專利名稱：：黑色素瘤的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供用于治療黑色素瘤的藥物和方法。更具體而言，本發(fā)明提供用于治療黑色素瘤的地塞米諾(dexanabinol)或其衍生物。
背景技術(shù)：
：自二十世紀(jì)四十年代以來，黑色素瘤的發(fā)病率每年成倍增長。目前，黑色素瘤位列男性最常見癌癥中的第六位，并且位列女性最常見癌癥中的第七位。在全世界各地，黑色素瘤的發(fā)病率正在上升(Parker，S等，1997)。黑色素瘤患者的5年存活率為30%至40%，其中由于惡性黑素瘤的轉(zhuǎn)移而造成的死亡率最高(Jemal等，2001)；如果該疾病蔓延到遠(yuǎn)隔臟器(例如肝臟、骨以及腦)，則使5年存活率降至12%以下。目前對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者(IV期)沒有有效的長期治療方法。標(biāo)準(zhǔn)化療方案不會(huì)給這些患者帶來顯著的長期存活功效，并且化療可能與由毒性導(dǎo)致的發(fā)病程度相關(guān)。因此，顯然需要開發(fā)新的黑色素瘤靶向治療方法，其既能防止癌癥的發(fā)展，又能治療晚期疾病。已經(jīng)證實(shí)的是，要發(fā)現(xiàn)治療黑色素瘤的新的有效方法是極具有挑戰(zhàn)性的。對(duì)傳統(tǒng)化療劑和輻射的高度耐受性是黑色素瘤的特點(diǎn)(SmalleyandEisen，2003;StrauSS等，2003)?，F(xiàn)在研究的目標(biāo)轉(zhuǎn)向確定黑色素瘤基因突變和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的相關(guān)擾動(dòng)，從而希望能開發(fā)出更特異性的靶向治療方法。已經(jīng)顯示出，對(duì)細(xì)胞增殖、凋亡以及耐藥或轉(zhuǎn)移作用而言很重要的多種細(xì)胞通路在黑色素瘤中均被激活。黑色素瘤可能導(dǎo)致包括調(diào)節(jié)功能缺失或者產(chǎn)生抗細(xì)胞凋亡功能或增殖功能在內(nèi)的多種缺陷。因此，非常需要可以同時(shí)抑制多種信號(hào)傳導(dǎo)通路的治療劑。此外，標(biāo)準(zhǔn)化療劑與新藥劑的聯(lián)合施用如果可以抑制化療耐藥，則可能給黑色素瘤的傳統(tǒng)化療方法賦予新的生機(jī)?，F(xiàn)在的要求是要開發(fā)出針對(duì)這些異常通路的選擇性藥劑。核因子KB(NFKB)通路的異常激活已與黑色素瘤的生長、轉(zhuǎn)移和逃避細(xì)胞凋亡作用相關(guān)聯(lián)。體外研究已經(jīng)證明，與正常黑色素細(xì)胞相比，人類黑色素瘤培養(yǎng)物中的NFkB的結(jié)合活性組成型升高(Dhawan等，2004，McNulty等，2004)。此外還表明，相對(duì)于正常皮膚，NFkB亞單位RelA在人的痣和黑色素瘤中的表達(dá)顯著升高。因此，NFKB的通路為治療黑色素瘤的潛在靶點(diǎn)。NFkB的組成型激活具有多種作用。以往的研究證明，NFKB的持續(xù)激活使得趨化因子(例如，CXCL8和CXCL1)的產(chǎn)生增加，這會(huì)刺激血管生成，從而在黑色素瘤中促進(jìn)腫瘤形成。另外，激活的NFkB是參與抗細(xì)胞凋亡和增殖的許多基因的重要中心調(diào)節(jié)因子(Mayo等，1997)。除了抗凋亡作用之外，NFkB還可能在黑色素瘤的化療耐藥的發(fā)展中具有關(guān)鍵作用(Wang等，1999)。已經(jīng)表明，在黑色素瘤中，NFKB的激活是由于作為NFKB通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子的IKK的組成型激活而引起的(Yang和Richmond，2001)。NFkB通路抑制劑(特別是IKK抑制劑)可以通過靶向腫瘤細(xì)胞凋亡而提供高度有效地殺死腫瘤細(xì)胞的手段。因此，選擇性地靶向黑色素瘤中的NFkB激活、而不影響正常細(xì)胞中的NFKB的功能的小分子，作為單獨(dú)的藥劑或與現(xiàn)有的化療劑聯(lián)合施用具有顯著的治療潛能。一種受關(guān)注的具體化合物是美國專利No.4，876，276中公開的1，1_二甲基庚基-(3S，4S)-7-羥基-A6-四氫大麻酚(地塞米諾)。已經(jīng)表明，地塞米諾除了作為非競爭性的NMDA受體阻斷劑之外，還可以抑制NFkB(Juttler等，2004)。
發(fā)明內(nèi)容現(xiàn)在，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種迅速殺死黑色素瘤細(xì)胞的方法，其包括使該細(xì)胞與1，1-二甲基庚基_(3S，4S)-7-羥基-A6-四氫大麻酚(INN地塞米諾)或其衍生物相接觸。本發(fā)明考慮了惡性前、惡性、轉(zhuǎn)移性或多藥耐藥性的黑色素瘤癌細(xì)胞。因此，根據(jù)第一方面，本發(fā)明提供用于治療黑色素瘤的地塞米諾或其衍生物。根據(jù)本發(fā)明的對(duì)黑色素瘤的治療可包括通過向黑色素瘤癌細(xì)胞提供地塞米諾或其衍生物，從而抑制黑色素瘤癌細(xì)胞中的NFkB活性。可供選用的另外一種方式是，對(duì)黑色素瘤的治療可包括通過使黑色素瘤癌細(xì)胞與有效量的地塞米諾或其衍生物相接觸，從而抑制黑色素瘤癌細(xì)胞的致瘤作用。對(duì)致瘤作用的抑制包括既誘導(dǎo)癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性、又誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡。此外，根據(jù)本發(fā)明的對(duì)黑色素瘤的治療可包括分開、同時(shí)或相繼地抑制NFKB活性和黑色素瘤癌細(xì)胞的致瘤作用。地塞米諾或其衍生物對(duì)黑色素瘤的治療是特別有利的，這尤其是因?yàn)椋c目前所采用的化療劑相比，其顯示了降低的毒性、降低的副作用和/或降低的耐藥性。本發(fā)明還考慮，可將第二治療劑與地塞米諾或其衍生物聯(lián)合用于黑色素瘤癌細(xì)胞，來治療和/或防止黑色素瘤。第二治療劑可包括化療劑、免疫治療劑、基因治療劑或放療劑。可將第二治療劑與地塞米諾或其衍生物分開施用、同時(shí)施用或相繼施用。本發(fā)明使用的術(shù)語“衍生物”應(yīng)當(dāng)包括任何常規(guī)已知的地塞米諾衍生物，尤其是例如溶劑化物。制備、純化和/或處理本文所述化合物的相應(yīng)溶劑化物可能是簡便或有利的，該溶劑化物可用于所述的任意一種用途/方法。本文所用的術(shù)語“溶劑化物”是指溶質(zhì)(例如化合物或其鹽)和溶劑的復(fù)合物。如果溶劑是水，則溶劑化物可以被稱為水合物，如一水合物、二水合物、三水合物等，這取決于每分子底物中的水分子的數(shù)目。術(shù)語“衍生物”應(yīng)特別包括鹽。合適的地塞米諾鹽在現(xiàn)有技術(shù)中是公知的，并且有所描述。有機(jī)和無機(jī)的酸和堿的鹽可用于制備可藥用的鹽。對(duì)這些酸沒有限定，其包括氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、檸檬酸、琥珀酸、馬來酸以及棕櫚酸。堿包括諸如氫氧化鈉和氫氧化氨之類的化合物。本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟悉可用于制備可藥用的地塞米諾季銨鹽衍生物的季銨化試劑。對(duì)這些季銨化試劑沒有限制，其包括碘甲烷、碘乙烷以及硫酸甲酯和乙酯。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，我們提供治療或減輕黑色素瘤的方法，其包括使黑色素瘤細(xì)胞與治療有效量的地塞米諾或其衍生物相接觸。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供地塞米諾或其衍生物在制備用于治療黑色素瘤的藥物中的用途。我們特別提供地塞米諾或其衍生物在制備可局部施用的藥物中的用途，例如在制備用于治療黑色素瘤的可局部施用的藥物中的用途。此外，在第二方面中，本發(fā)明提供一種治療黑色素瘤的方法，所述方法包括施用治療有效量的地塞米諾及其衍生物和/或其組合。地塞米諾及其衍生物和/或其組合本身是已知的，并且它們可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來制備或者可以從市場(chǎng)上獲得。具體而言，地塞米諾及其制備方法在美國專利No.4，876，276中有所披露。有利的是，在本發(fā)明的用途和/或方法中，可以經(jīng)口施用或靜脈內(nèi)施用所述化合物及其衍生物和/或其組合。因此，在本發(fā)明的用途、方法和/或組合物中，所述化合物可以制備為以下形式片劑，膠囊劑，糖衣丸，栓劑，混懸劑，溶液劑，注射劑(例如靜脈內(nèi)注射劑、肌內(nèi)注射劑或腹膜內(nèi)注射劑)，植入劑，局部制劑(例如經(jīng)皮給藥制劑)，諸如凝膠、霜?jiǎng)?、軟膏、氣溶膠或聚合物體系之類的制劑，或吸入劑(例如氣溶膠或粉末制劑)。適合經(jīng)口施用的組合物包括片劑、膠囊劑、糖衣丸、混懸液、溶液劑和糖漿。適合局部施用到皮膚上的組合物包括霜?jiǎng)?例如水包油型乳劑、油包水型乳劑)、軟膏、凝膠劑、洗劑、藥膏、潤膚劑、膠態(tài)分散體、混懸劑、乳劑、油劑、噴霧劑、泡沫劑、摩絲劑(mousse)等。適合于局部施用的組合物還可以包括(例如)由脂類構(gòu)成的脂質(zhì)體載體、或?qū)Ｓ孟礈靹Ｆ渌妮o料、稀釋劑或載體的例子為針對(duì)片劑和糖衣丸——填料(如乳糖、淀粉、微晶纖維素、滑石粉和硬脂酸)、潤滑劑/助流劑(如硬脂酸鎂和膠體二氧化硅)、崩解劑(如乙醇酸淀粉鈉和羧甲基纖維素鈉)；針對(duì)膠囊——預(yù)膠化淀粉或乳糖；針對(duì)口服或可注射的溶液劑或灌腸劑——7jC、二醇、醇、甘油、植物油；針對(duì)栓劑——天然或硬化的油或蠟。可以經(jīng)皮施用本發(fā)明的化合物或其衍生物和/或其組合或者上述的任意聯(lián)合藥劑，所述經(jīng)皮施用可以通過(例如)經(jīng)皮給藥設(shè)施、或合適的媒介、或(例如)以軟膏基質(zhì)(其可以結(jié)合到控釋用貼劑中)的方式實(shí)現(xiàn)。這種設(shè)施是有利的，因?yàn)榕c(例如)口服藥劑或靜脈內(nèi)用藥劑相比，它們可以實(shí)現(xiàn)持續(xù)期延長的治療。經(jīng)皮給藥設(shè)施的例子可以包括(例如)適合通過患者的皮膚釋放化合物或物質(zhì)的貼劑、敷料、繃帶或者是橡皮膏。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該熟悉可以用于經(jīng)皮輸送化合物或物質(zhì)的材料和技術(shù)，并且示例性的經(jīng)皮輸送設(shè)施在專利文獻(xiàn)GB2185187、US3249109、US3598122、US4144317、US4262003和US4307717中有所提供。對(duì)于治療黑色素瘤而言，本發(fā)明特別允許采用局部施用于皮膚上的方式，或者注射方式(例如，皮下注射方式)或者這二者來施用組合物。此外，可以通過注射法和局部施用法，同時(shí)或依次地輸送地塞米諾或其衍生物，以減少皮膚腫瘤的生長。局部施用的組合物是特別優(yōu)選的。以下僅以例子的方式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說明。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1在人黑色素瘤細(xì)胞系中通過地塞米諾誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡方法在37°C、5%加濕的C02的條件下，將三種人黑色素瘤細(xì)胞系(A375、G-361、麗266-4)保持在含有10%(v/v)熱滅活胎牛血清(Sigma，UK)和2mML-谷氨酸的RPMI1640培養(yǎng)基(Sigma，UK)中。將細(xì)胞收集，洗滌，重新懸浮于生長培養(yǎng)基中并計(jì)數(shù)(Beckman-CoulterVi-CELLXR)。將細(xì)胞以12.5yl/孔的等分量、按照1.6X105至2.4X105個(gè)細(xì)胞/毫升的濃度鋪在384孔組織培養(yǎng)板中的中間240孔內(nèi)。將50yl的生長培養(yǎng)基以等分的方式注到外部的孔內(nèi)。每種細(xì)胞系準(zhǔn)備兩個(gè)培養(yǎng)板。在37°C、5%加濕的C02的條件下，將培養(yǎng)板孵育過夜。在生長培養(yǎng)基中配置濃度為最終分析濃度(125,31.3,7.81,2.00,0.49,0.12、0.031以及0.008uM)的2倍的地塞米諾(在稀釋范圍內(nèi)，DMS0的濃度保持為0.5%)。將順鉬用作陽性對(duì)照。最終分析濃度為10,2.5,0.63,0.156,0.039,0.010,0.002以及0.0006ug/ml。將地塞米諾或順鉬稀釋液以12.5u1/孔的量加入到培養(yǎng)板中，重復(fù)6次。將12.5yl的生長培養(yǎng)基加入到培養(yǎng)基對(duì)照孔中。在37°C、5%加濕的C02的條件下，將培養(yǎng)板孵育24小時(shí)。通過Apo-ONEHomogeneousCaspase-3/7檢測(cè)試劑盒評(píng)價(jià)胱天蛋白酶3/7(Caspase3/7)的水平。采用FlexStationII384酶標(biāo)儀，分別在加入胱天蛋白酶底物后1小時(shí)、2小時(shí)、3小時(shí)以及4小時(shí)的時(shí)候測(cè)量熒光度。將第4小時(shí)的讀數(shù)用于分析中。采用CellTiter-Blue(Promega)試劑，對(duì)相同培養(yǎng)板上的各細(xì)胞系的細(xì)胞存活情況進(jìn)行平行檢測(cè)。簡言之，將25yl的CellTiter-Blue(Promega)試劑加入到各孔內(nèi)。將該培養(yǎng)板以500rpm的速度振搖1分鐘，然后在37°C、5%C02的條件下孵育4小時(shí)。采用FlexStationII384酶標(biāo)儀(激發(fā)波長為570nm，發(fā)射波長為600nm，截止波長為590歷)，測(cè)量熒光度。示出地塞米諾和順鉬的細(xì)胞毒性作用的若干曲線被重疊顯示在同一張圖上。結(jié)果用順鉬或地塞米諾孵育A375、G-361以及麗266_4黑色素瘤細(xì)胞系24小時(shí)后誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡情況分別顯示在圖1-3中并總結(jié)在表1中。此外，還示出了通過CellTiter-Blue檢測(cè)法測(cè)定的細(xì)胞存活情況的評(píng)價(jià)結(jié)果，其指示出細(xì)胞毒性。將順鉬用作陽性對(duì)照，在三種黑色素瘤細(xì)胞系中都觀察到了細(xì)胞毒性反應(yīng)，其中IC5Q值為約20iiM-60iiM。由于劑量曲線(G-361、麗266-4)不充分，因此難以對(duì)所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡程度進(jìn)行定量。地塞米諾在三種黑色素瘤細(xì)胞系中均誘導(dǎo)了細(xì)胞毒性反應(yīng)，其中IC5(I值在10uM-21uM的范圍內(nèi)。由于劑量反應(yīng)曲線不充分，因此沒有在G-631和A375中對(duì)所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡程度進(jìn)行定量。細(xì)胞凋亡的峰值反應(yīng)出現(xiàn)在濃度為2.5yM時(shí)，并且在濃度最高為10yM時(shí)降低，這可能是由于細(xì)胞裂解和損失所致。表1地塞米諾在三種人黑色素瘤細(xì)胞系中對(duì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞增殖的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>ND由于劑量反應(yīng)曲線不充分，而未測(cè)定EC/IC5Q等級(jí)*，細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)作用和細(xì)胞增殖降低作用弱(<35%)**，細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)作用和細(xì)胞增殖降低作用中等(35-70%)***，細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)作用和細(xì)胞增殖降低作用優(yōu)(>70%)結(jié)果示于圖1至3中，其中圖1示出順鉬(A)和地塞米諾⑶對(duì)黑色素瘤A375細(xì)胞的凋亡和生長的影響。圖2示出順鉬(A)和地塞米諾⑶對(duì)黑色素瘤G-361細(xì)胞的凋亡和生長的影響。圖3示出順鉬(A)和地塞米諾⑶對(duì)黑色素瘤麗366-4細(xì)胞的凋亡和生長的影響。實(shí)施例2通過地塞米諾抑制黑色素瘤細(xì)胞的增殖方法采用磺酰羅丹明(Sulf0rh0damine)B(SRB)檢測(cè)法，同樣使用三種黑色素瘤細(xì)胞系(A375、UACC62、Malme-3M)研究地塞米諾抑制黑色素瘤細(xì)胞生長的能力。準(zhǔn)備最終濃度的地塞米諾無菌溶液(在0.5%DMS0中為0.001iiM至100iiM)。在371、5%0)2的條件下，用在0.5%DMS0中的各濃度藥物(每孔總量為lOOyl)將細(xì)胞孵育5天。對(duì)照孔中含有細(xì)胞、0.5%DMSO以及培養(yǎng)基。在接觸藥物24小時(shí)和5天后進(jìn)行SRB生長抑制檢測(cè)。在接觸藥物后，將細(xì)胞固定，用SRB染色，并且采用SpectorMax250微孔板分光光度計(jì)系統(tǒng)酶標(biāo)儀來讀數(shù)。結(jié)果將接觸5天后地塞米諾對(duì)三種黑色素瘤細(xì)胞系的生長抑制作用示于圖4中。在接觸藥物24小時(shí)后也測(cè)定生長抑制作用。將兩個(gè)藥物接觸時(shí)間點(diǎn)的GI5(i值總結(jié)在表2中。表2接觸時(shí)間對(duì)地塞米諾體外抑制黑色素瘤細(xì)胞生長的抑制能力的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>a采用SRB生長抑制檢測(cè)法進(jìn)行測(cè)定實(shí)施例3地塞米諾對(duì)細(xì)胞增殖的時(shí)間效應(yīng)方法采用克隆形成檢測(cè)法(clonogenicassaymethod)在一種黑色素瘤細(xì)胞系A(chǔ)375中檢測(cè)地塞米諾對(duì)細(xì)胞增殖的時(shí)間效應(yīng)(time-courseeffect)。從生長細(xì)胞培養(yǎng)基中收集A375細(xì)胞并計(jì)數(shù)。將細(xì)胞稀釋成1.OXIO5/毫升，并以2ml/孔的水平接種到6孔板內(nèi)。將細(xì)胞在37°C、95%空氣+5%CO2的加濕的培養(yǎng)箱中孵育過夜。用四種劑量(最多20μΜ)的地塞米諾，以三種藥物接觸期(1小時(shí)、6小時(shí)以及24小時(shí))處理該細(xì)胞。在上述各接觸期后，通過以下方法收集細(xì)胞用PBS洗滌兩次，然后將0.2ml的單強(qiáng)度胰蛋白酶加入到每個(gè)孔中，并在37°C下孵育，直到細(xì)胞脫離。對(duì)以1/10稀釋的細(xì)胞懸浮液進(jìn)行計(jì)數(shù)，然后將其以1/10、1/100、1/1000的比例稀釋。以三種不同的細(xì)胞密度對(duì)IOcm培養(yǎng)皿(含有7ml的新鮮培養(yǎng)基)進(jìn)行接種，以用地塞米諾進(jìn)行處理以及對(duì)照處理。當(dāng)在對(duì)照培養(yǎng)皿中形成適當(dāng)大小的集落時(shí)，將培養(yǎng)皿內(nèi)的細(xì)胞固定、染色并計(jì)數(shù)。采用下式，計(jì)算經(jīng)地塞米諾處理的A375細(xì)胞的存活率克隆形成率(cloningefficiency)%=^x湖接種的細(xì)胞數(shù)方并安僅用藥物處理的細(xì)胞的克隆形成率1πη對(duì)照細(xì)胞的克隆形成率X1(K)結(jié)果就A375黑色素瘤細(xì)胞而言，地塞米諾殺死細(xì)胞的時(shí)間效應(yīng)示于圖5中。實(shí)施例4通過地塞米諾抑制人黑色素瘤細(xì)胞的異種移植物的生長方法在確定地塞米諾在體外抑制人黑色素瘤細(xì)胞增殖之后，我們?cè)噲D確定該化合物在體內(nèi)是否具有活性。為了確定地塞米諾在具有A375瘤的⑶1小鼠中能否達(dá)到治療有效劑量的水平，進(jìn)行初步的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)和最大耐藥量(MTD)的研究。結(jié)果證明，在MTD(靜脈內(nèi)注射，100mg/kg，單劑量)的條件下，血藥濃度可以達(dá)到10μΜ并維持2小時(shí)。據(jù)此，進(jìn)行單劑量療效的研究。將地塞米諾稀釋于10%的聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor)/乙醇(1lv/v)的食鹽水載體中。給對(duì)照小鼠僅施用載體。以100mg/kg的劑量給10只小鼠靜脈內(nèi)施用地塞米諾。給10只小鼠施用載體(10ml/kg)。將在50μ1的培養(yǎng)基中的IXIO7個(gè)Α375人黑色素瘤細(xì)胞移植到小鼠的側(cè)腹(flank)上。一旦能觸摸到腫瘤(約5mmX5mm)，就用地塞米諾或載體(如上所述)處理這20只小鼠。至少每天觀察小鼠，并且一周稱重三次。經(jīng)處理后，一周三次測(cè)定腫瘤大小。該處理持續(xù)4周。結(jié)果將腫瘤生長的時(shí)間過程和腫瘤體積達(dá)到處理當(dāng)日的體積的4倍時(shí)所用的時(shí)間(達(dá)到RTV4所用的時(shí)間)總結(jié)圖示于圖6和7中?？偨Y(jié)針對(duì)建立的若干人黑色素瘤細(xì)胞系對(duì)地塞米諾進(jìn)行了試驗(yàn)，所述細(xì)胞系包括得自其他組織中的擴(kuò)散的黑色素瘤轉(zhuǎn)移酶的細(xì)胞系。體外細(xì)胞增殖試驗(yàn)表明地塞米諾在平均濃度14μΜ左右，對(duì)所有被測(cè)試的人黑色素瘤細(xì)胞系均具有明顯的細(xì)胞毒性。地塞米諾以胱天蛋白酶3/7依賴性模式誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡性死亡。該作用具有時(shí)間依賴性，并且細(xì)胞殺傷作用在1小時(shí)后與24小時(shí)后一樣顯著。觀察到地塞米諾在證明為患者體內(nèi)安全并且臨床能夠達(dá)到的藥物濃度(10-20μΜ)下具有體外抗腫瘤作用。然后研究了單劑量的地塞米諾對(duì)人黑色素瘤細(xì)胞異種移植物的生長的影響。根據(jù)體外細(xì)胞增殖試驗(yàn)結(jié)果，在MTD(IOOmg/千克)的條件下，通過對(duì)⑶1裸鼠靜脈內(nèi)施用單劑量的地塞米諾而達(dá)到所需的最低血藥濃度(10μΜ,維持至少2小時(shí))。單劑量的地塞米諾在具有Α375人腫瘤異種移植物的CDl裸鼠內(nèi)具有生長延遲作用。權(quán)利要求用于治療黑色素瘤的地塞米諾或其衍生物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的地塞米諾，其中所述黑色素瘤癌細(xì)胞為惡性前細(xì)胞、惡性細(xì)胞、轉(zhuǎn)移性細(xì)胞或多藥耐藥性細(xì)胞。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的地塞米諾，其中對(duì)黑色素瘤的治療包括分開、同時(shí)或相繼地抑制黑色素瘤癌細(xì)胞的NFkB活性。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的地塞米諾，其中對(duì)黑色素瘤的治療包括抑制黑色素瘤癌細(xì)胞的致瘤作用。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的地塞米諾，其中對(duì)致瘤作用的抑制包括既誘導(dǎo)所述癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性，又誘導(dǎo)所述癌細(xì)胞的細(xì)胞凋亡。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的地塞米諾，該地塞米諾與第二治療劑聯(lián)合施用，所述第二治療劑選自化療劑、免疫治療劑、基因治療劑或放療劑中的一種或多種。7.一種治療或減輕黑色素瘤的方法，其包括使黑色素瘤細(xì)胞與治療有效量的地塞米諾或其衍生物相接觸。8.一種治療患有黑色素瘤的患者的方法，所述方法包括施用治療有效量的地塞米諾或其衍生物。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述黑色素瘤癌細(xì)胞是惡性前細(xì)胞、惡性細(xì)胞、轉(zhuǎn)移性細(xì)胞或多藥耐藥性細(xì)胞。10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中對(duì)黑色素瘤的治療包括分開、同時(shí)或相繼地抑制黑色素瘤癌細(xì)胞的NFkB活性。11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中對(duì)黑色素瘤的治療包括抑制黑色素瘤癌細(xì)胞的致瘤作用。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中對(duì)致瘤作用的抑制包括既誘導(dǎo)所述癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性，又誘導(dǎo)所述癌細(xì)胞的細(xì)胞凋亡。13.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其包括分開、同時(shí)或相繼地聯(lián)合施用地塞米諾或其鹽或其衍生物以及一種或多種治療劑，所述治療劑包括化療劑、免疫治療劑、基因治療劑或放療劑。14.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中經(jīng)口施用或靜脈內(nèi)施用所述治療有效量的地塞米諾或其衍生物。15.一種藥物組合物，其包含與可藥用的輔料、稀釋劑或載體混合的地塞米諾或其衍生物以及一種或多種治療劑，所述治療劑包括化療劑、免疫治療劑、基因治療劑或放療劑。16.一種適合于局部或靜脈內(nèi)施用的藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物。17.一種用于局部施用的藥物組合物，其包含地塞米諾或其衍生物。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其為霜?jiǎng)?、軟膏劑、凝膠劑、洗劑、藥膏劑、潤膚劑、膠態(tài)分散體劑、混懸劑、乳劑、油劑、噴霧劑、泡沫劑或摩絲劑。19.地塞米諾或其衍生物在制備用于治療或減輕黑色素瘤的藥物中的用途。20.一種參照所附實(shí)施例描述的基本如上所述的化合物、方法、組合物或用途。全文摘要本發(fā)明描述了用于治療黑色素瘤的地塞米諾或其衍生物。本發(fā)明還描述了治療患有黑色素瘤的患者的方法。文檔編號(hào)A61K45/06GK101808636SQ200880023722公開日2010年8月18日申請(qǐng)日期2008年7月4日優(yōu)先權(quán)日2007年7月6日發(fā)明者凱瑟琳·瑪莉·耶茨,奧盧索拉·克萊門特·伊多武,朱莉·安妮·查爾頓,馬爾科姆·菲利普·揚(yáng)申請(qǐng)人:e-生物有限公司