專利名稱：：抗微生物碳的制作方法抗微生物碳本發(fā)明涉及抗微生物碳和其特別用于治療胃腸道的疾病和中毒作用，特別是腹瀉的用途。術(shù)語(yǔ)腹瀉應(yīng)理解為腸薄液態(tài)排空作用過(guò)度頻繁的發(fā)生。這些病由腸運(yùn)動(dòng)過(guò)度、由分泌作用失調(diào)以及小腸和大腸吸收失調(diào)引起。這些失調(diào)的主要原因常常是腸內(nèi)容物的變化，特別是由于腸外源病原菌(細(xì)菌)菌落或由于有毒物質(zhì)的吸收引起的正常腸內(nèi)菌群的變化。重度、持續(xù)性的腹瀉標(biāo)志著水和電解質(zhì)的大量損失，其特別在嬰幼兒中可導(dǎo)致危及生命的循環(huán)衰竭，其可以通過(guò)靜脈輸注水和糖來(lái)治療，僅在極端情況中使用輸血漿法。所以，盡快阻止這些水和電解質(zhì)的大量損失是絕對(duì)必要的。很久以來(lái)用包括例如碳(包括活性碳)和高呤土(Bolusalba)(高嶺土(kaolin))的吸附劑治療腹瀉是慣用的。吸附劑通過(guò)在其活性表面的物理可逆的固定作用結(jié)合細(xì)菌、細(xì)菌毒素和局部刺激材料。藥用碳是通過(guò)特殊處理產(chǎn)生盡可能大的有效表面積的所謂活性碳。據(jù)報(bào)道，內(nèi)服時(shí)，藥用碳對(duì)如痢疾、霍亂、腹部傷寒、食物性中毒、消化不良、腸內(nèi)氣、慢性胃炎、癲癇、眩暈、萎黃病、碳疽等的細(xì)菌性傳染病顯示出色的治療效果。在不希望的藥物和毒物:^聶入的情況下，急救口服藥用碳產(chǎn)生解毒效力。此外，藥用碳的內(nèi)用對(duì)從胃腸道清除因各種疾病引起的新陳代謝異常形成的有害物質(zhì)是有效的。這些效果被認(rèn)為是因?yàn)槿缦率聦?shí)在胃腸道中的毒素、異常代謝物或引起這些毒素和/或異常代謝物的形成的物質(zhì)被吸附在對(duì)生物體完全無(wú)害的藥用碳上，并且該對(duì)生物體口服給藥的藥用碳在其上帶著上述提及的有害物質(zhì)被排出體外。上述提及的藥用碳只能吸附有害物質(zhì)或結(jié)合細(xì)菌。在許多情況下不僅希望除去細(xì)菌，還要?dú)⑺浪鼈?，因?yàn)榧?xì)菌引起的毒性物質(zhì)的繼續(xù)產(chǎn)生將很快形成。所以，非常需要常用藥用碳的替代物，其不僅可以吸附細(xì)菌，還可以殺死它們，優(yōu)選在最佳時(shí)間。所以本發(fā)明的目的是提供材料，其不僅可以結(jié)合細(xì)菌還可以通過(guò)殺死它們減少其數(shù)量。通過(guò)本發(fā)明的抗微生物碳來(lái)達(dá)到此目的。該抗微生物碳優(yōu)選是抗微生物的藥用碳。所以，本發(fā)明涉及抗微生物碳，優(yōu)選藥用碳，其可以通過(guò)攪動(dòng)包含碳，優(yōu)選活性碳，和作為抗微生物化合物的氧化銀的懸浮液和/或溶液得到。發(fā)現(xiàn)通常用來(lái)治療急性腹瀉的優(yōu)選使用的藥用碳與銀鹽的化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生顯示強(qiáng)抗微生物活性的材料。碳的高吸附活性不被與其結(jié)合的銀影響。所以，得到的材料非常適宜吸收和結(jié)合細(xì)菌并與此同時(shí)釋放減少細(xì)菌數(shù)量的銀離子，如此使得能以更有效的方式治療腹竭。與碳和銀鹽的物理混合物相比，這種抗微生物碳的優(yōu)點(diǎn)是顯著的，特別是藥用碳的情況下，可以避免任何制劑學(xué)不相容的問(wèn)題。另外，通過(guò)藥用碳與如氧化銀或其它銀鹽的銀化合物的治療方法克服了銀鹽的溶解度問(wèn)題。銀物質(zhì)的高度表面分布保證在表面的優(yōu)良活性，所以只需要少量的銀物質(zhì)。本發(fā)明的抗微生物碳一般可以基于任何種類的碳，優(yōu)選活性碳，特別是用作藥用碳的活性碳。上述提及的藥用碳的原料是包括鋸屑、5煤、椰殼、瀝青、有機(jī)合成聚合物等的任意已知物。優(yōu)選地，藥用碳是基于椰殼的。特別地，藥用碳是用于可購(gòu)得的來(lái)自MerckKGaA，Darmstadt,德國(guó)的Kohle-Compretten⑧中的藥用碳。用于本發(fā)明的優(yōu)選藥用碳也可以是球狀顆粒形式。這種球狀顆?？梢酝ㄟ^(guò)包含如下步驟的方法得到用如瀝青的粘合劑使上迷提及的粉末材料成形為小尺寸球體，在800-1000匸的溫度下，在惰性氣氛中加熱并烘焙以使如此形成的球體碳化，并在900-1000匸的溫度下，在蒸氣氣氛中使它們活化。這類方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。按可購(gòu)得的表面積測(cè)定儀器測(cè)定，得到的球體通常具有0.05-2mm，優(yōu)選0.1-1.0mm的直徑，表面積在500-2000m7g，優(yōu)選700-1500m7g范圍內(nèi)。通過(guò)可購(gòu)得的汞壓測(cè)孔儀來(lái)測(cè)定孔腔的體積，通常在0.05-1.0cmVg，優(yōu)選O.1-0.8cm7g范圍內(nèi)，具有100-75000A的孔半徑。本發(fā)明的抗微生物碳可以簡(jiǎn)單的方式得到。所以，制備抗微生物碳，優(yōu)選抗微生物藥用碳的方法也是本發(fā)明的部分。生產(chǎn)本發(fā)明抗微生物藥用碳的優(yōu)選方法包括攪動(dòng)包含碳，優(yōu)選活性碳和作為抗微生物組分的氧化銀的懸浮液和/或溶液。該方法基于A.Goetz、E.C.Y.Inn在〃Aepers/We,力"o^/s々Sar6e^/o力^r/des〃inMcTer力戶力ys.1948，M,131-142中描述的方法。在此背景下，涉及將銀陽(yáng)離子結(jié)合在氧化表面上的方法也可以用于使銀陽(yáng)離子結(jié)合在碳表面上是令人驚訝的。可以在水、乙醇、甲醇、l-丙醇、2-丙醇和/或其混合物中進(jìn)行制備，優(yōu)選用水。制備溫度可以在10到60X:之間，優(yōu)選在20到45C之間變化并且最優(yōu)選保持在37r。攪動(dòng)懸浮液和/或溶液4到24小時(shí)，優(yōu)選8到20小時(shí)，并且最優(yōu)選10到18小時(shí)。可以通過(guò)用如下其它抗微生物化合物代替氧化銀得到具有抗微生物活性的類似碳例如銀鹽，例如卣化銀、硝酸銀、硫酸銀、羧酸銀如醋酸銀、苯甲酸銀、碳酸銀、檸檬酸銀、乳酸銀、水楊酸銀、還有銅的氧化物、硫化銅、硝酸銅、碳酸銅、硫酸銅、鹵化銅、羧酸銅、氧化鋅、硫化鋅、硅酸鋅、醋酸鋅、氯化鋅、硝酸鋅、硫酸鋅、葡萄糖酸鋅、檸檬酸鋅、磷酸鋅、丙酸鋅、水楊酸鋅、乳酸鋅、草酸鋅、碘酸鋅、碘化鋅或其組合。最優(yōu)選使用氧化銀、醋酸銀硫酸酮、醋酸鋅。抗微生物化合物的量為0.001到10%重量范圍內(nèi)，優(yōu)選0.005到5%重量并且最優(yōu)選0.Ol到0.5%重量，基于碳，特別是藥用碳。所獲抗微生物碳可以用任何本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法分離。優(yōu)選過(guò)濾或抽濾然后水洗該產(chǎn)物。另外，該經(jīng)過(guò)銀處理的碳可以用如丙酮的有機(jī)溶劑洗滌，以除去殘余水。本發(fā)明抗微生物碳可以被干燥。優(yōu)選在爐中干燥抗微生物碳，最優(yōu)選在50n以下的溫度，或者通過(guò)用真空泵或連續(xù)閃蒸器，最優(yōu)選通過(guò)在真空中蒸發(fā)溶劑來(lái)干燥。描述的生產(chǎn)方法可以方便的操作并給被引入的碳的特征添加抗微生物活性，即強(qiáng)吸附能力。全部所需化合物是方便可得的并且可以容易的處理。該方法可以直接在碳，特別是藥用碳的生產(chǎn)步驟后實(shí)施，無(wú)需技術(shù)開(kāi)支。本發(fā)明還提供藥物或美容組合物，其包含至少一種抗微生物碳，優(yōu)選本發(fā)明抗微生物藥用碳，以及藥學(xué)上可接受的載體。該藥用組合物優(yōu)選用于口服。在美容組合物情況中，它們優(yōu)選用于局部施用。7制備藥物或美容組合物的適宜方法包含將本發(fā)明抗微生物碳與藥學(xué)上或美容上可接受的載體混合。根據(jù)藥物或美容組合物的類型，被引入的抗微生物碳的量可以在從0.1到99%重量的范圍內(nèi)變化。如果希望深色產(chǎn)物，例如眼影骨的情況，抗微生物碳的量可以提升至99%重量。更少的量，例如至多10%重量，用于抗微生物碳被用作防腐劑的情況中。在此情況中，抗微生物性質(zhì)可以用來(lái)減少另外引入組合物的防腐劑的需要量。所以本發(fā)明抗微生物碳作為防腐劑的用途是本發(fā)明又一主題。按前文描述制備的抗微生物藥用碳的藥用組合物可以制劑為粉末的懸浮液以口服。通過(guò)在使用前添加適宜的稀釋劑或其它藥學(xué)上可接受的栽體可以重構(gòu)粉末。液體制劑可以是緩沖的、等滲的水溶液。適宜稀釋劑的實(shí)例是標(biāo)準(zhǔn)等滲鹽水、水或緩沖醋酸鈉或醋酸銨中的標(biāo)準(zhǔn)5%葡萄糖溶液。此制劑可以用于口服。加入賦形劑如聚乙烯吡咯烷酮、明膠、羥基纖維素、阿拉伯膠、聚乙二醇、甘露醇、氯化鈉或檸檬酸鈉可以是希望的?？蛇x地，這些化合物可以包嚢、壓片或者制備在乳劑或糖漿中以口月艮?？梢约尤胨帉W(xué)上可接受的固體或液體載體以增強(qiáng)或穩(wěn)定組合物，或便于組合物的制備。為口服，該藥物組合物可以是用藥學(xué)上可接受的如下賦形劑通過(guò)慣用方法制備的如片劑(僅供吞咽)、膠嚢劑或明膠膠嚢劑的固體劑型式，所述賦形劑比如二水合硫酸鈣、石骨粉或硬脂酸、滑石、果膠、阿拉伯膠、瓊脂或明膠或者粘合劑(例如預(yù)膠化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或鞋基丙基甲基纖維素)；填充劑，例如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石或硅石，崩解劑，例如馬鈴薯淀粉或淀粉羥乙酸鈉或濕潤(rùn)劑，例如月桂基硫酸鈉。片劑可以通過(guò)本領(lǐng)域熟知的方法包衣。液體載體包括糖漿、花生油、橄欖油、鹽水和水。栽體還包括持續(xù)釋放材料，比如單石更脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，單獨(dú)或與蠟結(jié)合。按牽涉如下技術(shù)的藥學(xué)慣用技術(shù)制備藥物制劑用于片劑形式的制粉、混合、粒化以及才艮據(jù)需要壓制；或用于硬明膠膠囊形式的制粉、混合和填充。當(dāng)使用液體載體時(shí)，制劑是糖漿、酏劑、乳劑或水性或非水性懸浮液。這樣的液體制劑可以直接經(jīng)口給藥或填入軟明膠膠嚢。按前文描述制備的抗微生物碳的美容組合物可以制劑為例如口紅、護(hù)唇骨、睫毛骨、眼線骨、眼影骨、胭脂、化妝粉底(powdermake-up)、化妝乳液(emulsionmake-up)和化妝蠟粉(waxmake—up)，優(yōu)選睫毛骨、眼線骨或眼影骨。該美容組合物還包括通常用于相應(yīng)的施用的成分。例如，除抗微生物碳外，睫毛骨中的成分包括水、蠟增稠劑、成膜劑和防腐劑?？梢砸氡绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它成分。在美容應(yīng)用中，本發(fā)明抗微生物碳的使用具有碳的著色性質(zhì)與抗微生物性質(zhì)組合的優(yōu)點(diǎn)?？刮⑸锾嫉碾p重功能性質(zhì)可以用來(lái)減少預(yù)防組合物被微生物降解所需的防腐劑的量。此外，本發(fā)明涉及本發(fā)明抗微生物碳作為藥劑的用途，優(yōu)選治療腹瀉或用作解毒劑。在此情況下，優(yōu)選抗微生物藥用碳。該藥劑可以是上述任意已知的制劑形式。所以，本發(fā)明抗微生物碳可以用于藥劑、特別是治療腹竭的藥劑的生產(chǎn)中。本發(fā)明的抗微生物碳和其生產(chǎn)方法通過(guò)下述實(shí)施例進(jìn)一步舉例說(shuō)明，但不受其限制。實(shí)施例1)抗微生物碳的制備在60ml去離子水中懸浮14g藥用碳(Kohle-Compretten⑥，MerckKGaA，Darmstadt,德國(guó))。向懸浮液中加入基于藥用碳量的0.09%重量的醋酸銀。在37t:攪拌懸浮液14小時(shí)。過(guò)濾所獲懸浮液并用去離子水洗滌3次，然后用丙酮洗滌5次。在干燥箱中于真空下干燥產(chǎn)物。2)抗孩l生物研究用來(lái)自歐洲藥典(EuropeanPharmacopeia)的標(biāo)準(zhǔn)方法來(lái)測(cè)量抗微生物碳的抗微生物活性。將測(cè)試有機(jī)體的懸浮液(105到106CFU/ml)接種到含有待測(cè)抗微生物碳的接受器中。取樣接種懸浮液并用公知的瓊脂平板培養(yǎng)法測(cè)量細(xì)菌數(shù)。在接種后t=0、t=24h、t=48h、t=7天、t-:u天和t=28天完成細(xì)菌計(jì)數(shù)。用減少的對(duì)數(shù)表示結(jié)果(log接種物-log(細(xì)菌計(jì)數(shù))t)。該值越高，抗微生物活性越好。比較未處理的Kohle—Compretten<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>接種物(Aco//)=2.6105CFU/ml接種物(戶.aerug/膨a)=2.3105CFU/ml接種物(&=2.6105CFU/ml接種物(C.fl/6/ca/s)=2.6.105CFU/ml接種物(A力/ger)=2.4.105CFU/ml實(shí)施例含0.09%重量Ag含量的實(shí)施例1)的KohleCompretten<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>接種物(Aco//)=2.6.105CFU/ml接種物(尸.aeri^//2o^s)=2.3.105CFU/ml接種物(&s"rei^)-2.6.105CFU/ml接種物(=2.6.105CFU/ml接種物(A/n>erj=2.4.105CFU/ml使用含2.3%重量銀含量的抗微生物碳得到類似的結(jié)果。權(quán)利要求1.抗微生物碳，可以通過(guò)攪動(dòng)包含碳，優(yōu)選活性碳，和作為抗微生物化合物的氧化銀的懸浮液和/或溶液得到。2.權(quán)利要求1的抗微生物碳，其特征在于在所述懸浮液和/或溶液中所用的活性碳是藥用碳。3.權(quán)利要求1或2的抗微生物碳，其特征在于在所述懸浮液和/或溶液中所用的活性碳是基于椰殼的。4.權(quán)利要求1到3中一項(xiàng)或多項(xiàng)的抗微生物碳，其特征在于在所述懸浮液和/或溶液中所用的氧化銀被面化銀、硝酸銀、硫酸銀、羧酸銀、碳酸銀、檸檬酸銀、銅的氧化物、硫化銅、硝酸銅、碳酸銅、硫酸銅、面化銅、羧酸銅、氧化鋅、硫化鋅、硅酸鋅、醋酸鋅、氯化鋅、硝酸鋅、硫酸鋅、葡萄糖酸鋅、檸檬酸鋅、磷酸鋅、丙酸鋅、水楊酸鋅、乳酸鋅、草酸鋅、捵酸鋅、碘化鋅或其組合替代。5.權(quán)利要求1到4中一項(xiàng)或多項(xiàng)的抗微生物碳，其特征在于基于活性碳，所用的在所述懸浮液和/或溶液中的抗微生物化合物的量為0.001到10%重量，優(yōu)選0.005到5%重量。6.制備權(quán)利要求1到5中一項(xiàng)或多項(xiàng)的抗微生物碳的方法，包含攪動(dòng)包含碳，優(yōu)選活性碳，和氧化銀作為抗微生物化合物的懸浮液和/或溶液。7.權(quán)利要求6的方法，其特征在于所述制備在水、乙醇、曱醇、l-丙醇、2-丙醇和/或其混合物中進(jìn)行。8.權(quán)利要求6或7的方法，其特征在于所述制備溫度為10到60C。9.權(quán)利要求6到8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其特征在于攪動(dòng)該懸浮液和/或溶液4到24小時(shí)。10.權(quán)利要求6到9中一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，特征在于氧化銀被卣化銀、硝酸銀、硫酸銀、羧酸銀、碳酸銀、檸檬酸銀、銅的氧化物、硫化銅、硝酸銅、碳酸銅、硫酸銅、卣化銅、羧酸銅、氧化鋅、硫化鋅、硅酸鋅、醋酸鋅、氯化鋅、硝酸鋅、硫酸鋅、葡萄糖酸鋅、檸檬酸鋅、磷酸鋅、丙酸鋅、水楊酸鋅、乳酸鋅、草酸鋅、碘酸鋅、碘化鋅或其組合替代。11.權(quán)利要求1到5中一項(xiàng)或多項(xiàng)的抗孩史生物碳作為防腐劑的用途。12.權(quán)利要求1到5中一項(xiàng)或多項(xiàng)的抗微生物碳作為藥劑的用途。13.權(quán)利要求12的用途，其特征在于該藥劑用于治療腹瀉或用作解毒劑。14.權(quán)利要求1到5中一項(xiàng)或多項(xiàng)的抗^:生物碳在生產(chǎn)治療腹瀉的藥劑中的用途。15.藥物或美容組合物，包含權(quán)利要求1到5中一項(xiàng)或多項(xiàng)的抗微生物碳和藥學(xué)上或美容上可接受的載體。16.權(quán)利要求15的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物用于口服。17.權(quán)利要求15的美容組合物，其特征在于該美容組合物用于局部施用。18.權(quán)利要求15到17中一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物或美容組合物，其特征在于權(quán)利要求1到5中一項(xiàng)或多項(xiàng)的抗微生物碳的量為0.1到99%重量。19.制備權(quán)利要求15到18中一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物或美容組合物的方法，包含將權(quán)利要求1到5中一項(xiàng)或多項(xiàng)的抗微生物碳與藥學(xué)上或美容上可接受的載體混合。全文摘要本發(fā)明涉及抗微生物碳和其特別用于治療胃腸道的疾病和中毒作用，特別是腹瀉的用途。文檔編號(hào)A61K33/30GK101466388SQ200780022260公開(kāi)日2009年6月24日申請(qǐng)日期2007年5月16日優(yōu)先權(quán)日2006年6月16日發(fā)明者H·布赫霍爾茨,M·布魯納,V·比卡德-本-哈默申請(qǐng)人:默克專利股份有限公司