醚類(lèi)溶劑，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等鹵素類(lèi)溶劑，優(yōu)選使用THF、二氯甲烷。反應(yīng)溫度在-40℃～100℃的范圍，其中優(yōu)選0℃～60℃。反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)反應(yīng)溫度等條件適當(dāng)選擇，通常在1分鐘至30小時(shí)左右可以得到滿意的結(jié)果。
方法D 可以通過(guò)在堿的存在下，使式(X)化合物的反應(yīng)性衍生物與R16-OH(R16與上述定義相同)縮合來(lái)合成?；衔?X)的反應(yīng)性衍生物的例子可以舉出酰鹵(酰氯等)等。作為堿，可以舉出三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺等有機(jī)胺類(lèi)堿，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等無(wú)機(jī)堿。優(yōu)選使用三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺。所用R16-OH的量相對(duì)于式(X)的化合物為1.0-100當(dāng)量、優(yōu)選1.0-20當(dāng)量。所用堿的量相對(duì)于式(X)的化合物為1.0-100當(dāng)量、優(yōu)選1.0-40當(dāng)量。
作為溶劑，例如可以舉出DMF、DMSO、NMP等非質(zhì)子性雙極性溶劑，THF、DME、二噁烷等醚類(lèi)溶劑，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等鹵素類(lèi)溶劑，苯、甲苯等芳族類(lèi)溶劑。優(yōu)選使用二氯甲烷、THF。反應(yīng)溫度在-10℃～100℃的范圍，其中優(yōu)選0℃～40℃。反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)反應(yīng)溫度等條件適當(dāng)選擇，通常在1分鐘至30小時(shí)左右可以得到滿意的結(jié)果。
方法E R16為甲基或乙基時(shí)，可以通過(guò)將式(X)的化合物加入到甲醇或乙醇與亞硫酰氯的混合液中來(lái)合成。所用甲醇或乙醇的當(dāng)量相對(duì)于式(X)的化合物通常為1.0當(dāng)量至用作溶劑的過(guò)剩量、優(yōu)選10當(dāng)量至用作溶劑的過(guò)剩量。所用亞硫酰氯的當(dāng)量相對(duì)于式(X)的化合物通常為1當(dāng)量至用作溶劑的過(guò)剩量。反應(yīng)溫度在-50℃～60℃的范圍，其中優(yōu)選-20℃～40℃。反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)反應(yīng)溫度等條件適當(dāng)選擇，通常在1分鐘至60小時(shí)左右可以得到滿意的結(jié)果。
化合物(X)可以通過(guò)以下的方法合成。

[式中，符號(hào)與上述定義相同] 可以通過(guò)在堿的存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，使?XI)的化合物與式(XII)的化合物縮合來(lái)合成。式(XI)和式(XII)的化合物為通?？傻玫降脑?。所用式(XII)化合物的量相對(duì)于式(XI)的化合物為1.0-20當(dāng)量、優(yōu)選1.0-4.0當(dāng)量。
作為堿，可以舉出三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺等有機(jī)胺類(lèi)堿，氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等無(wú)機(jī)堿。優(yōu)選使用三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀。所用堿的量相對(duì)于式(XI)的化合物為1.0-100當(dāng)量、優(yōu)選1.0-50當(dāng)量。
作為溶劑，例如可以舉出DMF、DMSO、NMP等非質(zhì)子性雙極性溶劑，THF、DME、二噁烷等醚類(lèi)溶劑，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等鹵素類(lèi)溶劑，水，還可以使用它們的混合溶劑。優(yōu)選使用二氯甲烷、THF、二噁烷、水或從它們中選擇的混合溶劑。反應(yīng)溫度在-10℃～100℃的范圍，其中優(yōu)選0℃～40℃。反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)反應(yīng)溫度等條件適當(dāng)選擇，通常在1分鐘至60小時(shí)左右可以得到滿意的結(jié)果。
通式(IX)的化合物可以根據(jù)通式(IX)的Y(Y與上述定義相同)的結(jié)構(gòu)，通過(guò)以下的方法(方法F-H)合成。
方法F 當(dāng)Y由下述通式(IIa)表示時(shí)，
[式中，符號(hào)與上述定義相同] 通式(IX)的化合物可以通過(guò)以下的方法合成。

[式中，符號(hào)與上述定義相同] 步驟1 式(XV)的化合物可以通過(guò)在酸的存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇┲校故?XIII)的化合物與式(XIV)的化合物縮合來(lái)合成。作為酸，可以舉出乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、樟腦磺酸等。優(yōu)選使用乙酸。式(XIII)的化合物為通常可得到的原料，式(XIV)的化合物為通常可得到的原料或可以通過(guò)公知的方法合成。所用式(XIV)化合物的量相對(duì)于式(XIII)的化合物為1.0-10當(dāng)量、優(yōu)選1.0-4.0當(dāng)量。所用酸的當(dāng)量為1.0當(dāng)量至用作溶劑的過(guò)剩量、優(yōu)選1.0-20當(dāng)量。
作為溶劑，可以舉出THF、DME、二噁烷等醚類(lèi)溶劑，二氯甲烷、四氯化碳等鹵素類(lèi)溶劑，苯、甲苯、二甲苯等芳族類(lèi)溶劑，DMF、DMSO等非質(zhì)子性雙極性溶劑，優(yōu)選使用DME、二噁烷。反應(yīng)溫度在0℃～160℃的范圍，其中優(yōu)選40℃～100℃。反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)反應(yīng)溫度等條件適當(dāng)選擇，通常在1小時(shí)至30小時(shí)左右可以得到滿意的結(jié)果。
步驟2 式(IXa)的化合物可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，向?XV)的化合物中加入堿、再加入R4-Z1(符號(hào)與上述定義相同)進(jìn)行縮合來(lái)合成。所用R4-Z1化合物的量相對(duì)于式(XV)的化合物為1.0-10當(dāng)量、優(yōu)選1.0-4.0當(dāng)量。
作為堿，例如可以舉出氫化鈉、氫化鉀等金屬氫化物，碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫等無(wú)機(jī)堿，丁基鋰等有機(jī)金屬，DBU、二異丙基乙胺、三乙胺等有機(jī)胺。優(yōu)選使用氫化鈉。所用堿的量相對(duì)于式(XV)的化合物為1.0-50當(dāng)量、優(yōu)選1.0-20當(dāng)量。作為溶劑，可以舉出THF、DME、二噁烷等醚類(lèi)溶劑，二氯甲烷、四氯化碳等鹵素類(lèi)溶劑，苯、甲苯、二甲苯等芳族類(lèi)溶劑，DMF、DMSO等非質(zhì)子性雙極性溶劑，優(yōu)選使用DMF或THF。反應(yīng)溫度在-78℃～160℃的范圍，其中優(yōu)選-20℃～40℃。反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)反應(yīng)溫度等條件適當(dāng)選擇，通常在15分鐘至30小時(shí)左右可以得到滿意的結(jié)果。
方法G 當(dāng)Y由下述通式(IIb)表示時(shí)，
[式中，符號(hào)與上述定義相同] 通式(IX)的化合物可以通過(guò)以下的方法合成。

[式中，符號(hào)與上述定義相同] 可以通過(guò)在堿的存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，使?XVI)的化合物與式(XIV)的化合物進(jìn)行縮合來(lái)合成。式(XVI)的化合物為通?？傻玫降脑?。所用式(XIV)化合物的量相對(duì)于式(XVI)的化合物為1.0-10當(dāng)量、優(yōu)選1.0-4.0當(dāng)量。
作為堿，例如可以舉出氫化鈉、氫化鉀等金屬氫化物，碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫等無(wú)機(jī)堿，丁基鋰等有機(jī)金屬，DBU、二異丙基乙胺、三乙胺等有機(jī)胺。優(yōu)選使用碳酸鉀或碳酸鈉。所用堿的量相對(duì)于式(XVI)的化合物為1.0-50當(dāng)量、優(yōu)選1.0-20當(dāng)量。
作為溶劑，可以舉出THF、DME、二噁烷等醚類(lèi)溶劑，二氯甲烷、四氯化碳等鹵素類(lèi)溶劑，苯、甲苯、二甲苯等芳族類(lèi)溶劑，DMF、DMSO等非質(zhì)子性雙極性溶劑，優(yōu)選使用DMF。反應(yīng)溫度在0℃～200℃的范圍，其中優(yōu)選20℃～140℃。反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)反應(yīng)溫度等條件適當(dāng)選擇，通常在30分鐘至30小時(shí)左右可以得到滿意的結(jié)果。
方法H 當(dāng)Y由下述通式(IIIa)表示時(shí)，
[式中，符號(hào)與上述定義相同] 通式(IX)的化合物可以通過(guò)以下的方法合成。

[式中，符號(hào)與上述定義相同] 步驟1和2 在適當(dāng)?shù)娜軇┲袑⑹?XVII)的化合物鋰化，得到式(XVIII)的化合物。不必分離、使其繼續(xù)與式(XIX)的化合物反應(yīng)，得到式(XX)的化合物。式(XVII)的化合物為通?？傻玫降脑?。作為鋰化劑可以舉出鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰等。優(yōu)選使用正丁基鋰。所用鋰化劑的量相對(duì)于式(XVII)的化合物為1.0-4.0當(dāng)量、優(yōu)選1.0-2.2當(dāng)量。式(XIX)的化合物為通常可得到的原料。所用式(XIX)化合物的量相對(duì)于式(XVII)為1.0-10當(dāng)量、優(yōu)選1.0-4.0當(dāng)量。
作為溶劑，可以舉出乙醚、二噁烷、THF等醚類(lèi)溶劑，優(yōu)選使用THF。反應(yīng)溫度在步驟1中為-100℃～0℃的范圍，其中優(yōu)選-78℃～0℃，在步驟2中為-100℃～40℃的范圍，其中優(yōu)選-78℃～40℃。反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)反應(yīng)溫度等條件適當(dāng)選擇，通常在步驟1中為5分鐘至2小時(shí)左右較為適當(dāng)，在步驟2中為5分鐘至24小時(shí)左右可以得到滿意的結(jié)果。
步驟3 式(IXc)的化合物可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲邢蚴?XX)的化合物中加入堿，再加入R3-Z1(符號(hào)與上述定義相同)進(jìn)行縮合來(lái)合成。R3-Z1的化合物為通?？傻玫降脑?。所用R3-Z1的量相對(duì)于式(XX)的化合物為1.0-20當(dāng)量、優(yōu)選1.0-4.0當(dāng)量。
作為堿，例如可以舉出氫化鈉、氫化鉀等金屬氫化物，碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫等無(wú)機(jī)堿，丁基鋰等有機(jī)金屬，DBU、二異丙基乙胺、三乙胺等有機(jī)胺。優(yōu)選使用氫化鈉。所用堿的量相對(duì)于式(XX)的化合物為1.0-50當(dāng)量、優(yōu)選1.0-20當(dāng)量。
作為溶劑，可以舉出THF、DME、二噁烷等醚類(lèi)溶劑，二氯甲烷、四氯化碳等鹵素類(lèi)溶劑，苯、甲苯、二甲苯等芳族類(lèi)溶劑，DMF、DMSO等非質(zhì)子性雙極性溶劑，優(yōu)選使用DMF或THF。反應(yīng)溫度在-78℃～100℃的范圍，其中優(yōu)選-20℃～40℃。反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)反應(yīng)溫度等條件適當(dāng)選擇，通常在15分鐘至30小時(shí)左右可以得到滿意的結(jié)果。
在通式(I)所示化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽的合成中，各步驟的后處理和純化可以通過(guò)常規(guī)的方法進(jìn)行。即，后處理可以利用分液萃取、過(guò)濾等方法，純化可以使用柱色譜法、薄層色譜法、重結(jié)晶、再沉淀和蒸餾等方法。
本發(fā)明的過(guò)敏性皮炎的治療或預(yù)防藥具有被烯丙基或炔丙基取代的甘氨酸結(jié)構(gòu)和通式(II)或(III)所示的部分結(jié)構(gòu)、以及通式(I)的2，6-二取代苯甲?；Y(jié)構(gòu)，相對(duì)于背景技術(shù)中記載的國(guó)際公開(kāi)第99/26923號(hào)小冊(cè)子中公開(kāi)的化合物具有優(yōu)異的經(jīng)口吸收性和體內(nèi)穩(wěn)定性，顯示出過(guò)敏性皮炎的治療或預(yù)防效果。
本發(fā)明的治療或預(yù)防藥的經(jīng)口吸收性和體內(nèi)穩(wěn)定性可以以給予動(dòng)物的化合物的生物利用率(BA)和清除率為指標(biāo)進(jìn)行確認(rèn)，但不限于這些。
本發(fā)明的治療或預(yù)防藥對(duì)過(guò)敏性皮炎顯示出優(yōu)異的效果，這可以利用文獻(xiàn)“Inflamm.Res.，47，506-511(1998)”的方法，通過(guò)由抗原誘發(fā)的皮膚腫脹反應(yīng)的抑制作用進(jìn)行評(píng)價(jià)。已知由該模型確認(rèn)到的皮炎反應(yīng)類(lèi)似于人的過(guò)敏性皮炎患者在涂布抗原時(shí)確認(rèn)到的腫脹反應(yīng)。本方法也被用作特應(yīng)性皮炎的動(dòng)物模型。但評(píng)價(jià)方法并不限于此。
本發(fā)明的治療或預(yù)防藥抑制動(dòng)物模型中由抗原誘發(fā)的過(guò)敏性皮炎，因此可用于改善由抗原誘發(fā)的過(guò)敏性皮炎，更具體而言包括彌漫性神經(jīng)皮炎、特應(yīng)性濕疹、特應(yīng)性神經(jīng)皮炎、Besnier癢疹、急性乳兒濕疹、屈部濕疹、四肢小兒濕疹、小兒特應(yīng)性濕疹、小兒干燥型濕疹、小兒濕疹、成人特應(yīng)性皮炎、內(nèi)因性濕疹、乳兒皮炎、慢性乳兒濕疹等。這里所說(shuō)的抗原，可以舉出螨過(guò)敏原(粉塵螨、屋塵螨等)、食物過(guò)敏原(蛋清、牛奶、小麥、大豆、米、玉米、芝麻、蕎麥等)、花粉過(guò)敏原(豚草、艾蒿、泡立草、春茅、鴨茅、狗牙根、梯牧草、蘆葦?shù)?、真菌過(guò)敏原(念珠菌、青霉菌、枝孢霉、曲霉、鏈格孢菌等)、動(dòng)物上皮過(guò)敏原(貓、狗)、半抗原(DNFB、DNP、TNP等)。另外，本發(fā)明的治療或預(yù)防藥可用于改善過(guò)敏性皮炎所伴隨的癥狀、例如紅斑、丘疹、鱗屑、痂皮形成、苔蘚化、干燥(干燥皮膚)、搔癢、干皮癥、口唇炎、毛孔性角化、眼瞼變黑、面色蒼白、白色秕糠疹、對(duì)食物無(wú)耐受性、白色劃皮癥、遲發(fā)蒼白反應(yīng)。
本發(fā)明的治療或預(yù)防藥對(duì)過(guò)敏性皮炎的效果可以通過(guò)抑制白細(xì)胞功能(例如，細(xì)胞的粘附或增殖)或抑制從白細(xì)胞產(chǎn)生炎癥介質(zhì)(例如，細(xì)胞因子或化學(xué)介質(zhì))等進(jìn)行說(shuō)明。白細(xì)胞使用來(lái)自末梢血液中的嗜中性白細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、或其株化細(xì)胞等。白細(xì)胞功能或炎癥介質(zhì)的評(píng)價(jià)使用例如Current Protocols in Immnology(JohnWiley & Sons，Inc)中記載的方法，但并不限于此。
本發(fā)明的過(guò)敏性皮炎的治療或預(yù)防藥可以用作針對(duì)哺乳動(dòng)物(例如，小鼠、大鼠、倉(cāng)鼠、兔、狗、猴子、牛、羊、人等)的藥品。
在臨床使用時(shí)，藥物可以是游離型或其鹽自身，也可以適當(dāng)混合賦性劑、穩(wěn)定劑、保存劑、緩沖劑、助溶劑、乳化劑、稀釋劑、等滲劑等添加劑。所述藥物可以通過(guò)常規(guī)的方法適當(dāng)使用這些藥用載體來(lái)制備。給藥形態(tài)可以是片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑等經(jīng)口制劑，吸入劑、注射劑、栓劑、溶液劑等非經(jīng)口制劑，或者軟膏劑、乳膏劑、貼劑等局部給藥制劑等。還包含公知的持續(xù)型制劑。
希望本發(fā)明的過(guò)敏性皮炎的治療或預(yù)防藥中含有0.001-90重量％、優(yōu)選0.01-70重量％的上述有效成分。用量可以根據(jù)癥狀、年齡、體重、性別、給藥方法等適當(dāng)選擇，就成人而言，為注射劑時(shí)，有效成分量為每日0.01mg-25g、優(yōu)選0.1mg-10g；為經(jīng)口制劑時(shí)，有效成分量為0.1mg-50g、優(yōu)選1mg-20g；為局部制劑時(shí)，有效成分濃度為0.0001-10％、優(yōu)選0.001-5％，均可以1次或分多次給藥。
藥理學(xué)上可接受的載體或稀釋劑例如有粘合劑(糖漿、明膠、阿拉伯膠、山梨糖醇、聚氯乙烯、西黃蓍膠等)、賦形劑(糖、乳糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨糖醇、甘氨酸等)、滑潤(rùn)劑(硬脂酸鎂、聚乙二醇、滑石粉、二氧化硅等)等。
本發(fā)明的過(guò)敏性皮炎的治療或預(yù)防藥可以單獨(dú)使用本發(fā)明中使用的化合物，也可以將其與其他藥劑適當(dāng)混合或聯(lián)合使用，以便治療或預(yù)防疾病、減輕或抑制癥狀、或者補(bǔ)充或增強(qiáng)預(yù)防或治療效果、或者降低給藥量。
可與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的藥物例如有類(lèi)固醇(潑尼松龍、甲基潑尼松龍、氫化可的松、倍他米松等)、免疫抑制藥(環(huán)孢素、他克莫司等)、凡士林、尿素軟膏、氧化鋅軟膏、抗組胺藥(氯苯那敏等)、抗過(guò)敏藥(色甘酸鈉)、Th2細(xì)胞因子抑制劑(甲磺司特等)、NFκB decoyDNA、粘附分子抑制劑、活性氧消除藥、活性氧產(chǎn)生抑制劑、抗生素(甲硝唑等)、抗菌劑等。
實(shí)施例 以下，列舉實(shí)施例來(lái)具體說(shuō)明本發(fā)明。需要說(shuō)明的是，說(shuō)明書(shū)中使用的縮寫(xiě)詞是指下述化合物。
縮寫(xiě)詞 THF四氫呋喃 DMF二甲基甲酰胺 Boc叔丁氧基羰基 DMF二甲基甲酰胺 NMPN-甲基吡咯烷酮 DME二甲氧基乙烷 DMSO二甲基亞砜 BOP苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-六氟磷酸鹽 EDC1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 DBU1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯 HOBT1-羥基苯并三唑 參考例1 四氫-4-(4-碘苯基)-2H-吡喃-4-醇
在氬氣氛下，在-78℃下向7.49g1，4-二碘苯的50ml無(wú)水THF溶液中滴加8.76ml正丁基鋰(2.59M己烷溶液)，在-78℃下將混合液攪拌30分鐘。滴加2.09ml四氫-4H-吡喃-4-酮，在-78℃下攪拌1.5小時(shí)。在室溫下進(jìn)一步攪拌3小時(shí)，然后加水，用乙酸乙酯萃取。用水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層各1次，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。通過(guò)環(huán)己烷/乙酸乙酯混合溶劑將殘余物重結(jié)晶，得到4.12g四氫-4-(4-碘苯基)-2H-吡喃-4-醇。
參考例2 四氫-4-(4-碘苯基)-4-甲氧基-2H-吡喃
在氬氣氛下，在室溫下向432mg氫化鈉(60重量％)的20ml無(wú)水DMF懸浮液中滴加2.99g四氫-4-(4-碘苯基)-2H-吡喃-4-醇的10ml無(wú)水DMF溶液，在室溫下攪拌75分鐘。向該反應(yīng)液中滴加0.92ml甲基碘，在室溫下攪拌8.5小時(shí)。向反應(yīng)液中加水，用乙酸乙酯萃取2次。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:環(huán)己烷/乙酸乙酯＝10/1)純化，得到2.87g四氫-4-(4-碘苯基)-4-甲氧基-2H-吡喃。 NMR(H1，CDCl3)δ 1.90-2.02(4H，m)，2.97(3H、s)，3.80—3.88(4H，m)，7.14(1H，d，J＝8.5Hz)，7.70(1H，d，J＝8.5Hz) 參考例3 4-乙氧基-四氫-4-(4-碘苯基)-2H-吡喃
與參考例2同樣，使302mg四氫-4-(4-碘苯基)-2H-吡喃-4-醇和0.119ml碘代乙烷反應(yīng)，得到269mg4-乙氧基-四氫-4-(4-碘苯基)-2H-吡喃。
參考例4 4-(4-溴苯基)-四氫-4-(甲氧基甲基)-2H-吡喃
(1)在氬氣氛下，在0℃下向916mg 2-(4-溴苯基)乙酸甲酯的20ml無(wú)水DMF溶液中加入240mg氫化鈉(60重量％)，在0℃下攪拌30分鐘。向該反應(yīng)液中加入0.70ml雙(2-溴乙基)醚，在0℃下攪拌1小時(shí)。向該反應(yīng)液中加入240mg氫化鈉(60重量％)，再在0℃下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層1次，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:己烷/乙酸乙酯＝4/1)純化，得到472mg 4-(4-溴苯基)-四氫-2H-吡喃-4-甲酸甲酯。
(2)在氬氣氛下，在0℃下向8.7ml氫化二異丁基鋁的1.0M己烷溶液中加入(1)中得到的472mg 4-(4-溴苯基)-四氫-2H-吡喃-4-甲酸甲酯的8.7ml無(wú)水THF溶液，在0℃下攪拌30分鐘。向該反應(yīng)液中加入2.1ml甲醇，然后加入8.7ml 1當(dāng)量鹽酸，用二乙醚萃取4次。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液，得到405mg(4-(4-溴苯基)-四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇。
(3)在氬氣氛下，在0℃下向397mg(2)中得到的(4-(4-溴苯基)-四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇的1.5ml無(wú)水DMF溶液中加入88mg氫化鈉(60重量％)，在0℃下攪拌30分鐘。向該反應(yīng)液中滴加0.13ml甲基碘，在室溫下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取3次。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:己烷/乙酸乙酯＝5/1)純化，得到399mg 4-(4-溴苯基)-四氫-4-(甲氧基甲基)-2H-吡喃。
參考例5 4-(4-碘苯基)-4-甲氧基氧雜環(huán)庚烷
(1)在氬氣氛下，在-78℃下向250mg1，4-二碘苯的3ml無(wú)水THF溶液中滴加0.5ml正丁基鋰的1.5M己烷溶液，在-78℃下攪拌30分鐘。向該反應(yīng)液中加入151mg氧雜環(huán)庚烷-4-酮，在-78℃下攪拌1小時(shí)。向該反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:己烷/乙酸乙酯＝5/1)純化，得到89mg4-(4-碘苯基)氧雜環(huán)庚烷-4-醇。
(2)在氬氣氛下，在0℃下向16mg氫化鈉(60重量％)的1.0ml無(wú)水DMF懸浮液中加入86mg(1)中得到的4-(4-碘苯基)氧雜環(huán)庚烷-4-醇的1.0ml無(wú)水DMF溶液，在0℃下攪拌30分鐘。向該反應(yīng)液中滴加0.025ml甲基碘，在室溫下攪拌10小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取3次。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:己烷/乙酸乙酯＝6/1)純化，得到63mg 4-(4-碘苯基)-4-甲氧基氧雜環(huán)庚烷。
參考例6 2-(4-碘苯氧基)嘧啶
在氬氣氛下，向220mg 4-碘苯酚和114mg 2-氯嘧啶的1ml DMF溶液中加入207mg碳酸鉀，在120℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入飽和食鹽水，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:己烷/乙酸乙酯＝3/1)純化，得到288mg 2-(4-碘苯氧基)嘧啶。
NMR(H1，CDCl3)δ 6.97—7.00(2H，m)，7.06(1H，t，J＝4.6Hz)，7.73—7.75(2H，m)，8.57(2H，d，J＝4.6Hz) 參考例7 2-(4-碘苯氧基)-5-乙基嘧啶
與參考例6同樣，在415mg碳酸鉀的存在下，使220mg 4-碘苯酚和0.121ml 5-乙基-2-氯嘧啶反應(yīng)，得到256mg 2-(4-碘苯氧基)-5-乙基嘧啶。
參考例8 2-(4-碘苯氧基)-4-甲氧基嘧啶
在氬氣氛下，向220mg 4-碘苯酚和168mg 2-氯-4-甲氧基嘧啶的10ml無(wú)水DMF溶液中加入108mg氫化鈉，在125℃下攪拌9小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:己烷/乙酸乙酯＝5/1)純化，得到312mg2-(4-碘苯氧基)-4-甲氧基嘧啶。
參考例9 2-(4-碘苯氧基)-4，6-二甲氧基嘧啶
與參考例8同樣，使用氫化鈉使223mg 4-碘苯酚和192mg 2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶反應(yīng)，得到322mg 2-(4-碘苯氧基)-4，6-二甲氧基嘧啶。
參考例10 2-(4-碘苯氧基)-4，6-二甲基嘧啶
(1)在氬氣氛下，向400mg 4，6-二甲基-2-羥基嘧啶中加入2ml氯氧化磷，加熱回流下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，將其一點(diǎn)一點(diǎn)加入到水中。向混合液中一點(diǎn)一點(diǎn)加入碳酸氫鈉進(jìn)行中和，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水洗滌2次、用飽和食鹽水洗滌1次，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液，得到350mg2-氯-4，6-二甲基嘧啶。
(2)與參考例8同樣，使用氫化鈉使223mg 4-碘苯酚和157mg 2-氯-4，6-二甲基嘧啶反應(yīng)，得到226mg 2-(4-碘苯氧基)-4，6-二甲基嘧啶。
參考例11 N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺
在氬氣氛下，向30g 4-碘苯胺的500ml二噁烷溶液中加入16.5g 2-氯嘧啶、11.7ml乙酸，加熱回流下攪拌13小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取4次。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層3次，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:環(huán)己烷/乙酸乙酯＝4/1)純化。通過(guò)二氯甲烷/己烷混合溶劑將其重結(jié)晶，得到22.27gN-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺。
NMR(H1，CDCl3)δ 6.73(1H，t，J＝4.6Hz)，7.18(1H，brs)，7.40—7.42(2H，m)，7.59—7.61(2H，m)，8.41(2H，d，J＝4.6Hz) 參考例12 N-(4-溴苯基)嘧啶-2-胺
在氬氣氛下，向4.03g 4-溴苯胺的200ml二噁烷溶液中加入2.68g2-氯嘧啶、1.97ml乙酸，加熱回流下攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)液中一點(diǎn)一點(diǎn)加入飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行中和，將其濃縮。向殘余物中加入500ml乙酸乙酯，在室溫下攪拌10分鐘，過(guò)濾除去不溶物質(zhì)。將濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。通過(guò)乙酸乙酯將殘余物重結(jié)晶，得到3.02g N-(4-溴苯基)嘧啶-2-胺。
參考例13 N-(4-碘苯基)-N-甲基嘧啶-2-胺
在氬氣氛下，向218mg氫化鈉的8ml無(wú)水DMF懸浮液中滴加1.47g N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺的10ml無(wú)水DMF溶液，室溫下攪拌75分鐘。向反應(yīng)液中滴加0.37ml甲基碘，室溫下再攪拌1小時(shí)。向該反應(yīng)液中加水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水洗滌2次、用飽和食鹽水洗滌1次，加入無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。通過(guò)己烷將殘余物重結(jié)晶，得到1.38g N-(4-碘苯基)-N-甲基嘧啶-2-胺。
NMR(H1，CDCl3)δ 3.49(3H，s)，6.58(1H，t，J＝4.6Hz)，7.07—7.09(2H，m)，7.67—7.69(2H，m)，8.32(2H，d，J＝4.6Hz) 參考例14 N-(4-碘苯基)-N-乙基嘧啶-2-胺
在氬氣氛下，向40mg氫化鈉的1ml無(wú)水DMF懸浮液中滴加255mg N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺的1ml無(wú)水DMF溶液，室溫下攪拌75分鐘。向反應(yīng)液中滴加0.10ml乙基碘，室溫下攪拌過(guò)夜。向該反應(yīng)液中加入飽和食鹽水，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:環(huán)己烷/氯仿＝1/10)純化，得到264mgN-(4-碘苯基)-N-乙基嘧啶-2-胺。 NMR(H1，CDCl3)δ 1.23(3H，t，J＝6.8Hz)，4.01(2H，q，J＝6.8Hz)，6.57(1H，t，J＝4.9Hz)，7.03—7.06(2H，m)，7.70—7.74(2H，m)，8.32(2H，d，J＝4.9Hz) 參考例15 N-(4-碘苯基)-N-(2-甲氧基乙基)嘧啶-2-胺
在氬氣氛下，向300mg N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺的1ml無(wú)水DMF溶液中加入0.14ml2-溴乙基甲基醚和48mg氫化鈉，室溫下攪拌過(guò)夜。向該反應(yīng)液中加入飽和食鹽水，用氯仿萃取，用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:己烷/氯仿＝1/10)純化，得到233mg N-(4-碘苯基)-N-(2-甲氧基乙基)嘧啶-2-胺。
NMR(H1，CDCl3)δ 3.32(3H，s)，3.63(2H，t，J＝5.9Hz)，4.14(2H，t，J＝5.9Hz)，6.59(1H，t，J＝4.9Hz)，7.09—7.13(2H，m)，7.70—7.73(2H，m)，8.32(2H，d，J＝4.9Hz) 參考例16 N-(4-碘苯基)-N-異丙基嘧啶-2-胺
在氬氣氛下，向1.08g氫化鈉的200ml無(wú)水DMF懸浮液中滴加8.00g N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺的50ml無(wú)水DMF溶液，室溫下攪拌80分鐘。向反應(yīng)液中加入4.03ml 2-碘代丙烷，室溫下攪拌2小時(shí)。向該反應(yīng)液中加入1.08g氫化鈉，接著滴加4.03ml 2-碘代丙烷，室溫下攪拌6小時(shí)。向反應(yīng)液中加水，用乙酸乙酯萃取2次。將有機(jī)層用水洗滌4次、用飽和食鹽水洗滌1次，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:環(huán)己烷→環(huán)己烷/乙酸乙酯＝50/1)純化。通過(guò)己烷將所得固體重結(jié)晶，得到7.06g N-(4-碘苯基)-N-異丙基嘧啶-2-胺。
NMR(H1，CDCl3)δ 1.14(3H，s)，1.16(3H，s)，5.12—5.19(1H，m)，6.52(1H，t，J＝4.6Hz)，6.88—6.92(2H，m)，7.74—7.77(2H，m)，8.29(2H，d，J＝4.6Hz) 參考例17 (4-乙酰氧基芐基)-(4-碘苯基)嘧啶-2-基胺
在氬氣氛下，向16mg氫化鈉的1.0ml無(wú)水DMF溶液中滴加68mgN-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺的1.0ml無(wú)水DMF溶液，室溫下攪拌30分鐘。向該反應(yīng)液中加入0.04ml4-乙酰氧基芐基氯的0.5ml無(wú)水DMF溶液，室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)液中加入飽和食鹽水，用氯仿萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:己烷/乙酸乙酯＝6/1)純化，得到67mg(4-乙酰氧基芐基)-(4-碘苯基)嘧啶-2-基胺。NMR(H1，CDCl3)δ 2.28(3H，s)，5.22(2H，s)，6.63(1H，t，J＝4.6Hz)，6.98—7.02(4H，m)，7.26(2H，d，J＝8.1Hz)，7.64—7.67(2H，m)，8.34(2H，d，J＝4.6Hz) 參考例18 3-(N-(4-碘苯基)-N-(嘧啶-2-基)氨基)丙腈
在氬氣氛下，向16mg氫化鈉的1.0ml無(wú)水DMF懸浮液中加入100mg N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺的1.0ml無(wú)水DMF溶液，室溫下攪拌30分鐘。向該反應(yīng)液中加入0.04ml3-溴丙腈的0.5ml無(wú)水DMF溶液，室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)液中加入飽和食鹽水，用氯仿萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:己烷/氯仿＝1/10)純化，得到94mg3-(N-(4-碘苯基)-N-(嘧啶-2-基)氨基)丙腈。
NMR(H1，CDCl3)δ 2.82(2H，t，J＝6.8Hz)，4.24(2H，t，J＝6.8Hz)，6.68(1H，t，J＝4.9Hz)，7.06-7.10(2H，m)，7.74-7.78(2H，m)，8.35(2H，d，J＝4.9Hz) 參考例19 N-芐基-N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺
在氬氣氛下，向16mg氫化鈉的3ml無(wú)水DMF懸浮液中加入75mg N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺，室溫下攪拌30分鐘。將該反應(yīng)液冷卻至0℃，加入0.039ml芐基溴，室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取3次。將有機(jī)層用水洗滌3次后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液:乙酸乙酯/己烷＝1/15)純化，得到67mgN-芐基-N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺。
參考例20 N-(4-溴苯基)-N-(4-甲氧基芐基)嘧啶-2-胺
在氬氣氛下，向16mg氫化鈉的3ml無(wú)水DMF懸浮液中加入75mg N-(4-溴苯基)嘧啶-2-胺，室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液冷卻至0℃，加入0.045ml 4-甲氧基芐基氯，室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取3次。將有機(jī)層用水洗滌3次、用飽和食鹽水洗滌1次，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:乙酸乙酯/己烷＝1/10)純化，得到107mg N-(4-溴苯基)-N-(4-甲氧基芐基)嘧啶-2-胺。
參考例21 N-(4-溴苯基)-N-丁基嘧啶-2-胺
在氬氣氛下，向33mg氫化鈉的3ml無(wú)水DMF懸浮液中加入160mg N-(4-溴苯基)嘧啶-2-胺，室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液冷卻至0℃，加入0.080ml正丁基碘，室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取3次。將有機(jī)層用水洗滌3次、用飽和食鹽水洗滌1次，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:乙酸乙酯/己烷＝1/10)純化，得到194mg N-(4-溴苯基)-N-丁基嘧啶-2-胺。
參考例22 N-(4-溴苯基)-N-((吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-胺
在氬氣氛下，向48mg氫化鈉的8ml無(wú)水DMF懸浮液中加入200mg N-(4-溴苯基)嘧啶-2-胺，室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液冷卻至0℃，加入600mg 3-氯甲基吡啶鹽酸鹽和1.00ml三乙胺，室溫下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取3次。將有機(jī)層用水洗滌3次、用飽和食鹽水洗滌1次，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液:乙酸乙酯/己烷＝3/1)純化，得到232mg N-(4-溴苯基)-N-((吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-胺。
NMR(H1，CDCl3)δ 5.23(2H，s)，6.65(1H，t，J＝4.6Hz)，7.08—7.12(2H，m)，7.20(1H，dd，J＝7.8，4.9Hz)，7.46—7.50(2H，m)，7.59—7.61(1H，m)，8.35(2H，d，J＝4.6Hz)，8.49(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，8.54(1H，d，J＝2.2Hz) 參考例23 N-(4-溴苯基)-N-((噻唑-4-基)甲基)嘧啶-2-胺
在氬氣氛下，向48mg氫化鈉的8ml無(wú)水DMF懸浮液中加入200mg N-(4-溴苯基)嘧啶-2-胺，室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液冷卻至0℃，加入816mg噻唑基甲基氯鹽酸鹽和1.00ml三乙胺，室溫下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取3次。將有機(jī)層用水洗滌3次、用飽和食鹽水洗滌1次，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液:乙酸乙酯/己烷＝1/3)純化，得到190mg N-(4-溴苯基)-N-((噻唑-4-基)甲基)嘧啶-2-胺。
參考例24 N-(4-碘苯基)-4-甲氧基-N-甲基嘧啶-2-胺
(1)在氬氣氛下，向220mg 4-碘苯胺和145mg 2-氯-4-甲氧基嘧啶的10ml無(wú)水DMF溶液中加入100mg氫化鈉，125℃下攪拌21小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水洗滌2次、用飽和食鹽水洗滌1次，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:己烷/乙酸乙酯＝10/1)純化，得到46mg N-(4-碘苯基)-4-甲氧基嘧啶-2-胺。
(2)在氬氣氛下，向11mg氫化鈉的5ml無(wú)水DMF懸浮液中加入46mg N-(4-碘苯基)-4-甲氧基嘧啶-2-胺，室溫下攪拌5分鐘。向反應(yīng)液中滴加0.0096ml甲基碘，室溫下攪拌23小時(shí)。向該反應(yīng)液中加水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水洗滌2次、用飽和食鹽水洗滌1次，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:己烷/乙酸乙酯＝3/1)純化，得到46mg N-(4-碘苯基)-4-甲氧基-N-甲基嘧啶-2-胺。
參考例25 N-(4-碘苯基)-4，6-二甲氧基-N-甲基嘧啶-2-胺
(1)與參考例24-(1)同樣，使220mg 4-碘苯胺和200mg 2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶在氫化鈉的存在下反應(yīng)，得到141mg N-(4-碘苯基)-4，6-二甲氧基嘧啶-2-胺。
(2)與參考例24-(2)同樣，使16mg氫化鈉、140mg N-(4-碘苯基)-4，6-二甲氧基嘧啶-2-胺和0.024ml甲基碘反應(yīng)，得到118mg N-(4-碘苯基)-4，6-二甲氧基-N-甲基嘧啶-2-胺。
參考例26 N-(4-溴苯基)-N-苯基嘧啶-2-胺
在氬氣氛下，在耐壓型試管內(nèi)，將250mg N-(4-溴苯基)嘧啶-2-胺、1.9mg碘化銅、0.015ml反式-1，2-環(huán)己烷二胺和144mg叔丁醇鈉的1ml二噁烷懸浮液在110℃下攪拌22小時(shí)。將反應(yīng)液過(guò)濾，濃縮濾液。將殘余物用薄層色譜法(二氧化硅凝膠 展開(kāi)溶劑:氯仿/乙酸乙酯＝5/1)純化，得到56mg N-(4-溴苯基)-N-苯基嘧啶-2-胺。
參考例27 三氟甲磺酸4-[嘧啶-2-基-(四氫吡喃-4-基)氨基]苯基酯
(1)向1.23g對(duì)甲氧基苯胺和1.72g 2-氯嘧啶的20ml二噁烷溶液中加入0.856ml乙酸，加熱回流下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入1N氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取3次，用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。通過(guò)氯仿/己烷混合溶劑將殘余物再沉淀，得到1.39g N-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺。
(2)在氬氣氛下，在0℃下向2.00g四氫-2H-吡喃-4-醇的50ml吡啶溶液中加入3.82g對(duì)甲苯磺酰氯，室溫下攪拌過(guò)夜。加入1N鹽酸，然后用乙酸乙酯萃取3次，將有機(jī)層用水洗滌3次、用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:乙酸乙酯/己烷＝1/6)純化，得到2.92g四氫-2H-吡喃-4-基-4-甲基苯磺酸酯。
(3)在氬氣氛下，向120mg氫化鈉的15ml無(wú)水DMF懸浮液中加入402mg N-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺，室溫下攪拌30分鐘。向該反應(yīng)液中加入2.92g四氫-2H-吡喃-4-基-4-甲基苯磺酸酯的10ml無(wú)水DMF溶液，50℃下攪拌24小時(shí)。向該反應(yīng)液中追加120mg氫化鈉，50℃下攪拌24小時(shí)。冷卻至室溫，加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取3次。將有機(jī)層用水洗滌3次、用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:乙酸乙酯/己烷＝1/3)純化，得到342mg N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-N-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺。
(4)將342mg N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-N-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺和2.00g吡啶鹽酸鹽加熱至170℃，攪拌1小時(shí)。向該反應(yīng)液中追加1.00g吡啶鹽酸鹽，在170℃下攪拌1小時(shí)。放冷至室溫，加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取3次。將有機(jī)層用水洗滌3次、用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。向所得殘余物和498mg碳酸鉀的15ml THF懸浮液中加入514mg N-苯基二(三氟甲磺酰亞胺)，室溫下攪拌5小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取3次，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:乙酸乙酯/己烷＝1/5)純化，得到228mg三氟甲磺酸4-[嘧啶-2-基-(四氫吡喃-4-基)氨基]苯基酯。NMR(H1，CDCl3)δ 1.52—1.61(2H，m)，1.83—1.87(2H，m)，3.57(2H，dt，J＝12.0，1.6Hz)，4.00(2H，dd，J＝11.6，4.8Hz)，4.97—5.03(1H，m)，6.59(1H，t，J＝4.8Hz)，7.19—7.23(2H，m)，7.34—7.37(2H，m)，8.29(2H，d，J＝4.8Hz) 參考例28 N-(4-碘苯基)-N-(3-甲基-2-丁烯基)嘧啶-2-胺
與參考例13同樣，使150mg N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺和90mg1-溴-3-甲基-2-丁烯在氫化鈉的存在下反應(yīng)，得到175mg N-(4-碘苯基)-N-(3-甲基-2-丁烯基)嘧啶-2-胺。
參考例29 N-(環(huán)丙基甲基)-N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺
與參考例13同樣，使150mg N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺和82mg環(huán)丙基甲基溴在氫化鈉的存在下反應(yīng)，得到162mg N-(環(huán)丙基甲基)-N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺。
參考例30 N-(4-碘苯基)-N-異丁基嘧啶-2-胺
與參考例13同樣，使150mg N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺和83mg異丁基溴在氫化鈉的存在下反應(yīng)，得到167mg N-(4-碘苯基)-N-異丁基嘧啶-2-胺。
參考例31 N-(4-碘苯基)-N-丙基嘧啶-2-胺
與參考例13同樣，使300mg N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺和0.11ml丙基溴在氫化鈉的存在下反應(yīng)，得到348mg N-(4-碘苯基)-N-丙基嘧啶-2-胺。
參考例32 N-(4-碘苯基)-N-((吡啶-4-基)甲基)嘧啶-2-胺
與參考例22同樣，使300mg N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺和307mg4-溴甲基吡啶氫溴酸鹽在氫化鈉的存在下反應(yīng)，得到93mg N-(4-碘苯基)-N-((吡啶-4-基)甲基)嘧啶-2-胺。
參考例33 N-(4-碘苯基)-N-((吡啶-2-基)甲基)嘧啶-2-胺
與參考例22同樣，使300mg N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺和307mg2-溴甲基吡啶氫溴酸鹽在氫化鈉的存在下反應(yīng)，得到282mg N-(4-碘苯基)-N-((吡啶-2-基)甲基)嘧啶-2-胺。
參考例34 2-氨基-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
(1)將1.82g烯丙基甘氨酸溶解于60ml 1當(dāng)量氫氧化鈉水溶液中，加入4.15g二碳酸二叔丁基酯，室溫下攪拌11小時(shí)。向該反應(yīng)液中追加4.15g二碳酸二叔丁基酯，室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)液中加水，用乙醚洗滌，然后用3當(dāng)量鹽酸使其呈酸性。將該溶液用乙酸乙酯萃取2次。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌、用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。通過(guò)己烷/乙酸乙酯混合溶劑將殘余物重結(jié)晶，得到3.09g N-Boc-烯丙基甘氨酸。
(2)向3.09g N-Boc-烯丙基甘氨酸的30ml二氯甲烷/甲醇(2/1)混合溶液中滴加12ml三甲基甲硅烷基重氮甲烷的2當(dāng)量己烷溶液，室溫下攪拌3小時(shí)。濃縮反應(yīng)液后，將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝20/1→10/1)純化，得到3.11g N-Boc-烯丙基甘氨酸甲酯。
NMR(H1，CDCl3)δ 2.43—2.55(2H，m)，3.72(3H，s)，4.34—4.39(1H，brm)，5.02(1H，brs)，5.09—5.13(2H，m)，5.62—5.72(1H，m) (3)在氬氣氛下，向1.03g N-Boc-烯丙基甘氨酸甲酯、1.40g N-(4-碘苯基)-N-甲基嘧啶-2-胺、933mg碳酸鉀的15ml DMF懸浮液中加入54mg乙酸鈀和70mg三(2-甲基苯基)膦，80℃下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯。將該溶液用水洗滌3次、用飽和食鹽水洗滌1次、用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:環(huán)己烷/乙酸乙酯＝20/1→4/1)純化。通過(guò)己烷/乙酸乙酯混合溶劑將所得固體重結(jié)晶，得到976mg 2-叔丁氧基羰基氨基-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。
(4)向976mg 2-叔丁氧基羰基氨基-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯的20ml二氯甲烷溶液中加入2ml三氟乙酸，室溫下攪拌4.5小時(shí)。向該反應(yīng)液中加水，一點(diǎn)一點(diǎn)加入碳酸氫鈉進(jìn)行中和，用氯仿萃取2次。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌、用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮、干燥濾液，得到599mg 2-氨基-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。
NMR(H1，CDCl3)δ 2.58—2.64(2H，brm)，3.48—3.58(1H，brm)，3.52(3H，s)，3.75(3H，s)，6.07—6.14(1H，m)，6.49(1H，d，J＝5.6Hz)，6.57(1H，t，J＝4.6Hz)，7.26(2H，d，J＝8.1Hz)，7.38(2H，d，J＝8.3Hz)，8.34(2H，d，J＝4.6Hz) 參考例35 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯
(1)將10.11g烯丙基甘氨酸溶解于176ml 2當(dāng)量氫氧化鈉水溶液和175ml二噁烷的混合溶劑中，滴加15.10ml 2，6-二氯苯甲酰氯，室溫下攪拌10小時(shí)。將該反應(yīng)液濃縮除去二噁烷，然后加150ml水，用乙醚洗滌。向水層中一點(diǎn)一點(diǎn)加入3當(dāng)量鹽酸使其呈酸性，用乙酸乙酯萃取3次。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌、用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。通過(guò)己烷/乙酸乙酯混合溶劑將殘余物重結(jié)晶，得到23.48g 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸。
(2)在氬氣氛下，將23.48g 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸的250ml甲醇溶液冷卻至0℃。保持反應(yīng)溫度在10℃以下向該溶液中滴加10.70ml亞硫酰氯，然后室溫下攪拌5.5小時(shí)。向反應(yīng)液中加水，一點(diǎn)一點(diǎn)加入碳酸氫鈉進(jìn)行中和。濃縮該反應(yīng)液除去甲醇后，將水層用乙酸乙酯萃取2次。將有機(jī)層用水洗滌3次、用飽和食鹽水洗滌1次、用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。通過(guò)己烷/乙酸乙酯混合溶劑將殘余物重結(jié)晶，得到21.70g2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯。
NMR(H1，CDCl3)δ 2.55—2.61(1H，m)，2.68—2.75(1H，m)，3.72(3H，s)，4.88(1H，td，J＝7.8，5.4Hz)，5.06—5.13(2H，m)，5.64—5.74(1H，m)，6.33(1H，brd，J＝7.1Hz)，7.17—7.26(3H，m) 參考例36 2-(2，6-二氟苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯
(1)與參考例35-(1)同樣，使285mg烯丙基甘氨酸與0.374ml 2，6-二氟苯甲酰氯反應(yīng)，得到471mg 2-(2，6-二氟苯甲酰胺)戊-4-烯酸。
(2)與參考例35-(2)同樣，使0.242ml亞硫酰氯與471mg 2-(2，6-二氟苯甲酰胺)戊-4-烯酸的20ml甲醇溶液反應(yīng)，得到430mg 2-(2，6-二氟苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯。
參考例37 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-炔酸甲酯
(1)將5.00g炔丙基甘氨酸溶解于100ml 2當(dāng)量氫氧化鈉水溶液和100ml二噁烷的混合溶劑中，在0℃下滴加9.45ml 2，6-二氯苯甲酰氯，室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)液中加水，用乙醚洗滌。向水層中一點(diǎn)一點(diǎn)加入3當(dāng)量鹽酸使其呈酸性，用乙酸乙酯萃取，用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮、干燥濾液，得到2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-炔酸。
(2)在氬氣氛下，將5.25ml亞硫酰氯的200ml無(wú)水甲醇溶液冷卻至0℃。向該溶液中滴加(1)中所得的2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-炔酸的50ml甲醇溶液，室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)液中加水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌、用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。向殘余物中加入300ml乙酸乙酯/乙醚(1/1)的混合溶劑，過(guò)濾除去不溶物。濃縮濾液，通過(guò)己烷/乙酸乙酯的混合溶劑將殘余物重結(jié)晶2次，得到9.61g 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-炔酸甲酯。
參考例38 (S)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯
(1)將5.22g L-烯丙基甘氨酸溶解于27.4ml 2當(dāng)量氫氧化鈉水溶液和55ml THF的混合溶劑中，滴加7.79ml 2，6-二氯苯甲酰氯，室溫下攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)液濃縮除去甲醇，然后加100ml水，用乙醚洗滌。向水層中一點(diǎn)一點(diǎn)加入3當(dāng)量鹽酸使其呈酸性，用乙酸乙酯萃取3次。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌、用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。通過(guò)己烷/乙酸乙酯混合溶劑將殘余物重結(jié)晶，得到11.65g(S)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸。NMR(H1，CDCl3)δ 2.66—2.73(1H，m)，2.80-2.86(1H，m)，4.99(1H，td，J＝7.6，5.6Hz)，5.18—5.25(2H，m)，5.76—5.86(1H，m)，6.39(1H，brd，J＝7.6Hz)，7.25—7.34(3H，m) (2)在氬氣氛下，將11.46g(S)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸的120ml甲醇溶液冷卻至0℃。保持反應(yīng)溫度在10℃以下向該溶液中滴加5.22ml亞硫酰氯，然后室溫下攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)液中加水，一點(diǎn)一點(diǎn)加入碳酸氫鈉進(jìn)行中和。濃縮該反應(yīng)液除去甲醇后，將水層用乙酸乙酯萃取2次。將有機(jī)層用水洗滌3次、用飽和食鹽水洗滌1次、用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。通過(guò)己烷/乙酸乙酯混合溶劑將殘余物重結(jié)晶，得到11.68g(S)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯。
NMR(H1，CDCl3)δ 2.62—2.69(1H，m)，2.76—2.83(1H，m)，3.79(3H，s)，4.96(1H，td，J＝7.8，5.4Hz)，5.14—5.21(2H，m)，5.72—5.82(1H，m)，6.42(1H，brd，J＝6.8Hz)，7.25—7.34(3H，m) 實(shí)施例1 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-羥基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸甲酯
在氬氣氛下，向60.4mg2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯、60.8mg四氫-4-(4-碘苯基)-2H-吡喃-4-醇和41.5mg碳酸鉀的4ml DMF懸浮液中加入4.7mg乙酸鈀和6.1mg三(2-甲基苯基)膦，80℃下攪拌6小時(shí)。冷卻至室溫后，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯、用水洗滌3次、用飽和食鹽水洗滌1次，用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:環(huán)己烷/氯仿＝2/1→1/4)純化后，進(jìn)一步用薄層色譜法(二氧化硅凝膠 展開(kāi)溶劑:環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1/1)純化，得到56mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-羥基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸甲酯。
實(shí)施例2 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-羥基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸
向56mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-羥基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸甲酯的1.76ml THF溶液中加入1.76ml 0.1當(dāng)量氫氧化鈉水溶液，室溫下攪拌2小時(shí)。用乙醚洗滌反應(yīng)液，然后向水層中加入1當(dāng)量鹽酸使其呈酸性，將水層用乙酸乙酯萃取2次。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌、用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮、干燥濾液，得到48mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-羥基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸。
實(shí)施例3 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸甲酯
與實(shí)施例1同樣，使2.11g 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯與2.22g四氫-4-(4-碘苯基)-4-甲氧基-2H-吡喃在1.45g碳酸鉀、81.7mg乙酸鈀和106.2mg三(2-甲基苯基)膦的存在下反應(yīng)，得到2.74g(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:環(huán)己烷/氯仿＝2/1→環(huán)己烷/乙酸乙酯＝10/1→環(huán)己烷/乙酸乙酯＝4/1)。
實(shí)施例4 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸
與實(shí)施例2同樣，向2.70g(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸甲酯的63.1ml THF溶液中加入63.1ml0.1當(dāng)量氫氧化鈉水溶液進(jìn)行水解，得到2.50g(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸。
實(shí)施例5 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-乙氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸甲酯
與實(shí)施例1同樣，使60.4mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯與66.4mg四氫-4-(4-碘苯基)-4-乙氧基-2H-吡喃反應(yīng)，得到68.9mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-乙氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:環(huán)己烷/氯仿＝2/1→環(huán)己烷/乙酸乙酯＝4/1)。
實(shí)施例6 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-乙氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸
與實(shí)施例2同樣，使68.9mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-乙氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到59.8mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-乙氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸。
實(shí)施例7 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(四氫-4-(甲氧基甲基)-2H-吡喃-4-基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
與實(shí)施例1同樣，使78mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯與88mg四氫-4-(4-溴苯基)-4-(甲氧基甲基)-2H-吡喃反應(yīng)，得到97mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(四氫-4-(甲氧基甲基)-2H-吡喃-4-基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液己烷/乙酸乙酯＝2/1)。
實(shí)施例8 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(四氫-4-(甲氧基甲基)-2H-吡喃-4-基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽
向86mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(四氫-4-(甲氧基甲基)-2H-吡喃-4-基)苯基]戊-4-烯酸甲酯的1.7ml THF溶液中加入1.7ml 0.1當(dāng)量氫氧化鈉水溶液，室溫下攪拌2小時(shí)。用乙醚洗滌反應(yīng)液，然后濃縮水層，得到66mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(四氫-4-(甲氧基甲基)-2H-吡喃-4-基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽。
實(shí)施例9 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基氧雜環(huán)庚烷-4-基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
與實(shí)施例1同樣，使46mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯與60mg 4-(4-碘苯基)-4-甲氧基氧雜環(huán)庚烷反應(yīng)，得到66mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基氧雜環(huán)庚烷-4-基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:己烷/乙酸乙酯＝2/1)。
實(shí)施例10 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基氧雜環(huán)庚烷-4-基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽
與實(shí)施例8同樣，使57mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基氧雜環(huán)庚烷-4-基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到18mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基氧雜環(huán)庚烷-4-基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽。
實(shí)施例11 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
與實(shí)施例1同樣，使54.4mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯與59.2mg 2-(4-碘苯氧基)嘧啶反應(yīng)，得到53.0mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了薄層色譜法(二氧化硅凝膠 展開(kāi)溶劑:環(huán)己烷/乙酸乙酯＝10/1)。
實(shí)施例12 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸
與實(shí)施例2同樣，使97.2mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到77.5mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸。
實(shí)施例13 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(5-乙基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
與實(shí)施例1同樣，使50.0mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯與54.1mg 2-(4-碘苯氧基)-5-乙基嘧啶反應(yīng)，得到62.2mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(5-乙基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(氯仿)和薄層色譜法(環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1/2)。
實(shí)施例14 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(5-乙基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽
與實(shí)施例8同樣，使62.2mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(5-乙基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到45.1mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(5-乙基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽。
實(shí)施例15 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
與實(shí)施例1同樣，使60mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯與78mg 2-(4-碘苯氧基)-4-甲氧基嘧啶反應(yīng)，得到32mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:己烷/乙酸乙酯＝2/1→環(huán)己烷/氯仿＝1/1→1/10→0/1)。
實(shí)施例16 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸
與實(shí)施例2同樣，使30mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到28mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸。
實(shí)施例17 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
與實(shí)施例1同樣，使30mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯與40mg 2-(4-碘苯氧基)-4，6-二甲氧基嘧啶反應(yīng)，得到30mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:己烷/乙酸乙酯＝2/1)。
實(shí)施例18 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸
與實(shí)施例2同樣，使29mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到11mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸。
實(shí)施例19 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
與實(shí)施例1同樣，使47mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯與56mg 2-(4-碘苯氧基)-4，6-二甲基嘧啶反應(yīng)，得到44mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:己烷/乙酸乙酯＝2/1)。
實(shí)施例20 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸
與實(shí)施例2同樣，使44mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到36mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸。
實(shí)施例21 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
在氬氣氛下，向2.20g 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯、2.27gN-(4-碘苯基)-N-甲基嘧啶-2-胺和1.51g碳酸鉀的20ml DMF懸浮液中加入170.8mg乙酸鈀和222.2mg三(2-甲基苯基)膦，80℃下攪拌3小時(shí)。冷卻至室溫后，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯、用水洗滌2次、用飽和食鹽水洗滌1次，用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:環(huán)己烷/氯仿＝1/1→氯仿)純化。所得粗純化物再次用柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液:環(huán)己烷/乙酸乙酯＝4/1→2/1)進(jìn)行純化，得到2.38g(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。
實(shí)施例22 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸
向2.38g(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯的20ml THF溶液中加入14.7ml 0.5當(dāng)量氫氧化鈉水溶液，室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入120ml水，用乙醚洗滌。向水層中加入1當(dāng)量鹽酸使其呈酸性，將水層用乙酸乙酯萃取2次。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌、用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮、干燥濾液，得到2.06g(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。
實(shí)施例23 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(乙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
與實(shí)施例1同樣，使214mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯與254mg N-(4-碘苯基)-N-乙基嘧啶-2-胺反應(yīng)，得到258mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(乙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:己烷/乙酸乙酯＝4/1→己烷/乙酸乙酯＝2/1→己烷/乙酸乙酯＝1/2)。
實(shí)施例24 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(乙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸
與實(shí)施例2同樣，使258mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(乙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到206mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(乙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。
實(shí)施例25 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((2-甲氧基乙基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
與實(shí)施例1同樣，使89mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯與116mg N-(4-碘苯基)-N-(2-甲氧基乙基)嘧啶-2-胺反應(yīng)，得到120mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((2-甲氧基乙基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:環(huán)己烷/氯仿＝2/1→環(huán)己烷/氯仿＝1/1→環(huán)己烷/氯仿＝1/2)。
實(shí)施例26 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((2-甲氧基乙基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽
與實(shí)施例8同樣，使117mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((2-甲氧基乙基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到96mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((2-甲氧基乙基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽。
實(shí)施例27 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(異丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
在氬氣氛下，向4.09g 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯、4.59gN-(4-碘苯基)-N-異丙基嘧啶-2-胺和2.80g碳酸鉀的50ml DMF懸浮液中加入316.7mg乙酸鈀和411.8mg三(2-甲基苯基)膦，80℃下攪拌6小時(shí)。冷卻至室溫后，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯、用水洗滌2次、用飽和食鹽水洗滌1次，用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:環(huán)己烷/氯仿＝2/1→1/2)純化。所得粗純化物再次用柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:環(huán)己烷/乙酸乙酯＝10/1→4/1)進(jìn)行純化，得到4.65g(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(異丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。
實(shí)施例28 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(異丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸
向5.63g(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(異丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯的165ml THF溶液中加入165ml 0.1當(dāng)量氫氧化鈉水溶液，室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入200ml水，用乙醚洗滌。向水層中加入1當(dāng)量鹽酸使其呈酸性，將水層用乙酸乙酯萃取2次。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌、用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮、干燥濾液，得到4.68g(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(異丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。
實(shí)施例29 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((4-羥基-芐基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸
(1)與實(shí)施例1同樣，使45.6mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯與67.4mg(4-碘苯基)-(4-乙酰氧基芐基)嘧啶-2-基胺反應(yīng)，得到61.7mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((4-乙酰氧基-芐基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液:乙酸乙酯/己烷＝1/3→3/1)和薄層色譜法(二氧化硅凝膠 展開(kāi)溶劑:環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1/5)。
(2)向61.7mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((4-乙酰氧基-芐基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯的3.0ml THF溶液中加入3.0ml 0.1當(dāng)量氫氧化鈉水溶液，室溫下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)液中加入50ml水，用乙醚洗滌。向水層中加入1當(dāng)量鹽酸使其呈酸性，用乙酸乙酯萃取2次。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌、用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮、干燥濾液，得到43mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((4-羥基-芐基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。
實(shí)施例30 (E)-5-[4-((2-氰基-乙基)-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-戊-4-烯酸甲酯
與實(shí)施例1同樣，使73mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯與94mg 3-(N-(4-碘苯基)-N-(嘧啶-2-基)氨基)丙腈反應(yīng)，得到100mg(E)-5-[4-((2-氰基-乙基)-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:環(huán)己烷/氯仿＝2/1→1/2→1/5)。
實(shí)施例31 (E)-5-[4-((2-氰基-乙基)-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-戊-4-烯酸鈉鹽
與實(shí)施例8同樣，使90mg(E)-5-[4-((2-氰基-乙基)-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-戊-4-烯酸甲酯水解，得到68mg(E)-5-[4-((2-氰基-乙基)-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-戊-4-烯酸鈉鹽。
實(shí)施例32 (E)-5-[4-(芐基-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-戊-4-烯酸甲酯
與實(shí)施例1同樣，使59.3mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯與67.0mg N-芐基-N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺反應(yīng)，得到58.7mg(E)-5-[4-(芐基-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:氯仿/環(huán)己烷＝2/1→氯仿)和薄層色譜法(二氧化硅凝膠 展開(kāi)溶劑:環(huán)己烷/乙酸乙酯＝2/1)。
實(shí)施例33 (E)-5-[4-(芐基-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-戊-4-烯酸鈉鹽
與實(shí)施例8同樣，使58.7mg(E)-5-[4-(芐基-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-戊-4-烯酸甲酯水解，得到33.5mg(E)-5-[4-(芐基-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-戊-4-烯酸鈉鹽。
實(shí)施例34 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((4-甲氧基-芐基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
與實(shí)施例1同樣，使83.3mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯與102.4mg N-(4-甲氧基芐基)-N-(4-溴苯基)嘧啶-2-胺反應(yīng)，得到102.4mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((4-甲氧基-芐基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液:己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/3)和薄層色譜法(二氧化硅凝膠 展開(kāi)溶劑:環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1/5)。
實(shí)施例35 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((4-甲氧基-芐基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽
與實(shí)施例8同樣，使102.4mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((4-甲氧基-芐基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到76.4mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((4-甲氧基-芐基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽。
實(shí)施例36 (E)-5-(4-丁基-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-戊-4-烯酸甲酯
與實(shí)施例1同樣，使90.4mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯與92.0mg N-(4-溴苯基)-N-丁基嘧啶-2-胺反應(yīng)，得到78.8mg(E)-5-(4-丁基-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:氯仿/環(huán)己烷＝2/1→氯仿)和薄層色譜法(二氧化硅凝膠 展開(kāi)溶劑:環(huán)己烷/乙酸乙酯＝2/1)。
實(shí)施例37 (E)-5-(4-丁基-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-戊-4-烯酸鈉鹽
與實(shí)施例8同樣，使78.8mg(E)-5-(4-丁基-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-戊-4-烯酸甲酯水解，得到42.0mg(E)-5-(4-丁基-嘧啶-2-基-氨基)-苯基)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-戊-4-烯酸鈉鹽。
實(shí)施例38 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(吡啶-3-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
與實(shí)施例1同樣，使1060.0mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯與120.0mg N-(4-溴苯基)-N-((吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-胺反應(yīng)，得到147.8mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(吡啶-3-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液氯仿→氯仿/乙酸乙酯＝1/1)和薄層色譜法(氯仿/乙酸乙酯＝1/1)。
實(shí)施例39 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(吡啶-3-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽
與實(shí)施例8同樣，使147.8mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(吡啶-3-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到114.4mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(吡啶-3-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽。
實(shí)施例40 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基-噻唑-4-基甲基-氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
與實(shí)施例1同樣，使78.0mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯與90.0mg N-(4-溴苯基)-N-((噻唑-4-基)甲基)嘧啶-2-胺反應(yīng)，得到87.7mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基-噻唑-4-基甲基-氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液氯仿→氯仿/乙酸乙酯＝3/1)和薄層色譜法(環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1/2)。
實(shí)施例41 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基-噻唑-4-基甲基-氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽
與實(shí)施例8同樣，使87.7mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基-噻唑-4-基甲基-氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到63.6mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基-噻唑-4-基甲基-氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽。
實(shí)施例42 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((4-甲氧基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
與實(shí)施例1同樣，使43mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯與51mg N-(4-碘苯基)-4-甲氧基-N-甲基嘧啶-2-胺反應(yīng)，得到32mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((4-甲氧基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:己烷/乙酸乙酯＝2/1)。
實(shí)施例43 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((4-甲氧基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基)苯基]戊-4-烯酸
與實(shí)施例2同樣，使31mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((4-甲氧基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到29mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((4-甲氧基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基)苯基]戊-4-烯酸。
實(shí)施例44 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
與實(shí)施例1同樣，使80mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯與118mg N-(4-碘苯基)-4，6-二甲氧基-N-甲基嘧啶-2-胺反應(yīng)，得到92mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液己烷/乙酸乙酯＝2/1)。
實(shí)施例45 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基)苯基]戊-4-烯酸
與實(shí)施例2同樣，使91mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到76mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基)苯基]戊-4-烯酸。
實(shí)施例46 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(苯基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
與實(shí)施例1同樣，使52.4mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯與56.6mg N-(4-溴苯基)-N-苯基嘧啶-2-胺反應(yīng)，得到40.0mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(苯基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:氯仿/環(huán)己烷＝1/1→氯仿)和薄層色譜法(二氧化硅凝膠 展開(kāi)溶劑:環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1/2)。
實(shí)施例47 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(苯基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽
與實(shí)施例8同樣，使40.0mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(苯基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到25.3mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(苯基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽。
實(shí)施例48 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基-(四氫-吡喃-4-基)-氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
與實(shí)施例1同樣，使164.0mg2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯與220.0mg三氟甲磺酸4-[嘧啶-2-基-(四氫吡喃-4-基)氨基]苯基酯反應(yīng)，得到178.5mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基-(四氫-吡喃-4-基)-氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:氯仿/環(huán)己烷＝1/2→氯仿)和薄層色譜法(二氧化硅凝膠 展開(kāi)溶劑:環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1/1)。
實(shí)施例49 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基-(四氫-吡喃-4-基)-氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽
與實(shí)施例8同樣，使178.5mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基-(四氫-吡喃-4-基)-氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到103mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基-(四氫-吡喃-4-基)-氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽。
實(shí)施例50 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((3-甲基-2-丁烯基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
與實(shí)施例1同樣，使145mg2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯與175mg N-(4-碘苯基)-N-(3-甲基-2-丁烯基)嘧啶-2-胺反應(yīng)，得到133mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((3-甲基-2-丁烯基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液:己烷/乙酸乙酯＝1/1)。
實(shí)施例51 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((3-甲基-2-丁烯基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽
與實(shí)施例8同樣，使133mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((3-甲基-2-丁烯基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到95mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((3-甲基-2-丁烯基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽。
實(shí)施例52 (E)-5-[4-(環(huán)丙基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯
與實(shí)施例1同樣，使139mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯與162mg N-(環(huán)丙基甲基)-N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺反應(yīng)，得到167mg(E)-5-[4-(環(huán)丙基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:己烷/乙酸乙酯＝1/1)。
實(shí)施例53 (E)-5-[4-(環(huán)丙基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸鈉鹽
與實(shí)施例8同樣，使153mg(E)-5-[4-(環(huán)丙基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯水解，得到101mg(E)-5-[4-(環(huán)丙基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸鈉鹽。
實(shí)施例54 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(異丁基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
與實(shí)施例1同樣，使143mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯與167mg N-(4-碘苯基)-N-異丁基嘧啶-2-胺反應(yīng)，得到159mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(異丁基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:己烷/乙酸乙酯＝1/1)。
實(shí)施例55 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(異丁基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽
與實(shí)施例8同樣，使157mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(異丁基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到128mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(異丁基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽。
實(shí)施例56 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
與實(shí)施例1同樣，使171mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯與192mg N-(4-碘苯基)-N-丙基嘧啶-2-胺反應(yīng)，得到209mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:環(huán)己烷/氯仿＝4/1→3/1)。
實(shí)施例57 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸
與實(shí)施例2同樣，使127mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到95mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。
實(shí)施例58 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(吡啶-4-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
與實(shí)施例1同樣，使72mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯與93mg N-(4-碘苯基)-N-((吡啶-4-基)甲基)嘧啶-2-胺反應(yīng)，得到99mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(吡啶-4-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1/2→1/3)。
實(shí)施例59 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(吡啶-4-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸
與實(shí)施例2同樣，使99mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(吡啶-4-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到48mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(吡啶-4-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。
實(shí)施例60 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(吡啶-2-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
與實(shí)施例1同樣，使124mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯與159mg N-(4-碘苯基)-N-((吡啶-2-基)甲基)嘧啶-2-胺反應(yīng)，得到208mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(吡啶-2-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1/1→1/2)。
實(shí)施例61 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(吡啶-2-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸
與實(shí)施例2同樣，使208mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(吡啶-2-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到123mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(吡啶-2-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。
實(shí)施例62 (E)-2-(2，6-二氟苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
在氬氣氛下，向31.7mg 2-氨基-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯的2ml二氯甲烷溶液中加入0.028ml三乙胺和0.015ml2，6-二氟苯甲酰氯，室溫下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水洗滌2次、用飽和食鹽水洗滌1次，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用薄層色譜法(二氧化硅凝膠 展開(kāi)溶劑:環(huán)己烷/乙酸乙酯＝3/2)純化，得到42mg(E)-2-(2，6-二氟苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。
實(shí)施例63 (E)-2-(2，6-二氟苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸
與實(shí)施例2同樣，使42mg(E)-2-(2，6-二氟苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到29mg(E)-2-(2，6-二氟苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。
實(shí)施例64 (E)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
在氬氣氛下，向51mg2-氨基-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯和2-氯-6-氟苯甲酸的1.5ml二氯甲烷溶液中加入39mgEDC鹽酸鹽和3mg HOBT，室溫下攪拌28小時(shí)。向反應(yīng)液中加入1當(dāng)量鹽酸，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用薄層色譜法(二氧化硅凝膠 展開(kāi)溶劑:己烷/乙酸乙酯＝1/2)純化，得到39mg(E)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。
實(shí)施例65 (E)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸
與實(shí)施例2同樣，使39mg(E)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到34mg(E)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。
實(shí)施例66 (E)-2-(2-氯-6-甲基苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
在氬氣氛下，向29mg2-氯-6-甲基苯甲酸的1.0ml二氯甲烷溶液中加入0.022ml草酰氯和0.002ml DMF，室溫下攪拌1小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，將殘余物溶解于1.0ml二氯甲烷。加入50mg 2-氨基-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯和0.05ml三乙胺，室溫下攪拌2.5小時(shí)。向反應(yīng)液中加入1當(dāng)量鹽酸水溶液，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用薄層色譜法(二氧化硅凝膠展開(kāi)溶劑己烷/乙酸乙酯＝1/1)純化，得到63mg(E)-2-(2-氯-6-甲基苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。
實(shí)施例67 (E)-2-(2-氯-6-甲基苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸
與實(shí)施例2同樣，使63mg(E)-2-(2-氯-6-甲基苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到57mg(E)-2-(2-氯-6-甲基苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。
實(shí)施例68 (E)-2-(2，6-二甲基苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
在氬氣氛下，向24mg 2，6-二甲基苯甲酸的1.0ml二氯甲烷溶液中加入0.025ml草酰氯和0.002ml DMF，室溫下攪拌2小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，將殘余物溶解于1.0ml二氯甲烷。向該溶液中加入50mg 2-氨基-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯和0.05ml三乙胺，室溫下攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)液中加入1當(dāng)量鹽酸水溶液，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用薄層色譜法(二氧化硅凝膠 展開(kāi)溶劑:己烷/乙酸乙酯＝3/2)純化，得到62mg(E)-2-(2，6-二甲基苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。
實(shí)施例69 (E)-2-(2，6-二甲基苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸
與實(shí)施例2同樣，使62mg(E)-2-(2，6-二甲基苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到47mg(E)-2-(2，6-二甲基苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。
實(shí)施例70 (E)-5-[4-((2-氰基-乙基)-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氟苯甲酰胺)-戊-4-烯酸甲酯
與實(shí)施例1同樣，使17mg 2-(2，6-二氟苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯與24mg 3-(N-(4-碘苯基)-N-(嘧啶-2-基)氨基)丙腈反應(yīng)，得到18mg(E)-5-[4-((2-氰基-乙基)-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氟苯甲酰胺)-戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:己烷/乙酸乙酯＝2/1)。
實(shí)施例71 (E)-5-[4-((2-氰基-乙基)-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氟苯甲酰胺)-戊-4-烯酸
與實(shí)施例2同樣，使18mg(E)-5-[4-((2-氰基-乙基)-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氟苯甲酰胺)-戊-4-烯酸甲酯水解，得到10mg(E)-5-[4-((2-氰基-乙基)-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氟苯甲酰胺)-戊-4-烯酸。
實(shí)施例72 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-炔酸甲酯
在氬氣氛下，向74mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-炔酸甲酯、81mg2-(4-碘苯氧基)嘧啶的5ml THF/二異丙胺(3/1)混合溶液中加入2.8mg碘化酮和5.2mg二氯·雙(三苯基膦)合鈀，室溫下攪拌2小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，向殘余物中加入乙酸乙酯。過(guò)濾不溶物質(zhì)，將濾液用水和飽和食鹽水各洗滌1次，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:環(huán)己烷/氯仿＝2/1→環(huán)己烷/氯仿＝1/3)純化，得到100mg2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-炔酸甲酯。
實(shí)施例73 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-炔酸鈉鹽
與實(shí)施例8同樣，使100mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-炔酸甲酯水解，得到85mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-炔酸鈉鹽。
實(shí)施例74 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-炔酸甲酯
與實(shí)施例72同樣，使50.0mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-炔酸甲酯與49.5mg N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺反應(yīng)，得到80.0mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-炔酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:氯仿/環(huán)己烷＝3/1→氯仿/乙酸乙酯＝5/1)和薄層色譜法(二氧化硅凝膠 展開(kāi)溶劑:氯仿/乙酸乙酯＝3/1)。
實(shí)施例75 (E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-炔酸鈉鹽
與實(shí)施例8同樣，使80.0mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-炔酸甲酯水解，得到62.3mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-炔酸鈉鹽。
實(shí)施例76 (S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸甲酯
在氬氣氛下，向7.60g(S)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯、8.00g四氫-4-(4-碘苯基)-4-甲氧基-2H-吡喃和5.21g碳酸鉀的90mlDMF懸浮液中加入295mg乙酸鈀和384mg三(2-甲基苯基)膦，80℃下攪拌2小時(shí)。冷卻至室溫后，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯，用水洗滌3次、用飽和食鹽水洗滌1次，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液環(huán)己烷/氯仿＝2/1→1/4)純化。所得粗純化物再用柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:環(huán)己烷/乙酸乙酯＝4/1)純化，得到9.80g(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸甲酯。
實(shí)施例77 (S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸
將9.80g(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸甲酯溶解于250ml THF和125ml水的混合溶劑，冷卻至0℃。向該溶液中加入3.14g氫氧化鋇八水合物，0℃下攪拌8小時(shí)。將該反應(yīng)液濃縮除去THF，加入150ml水，用乙醚洗滌。向水層中一點(diǎn)一點(diǎn)加入1當(dāng)量鹽酸使其呈酸性，用乙酸乙酯萃取3次。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌、用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:氯仿/甲醇＝10/1)純化。所得粗純化物再用柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1/1→乙酸乙酯)純化，得到6.15g(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸。
實(shí)施例78 (S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸鈉鹽
向4.24g(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸中加入8.86ml THF和8.86ml1當(dāng)量氫氧化鈉水溶液，室溫下攪拌5分鐘。將該反應(yīng)液濃縮、干燥，得到4.30g(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸鈉鹽。
實(shí)施例79 (S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
在氬氣氛下，向1.20g(S)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯、1.24g N-(4-碘苯基)-N-甲基嘧啶-2-胺和824mg碳酸鉀的20ml DMF懸浮液中加入93.2mg乙酸鈀和121.2mg三(2-甲基苯基)膦，80℃下攪拌3小時(shí)。冷卻至室溫后，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯，用水洗滌2次、用飽和食鹽水洗滌1次，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:環(huán)己烷/氯仿＝1/1→氯仿)純化。所得粗純化物再用柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:環(huán)己烷/乙酸乙酯＝4/1→2/1)純化，得到1.28g(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。
實(shí)施例80 (S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸
將1.28g(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯的45ml THF溶液冷卻至0℃。向該溶液中加入40ml0.1當(dāng)量氫氧化鋰水溶液，0℃下攪拌40分鐘。向反應(yīng)液中加入50ml水，用乙醚洗滌。向水層中一點(diǎn)一點(diǎn)加入1當(dāng)量鹽酸使其呈酸性，用乙酸乙酯萃取2次。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌、用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮、干燥濾液，得到1.01g(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。
實(shí)施例81 (S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽
向10.60g(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸的200ml甲醇溶液中加入22.5ml 1當(dāng)量氫氧化鈉水溶液，室溫下攪拌5分鐘。將該反應(yīng)液濃縮、干燥，得到11.08g(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽。IR(KBr)cm-13385，1584，1552，1486，1431，1397，1315，1195，1112，968，799。
實(shí)施例82 (S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(異丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
在氬氣氛下，向514.4mg(S)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯、577.4mg N-(4-碘苯基)-N-異丙基嘧啶-2-胺和352.9mg碳酸鉀的6mlDMF懸浮液中加入19.9mg乙酸鈀和25.9mg三(2-甲基苯基)膦，80℃下攪拌7小時(shí)。冷卻至室溫后，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯，用水洗滌2次、用飽和食鹽水洗滌1次，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液環(huán)己烷/氯仿＝2/1→1/1→1/3)純化。所得粗純化物再次用柱色譜法(二氧化硅凝膠 洗脫液:環(huán)己烷/乙酸乙酯＝6/1→4/1→2/1)純化，得到553.6mg(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(異丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。
實(shí)施例83 (S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(異丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸
將526.2g(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(異丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯的15ml THF溶液冷卻至0℃。向該溶液中加入15.4ml0.1當(dāng)量氫氧化鋰水溶液，0℃下攪拌40分鐘。向反應(yīng)液中加入20ml水，用乙醚洗滌。向水層中一點(diǎn)一點(diǎn)加入1當(dāng)量鹽酸使其呈酸性，用乙酸乙酯萃取2次。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌、用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，然后濃縮、干燥濾液，得到420.7mg(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(異丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。
實(shí)施例84 (S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(異丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽
向390.4mg(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(異丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸的15ml甲醇懸浮液中加入0.782ml 1當(dāng)量氫氧化鈉水溶液，室溫下攪拌5分鐘。將該反應(yīng)液濃縮、干燥，得到388.8mg(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(異丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽。IR(KBr)cm-13386，2974，1585，1549，1509，1455，1292，1122，968，798，780。
關(guān)于實(shí)施例1-84的化合物，光譜數(shù)據(jù)如表8-16所示。
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
實(shí)施例85 大鼠藥物動(dòng)態(tài)學(xué)的評(píng)價(jià) 將化合物用PBS水溶液或含有10％PEG的PBS水溶液溶解，使給藥溶液的濃度為0.5mg/ml。將該化合物經(jīng)口和靜脈內(nèi)給予雄性SD系大鼠(7-9周齡)。從尾靜脈隨時(shí)間變化采血，直至給藥后8小時(shí)，將所得血液離心分離采集血漿。通過(guò)固相提取法進(jìn)行前處理，利用LC/MS/MS(ESI負(fù)模式)分析化合物濃度。
所得藥物動(dòng)態(tài)學(xué)參數(shù)歸納如表17。作為比較對(duì)照化合物，使用了國(guó)際公開(kāi)第99/26923號(hào)小冊(cè)子中記載的2-[4-((3，5-二氯-苯磺?；被?甲基)苯甲?；被鵠-5-(4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基)戊-4-烯酸(XXI)。
[表17] [表17中記載的BA表示生物利用率，Cltot表示總清除率]
由表17可知，相對(duì)于比較化合物，本申請(qǐng)的過(guò)敏性皮炎的治療或預(yù)防藥顯示出優(yōu)異的生物體內(nèi)利用率和低的總清除率值。因此，通過(guò)經(jīng)口給藥顯示出優(yōu)異的效果，并且在生物體內(nèi)的穩(wěn)定性優(yōu)異，故效果得以持續(xù)。
實(shí)施例86 白細(xì)胞功能的抑制效果的測(cè)定 使來(lái)自人急性T細(xì)胞淋巴瘤的細(xì)胞株Jurkat細(xì)胞與BCECF-AM在37℃下反應(yīng)20分鐘進(jìn)行熒光標(biāo)記。使熒光標(biāo)記的Jurkat細(xì)胞與配體表達(dá)細(xì)胞或配體固化板在37℃下反應(yīng)30分鐘。通過(guò)洗滌除去非粘附細(xì)胞，然后加入1％NP40融解粘附細(xì)胞，利用廿イトフロ—2300(Millipore)測(cè)定熒光強(qiáng)度。由所得熒光強(qiáng)度算出粘附細(xì)胞數(shù)。在粘附反應(yīng)開(kāi)始之前，使受試化合物與Jurkat細(xì)胞反應(yīng)。表18中顯示了各化合物的IC50值(即，將粘附細(xì)胞數(shù)抑制50％的濃度)。
[表18] 由表18可知，本發(fā)明的治療或預(yù)防藥明顯抑制了與過(guò)敏性皮炎的病情發(fā)展相關(guān)的白細(xì)胞的功能，結(jié)果，顯示出過(guò)敏性皮炎的治療或預(yù)防作用。
實(shí)施例87 對(duì)白細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)的抑制效果的測(cè)定 將人末梢血液與3％葡聚糖生理鹽水混合靜置30分鐘，之后取上層。將該上層加在Histopaque1077(SIGMA)上，以1400rpm離心分離30分鐘。吸除上清液，向沉淀物中加入緩沖液，調(diào)制嗜中性白細(xì)胞懸浮液(4×105個(gè)/ml)。向該嗜中性白細(xì)胞懸浮液中加入伊屋諾霉素，在37℃下溫育30分鐘，通過(guò)EIA法(Amersham，Biotrak EIA system)確定所產(chǎn)生的白三烯B4量。在添加伊屋諾霉素之前將受試化合物加入到嗜中性白細(xì)胞懸浮液中。表19顯示各化合物的IC50值(即，將白三烯B4的產(chǎn)生量抑制50％的濃度)。
[表19] 由表19可知，本發(fā)明的治療或預(yù)防藥抑制了從與過(guò)敏性皮炎的病情發(fā)展相關(guān)的白細(xì)胞產(chǎn)生炎性介質(zhì)，結(jié)果，顯示出過(guò)敏性皮炎的治療或預(yù)防作用。
實(shí)施例88 對(duì)小鼠過(guò)敏性皮炎模型的皮膚腫脹反應(yīng)的抑制作用 本法根據(jù)文獻(xiàn)“Inflamm.Res.，47，506-511(1998)”來(lái)實(shí)施。
對(duì)BALB/c系小鼠(雌，7周齡，日本Charles River)靜脈內(nèi)給予小鼠IgE抗DNP抗體(2.5mg/kg，生化學(xué)工業(yè))，使小鼠被動(dòng)致敏。24小時(shí)后，在致敏小鼠的耳廓上涂布20μL溶解于丙酮:橄欖油(4:1)中的0.38％2，4-二硝基氟苯(DNFB、SIGMA)以誘發(fā)炎癥。使用數(shù)顯千分表(Mitutoyo)隨時(shí)間變化測(cè)定耳廓的厚度，直至誘發(fā)后24小時(shí)，通過(guò)下式算出耳的腫脹率。
耳腫脹率(％)＝(A-B)/B×100 A誘發(fā)炎癥后的右耳廓厚度 B誘發(fā)炎癥前的右耳廓厚度 將受試化合物溶解于磷酸緩沖生理鹽水中，在誘發(fā)炎癥之前按50mg/kg進(jìn)行經(jīng)口給藥。
結(jié)果顯示，實(shí)施例4、實(shí)施例6、實(shí)施例22、實(shí)施例28、實(shí)施例77、實(shí)施例78、實(shí)施例80、實(shí)施例81、實(shí)施例83、實(shí)施例84記載的化合物通過(guò)經(jīng)口給藥，在給藥后24小時(shí)抑制了涂布抗原所誘發(fā)的耳廓的腫脹反應(yīng)(抑制率79.8％、91.2％、84.7％、98.5％、85.8％、62.5％、86.3％、97.9％、57.4％、66.9％)。
作為比較對(duì)照化合物，使用國(guó)際公開(kāi)第99/26923號(hào)小冊(cè)子中記載的(E)-2-(4-((3，5-二氯苯磺酰胺)甲基)苯甲酰胺)-5-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)戊-4-烯酸鈉鹽(XXII)。使用比較對(duì)照化合物時(shí)，經(jīng)口給藥后24小時(shí)的耳腫脹的抑制率為2.3％。

由該結(jié)果可知，本發(fā)明的治療或預(yù)防藥通過(guò)經(jīng)口給藥，對(duì)過(guò)敏性皮炎具有持續(xù)且顯著的抑制效果。
產(chǎn)業(yè)實(shí)用性 甘氨酸衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽可用作過(guò)敏性皮炎的治療或預(yù)防藥。
權(quán)利要求
1.過(guò)敏性皮炎的治療或預(yù)防藥，其含有通式(I)所示的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽作為有效成分
式中，
R1表示氫或碳數(shù)為1-5的烷基；
X各自獨(dú)立表示氟、氯、溴、碘或碳數(shù)為1-3的烷基；
V表示-CH＝CH-或-C≡C-；
Y表示通式(II)或(III)，
其中，
R2表示碳數(shù)為1-5的烷基或碳數(shù)為1-3的烷氧基，
R3表示氫或碳數(shù)為1-5的烷基，
m表示0-3的整數(shù)，
n表示0或1，
p表示0-2的整數(shù)，
W表示-O-或-N(R4)-，
其中，
R4表示氫、碳數(shù)為1-5的烷基、碳數(shù)為3-6的鏈烯基、苯基、芐基、被1個(gè)或2個(gè)R5取代的芐基、四氫吡喃基、-(CH2)q-O-CH3、吡啶基甲基、-(CH2)q-CN、碳數(shù)為4-7的環(huán)烷基甲基或噻唑-4-基甲基，
R5表示羥基或碳數(shù)為1-3的烷氧基，
q表示1-3的整數(shù)。
2.過(guò)敏性皮炎的治療或預(yù)防藥，其含有權(quán)利要求1的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽作為有效成分，其中
通式(I)中，V為-CH＝CH-；
Y由通式(II)表示時(shí)，m為0；
Y由通式(III)表示時(shí)，p為1。
3.過(guò)敏性皮炎的治療或預(yù)防藥，其含有權(quán)利要求2的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽作為有效成分，其中
通式(I)中，R1為氫；
Y由通式(II)表示時(shí)，W為-N(R4)-，R4為碳數(shù)1-3的烷基、氰基乙基、四氫吡喃基或苯基；
Y由通式(III)表示時(shí)，n為0，R3為碳數(shù)1-3的烷基。
4.過(guò)敏性皮炎的治療或預(yù)防藥，其含有權(quán)利要求3的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽作為有效成分，其中
通式(I)中，X各自獨(dú)立為氯或甲基；
V為反式的-CH＝CH-；
Y由通式(II)表示時(shí)，W為-N(R4)-，R4為甲基或異丙基；
Y由通式(III)表示時(shí)，R3為甲基。
5.權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)的通式(I)所示的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽在制造過(guò)敏性皮炎的治療或預(yù)防藥中的應(yīng)用。
6.過(guò)敏性皮炎的治療或預(yù)防方法，該方法包括給予患者有效量的權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)的通式(I)所示的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種過(guò)敏性皮炎的治療或預(yù)防藥。該治療或預(yù)防藥含有例如下述化合物[(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(異丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸]的、具有特定結(jié)構(gòu)的甘氨酸衍生物或它們的藥理學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。本發(fā)明的過(guò)敏性皮炎的治療或預(yù)防藥具有顯著的治療或預(yù)防效果。
文檔編號(hào)A61K31/351GK101472580SQ20078002232
公開(kāi)日2009年7月1日 申請(qǐng)日期2007年6月14日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月14日
發(fā)明者戒能美枝, 目黑裕之 申請(qǐng)人:東麗株式會(huì)社