專利名稱：交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽及其醫(yī)藥用途。

背景技術(shù)：
腎功能障礙患者經(jīng)常因磷排泄的減少而罹患高磷血癥。高磷血癥導(dǎo)致鈣和磷代謝的嚴(yán)重失常，引起血清鈣的降低、PTH的產(chǎn)生及分泌的促進(jìn)、異位鈣化和維他命D的活化抑制所導(dǎo)致的腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良癥。即使因腎衰竭而轉(zhuǎn)入透析療法，只要不能維持磷的正常性，上述病情就會(huì)持續(xù)。因此，高磷血癥的治療，對(duì)于腎衰竭透析或未透析的患者來(lái)說(shuō)是必不可少的?，F(xiàn)在，高磷血癥的治療，正通過(guò)食物療法或者利用口服磷吸附劑的藥物療法來(lái)進(jìn)行。但是，普遍認(rèn)為食物療法對(duì)高磷血癥的改善并不夠，治療這些患者需要使用磷吸附劑。
作為口服磷吸附劑，以往廣泛使用鋁鹽或鈣鹽等無(wú)機(jī)鹽。攝取的鋁鹽或鈣鹽與腸道內(nèi)的磷酸結(jié)合，形成不溶性的磷酸鹽，妨礙磷的吸收。但是，鋁鹽的給藥導(dǎo)致鋁的蓄積，引起腦疾病、骨軟化癥等，這已成為問(wèn)題。另外，鈣鹽的給藥引起高鈣血癥，因?qū)Υ髣?dòng)脈的鈣沉積和異位鈣化而加速患者的死亡，這也已成為問(wèn)題。另外，近年來(lái)，市場(chǎng)上有銷售作為鑭鹽之一的碳酸鑭，但是，發(fā)現(xiàn)鑭在腸道中有吸收并蓄積，長(zhǎng)期給藥時(shí)在安全方面存在隱患。
近年來(lái)，作為口服磷吸附劑，鹽酸司維拉姆已在市面上銷售，該鹽酸司維拉姆是有機(jī)聚合物聚烯丙胺的一種。由于鹽酸司維拉姆不引起在上述無(wú)機(jī)鹽給藥中發(fā)現(xiàn)的副作用，因此廣泛用于高磷血癥的治療。鹽酸司維拉姆是聚(烯丙胺/表氯醇)，作為制造方法，聚合烯丙胺鹽酸鹽得到聚烯丙胺鹽酸鹽后，在氫氧化鈉水溶液中與表氯醇反應(yīng)，從而進(jìn)行交聯(lián)(專利文獻(xiàn)1)。
但是，鹽酸司維拉姆，為了顯著減少磷酸吸收，需要高用量的給藥。另外，由于鹽酸司維拉姆在胃腸道內(nèi)吸水膨潤(rùn)，因此存在引起便秘、腹痛、腹脹等副作用的問(wèn)題，也有報(bào)道指出有發(fā)展成腸道穿孔、腸梗阻等嚴(yán)重的副作用(非專利文獻(xiàn)1)。而且，發(fā)現(xiàn)這些副作用的表現(xiàn)頻率存在用量依賴性(非專利文獻(xiàn)2)。由于鹽酸司維拉姆具有由膨潤(rùn)引起的這些副作用，因此，時(shí)常難以達(dá)到充分阻礙磷吸收所必要的給藥量，現(xiàn)在的情況是不得已與鈣制劑并用。因而，人們一直期待著開(kāi)發(fā)出代替鹽酸司維拉姆的膨潤(rùn)度低的口服磷吸附劑(非專利文獻(xiàn)3)。
另外，聚烯丙胺等的離子交換樹(shù)脂，如果膨潤(rùn)度低則離子交換速度下降，磷酸吸附能力降低，因此，人們認(rèn)為難以在維持高的磷酸吸附量的同時(shí)實(shí)現(xiàn)低膨潤(rùn)度。此外，已知腸道內(nèi)除了磷酸之外還存在膽酸等酸，對(duì)于聚烯丙胺等的吸附，它們之間有相互競(jìng)爭(zhēng)。
鹽酸司維拉姆對(duì)膽酸的磷酸選擇性低，因此，在腸道內(nèi)不僅使磷酸吸附量降低，還有可能因膽酸的吸附而引起脂溶性維他命的吸收障礙(非專利文獻(xiàn)1)。因而，人們期待開(kāi)發(fā)出代替鹽酸司維拉姆的磷酸選擇性高的口服磷酸吸附劑(非專利文獻(xiàn)3)。
作為交聯(lián)聚烯丙胺的制造方法，在如鹽酸司維拉姆那樣首先合成聚烯丙胺，然后使該聚烯丙胺的氨基與能在多處反應(yīng)的化合物反應(yīng)進(jìn)行交聯(lián)的方法之外，已報(bào)道了一種使烯丙胺鹽與多官能單體共聚合的方法(專利文獻(xiàn)2)。
但是，在專利文獻(xiàn)2所記載的方法中，記載了多官能性烯丙胺衍生物相對(duì)于烯丙胺鹽的添加量是2摩爾％以下，在實(shí)施例中得到的交聯(lián)聚烯丙胺是水溶性，因此，不適于用作口服磷吸附劑。另外，沒(méi)有與得到的交聯(lián)聚烯丙胺的膨潤(rùn)度相關(guān)的記載，完全沒(méi)有嘗試降低膨潤(rùn)度。此外，在實(shí)施例中，只報(bào)告了使用烯丙胺鹽酸鹽的例子，也沒(méi)有研究因聚合時(shí)使用的酸的種類的不同所導(dǎo)致的聚合物性質(zhì)的不同。根據(jù)上述內(nèi)容，認(rèn)為專利文獻(xiàn)2所記載的交聯(lián)聚烯丙胺不能作為膨潤(rùn)度低的口服磷吸附劑加以利用。
在專利文獻(xiàn)3中，報(bào)告了在制造聚烯丙胺時(shí)，在該均聚物的合成中，將烯丙胺的磷酸鹽作為單體用于聚合中。但是，該報(bào)告并未記載通過(guò)交聯(lián)聚合來(lái)合成交聯(lián)聚烯丙胺。
在專利文獻(xiàn)4中，對(duì)在磷酸鹽存在下進(jìn)行聚合，得到賦予了與磷酸離子的親和性的聚合物的使用所謂分子印跡法的磷吸附劑進(jìn)行了報(bào)告，并在2-丙醇等稀釋劑的存在下，混合單體和磷酸二氫鉀后進(jìn)行聚合，由此得到多孔性磷酸印跡聚合物。但是，在該報(bào)告中，僅公開(kāi)了使用丙烯酸衍生物作為單體的內(nèi)容，并未公開(kāi)使用烯丙胺。另外，上述多孔性印跡聚合物，在磷酸吸附量方面比鹽酸司維拉姆差，也并未調(diào)查有關(guān)與膽酸等其他離子的選擇性，加之體積膨潤(rùn)約10倍，因此，認(rèn)為不能作為膨潤(rùn)度低的口服磷吸附劑加以利用。
在專利文獻(xiàn)5中，作為獲得膨潤(rùn)度低的低聚物的方法，報(bào)告了對(duì)交聯(lián)聚合物粒子進(jìn)行表面交聯(lián)處理。但是，專利文獻(xiàn)5所記載的方法，是對(duì)吸水性聚合物的公開(kāi)，并沒(méi)有公開(kāi)在生物體內(nèi)發(fā)揮磷酸吸附能力的同時(shí)也帶有低膨潤(rùn)度的聚合物。
專利文獻(xiàn)1日本特許第3113283號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)2日本特開(kāi)平10-330427號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)3日本特公平2-14364號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)4US2005/0276781A1 專利文獻(xiàn)5日本特開(kāi)平11-302391號(hào)公報(bào) 非專利文獻(xiàn)1醫(yī)薬品インタビユ一フオ一ムレナジエル(登録商標(biāo))錠250mg 改訂第8版、2005年、p.21 非專利文獻(xiàn)2審査報(bào)告書(shū)

研発第3850號(hào)(平成14年11月28日) 非專利文獻(xiàn)3井上浩義、「今後のリン排泄促進(jìn)薬·吸収阻害薬」、腎と透析、2003年、55卷、p.941-944

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的問(wèn)題 因此，本發(fā)明的目的在于提供一種同時(shí)具有高的磷酸吸附能力和低的膨潤(rùn)度的交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽及其醫(yī)藥用途。
解決問(wèn)題的手段 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明人等對(duì)口服磷吸附劑反復(fù)深入研究，使烯丙基磷酸二氫銨和作為交聯(lián)劑的相對(duì)于烯丙基磷酸二氫銨為5～25摩爾％的N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基丙烷的酸加成鹽進(jìn)行共聚，結(jié)果，終于找到了膨潤(rùn)度低并且具有高的磷酸吸附量的交聯(lián)聚烯丙胺及其酸加成鹽。
即，本發(fā)明提供一種交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽，其通過(guò)使烯丙基磷酸二氫銨和相對(duì)于該烯丙基磷酸二氫銨為5～25摩爾％的N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基丙烷的酸加成鹽進(jìn)行共聚而獲得，磷酸吸附量是2.7～5.0mmol/g，膨潤(rùn)度是2.0～5.0。
上述交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽的磷酸吸附量?jī)?yōu)選為2.7～4.8mmol/g，更優(yōu)選為2.7～4.5mmol/g。
上述交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽，優(yōu)選通過(guò)使具有兩個(gè)以上與氨基反應(yīng)的官能團(tuán)的化合物與氨基進(jìn)行反應(yīng)，來(lái)進(jìn)行表面交聯(lián)處理。
上述具有兩個(gè)以上與氨基反應(yīng)的官能團(tuán)的化合物，優(yōu)選為丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、表鹵醇、二鹵化烴、二環(huán)氧化物或者二元酰氯(二塩基酸塩化物，diacid chloride)，更優(yōu)選為丙烯酸酯。
上述N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基丙烷的酸加成鹽，更優(yōu)選為N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基丙烷二磷酸鹽。
另外，本發(fā)明提供以上述交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽作為有效成分的醫(yī)藥組合物，還提供以上述交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽作為有效成分的高磷血癥的治療藥或預(yù)防藥。此外，本發(fā)明提供一種高磷血癥的治療或預(yù)防方法，其包括對(duì)希望治療或預(yù)防高磷血癥的患者給予上述交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽的有效量。此外，本發(fā)明提供上述交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽在用于制造高磷血癥的治療藥或預(yù)防藥中的應(yīng)用。此外，本發(fā)明提供一種高磷血癥的治療用或預(yù)防用化合物，其為上述交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽。
發(fā)明效果 根據(jù)本發(fā)明，能夠提供一種同時(shí)具有高的磷酸吸附能力和低的膨潤(rùn)度的交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽。另外，本發(fā)明的交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽的磷酸選擇性高，具有鹽酸司維拉姆以上的磷酸吸附能力，并且膨潤(rùn)度也顯著低于鹽酸司維拉姆，因此，在作為藥品尤其是作為高磷血癥的治療藥或預(yù)防藥來(lái)使用的情況下，能夠給藥用于充分阻礙磷酸吸收所必需的高用量，不與鈣制劑等并用的情況下即可確認(rèn)有治療和預(yù)防效果，也能減輕便秘、腹痛、腹脹等副作用。



圖1是表示實(shí)施例5的尿中磷排泄試驗(yàn)的結(jié)果的圖； 圖2是表示實(shí)施例6的尿中磷排泄試驗(yàn)的結(jié)果的圖； 圖3是表示實(shí)施例22的尿中磷排泄試驗(yàn)的結(jié)果的圖； 圖4是表示實(shí)施例23的尿中磷排泄試驗(yàn)的結(jié)果的圖； 圖5是表示實(shí)施例24的尿中磷排泄試驗(yàn)的結(jié)果的圖； 圖6是表示實(shí)施例25的腸道附著試驗(yàn)的結(jié)果的圖； 圖7是表示實(shí)施例26的腸道附著試驗(yàn)的結(jié)果的圖。

具體實(shí)施例方式 本發(fā)明的交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽的特征在于，通過(guò)使烯丙基磷酸二氫銨和相對(duì)于該烯丙基磷酸二氫銨為5～25摩爾％的N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基丙烷的酸加成鹽進(jìn)行共聚而獲得，且磷酸吸附量是2.7～5.0mmol/g，膨潤(rùn)度是2.0～5.0。
為了得到上述交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽，作為單體，使用烯丙基磷酸二氫銨。為了在抑制膨潤(rùn)的同時(shí)也維持高的磷酸吸附能力，作為單體使用烯丙胺的磷酸鹽即烯丙基磷酸二氫銨是很重要的。這是因?yàn)?，例如，將烯丙胺的鹽酸鹽即烯丙基氯化銨作為單體使用的情況下，得到的交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽的磷酸吸附能力顯著降低。烯丙基磷酸二氫銨可以預(yù)先通過(guò)烯丙胺和磷酸制備，也可以在反應(yīng)容器中混合烯丙胺和磷酸，直接進(jìn)行聚合反應(yīng)。
上述交聯(lián)劑是指，具有兩個(gè)以上能與烯丙基磷酸二氫銨共聚的官能團(tuán)的多官能烯丙胺衍生物。
為了獲得上述交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽，作為交聯(lián)劑使用N，N’-二烯丙基取代的亞烷基二胺的酸加成鹽。為了獲得膨潤(rùn)度低且具有高的磷酸吸附量的交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽，作為交聯(lián)劑使用N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基丙烷的酸加成鹽，這很重要。這是因?yàn)椋缭谑褂肗，N’-二烯丙基-1，2-二氨基乙烷、N，N’-二烯丙基-1，4-二氨基丁烷或N，N’-二烯丙基-1，5-二氨基戊烷的情況下，得到的聚合物的磷酸吸附量降低或者膨潤(rùn)度變高。
作為對(duì)上述N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基丙烷加成的酸，例如，可舉出鹽酸、磷酸和硫酸等的無(wú)機(jī)酸；甲酸和乙酸等的有機(jī)酸，更優(yōu)選鹽酸、磷酸和硫酸，最優(yōu)選磷酸。N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基丙烷的酸加成鹽，可以預(yù)先由N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基丙烷和酸制備來(lái)使用，也可以在反應(yīng)容器中混合N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基丙烷和酸，直接進(jìn)行聚合物反應(yīng)。
上述N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基丙烷的酸加成鹽的添加量，相對(duì)于單體即烯丙基磷酸二氫銨為5～25摩爾％，更優(yōu)選為10～25摩爾％，最優(yōu)選為15～25摩爾。如果小于5摩爾％，則獲得的聚合物的膨潤(rùn)度變高，因此在作為口服磷吸附劑使用時(shí)，是不優(yōu)選的。只要交聯(lián)劑添加量是5～25摩爾％，就可獲得膨潤(rùn)度5.0以下的聚合物，遠(yuǎn)低于鹽酸司維拉姆的膨潤(rùn)度6.2。
就上述交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽而言，磷酸吸附量是2.7mmol/g以上，優(yōu)選為2.8mmol/g以上，更優(yōu)選為3.0mmol/g以上，進(jìn)一步優(yōu)選為4.0mmol/g以上。磷酸吸附量的上限是5.0mmol/g，優(yōu)選為4.8mmol/g，更優(yōu)選為4.5mmol/g。如實(shí)施例所示，鹽酸司維拉姆的磷酸吸附量最大是2.7mmol/g，因此，上述交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽，作為磷酸吸附劑具有鹽酸司維拉姆以上的磷酸吸附量。所說(shuō)的磷酸吸附量，表示在以摩爾比1∶1含有磷酸和甘氨膽酸的試液中由被測(cè)試樣吸附除去的磷酸離子量。具體來(lái)說(shuō)，通過(guò)如下方法測(cè)定。即，將被測(cè)試樣在50mM鹽酸中于37℃下攪拌1小時(shí)后，添加磷酸氫二鈉十二水合物和甘氨膽酸鈉水溶液，使得濃度分別為10mM，并使溶液中的被測(cè)試樣的最終濃度為1mg/mL。進(jìn)一步，在37℃下攪拌1小時(shí)后，在15000rpm、25℃、15分鐘的條件下進(jìn)行離心分離(冷凍離心機(jī)5417R，角式轉(zhuǎn)子FA-45-24-11，艾本德公司制造)除去被測(cè)試樣，用無(wú)機(jī)磷酸測(cè)定試劑(phospha C-Test Wako(注冊(cè)商標(biāo))，和光純藥株式會(huì)社制造)測(cè)定(n＝3)沒(méi)有被被測(cè)試樣吸附的磷酸的量，通過(guò)該測(cè)定值求出由被測(cè)試樣吸附的磷酸離子量，即磷酸吸附量(標(biāo)準(zhǔn)曲線制作范圍是無(wú)機(jī)磷濃度0～386mg/mL，分光光度計(jì)是SpectraMax Plus，Molecular Devices Corporation制造)。上述專利文獻(xiàn)1(特許第3113283號(hào)公報(bào))所記載的評(píng)價(jià)方法，在不加入甘氨膽酸等膽酸而單獨(dú)存在磷酸的條件下測(cè)定磷酸吸附量，但是，生物體的腸道內(nèi)存在大量的以甘氨膽酸為代表的膽酸，與磷酸競(jìng)爭(zhēng)吸附，因此，在本發(fā)明中，對(duì)在如上所述的膽酸競(jìng)爭(zhēng)條件下的磷酸吸附量進(jìn)行評(píng)價(jià)。
本發(fā)明的交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽的膨潤(rùn)度是2.0～5.0。當(dāng)膨潤(rùn)度超過(guò)5.0時(shí)，有可能增加由膨潤(rùn)產(chǎn)生的副作用的風(fēng)險(xiǎn)。作為膨潤(rùn)度的范圍，優(yōu)選為2.0～4.5，更優(yōu)選為2.0～4.0，進(jìn)一步優(yōu)選為2.0～3.5。如實(shí)施例所示，鹽酸司維拉姆的膨潤(rùn)度是6.2，因此，認(rèn)為本發(fā)明的交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽與鹽酸司維拉姆相比，能減輕由膨潤(rùn)引起的副作用。還有，所說(shuō)的膨潤(rùn)度是使在40℃減壓干燥16小時(shí)以上的被測(cè)試樣200mg在蒸餾水50mL中浸漬24小時(shí)以上，用通過(guò)直徑47mm、孔徑0.45微米的膜過(guò)濾器(Omnipore，MilliporeCorporation制造)進(jìn)行減壓過(guò)濾所分離的固體成分重量，除以干燥重量(200mg)的值。
為了進(jìn)一步降低本發(fā)明的交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽的膨潤(rùn)度，采用如下方法，即，通過(guò)表面交聯(lián)處理來(lái)提高交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽的粒子表面附近的交聯(lián)密度的方法，所述表面交聯(lián)處理是使具有兩個(gè)以上與氨基反應(yīng)的官能團(tuán)的化合物(以下，記為“表面交聯(lián)劑”)與交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽的氨基反應(yīng)。
作為本發(fā)明中采用的表面交聯(lián)劑，例如，可舉出丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、表鹵醇、二鹵化烴、二環(huán)氧化物、二元酰氯等，優(yōu)選為丙烯酸酯、表鹵醇、二鹵化烴，更優(yōu)選為丙烯酸酯、表鹵醇，最優(yōu)選為丙烯酸酯。
作為丙烯酸酯，例如，可舉出丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸異丙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸異丁酯、丙烯酸仲丁酯、丙烯酸-2-羥乙酯、丙烯酸-2-羥丙酯、丙烯酸縮水甘油酯等，優(yōu)選為丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸-2-羥乙酯，更優(yōu)選為丙烯酸甲酯、丙烯酸-2-羥乙酯，最優(yōu)選為丙烯酸-2-羥乙酯。
作為甲基丙烯酸酯，例如，可舉出甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸異丙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸異丁酯、甲基丙烯酸仲丁酯、甲基丙烯酸-2-羥乙酯、甲基丙烯酸-2-羥丙酯、甲基丙烯酸縮水甘油酯等。
作為表鹵醇，例如，可舉出表氯醇、表溴醇等，優(yōu)選為表氯醇。
作為二鹵化烴，例如，可舉出1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷、1，3-二氯丙烷、1，3-二溴丙烷、1，4-二氯丁烷、1，4-二溴丁烷、1，4-二氯-2-丁烯、3，4-二氯-1-丁烯等。
作為二環(huán)氧化物，例如，可舉出1，2，3，4-二環(huán)氧丁烷、1，2-乙二醇二縮水甘油醚、1，4-丁二醇二縮水甘油醚等。
作為二元酰氯，例如，可舉出草酰氯、丙二酰氯、琥珀酰氯、戊二酰氯、己二酰氯等。
在本發(fā)明中，通過(guò)表面交聯(lián)處理得到的交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽的磷酸吸附量是2.7mmol/g以上，優(yōu)選為2.8mmol/g以上，更優(yōu)選為3.0mmol/g以上，進(jìn)一步優(yōu)選為4.0mmol/g以上。磷酸吸附量的上限是5.0mmol/g，優(yōu)選為4.8mmol/g，更優(yōu)選為4.5mmol/g。如實(shí)施例所示，鹽酸司維拉姆的磷酸吸附量是2.7mmol/g，因此，本發(fā)明中通過(guò)表面交聯(lián)處理所得到的交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽，作為磷吸附劑具有鹽酸司維拉姆以上的磷酸吸附量。
本發(fā)明中通過(guò)表面交聯(lián)處理所得到的交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽的膨潤(rùn)度是2.0～5.0。當(dāng)膨潤(rùn)度超過(guò)5.0時(shí)，有可能增加因膨潤(rùn)引起的副作用的風(fēng)險(xiǎn)。作為膨潤(rùn)度的范圍，優(yōu)選為2.0～4.5，更優(yōu)選為2.0～4.0，進(jìn)一步優(yōu)選為2.0～3.5。通過(guò)表面交聯(lián)處理降低膨潤(rùn)度，因此認(rèn)為副作用進(jìn)一步減少。
本發(fā)明的交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽相對(duì)于膽酸的酸選擇性高，也是其特征之一。磷酸選擇性優(yōu)選為1.5以上，更優(yōu)選為2.0以上，進(jìn)一步優(yōu)選為2.5以上。上限并無(wú)特別限制，優(yōu)選大的上限，但在本發(fā)明中為10以下。本發(fā)明的磷酸選擇性是磷酸吸附量除以膽酸吸附量的值。所說(shuō)的膽酸吸附量，表示在以摩爾比1∶1含有磷酸和甘氨膽酸的試液中由被測(cè)試樣吸附除去的甘氨膽酸離子量。具體來(lái)說(shuō)，通過(guò)如下方法測(cè)定。將被測(cè)試樣在50mM鹽酸中于37℃下攪拌1小時(shí)后，添加磷酸氫二鈉十二水合物和甘氨膽酸鈉水溶液，使得濃度分別為10mM，并使溶液中的被測(cè)試樣的最終濃度為1mg/mL。進(jìn)一步，在37℃下攪拌1小時(shí)后，在15000rpm、25℃、15分鐘的條件下進(jìn)行離心分離(冷凍離心機(jī)5417R，角式轉(zhuǎn)子FA-45-24-11，艾本德公司制造)除去被測(cè)試樣，用膽酸測(cè)定試劑(總膽酸-Test Wako(注冊(cè)商標(biāo))，和光純藥株式會(huì)社制造)測(cè)定(n＝3)沒(méi)有被被測(cè)試樣吸附的甘氨膽酸的量，通過(guò)該測(cè)定值求出由被測(cè)試樣吸附的磷酸離子量，即磷酸吸附量(標(biāo)準(zhǔn)曲線制作范圍是無(wú)機(jī)磷濃度0～386mg/mL，分光光度計(jì)是SpectraMax Plus，Molecular DevicesCorporation制造)。
由以上內(nèi)容可知，本發(fā)明的交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽具有作為口服磷吸附劑的優(yōu)良特性，這種特性是不能由上述專利文獻(xiàn)2(日本特開(kāi)平10-330427號(hào)公報(bào))所記載的方法得到的。另外，與鹽酸司維拉姆相比，具有高的磷酸吸附量和低的膨潤(rùn)度，因此，能夠減輕鹽酸司維拉姆在醫(yī)藥用途中成為問(wèn)題的過(guò)度膨潤(rùn)所引起的副作用。該副作用減輕效果，可通過(guò)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察腸道內(nèi)容物的移動(dòng)速度、排泄速度或?qū)δc道的附著量來(lái)確認(rèn)。
另外，本發(fā)明的交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽的特征在于，對(duì)腸道的附著比鹽酸司維拉姆少。聚合物等對(duì)腸道的附著可成為妨礙腸道運(yùn)動(dòng)的重要原因，因此，認(rèn)為本發(fā)明的交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽與鹽酸司維拉姆相比，能減輕便秘等消化道副作用。
作為制造本發(fā)明的交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽時(shí)的聚合方法，可以使用溶液聚合、反相懸浮聚合、乳液聚合、沉淀聚合和其他公知的方法。作為聚合時(shí)使單體溶解的溶劑，例如，可舉出水；鹽酸、磷酸、硫酸等無(wú)機(jī)酸或甲酸、乙酸等有機(jī)酸的水溶液；或者甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等極性溶劑；或者由這些溶劑混合任意兩種以上的混合溶劑，尤其優(yōu)選水或水和極性溶劑的混合溶劑。溶劑的量相對(duì)于作為單體的烯丙基磷酸二氫銨和交聯(lián)劑的合計(jì)重量1g，優(yōu)選為0.2mL～3.0mL，更優(yōu)選為0.3mL～2.0mL，最優(yōu)選為0.3mL～1.5mL。
就反相懸浮聚合或乳液聚合這樣的二相系的聚合條件而言，作為使單體溶液分散的分散介質(zhì)可以使用公知的有機(jī)溶劑，例如，可以使用己烷、環(huán)己烷、庚烷、辛烷、癸烷、石油醚、液體石蠟、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙脂或由這些溶劑混合任意兩種以上的混合溶劑，優(yōu)選為環(huán)己烷、庚烷、辛烷，進(jìn)一步優(yōu)選為庚烷、辛烷，最優(yōu)選為庚烷。
就反相懸浮聚合或乳液聚合這樣的二相系的聚合條件而言，根據(jù)需要添加表面活性劑。作為表面活性劑可以使用公知的表面活性劑，例如，可舉出單月桂酸脫水山梨糖醇酯、單油酸脫水山梨糖醇酯、單硬脂酸脫水山梨糖醇酯、單棕櫚酸脫水山梨糖醇酯、單硬脂酸乙二醇酯、單硬脂酸甘油酯、單硬脂酸聚乙二醇酯、聚乙二醇?xì)浠吐橛?、單月桂酸聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯、單油酸聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯、聚乙二醇、磺基琥珀酸二異辛酯等，更?yōu)選為單月桂酸脫水山梨糖醇酯、單油酸脫水山梨糖醇酯、單硬脂酸脫水山梨糖醇酯、單棕櫚酸脫水山梨糖醇酯，最優(yōu)選為單月桂酸脫水山梨糖醇酯。
為了在得到的聚合物中形成微細(xì)孔，可以添加甲醇、乙醇、1，1-二甲基乙醇、辛醇、2-丙醇、己烷等稀釋劑，但優(yōu)選不添加上述稀釋劑。
作為聚合引發(fā)劑使用偶氮系自由基引發(fā)劑。作為偶氮系自由基引發(fā)劑，可以使用公知的物質(zhì)，例如，可舉出2-氰基-2-丙基偶氮甲酰胺、1，1’-偶氮雙(環(huán)己烷-1-腈)、2，2’-偶氮雙(2-脒基丙烷)二鹽酸鹽、2，2’-偶氮雙(2-甲基丁腈)、2，2’-偶氮雙異丁腈、2，2’-偶氮雙(2，4-二甲基戊腈)、2，2’-偶氮雙(4-甲氧基-2，4-二甲基戊腈)、4，4’-偶氮雙(4-氰基戊酸)、2，2’-偶氮雙異丁酸二甲酯、2，2’-偶氮雙[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二鹽酸鹽、2，2’-偶氮雙[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二硫酸鹽二水合物、2，2’-偶氮雙[N-(2-羧基乙基)-2-甲基丙酰胺]、2，2’-偶氮雙{2-[1-(2-羥乙基)-2-咪唑啉-2-基]丙烷}二鹽酸鹽、2，2’-偶氮雙[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]、2，2’-偶氮雙(1-亞氨基-1-吡咯烷基-2-甲基丙烷)二鹽酸鹽、2，2’-偶氮雙{2-甲基-N-[1，1-雙(羥甲基)-2-羥乙基]丙酰胺}、2，2’-偶氮雙[2-甲基-N-(2-羥乙基)丙酰胺]、2，2’-偶氮雙(N-丁基-2-甲基丙酰胺)、2，2’-偶氮雙(N-環(huán)己基-2-甲基丙酰胺)、二甲基-1，1’-偶氮雙(1-環(huán)己烷羧酸酯)、2，2’-偶氮雙[N-(2-丙烯基)-2-甲基丙酰胺]、2，2’-偶氮雙(2，4，4-三甲基戊烷)等，優(yōu)選為2，2’-偶氮雙(2-脒基丙烷)二鹽酸鹽、4，4’-偶氮雙(4-氰基戊酸)、2，2’-偶氮雙[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二鹽酸鹽、2，2’-偶氮雙[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二硫酸鹽二水合物、2，2’-偶氮雙{2-[1-(2-羥乙基)-2-咪唑啉-2-基]丙烷}二鹽酸鹽、2，2’-偶氮雙(1-亞氨基-1-吡咯烷基-2-甲基丙烷)二鹽酸鹽，更優(yōu)選為2，2’-偶氮雙(2-脒基丙烷)二鹽酸鹽、2，2’-偶氮雙[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二鹽酸鹽、2，2’-偶氮雙[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二硫酸鹽二水合物，最優(yōu)選為2，2’-偶氮雙(2-脒基丙烷)二鹽酸鹽、2，2’-偶氮雙[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二鹽酸鹽。
引發(fā)劑的添加量相對(duì)于單體和交聯(lián)劑的合計(jì)摩爾數(shù)，優(yōu)選為0.1摩爾％～10摩爾％，更優(yōu)選為0.5摩爾％～8摩爾％，最優(yōu)選為0.7摩爾％～5摩爾％。
聚合溫度優(yōu)選為30℃～100℃，更優(yōu)選為40℃～80℃，最優(yōu)選為40℃～70℃。聚合時(shí)間取決于聚合溫度等，但通常100小時(shí)以內(nèi)就足夠。
進(jìn)行烯丙基磷酸二氫銨的自由基聚合時(shí)，通過(guò)共存作為交聯(lián)劑的具有兩個(gè)末端雙鍵的N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基丙烷的酸加成鹽，由此，在該兩個(gè)末端聚合物鏈得以延長(zhǎng)，形成交聯(lián)結(jié)構(gòu)。此時(shí)，交聯(lián)劑中的一部分有時(shí)一端的雙鍵不發(fā)生反應(yīng)，以雙鍵的狀態(tài)殘留，不參與交聯(lián)。
按照如上所述進(jìn)行制造時(shí)，能夠得到具有上述范圍內(nèi)的磷酸吸附量和膨潤(rùn)度的本發(fā)明的交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽。但是，有時(shí)候因采用的反應(yīng)條件(反應(yīng)物的濃度、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等)，使得所獲得的交聯(lián)聚烯丙胺聚合物的性能(磷酸吸附量、膨潤(rùn)度、磷酸選擇性)不在上述范圍內(nèi)。此時(shí)，可以通過(guò)適當(dāng)變更反應(yīng)條件，將性能調(diào)節(jié)至上述范圍內(nèi)。另外，即使得到的交聯(lián)聚烯丙胺聚合物的性能處于上述范圍內(nèi)，也可以出于獲得具有更良好的性能的交聯(lián)聚烯丙胺聚合物的目的而變更反應(yīng)條件。對(duì)于反應(yīng)條件和獲得的交聯(lián)聚合物的性能的關(guān)系，記載于下述實(shí)施例1中。當(dāng)具體例示用于性能調(diào)節(jié)的反應(yīng)條件的變更方法時(shí)，例如，可舉出(1)提高聚合反應(yīng)時(shí)的反應(yīng)物的濃度(減少溶劑量)、(2)降低聚合溫度并延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間、(3)多使用自由基引發(fā)劑等方法，但并不限于這些。在實(shí)行方法(1)的情況下，獲得的交聯(lián)聚烯丙胺聚合物的磷酸吸附量有些許降低，但是膨潤(rùn)度降低變得更良好。在實(shí)行方法(2)的情況下，磷酸吸附量有些許降低，但是磷酸選擇性提高，而且膨潤(rùn)度也降低變得更良好。在實(shí)行方法(3)的情況下，磷酸吸附量有些許降低，但是膨潤(rùn)度降低變得更良好。另外，當(dāng)提高單體、引發(fā)劑的純度時(shí)，可抑制自由基停止反應(yīng)，降低膨潤(rùn)度。另外，當(dāng)減小所得到的交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽的粒徑時(shí)，磷酸吸附量提高。
通過(guò)聚合反應(yīng)獲得的交聯(lián)聚烯丙胺是磷酸鹽，因此，要作為磷吸附劑使用，就需要轉(zhuǎn)換成游離體或其他酸加成鹽。通過(guò)水洗或者中和來(lái)轉(zhuǎn)換成游離體。作為用于中和的堿，例如，可舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氨等無(wú)機(jī)堿；甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等金屬醇鹽。
在將游離體的交聯(lián)聚烯丙胺鹽化而制成酸加成鹽的情況下，作為用于鹽化的酸，可以使用除磷酸以外的藥學(xué)上允許的酸，例如，可舉出鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、碳酸、乙酸、安息香酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸等，更優(yōu)選為鹽酸、碳酸、乙酸，最優(yōu)選為鹽酸、乙酸。酸相對(duì)于交聯(lián)聚烯丙胺的氨基的當(dāng)量，可以是1當(dāng)量以下的任意的量，更優(yōu)選為0.1當(dāng)量～0.8當(dāng)量，最優(yōu)選為0.1當(dāng)量～0.5當(dāng)量。另外，通過(guò)使由聚合得到的磷酸鹽的交聯(lián)聚烯丙胺與過(guò)量的酸作用，也能夠不經(jīng)由游離體而轉(zhuǎn)換成作為目的的酸加成鹽。就轉(zhuǎn)換成游離體而言，優(yōu)選如下方法首先在水中使聚合物的磷酸鹽和氫氧化鈉水溶液反應(yīng)后，進(jìn)行過(guò)濾，除去磷酸鹽，接著，在水中攪拌、洗滌，進(jìn)行過(guò)濾。另外，也可以不制成酸加成鹽，直接以游離體的形式利用。
本發(fā)明的表面交聯(lián)處理，是使交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽分散于溶劑中，并進(jìn)行反應(yīng)，優(yōu)選以交聯(lián)聚烯丙胺的游離體進(jìn)行反應(yīng)。
表面交聯(lián)劑的添加量相對(duì)于要進(jìn)行表面交聯(lián)處理的交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽的重量，在1.0重量％～50重量％的范圍內(nèi)適當(dāng)選擇，優(yōu)選為1.5重量％～40重量％，更優(yōu)選為2.5重量％～20重量％，最優(yōu)選為2.5重量％～10重量％。添加量越多，得到的聚合物的膨潤(rùn)度越低，但是，過(guò)度的添加會(huì)減少磷酸吸附量，因此不優(yōu)選。
用于表面交聯(lián)處理的溶劑根據(jù)表面交聯(lián)劑而適當(dāng)?shù)剡x擇。作為溶劑，例如，可以使用甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇為代表的醇系溶劑；己烷、庚烷、環(huán)己烷、甲苯為代表的烴系溶劑；乙酸乙酯；四氫呋喃；丙酮；乙腈；N，N-二甲基甲酰胺；二甲基亞砜；水等公知的溶劑或者由這些溶劑混合任意兩種以上的混合溶劑。
表面交聯(lián)處理的溫度根據(jù)表面交聯(lián)劑而適當(dāng)?shù)剡x擇，優(yōu)選為0℃～80℃，更優(yōu)選為20℃～60℃，最優(yōu)選為20℃～50℃。
表面交聯(lián)處理的時(shí)間根據(jù)表面交聯(lián)劑和溫度而適當(dāng)?shù)剡x擇，通常優(yōu)選為5分鐘～10小時(shí)。
表面交聯(lián)處理中的交聯(lián)反應(yīng)，是通過(guò)表面交聯(lián)劑與交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽粒子的表面附近所存在的兩個(gè)氨基進(jìn)行反應(yīng)而發(fā)生。對(duì)于作為表面交聯(lián)劑的例子使用丙烯酸酯(丙烯酸-2-羥乙酯)的情況下的反應(yīng)，在方案1中加以說(shuō)明。首先，聚合物粒子表面的氨基對(duì)丙烯酸酯進(jìn)行Michael加成(步驟1)。接著，附近的粒子表面上的氨基攻擊酯的羰基進(jìn)行酰胺化(步驟2)。由此，強(qiáng)化聚合物粒子表面附近的交聯(lián)。此時(shí)，根據(jù)反應(yīng)條件，有時(shí)在一部分的表面交聯(lián)劑中僅進(jìn)行步驟1，不進(jìn)行交聯(lián)。
[化學(xué)式1]
表面交聯(lián)處理后，可以根據(jù)需要對(duì)交聯(lián)聚烯丙胺進(jìn)行鹽化，制成酸加成鹽。與先前所述的方法同樣地進(jìn)行鹽化。作為用于該鹽化的酸，可以使用藥學(xué)上允許的酸，例如，可舉出鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、碳酸、乙酸、安息香酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸等，更優(yōu)選為鹽酸、碳酸、乙酸，最優(yōu)選為鹽酸、乙酸。酸相對(duì)于聚合物的氨基的當(dāng)量，可以是1當(dāng)量以下的任意的量，優(yōu)選為0.1當(dāng)量～0.8當(dāng)量，更優(yōu)選為0.1當(dāng)量～0.5當(dāng)量。另外，在本發(fā)明中得到的聚合物，根據(jù)需要進(jìn)行粉碎。作為粉碎的方法并無(wú)特別限制，可以用干式、濕式中的任一種進(jìn)行粉碎。
本發(fā)明的交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽，由于其具有高的磷酸吸附量和低的膨潤(rùn)度而可以作為醫(yī)藥組合物使用，尤其能夠優(yōu)選用作高磷血癥的治療或預(yù)防藥。此時(shí)，通過(guò)將本發(fā)明的交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽直接制成粉末劑，或者制成適當(dāng)劑形的醫(yī)藥組合物對(duì)哺乳動(dòng)物進(jìn)行口服給藥，使得腸道內(nèi)的磷酸吸附于交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽，因此，其結(jié)果有助于高磷血癥的治療或預(yù)防。
作為以本發(fā)明的交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽作為有效成分的醫(yī)藥組合物的給藥劑形，例如，可舉出片劑、散劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑等。上述劑形通過(guò)自身公知的方法制造，包含在制劑領(lǐng)域中通常采用的各種載體。作為各種載體，例如，可舉出賦形劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。另外，也可以根據(jù)需要使用例如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、吸附劑、濕潤(rùn)劑等添加物。
作為賦形劑，例如，可舉出乳糖、D-甘露醇、馬鈴薯淀粉、蔗糖、玉米淀粉、結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)無(wú)水硅酸等。
作為潤(rùn)滑劑，例如，可舉出硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠體硅等。
作為粘合劑，例如，可舉出結(jié)晶纖維素、D-甘露醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉等。
作為崩解劑，例如，可舉出淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代度羥丙基纖維素等。
作為防腐劑，例如，可舉出對(duì)羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、芐醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等。
作為抗氧化劑，例如，可舉出亞硫酸鹽、抗壞血酸等。
以本發(fā)明的交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽為有效成分的醫(yī)藥組合物的有效給藥量和給藥次數(shù)，因給藥方式、患者的年齡、體重、癥狀的嚴(yán)重程度而不同，例如，通常如果是成人的話，每一天在飯前、吃飯時(shí)或者飯后給藥0.1～15g，優(yōu)選給藥0.5～9g。
以本發(fā)明的交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽為有效成分的醫(yī)藥組合物可以單獨(dú)給藥，或者與碳酸鈣、乳酸鈣、乙酸鈣、氧化鎂、碳酸鑭等口服磷吸附劑并用來(lái)給藥。
實(shí)施例 基于以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說(shuō)明，但本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。
(參考例1)烯丙基磷酸二氫銨的合成 在具備機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)的三口圓底燒瓶中，加入磷酸(85％)46.1g(0.40mol)和乙醇500mL，在冰浴下添加烯丙胺30.0mL(0.40mol)。在室溫下攪拌30分鐘后，過(guò)濾析出的白色結(jié)晶，用乙醇充分洗滌。在60℃下減壓干燥，由此得到59.6g的烯丙基磷酸二氫銨。
(參考例2)N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基丙烷及其二磷酸鹽的合成 在燒瓶中，加入1，3-二氯丙烷38.0mL(0.40mol)和烯丙胺300mL(4.00mol)，在氬氣環(huán)境下在內(nèi)溫50～52℃下加熱攪拌16小時(shí)。減壓餾去過(guò)量的烯丙胺的大約一半的量，添加氫氧化鉀水溶液(將氫氧化鉀48g溶解于水144g來(lái)制備)。過(guò)濾除去析出的鹽，將濾液進(jìn)一步加壓濃縮至約一半的量。用二乙醚進(jìn)行萃取，用硫酸鈉干燥有機(jī)層后，減壓濃縮得到油狀的粗生成物。減壓蒸餾該粗生成物(42～44℃/0.3kPa)，得到38.4g的N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基丙烷。在燒瓶中加入磷酸(85％)15.0g(130mmol)和乙醇300mL，在冰浴下將N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基丙烷10.0g(65.0mmol)溶解于乙醇20mL后將其添加于燒瓶中。在室溫下攪拌30分鐘后，過(guò)濾析出的白色結(jié)晶，用乙醇洗滌。通過(guò)在60℃下減壓干燥，得到22.6g的N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基丙烷二磷酸鹽。使全部重量懸浮于甲醇175mL中，在加熱回流下加入水14mL使其溶解。在室溫下進(jìn)行攪拌后，有結(jié)晶析出。在-10℃的冷凍庫(kù)中靜置1小時(shí)后過(guò)濾，用冰浴過(guò)的甲醇/水(100/2v/v)進(jìn)行洗滌。接著，用乙醇洗滌，在60℃下減壓干燥，由此，得到22.0g的N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基丙烷二磷酸鹽。
(參考例3)N，N’-二烯丙基-1，2-二氨基乙烷及其二磷酸鹽的合成 在燒瓶中加入1，2-二氯乙烷7.9mL(0.10mol)和烯丙胺75mL(1.0mol)，在氬氣環(huán)境下并在內(nèi)溫50～52℃下加熱攪拌20小時(shí)。減壓餾去過(guò)量的烯丙胺的約一半的量，加入氫氧化鉀水溶液(將氫氧化鉀12g溶解于水36g來(lái)制備)。添加水來(lái)溶解析出的鹽，用二乙醚萃取，用硫酸鈉干燥有機(jī)層后減壓濃縮，得到油狀的粗生成物。對(duì)該粗生成物減壓蒸餾(85-87℃/1.2kPa)，得到8.08g的N，N’-二烯丙基-1，2-二氨基乙烷。
使N，N’-二烯丙基-1，2-二氨基乙烷8.41g(60.0mmol)溶解于乙醇300mL。冷卻至-78℃，將磷酸(85％)13.8g(120mmol)溶解于乙醇120mL后，慢慢地滴加。攪拌30分鐘后，過(guò)濾析出的白色結(jié)晶，用乙醇充分洗滌。通過(guò)在室溫下減壓干燥，得到19.9g的N，N’-二烯丙基-1，2-二氨基乙烷二磷酸鹽。使其中的15.0g懸浮于甲醇120mL中，在加熱回流下添加水12mL，使其溶解。在-20℃下攪拌后，有結(jié)晶析出。過(guò)濾，并用冰浴過(guò)的甲醇/水(100/4v/v)洗滌。接著，用乙醇洗滌，在室溫下減壓干燥，由此得到10.7g的N，N’-二烯丙基-1，2-二氨基乙烷二磷酸鹽。
(參考例4)N，N’-二烯丙基-1，4-二氨基丁烷及其二磷酸鹽的合成 使1，4-二氨基丁烷20.0g(227mmol)和三乙胺63.3mL(454mmol)溶解于乙腈230mL中，在冰浴下一邊攪拌一邊慢慢加入二碳酸二叔丁酯99.0g(454mmol)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，冷卻至-20℃。過(guò)濾固體，進(jìn)行減壓干燥，得到47.1g的丁烷-1，4-二基-二氨基甲酸叔丁酯的粗生成物。使其在60℃下加熱溶解于乙腈300mL中，在室溫下靜置后，有針狀結(jié)晶析出。冷卻至-20℃后，過(guò)濾結(jié)晶，得到45.6g的丁烷-1，4-二基-二氨基甲酸二叔丁酯。
使丁烷-1，4-二基-二氨基甲酸二叔丁酯21.0g(72.9mmol)懸浮于N，N-二甲基甲酰胺100mL中。用氬氣對(duì)燒瓶?jī)?nèi)進(jìn)行置換，加入烯丙基溴18.9mL(219mmol)。在內(nèi)溫40℃下一點(diǎn)一點(diǎn)地加入氫化鈉60％礦物油分散物8.74g(219mmol)。然后，一邊用冰浴將內(nèi)溫調(diào)節(jié)為10℃～20℃，一邊進(jìn)行攪拌。確認(rèn)看不出發(fā)泡和溫度上升后，加入氫化鈉60％礦物油分散物2.91g(73mmol)、烯丙基溴6.3mL(73mmol)，進(jìn)一步在室溫下攪拌2小時(shí)。冰浴，并慢慢地加入水，用乙酸乙酯萃取2次。對(duì)有機(jī)層用飽和氯化銨水溶液洗滌2次、用水洗滌3次、用飽和食鹽水洗滌2次后，用硫酸鎂進(jìn)行干燥。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓濃縮，以油狀物的形式獲得丁烷-1，4-二基-雙(烯丙基氨基甲酸)二叔丁酯的粗生成物。使全部重量的該油狀物溶解于乙醇220mL中，加入6M鹽酸50mL，加熱回流2.5小時(shí)。除去大部分的浮在液體上部的油后，進(jìn)行減壓濃縮。將加入乙醇100mL進(jìn)行濃縮的操作重復(fù)三次后，有白色結(jié)晶析出。冰浴后過(guò)濾，用冰浴過(guò)的乙醇洗滌。在室溫下進(jìn)行減壓干燥，得到14.8g的N，N’-二烯丙基-1，4-二氨基丁烷二鹽酸鹽。使全部重量溶解于水100mL中，加入20w/w％氫氧化鈉水溶液30mL，用二乙醚萃取3次。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，進(jìn)行濃縮。對(duì)粗生成物減壓蒸餾(88℃/0.2kPa)，得到8.65g的N，N’-二烯丙基-1，4-二氨基丁烷。在燒瓶中稱取磷酸(85％)8.07g，并加入乙醇150mL、2-丙醇75mL，進(jìn)行冰浴。使N，N’-二烯丙基-1，4-二氨基丁烷5.89g溶解于乙醇25mL后加入其中，結(jié)果，有粘稠的固體析出。在室溫下靜置3天后，成為硬塊。粉碎該硬塊后過(guò)濾，用乙醇洗滌后在室溫下進(jìn)行減壓干燥，得到12.8g的N，N’-二烯丙基-1，4-二氨基丁烷磷酸鹽。使全部重量懸浮于甲醇200mL，在加熱回流下加入水25mL。由于有少許固體未溶解完，因此實(shí)施熱過(guò)濾，在室溫下靜置濾液后，有白色結(jié)晶析出。在-10℃的冷凍庫(kù)中靜置1小時(shí)后，進(jìn)行過(guò)濾，用甲醇/水(100/4v/v)洗滌。接著，用乙醇洗滌，在50℃下進(jìn)行減壓干燥，得到23.1g的N，N’-二烯丙基-1，4-二氨基丁烷二磷酸鹽。
(參考例5)N，N’-二烯丙基-1，5-二氨基戊烷及其二磷酸鹽的合成 使1，5-二氨基戊烷7.85g(76.8mmol)和三乙胺21.4mL(154mmol)溶解于乙腈80mL中，冰浴下攪拌的同時(shí)慢慢地加入二碳酸二叔丁酯33.6g(154mmol)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器進(jìn)行濃縮干燥。加入乙酸乙酯20mL并在60℃下加熱溶解，加入己烷100mL，在室溫下攪拌后，有結(jié)晶析出。過(guò)濾結(jié)晶，得到16.1g的戊烷-1，5-二基-二氨基甲酸二叔丁酯。
使戊烷-1，5-二基-二氨基甲酸二叔丁酯45.4g(150mmol)懸浮于N，N’-二甲基甲酰胺200mL。用氬氣對(duì)燒瓶?jī)?nèi)進(jìn)行置換，加入38.9mL(450mmol)的烯丙基溴。在內(nèi)溫40℃下一點(diǎn)一點(diǎn)地加入氫化鈉60％礦物油分散物18.0g(450mmol)。冰浴，并慢慢地加入水，用乙酸乙酯萃取3次。對(duì)有機(jī)層用水洗滌3次、用飽和食鹽水洗滌2次后，用硫酸鎂進(jìn)行干燥。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓濃縮，以油狀物的形式獲得戊烷-1，5-二基-雙(烯丙基氨基甲酸)二叔丁酯的粗生成物。使全部重量的該油狀物溶解于乙醇440mL中，加入6M鹽酸100mL，加熱回流1小時(shí)。進(jìn)行減壓濃縮后，加入乙醇200mL進(jìn)行濃縮的操作重復(fù)2次后，有白色結(jié)晶析出。過(guò)濾，并用乙醇洗滌。在室溫下進(jìn)行減壓干燥，得到24.5g的N，N’-二烯丙基-1，5-二氨基戊烷二鹽酸鹽。使全部重量溶解于水100mL中，加入20w/w％氫氧化鈉水溶液50g，用二乙醚萃取2次。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，進(jìn)行濃縮。對(duì)粗生成物減壓蒸餾(64℃/0.1kPa)，得到7.73g的N，N’-二烯丙基-1，5-二氨基戊烷。在燒瓶中稱取磷酸(85％)9.78g，加入乙醇160mL后冰浴。使N，N’-二烯丙基-1，5-二氨基戊烷7.73g溶解于乙醇40mL并加入其中后，有固體析出。在室溫下靜置3天后，成為硬塊。粉碎該硬塊后過(guò)濾，用乙醇洗滌后在50℃下進(jìn)行減壓干燥，得到16.0g的N，N’-二烯丙基-1，5-二氨基戊烷磷酸鹽。使全部重量懸浮于甲醇140mL中，加熱回流下加入水2.8mL。由于有少許固體未溶解，因此實(shí)施熱過(guò)濾，在室溫下靜置濾液后，有白色結(jié)晶析出。過(guò)濾，用冰浴過(guò)的甲醇/水(100/4v/v)洗滌。接著，用乙醇洗滌，在50℃下進(jìn)行減壓干燥，得到N，N’-二烯丙基-1，5-二氨基戊烷二磷酸鹽13.1g。
(參考例6)鹽酸司維拉姆的合成 在燒瓶中加入濃鹽酸173mL，在內(nèi)溫5～10℃下滴加烯丙胺120g(2.10mol)。滴加結(jié)束后，邊在70℃的油浴中加熱邊減壓餾去90mL的液體。用氬氣對(duì)體系內(nèi)置換3次后，用氬氣鼓泡30分鐘。加入使2，2’-偶氮雙(2-脒基丙烷)二鹽酸鹽2.40g(8.85mmol)懸浮于水5.4mL的懸濁液，在內(nèi)溫50℃下攪拌24小時(shí)。加入使2，2’-偶氮雙(2-脒基丙烷)二鹽酸鹽2.40g(8.85mmol)懸浮于水5.4mL的懸濁液，在內(nèi)溫50℃下進(jìn)一步攪拌44小時(shí)。加入水48mL，冷卻至室溫，邊攪拌邊緩慢注入到甲醇2L中。過(guò)濾得到的白色固體。將固體加入到甲醇2L中，攪拌1小時(shí)，過(guò)濾的操作重復(fù)2次。使得到的固體在50℃的真空箱中干燥24小時(shí)，得到111g的聚烯丙胺鹽酸鹽。
在200mL的燒杯中稱取得到的聚烯丙胺鹽酸鹽25.0g，溶解于水100mL。邊用機(jī)械攪拌器攪拌邊加入氫氧化鈉7.12g后，pH值為10。在內(nèi)溫25℃下加入表氯醇2.50mL進(jìn)行攪拌，在23分鐘后固化。停止攪拌，在25℃下靜置18小時(shí)。加入2-丙醇75mL，粉碎凝膠，進(jìn)行過(guò)濾。將固體加入到水340mL中，攪拌1小時(shí)，進(jìn)行3次過(guò)濾的操作。加入到2-丙醇600mL中，攪拌1小時(shí)，進(jìn)行過(guò)濾。在30℃的真空箱中干燥37小時(shí)，得到白色固體25.7g。將其冷凍粉碎，得到鹽酸司維拉姆。
為了確認(rèn)合成了具有所希望的磷酸吸附能力的鹽酸司維拉姆，基于上述專利文獻(xiàn)1中記載的體外(in vitro)評(píng)價(jià)方法，評(píng)價(jià)鹽酸司維拉姆在磷酸單獨(dú)條件下的磷酸吸附量。具體來(lái)說(shuō)，采用碳酸鈉、氯化鈉、磷酸氫二鈉十二水合物，制備成各自濃度為30mM、80mM、12mM的溶液，加入1M鹽酸，調(diào)節(jié)成pH7，制成試驗(yàn)液，接著，將鹽酸司維拉姆20mg裝入三角燒瓶，添加上述試驗(yàn)液10mL，在37℃水浴中攪拌3小時(shí)。攪拌后的pH為8～9，因此用1M鹽酸調(diào)節(jié)至pH7后，采取少量該懸濁液，用離心分離器(冷凍離心機(jī)5417R，角式轉(zhuǎn)子FA-45-24-11，艾本德公司制造)除去鹽酸司維拉姆，采用無(wú)機(jī)磷酸測(cè)定試劑(phospha C-Test Wako(注冊(cè)商標(biāo))，和光純藥株式會(huì)社制造)測(cè)定(n＝3)沒(méi)被鹽酸司維拉姆吸附的磷酸的量，從該測(cè)定值求出鹽酸司維拉姆吸附的磷酸離子量，即，求出磷酸吸附量(標(biāo)準(zhǔn)曲線制作范圍是無(wú)機(jī)磷濃度0～386mg/mL，分光光度計(jì)是SpectraMax Plus，Molecular DevicesCorporation制造)。由該結(jié)果可知，磷酸單獨(dú)條件下的磷酸吸附量是3.4±0.5mmol/g，與專利文獻(xiàn)1所記載的磷酸吸附量(3.1mmol/g)同等。
接著，用以下所示的方法對(duì)得到的鹽酸司維拉姆的膨潤(rùn)度和磷酸吸附能力進(jìn)行體外評(píng)價(jià)。
[試樣的膨潤(rùn)度測(cè)定試驗(yàn)] 使在40℃下減壓干燥16小時(shí)以上的被測(cè)試樣200mg在蒸餾水50mL中浸漬24小時(shí)以上，采用直徑47mm、孔徑0.45微米的膜過(guò)濾器(Omnipore，Millipore Corporation制造)進(jìn)行減壓過(guò)濾，用所分離的固體成分重量除以干燥重量(200mg)所得的值來(lái)表示。
[磷酸吸附量和膽酸吸附量測(cè)定試驗(yàn)] 將被測(cè)試樣10mg在50mM鹽酸1mL中在37℃下攪拌1小時(shí)后，加入9mL的磷酸氫二鈉十二水合物和甘氨膽酸鈉水溶液分別是11.1mM的混合溶液。進(jìn)一步在37℃下攪拌1小時(shí)后，用離心分離器(冷凍離心機(jī)5417R，角式轉(zhuǎn)子FA-45-24-11，艾本德公司制造)除去被測(cè)試樣(15000rpm，25℃，15分鐘)，分別采用無(wú)機(jī)磷酸測(cè)定試劑(phospha C-Test Wako(注冊(cè)商標(biāo))，和光純藥株式會(huì)社制造)和膽酸測(cè)定試劑(總膽酸-Test Wako(注冊(cè)商標(biāo))，和光純藥株式會(huì)社制造)測(cè)定(n＝3)未被被測(cè)試樣吸附的磷酸和甘氨膽酸的量，根據(jù)該測(cè)定值求出由被測(cè)試樣所吸附的磷酸離子的量，即磷酸吸附量(標(biāo)準(zhǔn)曲線制作范圍是無(wú)機(jī)磷濃度0～386mg/mL，分光光度計(jì)是SpectraMax Plus，Molecular Devices Corporation制造)。磷酸選擇性通過(guò)用磷酸吸附量除以膽酸吸附量所得的值來(lái)表示。
鹽酸司維拉姆的評(píng)價(jià)結(jié)果示于表1中。磷酸選擇性為1.2，較低，膨潤(rùn)度為6.2。
[表1] 鹽酸司維拉姆的評(píng)價(jià)結(jié)果 (實(shí)施例1)各種條件下的烯丙基磷酸二氫銨的交聯(lián)共聚和解鹽、鹽酸鹽化 用于得到本發(fā)明的交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽的聚合，在各種條件下進(jìn)行。表2中示出各聚合條件的溶劑量、聚合引發(fā)劑量、聚合溫度、聚合時(shí)間。各條件下的聚合和得到的交聯(lián)聚烯丙胺磷酸鹽的鹽酸鹽化，按照以下的順序進(jìn)行。在燒瓶中加入烯丙基磷酸二氫銨6.20g、N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基丙烷二磷酸鹽2.80g和規(guī)定量的溶劑(水)，在50℃的油浴中加熱，使其溶解。用氬氣對(duì)體系內(nèi)置換3次后，加入規(guī)定量的聚合引發(fā)劑(2，2’-偶氮雙(2-脒基丙烷)二鹽酸鹽)，在規(guī)定的聚合溫度下加熱攪拌規(guī)定的聚合時(shí)間。粉碎得到的固體，進(jìn)行過(guò)濾，先用水然后用乙醇充分洗滌。在60℃下減壓干燥，得到交聯(lián)聚烯丙胺磷酸鹽的白色粉末。使這樣得到的交聯(lián)聚烯丙胺磷酸鹽分散于水(相對(duì)于聚合物1g為約2.5mL)中，邊攪拌邊加入20％氫氧化鈉水溶液(相對(duì)于聚合物1g為約4mL)。在室溫下攪拌30分鐘后，過(guò)濾固體。用水洗滌至濾液呈中性后，用乙醇洗滌。在60℃下減壓干燥，得到交聯(lián)聚烯丙胺游離體。將得到的交聯(lián)聚烯丙胺游離體0.40g和水8mL加入到燒瓶中，邊攪拌邊加入濃鹽酸4mL。在室溫下攪拌30分鐘后，過(guò)濾固體。用水洗滌至濾液呈中性后，用乙醇充分洗滌。在60℃下減壓干燥，得到交聯(lián)聚烯丙胺鹽酸鹽。
對(duì)得到的各聚烯丙胺鹽酸鹽，與參考例6同樣地評(píng)價(jià)。結(jié)果示于表2中。對(duì)在55℃進(jìn)行15小時(shí)聚合的情況(參考例7，實(shí)施例1-2，實(shí)施例1-4)和在45℃進(jìn)行61小時(shí)聚合的情況(實(shí)施例1-1，實(shí)施例1-3，實(shí)施例1-5)進(jìn)行比較，在45℃進(jìn)行61小時(shí)聚合的情況下，雖然磷酸吸附量有點(diǎn)降低，但是磷酸選擇性提高，膨潤(rùn)度也降低。當(dāng)將引發(fā)劑增加一倍時(shí)，磷酸吸附量有點(diǎn)降低，但是也發(fā)現(xiàn)膨潤(rùn)度降低(實(shí)施例1-2，實(shí)施例1-3)。即使將用作溶劑的水減半，也發(fā)現(xiàn)膨潤(rùn)度降低(實(shí)施例1-4，實(shí)施例1-5)。通過(guò)使反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、溶劑量、引發(fā)劑添加量最優(yōu)化，能夠得到具有高的磷酸吸附量且膨潤(rùn)度低的交聯(lián)聚烯丙胺鹽酸鹽。
[表2] 在各種聚合條件下合成的交聯(lián)聚烯丙胺鹽酸鹽的評(píng)價(jià)結(jié)果
a)相對(duì)于單體和交聯(lián)劑的合計(jì)摩爾數(shù)的摩爾％ (實(shí)施例2)各種交聯(lián)劑添加量下的烯丙基磷酸二氫銨的交聯(lián)共聚和解鹽、鹽酸鹽化 將用于得到本發(fā)明的交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽的聚合，以表3所記載的各種交聯(lián)劑添加量進(jìn)行。各條件下的聚合和得到的交聯(lián)聚烯丙胺磷酸鹽的鹽酸鹽化，按照以下順序進(jìn)行。在燒瓶中加入烯丙基磷酸二氫銨6.20g、規(guī)定量的交聯(lián)劑(N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基丙烷二磷酸鹽)和水4mL，在50℃的油浴中加熱，使其溶解。用氬氣對(duì)體系內(nèi)置換3次后，加入2，2’-偶氮雙(2-脒基丙烷)二鹽酸鹽0.11g，在內(nèi)溫45～47℃下加熱攪拌64小時(shí)。添加2，2’-偶氮雙(2-脒基丙烷)二鹽酸鹽后幾小時(shí)內(nèi)，反應(yīng)體系中不再有變化，停止攪拌。粉碎得到的固體，進(jìn)行過(guò)濾，先用水然后用乙醇充分洗滌。在室溫下減壓干燥，得到交聯(lián)聚烯丙胺磷酸鹽的白色粉末。使這樣得到的交聯(lián)聚烯丙胺磷酸鹽分散于水(相對(duì)于聚合物1g為約5mL)中，邊攪拌邊加入20％氫氧化鈉水溶液(相對(duì)于聚合物1g為約4mL)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，過(guò)濾固體。用水洗滌至濾液呈中性。接著，在水中攪拌一晚后過(guò)濾，用乙醇洗滌。減壓干燥，得到交聯(lián)聚烯丙胺游離體。將得到的交聯(lián)聚烯丙胺游離體0.40g和水8mL加入到燒瓶中，邊攪拌邊加入濃鹽酸2mL。在室溫下攪拌30分鐘后，過(guò)濾固體。用水洗滌至濾液呈中性后，用乙醇洗滌。在室溫下減壓干燥，得到交聯(lián)聚烯丙胺鹽酸鹽。
對(duì)得到的各聚烯丙胺鹽酸鹽，與參考例6同樣地評(píng)價(jià)。結(jié)果示于表3中。當(dāng)交聯(lián)劑添加量為2摩爾％時(shí)，膨潤(rùn)度變大，不能實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，但是，隨著添加劑的增加，膨潤(rùn)度降低，磷酸選擇性也隨著提高，當(dāng)交聯(lián)劑添加量為5摩爾％以上時(shí)，膨潤(rùn)度低于5.0。但是，即使交聯(lián)劑添加量達(dá)到30摩爾％時(shí)，與20摩爾％的情況相比，也未見(jiàn)膨潤(rùn)度的降低，認(rèn)為交聯(lián)并未有效地進(jìn)行。
[表3] 以各種交聯(lián)劑添加量所合成的交聯(lián)聚烯丙胺鹽酸鹽的評(píng)價(jià)結(jié)果 (實(shí)施例3)各種交聯(lián)劑添加量下的烯丙基磷酸二氫銨的交聯(lián)共聚和解鹽、鹽酸鹽化(使用重結(jié)晶純化品的交聯(lián)劑) 將用于得到本發(fā)明的交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽的聚合，以表4所記載的各種交聯(lián)劑添加量進(jìn)行。還有，就各條件下的聚合和得到的交聯(lián)聚烯丙胺磷酸鹽的鹽酸鹽化而言，根據(jù)表4的記載適當(dāng)變更作為單體的烯丙基磷酸二氫銨、作為溶劑的水和作為引發(fā)劑的2，2’-偶氮雙(2-脒基丙烷)二鹽酸鹽的量，并且使用規(guī)定量的作為交聯(lián)劑的經(jīng)過(guò)重結(jié)晶純化的N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基丙烷二磷酸鹽，除此以外，與實(shí)施例2同樣地進(jìn)行。
對(duì)得到的各聚烯丙胺鹽酸鹽，與參考例6同樣地評(píng)價(jià)。結(jié)果示于表4中。當(dāng)交聯(lián)劑添加量為2摩爾％時(shí)，膨潤(rùn)度變高，不能實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，但是，隨著添加量的增加，膨潤(rùn)度降低，磷酸選擇性也隨著提高，當(dāng)交聯(lián)劑添加量為5摩爾％以上時(shí)，膨潤(rùn)度低于5.0。即使交聯(lián)劑添加量達(dá)到30摩爾％時(shí)，與20摩爾％的情況相比，也未見(jiàn)膨潤(rùn)度的降低。
[表4] 以各種交聯(lián)劑添加量所合成的交聯(lián)聚烯丙胺鹽酸鹽的評(píng)價(jià)結(jié)果
a)相對(duì)于單體和交聯(lián)劑的合計(jì)摩爾數(shù)的摩爾％ (比較例1)使用各種交聯(lián)劑的烯丙基磷酸二氫銨的交聯(lián)共聚和解鹽、鹽酸鹽化 將用于得到本發(fā)明的交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽的聚合，以表5所記載的各種交聯(lián)劑和交聯(lián)劑添加量進(jìn)行。還有，就各條件下的聚合和得到的交聯(lián)聚烯丙胺磷酸鹽的鹽酸鹽化而言，對(duì)交聯(lián)劑和交聯(lián)劑添加量按照表5的記載適當(dāng)變更而選擇，除此以外，與實(shí)施例2同樣地進(jìn)行。
對(duì)得到的各聚烯丙胺鹽酸鹽，與參考例6同樣地評(píng)價(jià)。結(jié)果示于表5中。一并記載實(shí)施例3-1的數(shù)據(jù)，實(shí)施例3-1中使用5％的N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基丙烷二磷酸鹽作為交聯(lián)劑。當(dāng)作為交聯(lián)劑使用N，N’-二烯丙基-1，2-二氨基乙烷、N，N’-二烯丙基-1，4-二氨基丁烷或者N，N’-二烯丙基-1，5-二氨基戊烷等的各二磷酸鹽的情況下，即使交聯(lián)劑添加量為5摩爾％～30％中的任一值，膨潤(rùn)度也會(huì)變大，不能實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的。因此，作為交聯(lián)劑，有必要使用N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基丙烷的酸加成鹽。
[表5] 使用各種交聯(lián)劑合成的交聯(lián)聚烯丙胺鹽酸鹽的評(píng)價(jià)結(jié)果 (注)C2N，N’-二烯丙基-1，2-二氨基乙烷二磷酸鹽，C3N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基丙烷二磷酸鹽，C4N，N’-二烯丙基-1，4-二氨基丁烷二磷酸鹽，C5N，N’-二烯丙基-1，5-二氨基戊烷二磷酸鹽 (實(shí)施例4)鹽酸減量的研究 交聯(lián)聚烯丙胺鹽酸鹽在吸附磷酸的同時(shí)，放出鹽酸。過(guò)量的鹽酸放出有可能引起高氯性酸中毒，因此，優(yōu)選鹽酸鹽化的程度盡可能地低。這里，確認(rèn)出如下情況的效果采用在表3所示的實(shí)施例2-4的條件下獲得的交聯(lián)聚烯丙胺游離體(使用交聯(lián)劑20摩爾％)，將氨基的一部分制成鹽酸鹽(氨基的約三分之二被鹽酸鹽化的交聯(lián)聚烯丙胺，在下面記載為“交聯(lián)聚烯丙胺2/3鹽酸鹽”)。
(1)完全鹽酸鹽(實(shí)施例4-1) 使在實(shí)施例2-4的條件下獲得的交聯(lián)聚烯丙胺游離體3.00g分散于水60mL，在室溫下添加濃鹽酸30mL。攪拌1.5小時(shí)后，過(guò)濾固體。用水洗滌至濾液呈中性后，用乙醇充分洗滌。在室溫下減壓干燥，得到4.84g的交聯(lián)聚烯丙胺鹽酸鹽。
(2)2/3鹽酸鹽(實(shí)施例4-2) 使在實(shí)施例2-4的條件下獲得的交聯(lián)聚烯丙胺游離體0.35g分散于水4.0mL，在室溫下添加1M鹽酸3.7mL。攪拌1小時(shí)后，過(guò)濾固體。用水洗滌后，用乙醇充分洗滌。在室溫下減壓干燥，得到0.53g的交聯(lián)聚烯丙胺2/3鹽酸鹽。
對(duì)得到的各聚烯丙胺鹽酸鹽，與參考例6同樣地評(píng)價(jià)。結(jié)果示于表6中。就膨潤(rùn)度、磷酸吸附量、磷酸選擇性而言，雖然存在鹽酸鹽化程度上的差異，但也是同等的，這表明可以將用于鹽化的鹽酸的當(dāng)量數(shù)減至三分之二。還有，雖然表中沒(méi)有表示，但是，通過(guò)解鹽時(shí)在水中將交聯(lián)聚烯丙胺游離體攪拌一晚的操作，能夠減小聚合物粒徑的情況下，能夠?qū)⒘姿嵛搅刻岣咧?.79mmol/g(膽酸吸附量為1.21mmol/g，磷酸選擇性4.0，膨潤(rùn)度4.0)。
[表6] 合成的交聯(lián)聚烯丙胺2/3鹽酸鹽的評(píng)價(jià)結(jié)果 (比較例2)與烯丙基氯化銨的交聯(lián)聚合物的比較 采用烯丙胺的鹽酸鹽即烯丙基氯化銨代替本發(fā)明的單體即烯丙基磷酸二氫銨來(lái)進(jìn)行聚合。還有，就聚合和得到的交聯(lián)聚烯丙胺磷酸鹽的鹽酸鹽化而言，作為單體采用烯丙基氯化銨3.74g(40mmol)，并且作為交聯(lián)劑采用N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基丙烷二鹽酸鹽1.82g(8mmol)，除此以外，與實(shí)施例2同樣地進(jìn)行。對(duì)得到的交聯(lián)聚烯丙胺鹽酸鹽，與參考例6同樣地評(píng)價(jià)。結(jié)果示于表7中。與僅在使用烯丙基磷酸二氫銨作為單體方面有所不同的交聯(lián)聚烯丙胺鹽酸鹽(實(shí)施例2-4)相比，將烯丙基氯化銨用作單體所得到的交聯(lián)聚烯丙胺鹽酸鹽的磷酸選擇性降低，磷酸吸附量降低。由此可知，作為本發(fā)明的單體，有必要使用烯丙胺的磷酸鹽即烯丙基磷酸二氫銨。
[表7] 用鹽酸鹽聚合得到的聚合物的評(píng)價(jià)結(jié)果 (參考例11)采用磷酸二氫鉀的分子印跡法的應(yīng)用(其一) 為了確認(rèn)上述專利文獻(xiàn)4(US2005/027678A1)所記載的磷酸印跡方法是否能夠應(yīng)用于本發(fā)明中采用的烯丙胺，按照專利文獻(xiàn)4所記載的方法，嘗試使用烯丙胺的磷酸印跡聚合物的合成。在燒瓶中加入烯丙胺3.0mL(40mmol)和N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基丙烷1.23g(8mmol)，添加2mL的2-丙醇或者水。向其中加入0.71g(5.2mmol)的磷酸二氫鉀，在室溫下攪拌3小時(shí)。加入0.108g(0.4mmol)的2，2’-偶氮雙(2-脒基丙烷)二鹽酸鹽，用氬氣對(duì)體系內(nèi)置換3次后，在50℃下加熱攪拌60小時(shí)。冷卻至室溫后，加入水時(shí)，都成為均勻的溶液，得不到水不溶性的聚合物。由該結(jié)果可知，在專利文獻(xiàn)4所記載的條件下，不能夠在磷酸二氫鉀存在下聚合烯丙胺，專利文獻(xiàn)4所記載的磷酸印跡的方法不能夠應(yīng)用于本發(fā)明中使用的烯丙胺。
(參考例12)采用磷酸二氫鉀的分子印跡法的應(yīng)用(其二) 相對(duì)于烯丙胺和交聯(lián)劑中包含的氨基，采用1當(dāng)量的上述專利文獻(xiàn)4中用于分子印跡的磷酸二氫鉀，使全部氨基鹽化，嘗試聚合。在燒瓶中加入烯丙胺3.0mL(40mmol)和N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基丙烷1.23g(8mmol)，添加4mL的水。在其中加入7.62g(56mmol)的磷酸二氫鉀后，有白色固體析出而變得難以攪拌。在室溫下靜置3小時(shí)后，加入4mL的水，并在50℃下加熱攪拌，使其溶解。添加2，2’-偶氮雙(2-脒基丙烷)二鹽酸鹽0.108g(0.4mmol)，用氬氣對(duì)體系內(nèi)置換3次后，在50℃下加熱攪拌110小時(shí)。未見(jiàn)有固體生成。冷卻至室溫后，即使加水也成為均勻的溶液，得不到水不溶性聚合物。由該結(jié)果可知，為了聚合烯丙胺的磷酸鹽而得到聚合物，混合烯丙胺和磷酸二氫鉀所得到的烯丙基磷酸氫銨鉀是不合適的。為了解決本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題，必須使用將烯丙胺和磷酸以1比1混合所得到的烯丙基磷酸二氫銨，這種情況下能獲得最初所希望的交聯(lián)聚烯丙胺。
(實(shí)施例5)正常大鼠的尿中磷排泄試驗(yàn) (試驗(yàn)用樣品的合成和體外(in vitro)評(píng)價(jià)) 在燒瓶中加入烯丙基磷酸二氫銨46.5g(300mmol)和N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基丙烷二磷酸鹽21.0g(60mmol)、水30.0mL，用氬氣對(duì)體系內(nèi)置換3次后，用50℃的油浴加熱，使其溶解。用氬氣對(duì)體系內(nèi)置換1次后，在室溫下用氬氣鼓泡30分鐘。邊攪拌邊加入2，2’-偶氮雙(2-脒基丙烷)二鹽酸鹽0.814g(3mmol)，在內(nèi)溫47℃下加熱65.5小時(shí)。加熱開(kāi)始后數(shù)小時(shí)內(nèi)固化，停止攪拌。粉碎得到的固體并過(guò)濾，先用水后用乙醇充分洗滌。在60℃下減壓干燥，得到51.7g的交聯(lián)聚烯丙胺磷酸鹽的白色粉末。使獲得的交聯(lián)聚烯丙胺磷酸鹽51.0g分散于水75mL中，邊攪拌邊加入20％氫氧化鈉水溶液200g。由于有鹽析出而加入水75mL，在室溫下攪拌30分鐘后，過(guò)濾固體，用水洗滌。將固體移至三角燒瓶中，加入水500mL，在室溫下攪拌14小時(shí)。過(guò)濾固體，用水洗滌后用乙醇洗滌。在60℃下減壓干燥，得到17.5g的交聯(lián)聚烯丙胺游離體。將得到的交聯(lián)聚烯丙胺游離體4.50g和水50.0mL加入到圓底燒瓶中，邊攪拌邊加入1M鹽酸47.8mL。在室溫下攪拌1小時(shí)后，過(guò)濾固體。先用水后用乙醇洗滌。在50℃下減壓干燥，得到6.51g的交聯(lián)聚烯丙胺2/3鹽酸鹽。將得到的交聯(lián)聚烯丙胺2/3鹽酸鹽5.00g冷凍粉碎，得到交聯(lián)聚烯丙胺2/3鹽酸鹽冷凍粉碎品4.94g。對(duì)得到的交聯(lián)聚烯丙胺2/3鹽酸鹽冷凍粉碎品，與參考例6同樣地評(píng)價(jià)。結(jié)果示于表8中。作為比較例3，表示參考例6的鹽酸司維拉姆的評(píng)價(jià)結(jié)果。
[表8] 體內(nèi)(In vivo)試驗(yàn)用聚合物的評(píng)價(jià)結(jié)果 (體內(nèi)(In vivo)試驗(yàn)) 對(duì)SD系大鼠(SPF，雄性，6周齡，日本エスエルシ一)，在1天8小時(shí)的時(shí)間限制喂食和1天10g的喂料量的條件下進(jìn)行個(gè)別飼養(yǎng)。約1周時(shí)間的馴化后，在飼料中混入0.3重量％或者1重量％的實(shí)施例5的聚合物或者鹽酸司維拉姆(比較例3(參考例6))，在3天時(shí)間里，給與混合飼料。對(duì)對(duì)照組僅喂食飼料。在3天的混合餌料給與期間中，每天進(jìn)行24小時(shí)的蓄尿，測(cè)定1天中尿中磷排泄量，求出3天的總和。尿中磷排泄量的降低，顯示出交聯(lián)聚烯丙胺鹽酸鹽或鹽酸司維拉姆所帶來(lái)的磷吸附效果。
結(jié)果示于圖1中。實(shí)施例5的交聯(lián)聚烯丙胺鹽酸鹽，與對(duì)照組相比顯示出用量依賴性和顯著的磷排泄量的降低，顯示出與鹽酸司維拉姆相同程度的尿中磷排泄降低作用。由此可知，盡管實(shí)施例5的交聯(lián)聚烯丙胺鹽酸鹽的膨潤(rùn)度比鹽酸司維拉姆低，但顯示了具有與鹽酸司維拉姆相同程度的磷吸附效果。
(比較例4)作為交聯(lián)劑采用N，N’-二烯丙基-1，4-二氨基丁烷二磷酸鹽的聚合物的合成 采用比較例1-8的交聯(lián)聚烯丙胺鹽酸鹽的合成過(guò)程中得到的交聯(lián)聚烯丙胺游離體(作為交聯(lián)劑，使用相對(duì)于單體為5摩爾％的N，N’-二烯丙基-1，4-二氨基丁烷二磷酸鹽)進(jìn)行合成。在圓底燒瓶中加入交聯(lián)聚烯丙胺游離體3.30g和水37mL，邊攪拌邊加入1M鹽酸37.4mL。在室溫下攪拌30分鐘后，過(guò)濾固體。先用水后用乙醇洗滌。在50℃下減壓干燥，得到4.60g的交聯(lián)聚烯丙胺2/3鹽酸鹽。
(實(shí)施例6)正常大鼠的尿中磷排泄試驗(yàn)(交聯(lián)劑的比較) (試驗(yàn)用樣品的合成) 采用實(shí)施例3-1的交聯(lián)聚烯丙胺鹽酸鹽的合成過(guò)程中得到的交聯(lián)聚烯丙胺游離體(作為交聯(lián)劑，使用相對(duì)于單體為5摩爾％的N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基丙烷二磷酸鹽)進(jìn)行合成。在圓底燒瓶中加入交聯(lián)聚烯丙胺游離體2.70g和水30mL，邊攪拌邊加入1M鹽酸30.6mL。在室溫下攪拌1小時(shí)后，過(guò)濾固體。先用水后用乙醇洗滌。在50℃下減壓干燥，得到3.89g的交聯(lián)聚烯丙胺2/3鹽酸鹽。
(體內(nèi)試驗(yàn)) 對(duì)SD系大鼠(SPF，雄性，6周齡，日本エスエルシ一)，在1天8小時(shí)的時(shí)間限制喂食和1天10g的喂料量的條件下進(jìn)行個(gè)別飼養(yǎng)。約1周時(shí)間的馴化后，在飼料中混入1重量％的實(shí)施例6的交聯(lián)聚烯丙胺鹽酸鹽、比較例4的交聯(lián)聚烯丙胺鹽酸鹽或者鹽酸司維拉姆(比較例3(參考例6))，在3天時(shí)間里，給與混合飼料。對(duì)對(duì)照組僅喂食飼料。在3天的混合餌料給與期間中，每天進(jìn)行24小時(shí)的蓄尿，測(cè)定1天中尿中磷排泄量，求出3天的總和。尿中磷排泄量的降低，顯示出交聯(lián)聚烯丙胺鹽酸鹽或鹽酸司維拉姆所帶來(lái)的磷吸附效果。
結(jié)果示于圖2中。實(shí)施例6的交聯(lián)聚烯丙胺鹽酸鹽，與對(duì)照組相比顯示出顯著的磷排泄量的降低，顯示出超過(guò)鹽酸司維拉姆的尿中磷排泄降低作用。另一方面，比較例4的交聯(lián)聚烯丙胺鹽酸鹽與對(duì)照組相比，顯示出顯著的磷排泄量的降低，但是，與鹽酸司維拉姆或者實(shí)施例6的交聯(lián)聚烯丙胺鹽酸鹽相比，其作用弱。實(shí)施例6的交聯(lián)聚烯丙胺鹽酸鹽顯示出具有鹽酸司維拉姆以上的磷吸附效果。另一方面，作為交聯(lián)劑使用N，N’-二烯丙基-1，4-二氨基丁烷二磷酸鹽的比較例4的交聯(lián)聚烯丙胺鹽酸鹽，與實(shí)施例6的交聯(lián)聚烯丙胺鹽酸鹽或者鹽酸司維拉姆相比，顯示出磷吸附效果低。
(實(shí)施例7)表面交聯(lián)處理用的交聯(lián)聚烯丙胺游離體和交聯(lián)聚烯丙胺2/3鹽酸鹽合成和交聯(lián)聚烯丙胺2/3鹽酸鹽的體外評(píng)價(jià) 在燒瓶中加入烯丙基磷酸二氫銨12.4g(80mmol)和N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基丙烷二磷酸鹽5.60g(16mmol)、水8.0mL，用氬氣對(duì)體系內(nèi)置換3次后，用50℃的油浴進(jìn)行加熱溶解。用氬氣鼓泡30分鐘。在內(nèi)溫50℃下攪拌，同時(shí)加入2，2’-偶氮雙(2-脒基丙烷)二鹽酸鹽0.814g(3mmol)，在內(nèi)溫49～51℃下加熱64小時(shí)。在加熱開(kāi)始后幾小時(shí)內(nèi)固化，停止攪拌。粉碎所得到的固體并進(jìn)行過(guò)濾，先用水后用乙醇洗滌。在室溫下減壓干燥，得到15.0g的交聯(lián)聚烯丙胺磷酸鹽的白色粉末。使得到的交聯(lián)聚烯丙胺磷酸鹽15.0g分散于水90mL中，邊攪拌邊加入20％氫氧化鈉水溶液60mL。在室溫下攪拌1小時(shí)后，過(guò)濾固體，用水洗滌至濾液呈中性。將固體移至燒杯中，加入水100mL，在室溫下攪拌16小時(shí)。過(guò)濾固體，先用水后用乙醇洗滌。在50℃下減壓干燥，得到5.12g的交聯(lián)聚烯丙胺游離體。
在試管中稱取0.25g所得到的交聯(lián)聚烯丙胺游離體，使其分散于水5.0mL中。用磁力攪拌器攪拌，同時(shí)在冰浴下加入1M鹽酸2.65mL。在室溫下攪拌30分鐘后，過(guò)濾固體。用水洗滌后，用乙醇充分洗滌。在室溫下減壓干燥，得到0.38g的交聯(lián)聚烯丙胺2/3鹽酸鹽。對(duì)得到的交聯(lián)聚烯丙胺2/3鹽酸鹽，與參考例6同樣地進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果示于表9中。
[表9] 表面交聯(lián)處理用聚合物2/3鹽酸鹽(未表面交聯(lián)處理品)的評(píng)價(jià)結(jié)果 (實(shí)施例8～12)交聯(lián)聚烯丙胺游離體的表面交聯(lián)處理下的反應(yīng)條件的研究 作為表面交聯(lián)劑采用丙烯酸-2-羥乙酯，研究反應(yīng)條件。使實(shí)施例7中得到的交聯(lián)聚烯丙胺游離體0.25g分散于表10所示的溶劑4.0mL中，在表10所示的溫度下攪拌。使丙烯酸-2-羥乙酯9.2mg(相對(duì)于交聯(lián)聚烯丙胺游離體為3.7重量％)溶解于相同的溶劑2.0mL中后加入其中，然后，攪拌1小時(shí)。過(guò)濾固體，用與反應(yīng)相同的溶劑洗滌，在室溫下減壓干燥。使獲得的聚合物分散于水5.0mL中，在冰浴下攪拌的同時(shí)加入1M鹽酸2.65mL。在室溫下攪拌30分鐘后，過(guò)濾固體。先用水后用乙醇洗滌。在室溫下減壓干燥，得到交聯(lián)聚烯丙胺2/3鹽酸鹽(表面交聯(lián)處理品)。對(duì)得到的交聯(lián)聚烯丙胺2/3鹽酸鹽(表面交聯(lián)處理品)，與參考例6同樣地評(píng)價(jià)。結(jié)果示于表10中。與未進(jìn)行表面交聯(lián)處理的情況(實(shí)施例7)相比，使用任意溶劑的情況下，膨潤(rùn)度都降低。但是，在磷酸吸附量方面未見(jiàn)較大差異。
[表10] 使用丙烯酸-2-羥乙酯的表面交聯(lián)處理?xiàng)l件的研究結(jié)果 (實(shí)施例13～17)交聯(lián)聚烯丙胺游離體的表面交聯(lián)處理下的丙烯酸-2-羥乙酯的添加量的研究 作為表面交聯(lián)劑采用丙烯酸-2-羥乙酯，研究添加量。使實(shí)施例7中得到的交聯(lián)聚烯丙胺游離體0.25g分散于乙醇4.0mL中，在30℃下攪拌。使表11所示的量的丙烯酸-2-羥乙酯溶解于乙醇2.0mL后加入其中，然后，攪拌1小時(shí)。過(guò)濾固體，用乙醇洗滌，在室溫下減壓干燥。使獲得的聚合物分散于水5.0mL中，在冰浴下攪拌，同時(shí)加入1M鹽酸2.65mL。在室溫下攪拌30分鐘后，過(guò)濾固體。先用水后用乙醇洗滌。在室溫下減壓干燥，得到交聯(lián)聚烯丙胺2/3鹽酸鹽(表面交聯(lián)處理品)。對(duì)得到的聚烯丙胺2/3鹽酸鹽(表面交聯(lián)處理品)，與參考例6同樣地評(píng)價(jià)。結(jié)果示于表11中。膨潤(rùn)度依賴于添加量的增加而降低。另外，磷酸吸附量依賴于添加量的增加而減少。
[表11] 使用各種添加量的丙烯酸-2-羥乙酯的表面交聯(lián)處理的結(jié)果 (實(shí)施例18～21)采用丙烯酸甲酯或者表氯醇的表面交聯(lián)處理 使實(shí)施例7中得到的交聯(lián)聚烯丙胺游離體0.25g分散于乙醇或者庚烷4.0mL，在表12所示的溫度下攪拌。將作為表面交聯(lián)劑的丙烯酸甲酯或者表氯醇，以表12所示的量溶解于與用于分散上述交聯(lián)聚烯丙胺游離體的溶劑相同的溶劑2.0mL后，加入其中，進(jìn)一步攪拌1小時(shí)。過(guò)濾固體，用與用于上述表面交聯(lián)反應(yīng)的溶劑相同的溶劑洗滌，在室溫下減壓干燥。使獲得的聚合物分散于水5.0mL，在冰浴下攪拌，同時(shí)加入1M鹽酸2.65mL。在室溫下攪拌30分鐘后，過(guò)濾固體。先用水后用乙醇充分洗滌。在室溫下減壓干燥，得到交聯(lián)聚烯丙胺2/3鹽酸鹽(表面交聯(lián)處理品)。對(duì)得到的交聯(lián)聚烯丙胺2/3鹽酸鹽(表面交聯(lián)處理品)的評(píng)價(jià)，與參考例6同樣地進(jìn)行。結(jié)果示于表12中。與在任何情況下都不進(jìn)行表面交聯(lián)處理的情況(實(shí)施例7)相比，膨潤(rùn)度降低。
[表12] 采用丙烯酸甲酯或表氯醇的表面交聯(lián)處理的結(jié)果 (實(shí)施例22)采用表面交聯(lián)處理聚合物的正常大鼠的尿中磷排泄試驗(yàn) (試驗(yàn)用樣品的合成和體外評(píng)價(jià)) 使實(shí)施例7中得到的交聯(lián)聚烯丙胺游離體4.50g分散于乙醇90.0mL，用油浴加熱的同時(shí)進(jìn)行攪拌，使內(nèi)溫達(dá)到50℃。使丙烯酸-2-羥乙酯0.166g(相對(duì)于交聯(lián)聚烯丙胺游離體為3.7重量％)溶解于乙醇45mL后，加入其中。攪拌0.5小時(shí)后，過(guò)濾固體，用乙醇洗滌。在室溫下減壓干燥后，分散于水50.0mL，一邊在冰浴下攪拌一邊加入1M鹽酸47.8mL。在室溫下攪拌40分鐘后，過(guò)濾固體。先用水后用乙醇洗滌。在室溫下減壓干燥，得到6.78g的交聯(lián)聚烯丙胺2/3鹽酸鹽(表面交聯(lián)處理品)。冷凍粉碎所得到的交聯(lián)聚烯丙胺2/3鹽酸鹽(表面交聯(lián)處理品)6.00g，得到交聯(lián)聚烯丙胺2/3鹽酸鹽(表面交聯(lián)處理品)冷凍粉碎品5.99g。對(duì)得到的交聯(lián)聚烯丙胺2/3鹽酸鹽(表面交聯(lián)處理品)冷凍粉碎品，與參考例6同樣地進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果示于表13中。作為比較例3，表示在參考例6中制備的鹽酸司維拉姆的評(píng)價(jià)結(jié)果。
[表13] 表面交聯(lián)處理品體內(nèi)試驗(yàn)用聚合物的評(píng)價(jià)結(jié)果 (體內(nèi)試驗(yàn)) 對(duì)SD系大鼠(SPF，雄性，6周齡，日本エスエルシ一)，在1天8小時(shí)的時(shí)間限制喂食和1天10g的喂料量的條件下進(jìn)行個(gè)別飼養(yǎng)。約1周時(shí)間的馴化后，在飼料中混入0.3重量％或者1重量％的實(shí)施例22的交聯(lián)聚烯丙胺2/3鹽酸鹽(表面交聯(lián)處理品)或者鹽酸司維拉姆(比較例3(參考例6))，在3天時(shí)間里，給與混合飼料。對(duì)對(duì)照組僅喂食飼料。在3天的混合餌料給與期間中，每天進(jìn)行24小時(shí)的蓄尿，測(cè)定1天中尿中磷排泄量，求出3天的總和。尿中磷排泄量的降低，顯示出交聯(lián)聚烯丙胺2/3鹽酸鹽(表面交聯(lián)處理品)或鹽酸司維拉姆所帶來(lái)的磷吸附效果。
結(jié)果示于圖3中。實(shí)施例22的交聯(lián)聚烯丙胺2/3鹽酸鹽(表面交聯(lián)處理品)，顯示出用量依賴性和顯著的磷排泄量的降低，顯示出與鹽酸司維拉姆相同程度的尿中磷排泄降低作用。由此可知，盡管實(shí)施例22的交聯(lián)聚烯丙胺2/3鹽酸鹽(表面交聯(lián)處理品)的膨潤(rùn)度比鹽酸司維拉姆低，但也顯示了具有與鹽酸司維拉姆相同程度的磷吸附效果。
(參考例13) 采用粉碎機(jī)(A10，Junke&Kunkel IKA Labortechnic)，將以鹽酸司維拉姆為有效成分的制劑即RENAGEL(注冊(cè)商標(biāo))片劑(以下，記為“RENAGEL片劑”)粉碎成粉劑。RENAGEL片劑粉碎品的評(píng)價(jià)結(jié)果示于表14中。磷酸選擇性低，膨潤(rùn)度為6.7。
[表14] RENAGEL片劑粉碎品的評(píng)價(jià)結(jié)果 (實(shí)施例23) (通過(guò)反相懸浮聚合進(jìn)行的合成例和體外評(píng)價(jià)) 在3L三口燒瓶中加入單月桂酸脫水山梨糖醇酯(モノラウリン酸ソルビタン)17.9g、庚烷1.26kg，用氮?dú)鈱?duì)燒瓶?jī)?nèi)進(jìn)行置換。邊攪拌邊用氮?dú)夤呐?0分鐘。在200mL三口燒瓶中加入2，2’-偶氮雙[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二鹽酸鹽12.9g(4.00mmol)和水25mL，邊攪拌邊用氮?dú)鈱?duì)燒瓶?jī)?nèi)進(jìn)行置換。在具備機(jī)械攪拌器和溫度計(jì)的5L四口燒瓶中加入烯丙基磷酸二氫銨155g(1.00mol)、N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基丙烷二磷酸鹽70.1g(0.200mol)、水75mL，在內(nèi)溫50℃下加熱溶解，用氮?dú)鈱?duì)燒瓶?jī)?nèi)進(jìn)行置換。加入先前制備的2，2’-偶氮雙[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二鹽酸鹽的水懸濁液，接著加入先前制備的單月桂酸脫水山梨糖醇酯的庚烷溶液。在內(nèi)溫50～55℃下攪拌20小時(shí)后，冷卻至室溫。加入乙醇500mL后過(guò)濾，用乙醇500mL洗滌3次，用水500mL洗滌7次，用乙醇500mL洗滌2次。在50℃下對(duì)得到的固體進(jìn)行減壓干燥，得到218g的交聯(lián)聚烯丙胺磷酸鹽。將得到的聚烯丙胺磷酸鹽200g和水2L加入到5L的四口燒瓶中，用機(jī)械攪拌器攪拌，同時(shí)加入20％氫氧化鈉水溶液1.2L。在室溫下攪拌1小時(shí)后，進(jìn)行過(guò)濾。用1L水洗滌8次，用250mL乙醇洗滌3次。在55℃下對(duì)得到的固體進(jìn)行減壓干燥。使其中的10g懸浮于水200mL中，用機(jī)械攪拌器劇烈地?cái)嚢?5小時(shí)，先用水后用乙醇洗滌。在50℃下減壓干燥，得到交聯(lián)聚烯丙胺游離體。將得到的交聯(lián)聚烯丙胺游離體轉(zhuǎn)換成20％乙酸鹽、40％乙酸鹽、鹽酸鹽。
(20％乙酸鹽(實(shí)施例23-1)) 使交聯(lián)聚烯丙胺游離體3.00g懸浮于水24mL，使乙酸0.574g溶解于水6mL后加入其中。在室溫下攪拌30分鐘后進(jìn)行過(guò)濾，先用水后用乙醇洗滌。在40℃下減壓干燥，得到3.61g的交聯(lián)聚烯丙胺20％乙酸鹽。
(40％乙酸鹽(實(shí)施例23-2)) 使交聯(lián)聚烯丙胺游離體3.00g懸浮于水24mL，使乙酸1.15g溶解于水6mL后加入其中。在室溫下攪拌30分鐘后進(jìn)行過(guò)濾，先用水后用乙醇洗滌。在40℃下減壓干燥，得到4.18g的交聯(lián)聚烯丙胺20％乙酸鹽。
(鹽酸鹽(實(shí)施例23-3)) 使交聯(lián)聚烯丙胺游離體0.200g懸浮于水25mL，加入濃鹽酸1mL。在室溫下攪拌30分鐘后進(jìn)行過(guò)濾，先用水后用乙醇洗滌。在50℃下減壓干燥，得到0.293g的交聯(lián)聚烯丙胺鹽酸鹽。
對(duì)得到的交聯(lián)聚烯丙胺的酸加成鹽的3個(gè)樣品，與參考例6同樣地進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果示于表15中。作為比較例5，表示在參考例13中制備的RENAGEL片劑粉碎品的評(píng)價(jià)結(jié)果。任一鹽與RENAGEL片劑粉碎品相比，膨潤(rùn)度低，磷酸吸附量大，且磷酸選擇性高。
[表15] 通過(guò)反相懸浮聚合所得到的交聯(lián)聚烯丙胺乙酸鹽和鹽酸鹽的評(píng)價(jià)結(jié)果 (體內(nèi)試驗(yàn)) 對(duì)SD系大鼠(SPF，雄性，6周齡，日本エスエルシ一)，在1天8小時(shí)的時(shí)間限制喂食和1天10g的喂料量的條件下進(jìn)行個(gè)別飼養(yǎng)。約1周時(shí)間的馴化后，在飼料中混入表16所示的量的RENAGEL片劑粉碎品(參考例13)、實(shí)施例23-1或?qū)嵤├?3-2的交聯(lián)聚烯丙胺乙酸鹽，在3天時(shí)間里，給與混合飼料。對(duì)對(duì)照組僅喂食飼料。以RENAGEL片劑粉碎品中所含的鹽酸司維拉姆為基準(zhǔn)，設(shè)定聚合物的量使得作為游離體達(dá)到相同重量。在3天的混合餌料給與期間中，每天進(jìn)行24小時(shí)的蓄尿，測(cè)定1天中尿中磷排泄量，求出3天的總和。尿中磷排泄量的降低，顯示出由聚合物所帶來(lái)的磷吸附效果。
結(jié)果示于圖4中。實(shí)施例23-1和實(shí)施例23-2的聚合物顯示出顯著的磷排泄量的降低，顯示出與RENAGEL片劑粉碎品(參考例13)相同程度的尿中磷排泄降低作用。由此可知，盡管實(shí)施例23-1和實(shí)施例23-2的聚合物的膨潤(rùn)度比RENAGEL片劑粉碎品低，但也顯示了具有與RENAGEL片劑粉碎品相同程度的磷吸附效果。
[表16] 實(shí)施例23中的混餌量 (實(shí)施例24) (由沉淀聚合進(jìn)行的合成例和體外評(píng)價(jià)) 在裝有機(jī)械攪拌器的100mL四口燒瓶中，加入烯丙基磷酸二氫銨9.31(60mmol)和N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基丙烷二磷酸鹽4.20g(12mmol)、水12mL、乙醇12mL，用氬氣對(duì)體系內(nèi)置換3次后，加入2，2’-偶氮雙(2-脒基丙烷)二鹽酸鹽0.814g(3mmol)，在油浴溫度60～65℃下加熱攪拌20小時(shí)。過(guò)濾得到的固體，先用水后用乙醇洗滌。在室溫下減壓干燥，得到10.3g的交聯(lián)聚烯丙胺磷酸鹽的粉末。使得到的交聯(lián)聚烯丙胺磷酸鹽9.00g分散于水54mL中，邊用磁力攪拌器攪拌邊加入20％氫氧化鈉水溶液36mL。在室溫下攪拌1小時(shí)后，過(guò)濾固體，用水洗滌至濾液呈中性。用乙醇洗滌后，在50℃下減壓干燥，得到3.50g交聯(lián)聚烯丙胺游離體。
對(duì)交聯(lián)聚烯丙胺游離體2.26g邊用磁力攪拌器攪拌，邊加入1M鹽酸24mL。在室溫下攪拌1小時(shí)后，過(guò)濾固體。用水洗滌后，用乙醇充分洗滌。在室溫下減壓干燥，得到3.14g的交聯(lián)聚烯丙胺2/3鹽酸鹽。對(duì)得到的交聯(lián)聚烯丙胺2/3鹽酸鹽，與參考例6同樣地進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果示于表17中。作為比較例5，表示在參考例13中制備的RENAGEL片劑粉碎品的評(píng)價(jià)結(jié)果。通過(guò)沉淀聚合得到的聚合物與RENAGEL片劑粉碎品相比，其膨潤(rùn)度低，磷酸吸附量大，且磷酸選擇性高。
[表17] 通過(guò)沉淀聚合得到的聚合物的評(píng)價(jià)結(jié)果 (體內(nèi)試驗(yàn)) 對(duì)SD系大鼠(SPF，雄性，6周齡，日本エスエルシ一)，在1天8小時(shí)的時(shí)間限制喂食和1天10g的喂料量的條件下進(jìn)行個(gè)別飼養(yǎng)。約1周時(shí)間的馴化后，在飼料中混入1重量％的RENAGEL片劑粉碎品(參考例13)中所含的鹽酸司維拉姆或?qū)嵤├?4的聚合物，在3天時(shí)間里，給與混合飼料。對(duì)對(duì)照組僅喂食飼料。在3天的混合餌料給與期間中，每天進(jìn)行24小時(shí)的蓄尿，測(cè)定1天中尿中磷排泄量，求出3天的總和。尿中磷排泄量的降低，顯示出由聚合物所帶來(lái)的磷吸附效果。
結(jié)果示于圖5中。實(shí)施例24的聚合物顯示出顯著的磷排泄量的降低，顯示出與RENAGEL片劑粉碎品(參考例13)大致相同程度的尿中磷排泄降低作用。由此可知，盡管實(shí)施例24的聚合物的膨潤(rùn)度比RENAGEL片劑粉碎品低，但顯示了具有與RENAGEL片劑粉碎品相同程度的磷吸附效果。
(實(shí)施例25) 各自稱取大約500mg的由實(shí)施例15的方法所合成的烯丙胺型聚合物或參考例13中制備的RENAGEL片劑粉碎品，裝入到聚丙烯制試管中，利用第14次修改的日本藥局方崩解試驗(yàn)第2液(0.05mol/L磷酸二氫鉀，0.0236mol/L氫氧化鈉，pH約6.8)，制備50mg/mL懸濁液。制備后，為了被試驗(yàn)物質(zhì)不產(chǎn)生沉淀而使其在波轉(zhuǎn)子(WR-40，thermonics)上旋轉(zhuǎn)。對(duì)于Sprague Dawley(SD)大鼠(SPF，雄性，7周齡，日本エスエルシ一)用醚麻醉后，摘出大腸，用冷的生理鹽水洗滌后以5cm的長(zhǎng)度切下2根。采用預(yù)先測(cè)定了重量的小鼠用探頭(pre)反轉(zhuǎn)腸道，用縫合線系上腸道的兩端，固定于探頭上，測(cè)定腸道+探頭的重量(pre)。在裝有預(yù)先用波轉(zhuǎn)子攪拌好的各被測(cè)驗(yàn)物質(zhì)溶液的聚丙烯制試驗(yàn)管中，放入腸道+探頭使其不動(dòng)，在波轉(zhuǎn)子上旋轉(zhuǎn)5分鐘。在5分鐘后從各聚丙烯制試驗(yàn)管中取出腸道+探頭，測(cè)定腸道+探頭的重量(post)和探頭的重量(post)。各被測(cè)驗(yàn)物質(zhì)溶液對(duì)腸道的附著量按照以下的式子算出。
{[腸道+探頭重量(post)]-[腸道+探頭重量(pre)]}-{[探頭(post)]-[探頭(pre)]} 結(jié)果示于圖6中。由實(shí)施例15的方法合成的聚合物組對(duì)大腸的附著重量(實(shí)施例25)，與參考例13的RENAGEL片劑粉碎品組(比較例6)相比，是顯著的低值。
(實(shí)施例26) 對(duì)通過(guò)反相懸浮聚合所得到的聚合物，對(duì)未進(jìn)行表面交聯(lián)處理的物質(zhì)和有進(jìn)行表面交聯(lián)處理的物質(zhì)實(shí)施腸道附著試驗(yàn)。進(jìn)行評(píng)價(jià)的聚合物采用由實(shí)施例23所示的方法所合成的交聯(lián)聚烯丙胺游離體來(lái)合成。
(未進(jìn)行表面交聯(lián)處理的聚合物的合成(實(shí)施例26-1)) 使交聯(lián)聚烯丙胺游離體4.00g懸浮于水80mL中，邊攪拌邊加入1M鹽酸80mL。在室溫下攪拌30分鐘后，過(guò)濾固體。先用水后用乙醇洗滌。在50℃下減壓干燥，得到6.45g的交聯(lián)聚烯丙胺鹽酸鹽。
(有進(jìn)行表面交聯(lián)處理的聚合物的合成(實(shí)施例26-2)) 使交聯(lián)聚烯丙胺游離體4.00g分散于乙醇80mL，在30℃下攪拌。使丙烯酸-2-羥乙酯0.370g溶解于乙醇20mL后加入其中，然后，攪拌30分鐘。過(guò)濾固體，用乙醇洗滌，在室溫下減壓干燥。使獲得的聚合物分散于水80mL中，邊在冰浴下攪拌邊加入1M鹽酸80mL。在室溫下攪拌30分鐘后，過(guò)濾固體。先用水后用乙醇洗滌。在室溫下減壓干燥，得到交聯(lián)聚烯丙胺鹽酸鹽(表面交聯(lián)處理品)6.70g。
(腸道附著試驗(yàn)) 用實(shí)施例25所示的方法進(jìn)行腸道附著試驗(yàn)。結(jié)果示于圖7中。通過(guò)反相懸浮聚合所獲得的交聯(lián)聚烯丙胺鹽酸鹽(表面交聯(lián)處理品)，不管有無(wú)表面交聯(lián)處理，對(duì)大腸的附著重量與參考例13的RENAGEL片劑粉碎品組(比較例6)相比，是顯著的低值。
工業(yè)實(shí)用性 本發(fā)明的交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽具有高的磷酸吸附能力和磷酸選擇性，并且與現(xiàn)有技術(shù)相比膨潤(rùn)度顯著地低，因此，適合用作便秘、腹痛、腹脹等副作用少的藥品，尤其是適合用作高磷血癥的治療藥或預(yù)防藥。
權(quán)利要求
1.一種交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽，其通過(guò)使烯丙基磷酸二氫銨和相對(duì)于該烯丙基磷酸二氫銨為5～25摩爾％的N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基丙烷的酸加成鹽進(jìn)行共聚而得到，
磷酸吸附量為2.7～5.0mmol/g，
膨潤(rùn)度是2.0～5.0。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽，其中，通過(guò)使具有兩個(gè)以上與氨基反應(yīng)的官能團(tuán)的化合物和氨基反應(yīng)，由此進(jìn)行表面交聯(lián)處理。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽，其中，所述具有兩個(gè)以上與氨基反應(yīng)的官能團(tuán)的化合物，是丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、表鹵醇、二鹵化烴、二環(huán)氧化物或二元酰氯。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽，其中，所述具有兩個(gè)以上與氨基反應(yīng)的官能團(tuán)的化合物是丙烯酸酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)所述的交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽，其中，所述N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基丙烷的酸加成鹽是N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基丙烷二磷酸鹽。
6.一種醫(yī)藥組合物，其以權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)所述的交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽作為有效成分。
7.一種高磷血癥的治療藥或預(yù)防藥，其以權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)所述的交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽作為有效成分。
8.一種高磷血癥的治療或預(yù)防方法，該方法包括對(duì)希望治療高磷血癥或預(yù)防高磷血癥的患者給予有效量的權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)所述的交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽。
9.權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)所述的交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽在用于制造高磷血癥的治療藥或預(yù)防藥中的應(yīng)用。
10.一種高磷血癥的治療用或預(yù)防用化合物，其為權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)所述的交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種同時(shí)具有高的磷酸吸附能力和低的膨潤(rùn)度的交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽及其醫(yī)藥用途。本發(fā)明提供的交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽，其通過(guò)使烯丙基磷酸二氫銨和相對(duì)于該烯丙基磷酸二氫銨為5～25摩爾％的N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基丙烷的酸加成鹽進(jìn)行共聚而得到，且磷酸吸附量為2.7～5.0mmol/g，膨潤(rùn)度是2.0～5.0。該交聯(lián)聚烯丙胺或其酸加成鹽作為高磷血癥的治療藥或預(yù)防藥等是有用的。
文檔編號(hào)A61K31/785GK101687961SQ200880023780
公開(kāi)日2010年3月31日 申請(qǐng)日期2008年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月11日
發(fā)明者井上淳, 須山和晴, 皆神賢, 宮本美津子, 板場(chǎng)翔一 申請(qǐng)人:東麗株式會(huì)社