專利名稱：頭孢烯鹽酸鹽的結(jié)晶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作抗微生物化合物的頭孢烯鹽酸鹽結(jié)晶。更具體講，涉及的是7β-〔(Z)-2-(-5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基-亞氨乙酰氨基〕-3-(1-咪唑并〔1，2-b〕噠嗪鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽〔今后一般簡(jiǎn)寫為SCE-2787)鹽酸鹽〔今后指SCE-2787(HCl)〕及它的溶劑化物的結(jié)晶。
SCE-2787是有用的頭孢烯化合物，見日本專利分開分報(bào)號(hào)，62-149682(歐洲專利申請(qǐng)分開號(hào)，203271)，它具有下面式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)并對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌顯示出良好抗微生物活性。
雖然SCE-2787顯示出優(yōu)良的抗微生物活性，但SCE-2787存在著一些問(wèn)題。因此不可能制備除非晶體之外的其他形式。當(dāng)非晶體在普通條件下長(zhǎng)期貯存時(shí)，具有不令人滿意的穩(wěn)定性，且褪色和純度降低(活性成份含量降低)。而要制備相當(dāng)純的非晶體形式，其不利點(diǎn)是需要麻煩的純化步驟。
作為通過(guò)廣泛調(diào)查研究解決上述問(wèn)題的結(jié)果是，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)SCE-2787可以以穩(wěn)定的結(jié)晶形式獲得并可通過(guò)結(jié)晶易于純化。但發(fā)現(xiàn)這樣純化的結(jié)晶SCE-2787作為化學(xué)藥物注射給藥時(shí)，在溶解性方面是不令人滿意的。因此，本發(fā)明的目的是提供新型的SCE-2787，它具有滿意的穩(wěn)定性和溶解度，并能作為化學(xué)藥物實(shí)際應(yīng)用。
本發(fā)明者已做了研究以便找到具有良好貯存穩(wěn)定性并在水中有足夠溶解度的有著很好抗微生物活性的SCE-2787形式，如可能的話，它是結(jié)晶形式因而具有純化，貯存，純度等方面的優(yōu)點(diǎn)。然而就像頭孢菌素類所常遇到的情況一樣，雖然本發(fā)明者花了很長(zhǎng)時(shí)間對(duì)結(jié)晶具有這種穩(wěn)定性和良好水溶性的SCE-2787做了各種條件下的嘗試，但要結(jié)晶具有足夠溶解度和穩(wěn)定性的SCE-2787是非常困難的。本發(fā)明者至少成功地結(jié)晶了SCE-2787(HCl)并發(fā)現(xiàn)SCE-2787的單鹽酸鹽〔即SCE-2787(HCl)〕出乎意料地改善了水中溶解度并可以穩(wěn)定的晶體存在。他們還對(duì)除去這樣得到的溶劑化物中有機(jī)溶劑的方法和不用任何有機(jī)溶劑制備SCE-2787(HCl)結(jié)晶的方法進(jìn)行了研究，結(jié)果出乎意料地發(fā)現(xiàn)，雖然要在不造成活性成份分解條件下，通過(guò)普通真空干燥將溶劑除到滿意程度是困難的，但可通過(guò)特殊的除溶劑技術(shù)(如超臨界流體萃取或濕潤(rùn))處理所說(shuō)的結(jié)晶來(lái)達(dá)到滿意的除溶劑效果，另外還發(fā)現(xiàn)，SCE-2787(HCl)還可通過(guò)將SCE-2787在固體狀態(tài)下直接與HCl氣反應(yīng)制備，這樣其優(yōu)點(diǎn)是可避免使用有機(jī)溶劑而后又需在下一反應(yīng)中采取除有機(jī)溶劑步驟，基于這些發(fā)現(xiàn)的進(jìn)一步研究完成了本發(fā)明。因此，本發(fā)明涉及7β-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-(1-咪唑并〔1，2-b〕噠嗪鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽鹽酸鹽的結(jié)晶或它的溶劑化物。
根據(jù)本發(fā)明，得到的SCE-2787(HCl)結(jié)晶在水中的溶解度不小于1，000mg/cc(15℃，pH1.0-1.9)，但SCE-2787(結(jié)晶)的溶解度約為17mg/cc(25℃)，由此證明SCE-2787(HCl)結(jié)晶在水中的溶解度可通過(guò)轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽而顯著增加。
根據(jù)本發(fā)明，SCE-2787(HCl)結(jié)晶一般是如下制備在水和有機(jī)溶劑存在下，通過(guò)SCE-2787與氯化氫反應(yīng)，收集得到的沉淀結(jié)晶，根據(jù)需要，將結(jié)晶進(jìn)行有機(jī)溶劑除去操作以轉(zhuǎn)變成無(wú)機(jī)溶劑的SCE-2787(HCl)結(jié)晶。非晶形及晶形SCE-2787都可作為起始物。
在本發(fā)明原來(lái)結(jié)晶析出SCE-2787(HCl)中，是將SCE-2787結(jié)晶溶在稀鹽酸中，將該溶液濃縮到原體積一半，然后加入二甲基甲酰胺。在室溫下，將丙酮逐漸加入到混合物中以刺激得到結(jié)晶。將氯化氫與SCE-2787反應(yīng)，用上面已得到的結(jié)晶作晶種，可在許多各種條件下析出SCE-2787(HCl)結(jié)晶。
本發(fā)明使用的起始物命名為SCE-2787，它可制成非晶形，如通過(guò)上述日本專利公報(bào)公開號(hào)、62-149682(EPA公開未審定號(hào)、203271)中所述步驟，具體見實(shí)施例13。
在使用謝薌林票窼CE-2787(HCl)方法中，SCE-2787結(jié)晶可通過(guò)將SCE-2787的非晶形粉末溶于少量水中或通過(guò)常規(guī)方法純化和濃縮該粉末來(lái)制備。它們也可通過(guò)用堿(如碳酸氫鈉)中和SCE-2787(HCl)的水溶液來(lái)制備。
一般SCE-2787(非晶形或晶形)在0.1份(重量)或更多水存在下(從經(jīng)濟(jì)觀點(diǎn)出發(fā)，最多為10份(重量)，雖然沒(méi)有上限)，水與SCE-2787之比較好為1-5份(重量)，1份(重量)，及1至10倍于所用水量的有機(jī)溶劑存在下，與一當(dāng)量或更多當(dāng)量氯化氫(從經(jīng)濟(jì)觀點(diǎn)考慮，最多為5當(dāng)量，雖然沒(méi)有上限)反應(yīng)。
作為使用的有機(jī)溶劑，優(yōu)選親水的有機(jī)溶劑?？捎糜袡C(jī)溶劑有酮(如丙酮)，醚(如四氫呋喃)，低級(jí)醇(如甲醇，乙醇等)，酯(如乙酸乙酯)，烴(如苯)，酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺)，腈(如乙腈)和鹵代烴(如二氯甲烷)。HCl可以鹽酸水溶液形式或溶在上述任一溶劑中使用，或者，亦可將氯化氫氣吹入SCE-2787(晶形或非晶形)在水或有機(jī)溶劑的溶液或懸浮液中。將HCl與SCE-2787反應(yīng)的另一成功方法是將氣態(tài)氯化氫直接與固體SCE-2787反應(yīng)。在上面方法中，在水和有機(jī)溶劑或無(wú)溶劑存在下，SCE-2787與HCl反應(yīng)馬上發(fā)生。結(jié)晶需要的時(shí)間取決于水量，有機(jī)溶劑量和所用HCl量等。為獲得高產(chǎn)率，最好結(jié)晶5分鐘到24小時(shí)。
作為有機(jī)溶劑的制備方法最好是，根據(jù)本發(fā)明SCE-2787(HCl)結(jié)晶一般可通過(guò)將SCE-2787結(jié)晶溶在或懸浮在水中，然后加氯化氫或鹽酸來(lái)制備，或?qū)CE-2787直接溶于鹽酸，然后加有機(jī)溶劑生成結(jié)晶，通過(guò)例如過(guò)濾等方法收集得到的結(jié)晶。以這種方法得到的有機(jī)溶劑的溶劑化物可通過(guò)適當(dāng)?shù)某袡C(jī)溶劑步驟轉(zhuǎn)變成無(wú)有機(jī)溶劑的SCE-2787(HCl)結(jié)晶形式。如上所述，更優(yōu)選的方法是將氯化氫氣體吹到固態(tài)SCE-2787上，即不必溶在或懸浮在溶劑中。該方法的優(yōu)點(diǎn)是省去了除去有機(jī)溶劑步驟。更具體講，不用有機(jī)溶劑制備SCE-2787(HCl)方法一般可通過(guò)將濃度約為0.01%(重量，除另有說(shuō)明，今后用“%”表示W(wǎng)/W百分比)至3%，優(yōu)選為0.05%至2%的含HCl氣的氣體通到固體SCE-2787中。用于稀釋HCl的優(yōu)選氣體的例子是CO2和N2。在該方法中，SCE-2787結(jié)晶形式優(yōu)選作起始物。
作為使用有機(jī)溶劑的更好方法，SCE-2787(HCl)的有機(jī)溶劑的溶劑化物可按下面方法制備。如為丙酮溶劑化物，例如，將1份(重量)SCE-2787(結(jié)晶)懸浮在1/3至10份(重量)，優(yōu)選為1/3至2份(重量)水中，加入1至5當(dāng)量鹽酸來(lái)溶解SCE-2787，然加2-6倍，優(yōu)選為3-5倍于水量的丙酮，從而生成析出結(jié)晶的SCE-2787(HCl)的丙酮溶劑化物。由此得到的SCE-2787(HCl)丙酮溶劑化物一般含0.5至1當(dāng)量丙酮。如為乙醇溶劑化物，SCE-2787(HCl)乙醇溶劑化物最好是用乙醇從上述SCE-2787鹽酸溶液中結(jié)晶析出，乙醇用量是用于上述鹽酸溶液的水量的2-5倍，優(yōu)選為2-3倍。由此得到的SCE-2787(HCl)乙醇溶劑化物一般含0.5至1.5當(dāng)量乙醇。此外，相應(yīng)的乙醇，甲醇，四氫呋喃，乙酸乙酯，苯，N，N-二甲基甲酰胺等上述溶劑的溶劑化物可在各自有機(jī)溶劑中通過(guò)攪拌上述方法得到的SCE-2787(HCl)丙酮溶劑化物來(lái)制備。乙醇溶劑化物也可通過(guò)將用乙醇飽和的氮?dú)馔ㄈ氡軇┗镏衼?lái)制備。
由此獲得的各個(gè)SCE-2787(HCl)溶劑化物通過(guò)粉末X射線衍射確定晶性。得到的SCE-2787(HCl)溶劑化物具有高純度和良好穩(wěn)定性。
另一方面，按上述方法制備的溶劑化物中的有機(jī)溶劑的溶劑化物需在將它們用于藥物組合物之前除去有機(jī)溶劑?？墒?，通常的真空干燥在不造成SCE-2787(HCl)本身分解的條件下很難將溶劑排除到滿意程度。本發(fā)明克服了這一問(wèn)題，即在不增加溫度下，通過(guò)使用二氧化碳等的超臨界流體萃取方法或潤(rùn)濕方法可有效地除去這些溶劑，溶劑除去后，產(chǎn)物SCE-2787(HCl)可通過(guò)常規(guī)干燥方法干燥，如真空干燥或空氣干燥。SCE-2787溶劑化物，如SCE-2787(HCl)丙酮溶劑化物或SCE-2787(HCl)乙醇溶劑化物，可通過(guò)超臨界流體提取法除去溶劑，如在下面所述方法中，使用二氧化碳。溶劑去除也可采用潤(rùn)濕方法，即將相對(duì)濕度50至90%(較好為60至80%)的濕潤(rùn)空氣或氮?dú)庥靡阎某Ｒ?guī)方法通過(guò)溶劑化物。由此得到的SCE-2787(HCl)產(chǎn)物顯示出的晶性，可由粉末X-射線衍射分析證明。
超臨界流體提取是如下實(shí)現(xiàn)的通過(guò)將固體頭孢菌素裝入到提取容器中，然后將超臨界二氧化碳不斷地或間歇地通過(guò)該提取容器，從而使含在固體頭孢菌素化合物中的溶劑被超臨界二氧化碳提取帶出。用于本發(fā)明的提取器優(yōu)選耐壓容器并一般有溫度調(diào)節(jié)裝置。耐壓容器必須至少在二氧化碳臨界壓力75.3kg/cm2(絕對(duì)壓力)下可以使用，一般在100至500kg/cm2壓力范圍內(nèi)。提取器的形狀并不嚴(yán)格。但優(yōu)選裝有進(jìn)氣管，出口管和進(jìn)料和出料固體頭孢菌素化合物的管嘴或蓋的豎式圓柱體容器。提取器中應(yīng)必需有固定固體頭孢菌素化合物的裝置。該裝置可根據(jù)下列幾種因素選擇固體頭孢菌素化合物的顆粒大小和腐蝕性，進(jìn)料和出料操作和設(shè)備的經(jīng)濟(jì)指標(biāo)。舉例來(lái)說(shuō)，最適用于本目的系統(tǒng)可如下選擇在容器底部有一多孔盤并用濾布或金屬絲網(wǎng)(如不銹鋼金屬絲網(wǎng))覆蓋以固定所提固體化合物的系統(tǒng)，含多孔金屬陶瓷(如不銹鋼)或陶瓷濾器的系統(tǒng)和含圓柱體容器的系統(tǒng)，該圓柱容器底部鋪有金屬絲網(wǎng)(如不銹鋼金屬絲網(wǎng))或?yàn)V布，該容器裝滿固體頭孢菌素化合物后置于提取器中。
用于本發(fā)明應(yīng)用的兩個(gè)設(shè)備實(shí)例是最簡(jiǎn)單的，并見

圖1和圖2。
圖1和圖2如下介紹。
1-提取器2-二氧化碳罐3-冷凝器4-高壓計(jì)量泵5-加熱器6-壓力調(diào)節(jié)閥圖1來(lái)自二氧化碳罐2的二氧化碳在冷凝器3中液化，然后在高壓計(jì)量泵4的壓力下泵壓到加熱器5中并在此加熱到預(yù)定溫度，從而轉(zhuǎn)變成超臨界二氧化碳，然后將其輸入到預(yù)先填有固體頭孢菌素化合物的提取器1中。超臨界二氧化碳直接與固體頭孢菌素化合物接觸并提取殘余的溶劑，然后通過(guò)壓力調(diào)節(jié)閥6從裝置中排出。
圖2將來(lái)自二氧化碳罐2的液化二氧化碳直接運(yùn)到高壓計(jì)量泵4，在此被加壓，然后將其泵壓到加熱5以使其轉(zhuǎn)變成超臨界二氧化碳。隨后的過(guò)程同圖1所述一樣。
在圖1和圖2中，超臨界二氧化碳進(jìn)入提取器1的走向是從上向下。也可采用反方向的走向。在這種情況下，最好是濾器位于容器上部或緊靠著容器出口，以使防止粉末狀頭孢菌素化合物的損失和阻塞排廢氣管路的閥門和/或管道。
用于本發(fā)明的超臨界二氧化碳最好應(yīng)具有不低于臨界溫度31.1℃的溫度和不低于臨界壓力75.3kg/cm2(絕對(duì)壓力)的壓力。
用于本發(fā)明的超臨界二氧化碳溫度可以是不低于二氧化碳臨界溫度(31.1℃)的任何溫度，但從溫度控制，頭孢菌素化合物熱穩(wěn)定性等觀點(diǎn)出發(fā)，最好在35℃至50℃之間。超臨界二氧化碳的壓力可是不低于二氧化碳的臨界壓力(75.3kg/cm2，(絕對(duì)壓力)的任何壓力，但從壓力控制和經(jīng)濟(jì)等觀點(diǎn)出發(fā)，最好在80-300kg/cm2(絕對(duì)壓力)范圍內(nèi)。超臨界二氧化碳的流速并不嚴(yán)格，但一般適宜在每千克固體頭孢菌素化合物0.5至50kg/小時(shí)范圍內(nèi)。
也可使用濕潤(rùn)方法，其條件與普通除溶劑方法使用的條件相似。因此，在溶劑去除操作進(jìn)行之前，超臨界二氧化碳可以濕態(tài)使用或調(diào)節(jié)固體頭孢菌素化合物的濕度。舉例來(lái)說(shuō)，溶劑的去除可用含約0.1至5%(W/W%)水蒸汽的起臨界二氧化碳或根據(jù)干燥后頭孢菌素化合物的產(chǎn)率將固體頭孢菌素化合物潤(rùn)濕到5到50%(W/W%)濕度后來(lái)實(shí)現(xiàn)。
當(dāng)頭孢菌素化合物含許多溶劑時(shí)，這些溶劑可同時(shí)除去。固體頭孢菌素化合物最好預(yù)先研磨成粉末來(lái)使用。
根據(jù)濕潤(rùn)方法、有機(jī)溶劑的去除可按普通方法，通過(guò)將具有相對(duì)濕度50至90%，較好為60至80%的濕空氣或氮?dú)馔ㄟ^(guò)SCE-2787(HCl)有機(jī)溶劑的溶劑化物來(lái)達(dá)到。
由此得到的SCE-2787(HCl)顯示出晶性，這可由粉末X-射線衍射分析證明。
SCE-2787(HCl)的結(jié)晶包括例如下面三種典型晶形(A)具有圖11表示的粉末X-射線衍射圖的晶形(在點(diǎn)陣渚啵╠)14.2，7.4，4.9，4.7，4.1，3.8，3.7，3.5，3.4，3.3顯示出特征峰)(B)具有圖7表示的粉末X-射線衍射圖的晶形(在點(diǎn)陣間距(d)7.3，7.0，6.6，5.3，4.9，4.8，4.0，3.6，3.4處顯示出特征峰)根據(jù)本發(fā)明得到的SCE-2787(HCl)結(jié)晶可用作注射用化學(xué)藥物并可通過(guò)普通方法調(diào)配到藥物組合物中。
本發(fā)明的SCE-2787(HCl)結(jié)晶在穩(wěn)定性上優(yōu)于已知的SCE-2787形式(非晶形)，見后面實(shí)施例所述。此外，與SCE-2787(結(jié)晶)比較，它們明顯地改善了在水中的溶解度。它們幾乎不含殘余的溶劑并具有高純度，因此，它們可用于藥物組合物。
下面的實(shí)施例和參照例進(jìn)一步詳細(xì)描述了本發(fā)明。但應(yīng)明白它們決不意味著限制本發(fā)明范圍。
在下面參照例中，所得穩(wěn)定性數(shù)據(jù)是在所述的各自條件下貯存所述時(shí)間后，通過(guò)高效液相色譜測(cè)定的有效成份剩余百分比表示。
參照例1由SCE-2787(非晶形)制備SCE-2787(結(jié)晶)將100g由下面方法〔見日本專利公開公報(bào)號(hào)，62-149682(歐洲專利申請(qǐng)公開末審定號(hào)，203271)，實(shí)例13〕得到的凍干產(chǎn)物SCE-2787(非晶形)溶于400ml蒸餾水中，室溫?cái)嚢?.5小時(shí)誘導(dǎo)結(jié)晶，過(guò)濾收集得到的結(jié)晶，用100ml蒸餾水洗滌，減壓干燥得到77.6gSCE-2787(結(jié)晶)。
元素分析C19H17N9S2O5·3.3H2O理論值C，39.69;H，4.14;N，21.92;
S，11.15實(shí)驗(yàn)值C，39.81;H，3.88;N，21.92;
S，11.45。
圖3表示該產(chǎn)物的粉末X-射線衍射圖(CuXα，40KV，100mA)。
參照例2由SCE-2787鹽酸溶液制備SCE-2787(結(jié)晶)將56.6g參照例1得到的SCE-2787(結(jié)晶)懸浮在300ml蒸餾水中。然后加入100ml1N鹽酸以溶解結(jié)晶。得到的溶液用無(wú)水碳酸鈉調(diào)到PH約為4。將該混合物在室溫放置3小時(shí)并時(shí)而振搖產(chǎn)生結(jié)晶。由此得到的結(jié)晶用150ml蒸餾水洗滌，然后減壓干燥得到42.4gSCE-2787(結(jié)晶)。
參照例3制備SCE-2787(HCl)(非晶形)
將515mg參照例1得到的SCE-2787(結(jié)晶)懸浮在20ml蒸餾水中，加入1ml1N鹽酸，SCE-2787(HCl)(非晶形)通過(guò)凍干獲得。該產(chǎn)物溫度為3.5%。
元素分析C19H18N9ClO5S2·2.5H2O;
理論值C，38.22;H，3.88;N，21.11;Cl，5.94實(shí)驗(yàn)值C，38.04;H，4.05;N，21.26;
Cl，5.87該產(chǎn)物在40℃貯存一星期后測(cè)定的穩(wěn)定性用剩余百分率表示為95%。
實(shí)例1由SCE-2787制備SCE-2787(HCl)丙酮溶劑化物結(jié)晶將參照例1得到的11.3(g)SCE-2787(結(jié)晶)溶于20ml 1N鹽酸中，然后在攪拌下緩慢加入77ml丙酮。得到的混合物在室溫下攪拌7小時(shí)以產(chǎn)生結(jié)晶。得到的結(jié)晶過(guò)濾收集，用20ml丙酮和水(6∶1)混和物洗滌，再用40ml丙酮洗滌，于吹風(fēng)下空氣干燥。得到7.6g SCE-2787(HCl)的丙酮溶劑化物。圖4顯示的是X-射線衍射圖(CuXα，40KV，70mA)。
該產(chǎn)物濕度為2.6%，丙酮含量8.0%(0.85摩爾)。在40℃和60℃貯存8天后測(cè)得的該產(chǎn)物穩(wěn)定性分別為98%和97%，以剩余百分率表示。
實(shí)施例2由SCE-2787制備SCE-2787(HCl)丙酮溶劑化物結(jié)晶。
將參照例1得到的138.4gSCE-2787(結(jié)晶)溶于240ml3N鹽酸中。在攪拌下緩慢加入720ml丙酮。加入后面所述的實(shí)施例13制得的晶種后，在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)以造成結(jié)晶。再用1個(gè)多小時(shí)滴加360ml丙酮，滴加完畢后，該混合物攪拌4小時(shí)以進(jìn)一步結(jié)晶。過(guò)濾收集得到的結(jié)晶，用195ml丙酮和水(6∶1)混合物洗滌，再用480ml丙酮洗滌，用干燥的空氣氣流干燥，得到126.6gSCE-2787(HCl)丙酮溶劑化物。該產(chǎn)物濕度為5.3%，丙酮含量7.3%(0.8摩爾)。
實(shí)施例3由SCE-2787制備SCE-2787(HCl)的乙醇溶劑化物結(jié)晶將11.2g參照例1得到的SCE-2787(結(jié)晶)溶在30ml2N鹽酸中。在攪拌下緩慢加入60ml乙醇，然后在室溫下攪拌得到的混合物30小時(shí)以促進(jìn)結(jié)晶。過(guò)濾收集得到的結(jié)晶，然后用50ml乙醇和水(4∶1)的混合物洗滌。再用50ml乙醇洗滌后，將該結(jié)晶暴露于干燥的空氣氣流中干燥，得到5.8gSCE-2787(HCl)乙醇溶劑化物，。該產(chǎn)物濕度為4.8%，乙醇含量8.6%(1.2摩爾)。
圖5表示的是該產(chǎn)物的粉末X-射線衍射圖(CuXα，40KV，100mA)。
實(shí)施例4由SCE-2787丙酮溶劑化物制備SCE-2787(HCl)乙醇溶劑化物結(jié)晶將實(shí)施例2得到的3.0gSCE-2787(HCl)丙酮溶劑化物懸浮在30ml乙醇中，然后將該懸浮液攪拌4.5小時(shí)。過(guò)濾收集得到的結(jié)晶，用35ml乙醇洗滌，然后暴露于干燥空氣氣流中干燥，再減壓下進(jìn)一步干燥得到2.8gSCE-2787(HCl)乙醇溶劑化物。該產(chǎn)物濕度為3.0%，乙醇含量7.5%(1.0摩爾)。該產(chǎn)物的核磁共振譜不顯示出丙酮存在。在40℃和60℃貯存8天后所測(cè)得的該產(chǎn)物穩(wěn)定性分別為98%和98%，以剩余百分率表示。
實(shí)施例5由SCE-2787(HCl)丙酮溶劑化物制備SCE-2787(HCl)甲醇溶劑化物結(jié)晶將實(shí)施例2得到的1gSCE-2787(HCl)丙酮溶劑化物懸浮于10ml甲醇中，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。由此得到的結(jié)晶用5ml甲醇洗滌，然后暴露于干燥的空氣氣流中干燥，從而得到890mgSCE-2787(HCl)甲醇溶劑化物。該產(chǎn)物濕度為3.1%。NMR波譜表明甲醇含量約1摩爾，沒(méi)有丙酮存在。
圖6表示的是該產(chǎn)物的粉末X-射線衍射圖(CUXα，40KV，70mA)。
實(shí)施例6由SCE-2787(HCl)丙酮溶劑化物制備SCE-2787(HCl)的N，N-二甲基甲酰胺溶劑化物結(jié)晶將實(shí)施例2得到的1gSCE-2787(HCl)丙酮溶劑化物懸浮于10mlN，N-二甲基甲酰胺中，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。由此得到的結(jié)晶用5mlN，N-二甲基甲酰胺洗滌，然后暴露于干燥的空氣中干燥，從而得到625mgSCE-2787(HCl)N，N-二甲基甲酰胺溶劑化物。該產(chǎn)物濕度為2.3%。NMR波譜表明該產(chǎn)物含約1摩爾N，N-二甲基甲酰胺，不表明有丙酮存在。
圖7表示的是粉末X-射線衍射圖(CuXα，40KV，70mA)。
實(shí)施例7通過(guò)超臨界流體提取除去SCE-2787(HCl)丙酮溶劑化物中的溶劑。
將實(shí)施例2得到的SCE-2787(HCl)丙酮溶劑化物加入到豎式圓柱形容器中，該容器直徑25mm，高50mm，底部裝有過(guò)濾板。通過(guò)將二氧化碳從容器的頂部向底部(流速根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)條件，2升/分鐘)通過(guò)粉末層抽提除去丙酮，容器外溫度和流體進(jìn)口溫度調(diào)到40℃，容器內(nèi)壓力調(diào)到200kg/cm2(采用圖1所示設(shè)備)。
產(chǎn)物濕度為3.7%。氣相色譜表明殘余丙酮含量為0.5%。
Ⅱ(KBr)cm-11787NMR(DMSO-d6)3.48(2H，dd，J＝26.1，18.9HZ)，3.87(3H，S)，5\17(1H，d，J＝5\4HZ)，5.50(2H，broads)，5.85(1H，dd，J＝9.0，5.4Hz)，8.04(1H，dd，J＝9.0，4.5Hz)，8.41(1H，d，J＝1.8Hz)，8.41(1H，d，J＝1.8
Hz)，8.85(1H，d，J＝1.8Hz)，8.98(1H，d，J＝9.0Hz)，9.11(1H，d，J＝4.5Hz)圖8表示的是粉末X-射線衍射圖(CuXα，40KV，70mA)。
實(shí)施例8通過(guò)超臨界流體提取除去SCE-2787(HCl)乙醇溶劑化物中的溶劑。
將4g實(shí)施例3得到的SCE-2787(HCl)乙醇溶劑化物按實(shí)施例7同樣方式除去溶劑，得到3.5gSCE-2787(HCl)。該產(chǎn)物濕度為2.7%。氣相色譜表明殘余乙醇量為0.1%或更少。該產(chǎn)物的核磁共振譜與實(shí)施例7產(chǎn)物的基本一樣。在40℃和60℃貯存3星期后所測(cè)得的該產(chǎn)物穩(wěn)定性數(shù)據(jù)分別為98%和94%，用剩余百分率表示。
實(shí)施例9通過(guò)潤(rùn)濕從SCE-2787(HCl)的丙酮溶劑化物除去有機(jī)溶劑將5.0g實(shí)施例2得到的SCE-2787(HCl)丙酮溶劑化物鋪在玻璃濾器上，在10℃，將通過(guò)水層而潤(rùn)濕的空氣氣流(流速1升/分鐘)通過(guò)濾器和溶劑化層，從而除去溶劑。然后將除去溶劑的產(chǎn)物減壓干燥得到4.85gSCE-2787(HCl)。該產(chǎn)物濕度為8.2%。NMR波譜表明丙酮?dú)堄嗔坎欢嘤?.2%。該產(chǎn)物的NMR譜與實(shí)施例7得到的基本一樣。
元素分析C19H18N9ClO5S2·2.5H2O理論值C，38.22;H，3.88;N，21.11;Cl，5.94實(shí)驗(yàn)值C，38.17;H，3.56;N，21.02;Cl，5.96實(shí)驗(yàn)例10通過(guò)潤(rùn)濕方法除去SCE-2787(HCl)乙醇溶劑化物中的溶劑將實(shí)施例4得到的4.0gSCE-2787(HCl)乙醇溶劑化物鋪到玻璃濾器上，然后先將空氣氣流通過(guò)飽和乙酸鈉溶液潤(rùn)濕，再通過(guò)濾器和溶劑化物來(lái)除去溶劑，從而得到3.0gSCE-2787(HCl)。氣相色譜表明該產(chǎn)物含殘余乙醇0.1%或更少。這樣得到的SCE-2787(HCl)減壓干燥。干燥的產(chǎn)物在各種濕度條件下做穩(wěn)定性試驗(yàn)。在40℃或60℃貯存1星期或5星期后得到的剩余百分率結(jié)果列于下面表中。
1星期后5星期后濕度40℃60℃40℃60℃2.9%97%96%97%92%1.6%100%98%98%94%0.8%99%97%98%95%實(shí)施例11通過(guò)用氮?dú)庀♂尩腍Cl氣將SCE-2787結(jié)晶轉(zhuǎn)變成SCE-2787(HCl)結(jié)晶將參照例1制備的SCE-2787結(jié)晶(2.5g，濕度2.4%)裝入到直徑25mm的豎式圓柱形玻璃濾器中。將0.1%HCl氣從容器上部豎直向下通過(guò)結(jié)晶層，該0.1%HCl氣是通過(guò)將1%HCl氣(用氮?dú)庀♂?(流速200ml/分鐘)與氮?dú)?流速1800ml/分鐘)混合，然后通過(guò)填有氯化鈣的U型管來(lái)干燥而制得的，從而得到SCE-2787(HCl)結(jié)晶。這樣得到的結(jié)晶再暴露于氮?dú)饬髦?1小時(shí)，從而得到SCE-2787(HCl)結(jié)晶。圖9表示的是粉末X-射線衍射圖(CuXα，50KV，100mA)。
實(shí)施例12通過(guò)使用二氧化碳稀釋的HCl氣把SCE-2787結(jié)晶轉(zhuǎn)變成SCE-2787(HCl)結(jié)晶。
將參照例1制備的SCE-2787結(jié)晶(2.5g，濕度9.1%)填充到實(shí)施例11同樣的玻璃濾器中。將0.1%HCl氣從容器上部豎直而下通過(guò)結(jié)晶層20小時(shí)，而0.1%HCl氣是將1%HCl氣(由氮?dú)庀♂?，流?00ml/分鐘)與二氧化碳?xì)?流速7200ml/分鐘)混合然后通過(guò)填有氯化鈣的U型管來(lái)干燥，從而得到SCE-2787(HCl)結(jié)晶。由此得到的二氧化碳再暴露于二氧化碳?xì)饬髦?2小時(shí)得到SCE-2787(HCl)結(jié)晶。圖10表示的是該結(jié)晶的粉末X-射線衍射圖。該產(chǎn)物含3.6%濕度和1.0摩爾HCl。
實(shí)施例13將563mgSCE-2787(結(jié)晶)溶于1ml1NHCl，然后將該溶液減壓濃縮到原體積一半。然后加入1mlN，N-二甲基甲酰胺至殘余物中從而溶解。在用鏟勺鏟刮該溶液同時(shí)，緩慢滴加5ml丙酮。在室溫不停地鏟刮下，該溶液慢慢析出結(jié)晶。用偏光顯微鏡觀察表明該產(chǎn)物是晶性的。另一方面，將563mgSCE-2787結(jié)晶溶于1NHCl，然后在攪拌下緩慢加入4ml丙酮至該溶液中。將上面得到的結(jié)晶作為晶種在室溫加到該混合物中以逐漸產(chǎn)生結(jié)晶。減壓過(guò)濾得到的結(jié)晶，然后用丙酮洗滌，減壓干燥，得到280mgSCE-2787(HCl)丙酮溶劑化物結(jié)晶。該產(chǎn)物濕度為2.6%，丙酮含量為8.0%實(shí)施例14通過(guò)濕潤(rùn)法除去SCE-2787(HCl)乙醇溶劑化物中溶劑將類似于實(shí)施例4方法制備的3.0g SCE-2787(HCl)乙醇溶劑化物結(jié)晶(乙醇含量9.9%，濕度，0.83%)置入直徑25mm豎式圓柱形玻璃濾器上，然后先將氮?dú)鈿饬髟?8℃通過(guò)水層濕潤(rùn)，再通過(guò)結(jié)晶層和過(guò)濾器，費(fèi)時(shí)3小時(shí)，從而除去溶劑得到3.0g SCE-2787(HCl)結(jié)晶，圖11表示的是粉末X-射線衍射圖(CuXα，50KV，100mA)。該產(chǎn)物濕度為13.7%，氣相色譜表明乙醇?xì)堄嗔坎欢嘤?.01%。
權(quán)利要求
1.7β-(Z)-2(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-(1-咪唑并[1，2-b]-噠嗪鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽鹽酸鹽或它的溶劑化物結(jié)晶。
2.權(quán)項(xiàng)1要求的結(jié)晶在粉末X-射線衍射圖的點(diǎn)陣間距(d)14.2，7.4，4.9，4.7，4.1，3.8，3.7，3.5，3.4，3.3處顯示出特征峰。
3.權(quán)項(xiàng)1要求的結(jié)晶在粉末X-射線衍射圖的點(diǎn)陣間距(d)8.7，6.5，5.4，4.2，3.6，3.4處顯示特征峰。
4.權(quán)項(xiàng)1要求的結(jié)晶在粉末X-射線衍射圖的點(diǎn)陣間距(d)7.3，7.0，6.6，5.3，4.9，4.8，4.0，3.6，3.4處顯示特征峰。
5.制備7β-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-(1-咪唑并〔1，2-b〕-噠嗪鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽鹽酸鹽或它的溶劑化物的結(jié)晶方法，其特征在于將7β-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-(1-咪唑并〔1，2-b〕-噠嗪鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽與溶在含有水和親水有機(jī)溶劑介質(zhì)中的鹽酸反應(yīng)，收集得到的結(jié)晶。
6.根據(jù)權(quán)項(xiàng)5要求的方法，其中，再除去收集的結(jié)晶中的有機(jī)溶劑。
7.制備7β-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-(1-咪唑并〔1，2-b〕-噠嗪鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽鹽酸鹽結(jié)晶的方法，其特征在于將固體7β-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基-亞氨基乙酰氨基〕-3-(1-咪唑并〔1，2-b〕-噠嗪鎓)-甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽與氣態(tài)氯化氫反應(yīng)。
8.權(quán)項(xiàng)5要求的方法，其中有機(jī)溶劑是丙酮或乙醇。
9.權(quán)項(xiàng)5要求的方法，其中溶劑可通過(guò)濕潤(rùn)法去除，該方法中將濕潤(rùn)的空氣或氮?dú)馔ㄟ^(guò)氯化氫的有機(jī)溶劑的溶劑化物。
10.權(quán)項(xiàng)5要求的方法，其中溶劑可通過(guò)超臨界流體提取法除去。
全文摘要
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-(1-咪唑并[1，2-b]-噠嗪)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽鹽酸鹽或它的溶劑化物的結(jié)晶，該結(jié)晶是穩(wěn)定的并改善了水中溶解度，可用作優(yōu)良的抗菌藥物。
文檔編號(hào)A61K31/546GK1034727SQ8810830
公開日1989年8月16日 申請(qǐng)日期1988年12月3日 優(yōu)先權(quán)日1987年12月4日
發(fā)明者前田祥治, 水野行雄, 中谷昭, 山野光久 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社