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具有多種藥物的聚谷氨酸鹽結(jié)合物和聚谷氨酸鹽-氨基酸結(jié)合物的制作方法

文檔序號(hào):1143844閱讀:591來源:國知局
專利名稱:具有多種藥物的聚谷氨酸鹽結(jié)合物和聚谷氨酸鹽-氨基酸結(jié)合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本文大體上公開了其上結(jié)合有多種藥物的生物相容性聚合物。本文描述的聚合物 結(jié)合物能夠用于多種藥物、生物分子和顯像劑遞送應(yīng)用。還公開了使用聚合物結(jié)合物治療 個(gè)體、診斷個(gè)體和/或使個(gè)體顯像的方法。
相關(guān)領(lǐng)域描述 已經(jīng)使用了多種體系來遞送藥物、生物分子和顯像劑。例如,這樣的體系包括膠 囊、脂質(zhì)體、微粒、納米顆粒和聚合物。 已經(jīng)表征和研究了多種基于聚酯的生物可降解體系。聚乳酸(PLA)、聚羥基乙酸 及其共聚物聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)是在藥物遞送應(yīng)用的設(shè)計(jì)和性能發(fā)明被充 分表征的生物材料的一些實(shí)例。參見Uhrich, K. E. ;Cannizzaro, S. M. ;Langer, R. S. and Shakeshelf,K. M. "Polymeric Systems for Controlled Drug Release (用于藥物控釋的聚 合物體系),"Chem. Rev. 1999, 99, 3181-3198禾卩Panyam J, Labhasetwar V. "Biodegradable nanoparticles for drug and gene delivery to cells andtissue (用于向細(xì)胞禾口組織遞 送藥物和基因的生物可降解的納米顆粒),"Adv. Drug. Deliv. Rev. 2003, 55, 329-47。另外, 已經(jīng)廣泛使用甲基丙烯酸2-羥基丙酯(HPMA)以產(chǎn)生應(yīng)用于藥物遞送的聚合物。也已經(jīng)研 究了基于聚原酸酯的生物可降解體系。參見Heller,J. ;Barr, J. ;Ng, S. Y. ;Abdellauoi, K.S. and Gurny,R. "Poly (ortho esters) :synthesis,characterization,properties and uses(聚(原酸酯):合成、表征、性質(zhì)和用途)."Adv. Drug Del. Rev. 2002, 54, 1015-1039。 也已經(jīng)研究了聚酐體系。這樣的聚酐體系通常是生物相容性的并且可以在體內(nèi)降解成相對(duì) 無毒的化合物,該化合物作為代謝物從身體消除。參見K咖ar,N. ;Langer, R. S. and Domb, A. J."Polyanhydrides :an overview (聚酐綜述),"Adv. Drug Del. Rev. 2002, 54, 889-91 。
基于氨基酸的聚合物也已經(jīng)被視為新生物材料的潛在來源。已經(jīng)研究了具有良 好生物相容性的聚氨基酸用于遞送低分子量化合物。已經(jīng)確認(rèn)了較少數(shù)量的聚谷氨酸和 共聚物作為藥物遞送的候選材料。參見Bourke, S丄and Kohn, J. "Polymers derived from the amino acidL—tyrosine :polycarbonates, polyarylates and copolymers withpoly (ethylene glycol)(衍生自氨基酸L_酪氨酸的聚合物聚碳酸酯、多芳基化物以 及與聚(乙二醇)的共聚物)."Adv. Drug Del. Rev. , 2003, 55, 447-466。
所給予的疏水性抗癌藥、治療蛋白和多肽的生物利用度通常很低。這樣的低生物 利用度可能是由于疏水性藥物和水溶液的雙相溶液的不相容性和/或這些分子通過酶降 解從血液循環(huán)的快速消除。增加所給予蛋白及其它小分子藥劑的有效性的一項(xiàng)技術(shù)需要將
11CN 101707869 A 所給予藥劑與諸如聚乙二醇("PEG")分子的聚合物結(jié)合,這能夠在體內(nèi)提供保護(hù)以防止酶 降解。這樣的"PEG化(PEGylation)"通??筛纳蒲h(huán)時(shí)間,并因此改善所給予藥劑的生物 利用度。 然而,PEG在某些方面有缺點(diǎn)。例如,因?yàn)镻EG是線形聚合物,與支化聚合物相比, 由PEG提供的空間保護(hù)有限。PEG的另一缺點(diǎn)是它通常容易在其兩端衍生化。這會(huì)限制能 夠與PEG結(jié)合的其它官能分子(例如有助于向特定組織遞送蛋白或藥物的那些分子)的數(shù) 目。 聚谷氨酸(PGA)是使疏水性抗癌藥增溶所選擇的另一聚合物。已經(jīng)報(bào)道了 與PGA結(jié)合的多禾中抗癌藥。見Chun Li. "Poly (L_glutamicacid)—anticancer drug conjugates (聚(L_谷氨酸)_抗癌藥結(jié)合物)."Adv. Drug Del. Rev. , 2002, 54, 695-713。 然而,目前FDA均未批準(zhǔn)。 從太平洋紫杉樹(Pacific Yew tree)的樹皮中提取的紫杉醇是FDA批準(zhǔn)用于治 療卵巢癌禾口乳腺癌的藥物。Wani et al. "Plant antitumoragents. VI. The isolation and structure of texol, a novel antileukemic Mid肌tit咖or agent from Taxus brevifolia(植物抗腫瘤劑.VI.來自紅豆杉(Taxus brevifolia)的新穎的抗白血病和抗 腫瘤劑紫杉酚的分離和結(jié)構(gòu)),"J.Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2325-7。然而,類似于其它抗癌 藥,由于其疏水性和在水溶液中的難溶性,紫杉醇的生物利用度也低。使紫杉醇增溶的一種 方式是將其配制在Cremophor-EL和無水乙醇(1 : 1, v/v)的混合物中。Sparreboom et al. "Cremophor EL_mediated Alterationof Paclitaxel Distribution in Human Blood: Clinical Pharmacokineticlmplications (Cremophor EL_介導(dǎo)的紫杉醇在人類血液中分 布的改變臨床藥物動(dòng)力學(xué)影響)."Cancer Research, 1999, 59, 1454-1457)。該制劑目前 被作為TaxO產(chǎn)(Bristol-Myers Squibb)上市。使紫杉醇增溶的另一方法是通過使用高速 剪切均化進(jìn)行乳化。Constantinides et al. "Formulation Development and Antitumor Activity of a Filter-SterilizableEmulsion of Paclitaxel (可過濾滅菌的紫杉醇 乳劑的制劑開發(fā)和抗腫瘤活性),"Pharmaceutical Research 2000, 17, 175-182。最近, 已經(jīng)在若干臨床試驗(yàn)中提出聚合物-紫杉醇結(jié)合物。Ruth Duncan "The Dawning eraof polymer therapeutics (聚合物療法的黎明時(shí)分),,,Nature ReviewsDrug Discovery 2003, 2, 347-360。更近地,已經(jīng)將紫杉醇與人白蛋白配制成納米顆粒并用于臨床研究。 Damascelli et al. "Intraarterialchemotherapy with polyoxyethylated castor oil free paclitaxel, incorporated in albumin nanoparticles(ABI-007) :Phase II study ofpatients with squamous cell carcinoma of the head and neck and analcanal : preliminary evidence of clinical activity (用并入至lj白蛋白納米顆粒(ABI—007)中 的不含聚氧乙烯化蓖麻油的紫杉醇進(jìn)行的動(dòng)脈內(nèi)化療頭頸和肛管鱗狀細(xì)胞癌患者的II 期石開究臨床活性的初步證據(jù))."Cancer,2001,92,2592-602和Ibrahim et al. "Phase I andpharmacokinetic study of ABI—007, a Cremophor_free, protein—stabilized, nanoparticle formulation of paclitaxel (不含Cremophor、蛋白穩(wěn)定的紫杉醇納米顆粒 制劑ABI-007的I期和藥物動(dòng)力學(xué)研究),"Clin. CancerRes. 2002,8, 1038-44。目前該制 齊ll被作為Abraxane㊣(AmericanPharmaceutical Partners, Inc.)上市。
磁共振成像(MRI)是疾病的診斷和分級(jí)中的重要工具,因?yàn)樗欠乔秩牒头禽椛?br> 12的,參見Bulte et al. "Magnetic resonance microscopy andhistology of the CNS(CNS 的磁共振顯微術(shù)和組織學(xué)),"Trends inBiotechnology, 2002, 20, S24-S28)。雖然能夠獲 得組織的圖像,但是具有造影劑的MRI顯著改善其分辨率。然而,適用于MRI造影劑的順磁 性金屬離子通常有毒。降低毒性的方法之一是將這些金屬離子與諸如二亞乙基三胺五乙 酸鹽分子(DTPA)的多配位基分子螯合。FDA在1988年批準(zhǔn)Gd-DTPA用于臨床使用,并且
其目前被作為]^&經(jīng)116¥〖81@上市。其它的Gd-螯合物被FDA批準(zhǔn)并上市,而多種其它的在 開發(fā)之中。參見Caravan et al. "Gadolinium(III) Chelates as MRI Contrast Agents: Structure, Dynamics, and Applications (作為MRI造影劑的禮(III)螯合物結(jié)構(gòu)、動(dòng)力 學(xué)和應(yīng)用),"Chem. Rev. 1999, 99, 2293-2352。 然而,由于缺乏特異性,Gd-DTPA用于靶向腫瘤組織并不理想。在經(jīng)由IV注射給 予Gd-DTPA時(shí),其自發(fā)并迅速地?cái)U(kuò)散到組織的血管外間隙。因此,通常需要大量造影劑以產(chǎn) 生適當(dāng)?shù)膶?duì)比度圖像。此外,它經(jīng)由腎臟過濾很快消除。為了避免擴(kuò)散和過濾,已經(jīng)開發(fā)了 大分子MRI造景》齊U。參見Caravan et al. "Gadolini咖(III)Chelates as MRIContrast Agents :St潔ture, Dynamics, and Applications (作為MRI造景細(xì)的禮(III)螯合物 結(jié)構(gòu)、動(dòng)力學(xué)和應(yīng)用),"Chem. Rev. 1999,99, 2293-2352。這些大分子-MRI造影劑包括蛋 白-MRI螯合物、多糖-MRI螯合物和聚合物-MRI螯合物。參見Lauffer et al. "Pr印aration andWater Relaxation Properties of Proteins Labeled with Paramagnetic MetalChelates(用順磁性金屬螯合物標(biāo)記的蛋白的制備和水弛豫性質(zhì)),"Magn. Reson. Imaging 1985,3,11_16 ;Sirlin et al. "Gadolinium_DTPA_Dextran :A Macromolecular MR Blood Pool ContrastAgent (禮-DTPA-右旋糖苷大分子MR血池造影劑),"Acad. Radiol. 2004,11,1361-1369 ;Lu et al. "Poly (L-glutamic acid)Gd (III)-DOTAConjugate with a Degradable Spacer for Magnetic Resonance Imaging(用于石茲共振成像的具 有可降解間隔臂的聚(L-谷氨酸)Gd(III)-D0TA結(jié)合物),"Bioconjugate Chem. 2003, 14, 715-719 s以及Wen et al. "Synthesisand Characterization of Poly (X_glutamic acid) Gadolinium Chelate :ANew Biodegradable MRI Contrast Agent (聚(L_谷氨酸) 釓螯合物的合成與表征新的生物可降解的MRI造影劑),"Bioconjugate Chem. 2004, 15, 1408-1415。 最近,已經(jīng)開發(fā)了組織特異性MRI造影齊U。 參見Weinmann et al. "Tissue-specific MR contrast agents (組織特異性MR造影劑)."Eur. J. Radiol. 2003,46,33-44。然而,尚未在臨床應(yīng)用中報(bào)導(dǎo)腫瘤特異性MRI造影劑。已經(jīng)報(bào)導(dǎo) 了納米尺寸顆粒經(jīng)由增強(qiáng)的滲透和滯留(EPR)效果而靶向腫瘤組織。參見Bra皿on-P印pas et al. "Nanoparticle and targetedsystems for cancer therapy (用于癌癥治療的納米 顆粒和耙向體系) " ADDR, 2004, 56, 1649-1659)。
發(fā)明概述 相對(duì)疏水的顯像劑和藥物(例如某些疏水性抗癌藥、治療蛋白和多肽)通常生物 利用度低。人們相信該問題至少部分是由于這些顯像劑和藥物在水體系中的溶解性差。某 些可以酶降解的藥物生物利用度也低,因?yàn)樗鼈冊(cè)谘h(huán)系統(tǒng)中降解較快而導(dǎo)致從身體快速 消除。 本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)能夠與多種諸如顯像劑、耙向藥劑、穩(wěn)定劑和/或藥物的藥劑
13結(jié)合的一系列新穎的聚谷氨酸鹽結(jié)合物和/或聚谷氨酸鹽_氨基酸結(jié)合物。在某些實(shí)施方 案中,聚合物和所得結(jié)合物優(yōu)先在某些組織(如腫瘤組織)和/或某些受體中積聚,因此能 夠用于向身體的特定部分(如腫瘤)遞送藥物(如抗癌藥)和/或顯像劑。在一實(shí)施方案 中,聚合物結(jié)合物包含含有第一藥物的基團(tuán)和含有第二藥物的基團(tuán),其中第一藥物和第二 藥物不同。在一實(shí)施方案中,聚合物和/或所得聚合物結(jié)合物形成納米顆粒,所述納米顆粒 通過將顯像劑、靶向藥劑、磁共振顯像劑和/或藥物以分子水平分散而使其在水體系中有 效增溶,從而增加功能性和/或生物利用度。 本文所述的實(shí)施方案涉及能夠包含本文所述的通式(I)重復(fù)單元、通式(II)重復(fù) 單元、通式(III)重復(fù)單元、通式(IV)重復(fù)單元、通式(V)重復(fù)單元和/或通式(VI)重復(fù) 單元的聚合物結(jié)合物,其中每一 A1、 A2、 A3、 A4、 A5和A6能夠獨(dú)立地為氧或NR7,其中R7能夠 是氫或C卜4烷基;其中每一 W、R^R^I^、R5和R6能夠獨(dú)立地選自氫、C卜1Q烷基、Ce—2。芳基、銨 基、堿金屬、多齒配體、具有受保護(hù)的氧原子的多齒配體前體、包含藥物的基團(tuán)、包含靶向藥 劑的基團(tuán)、包含光學(xué)顯像劑的基團(tuán)、包含磁共振顯像劑的基團(tuán)和包含穩(wěn)定劑的基團(tuán);m、 n和 o能夠各自獨(dú)立地為1或2 ;p、q、r、s、t和u各自獨(dú)立地為0或> l,其中p、q、r、s、t和u 的和為2或更高;并且條件是R1、 R2、 R3、 R4、 R5和R6中至少之一是包含第一藥物的基團(tuán),R1、 R2、 R3、 R4、 R5和R6中至少之一是包含第二藥物的基團(tuán),其中第一藥物和第二藥物不同。
本文所述的另一實(shí)施方案涉及制備本文所述的聚合物結(jié)合物的方法,其能夠包括 使包含本文所述的通式(VII)重復(fù)單元和/或通式(VIII)重復(fù)單元的聚合反應(yīng)物溶解或 部分溶解在溶劑中以形成溶解或部分溶解的聚合反應(yīng)物,其中z能夠獨(dú)立地為1或2 ;A7和 每一A8能夠是氧;并且I^和每一R"能夠各自獨(dú)立地選自氫、銨和堿金屬;以及使溶解或部 分溶解的聚合反應(yīng)物與第二反應(yīng)物和第三反應(yīng)物反應(yīng),其中第二反應(yīng)物包含第一藥物并且 第三反應(yīng)物包含第二藥物。 本文所述的另一實(shí)施方案涉及包含本文所述的聚合物結(jié)合物,并進(jìn)一步包含選自 藥物可接受的賦形劑、載體和稀釋劑中的至少一種的組合物。 本文所述的另一實(shí)施方案涉及治療或改善疾病或疾病狀態(tài)的方法,其能夠包括向 有需要的哺乳動(dòng)物給予有效量的本文所述的聚合物結(jié)合物。 本文所述的某些實(shí)施方案涉及診斷疾病或疾病狀態(tài)的方法,其能夠包括向有需要 的哺乳動(dòng)物給予有效量的本文所述的聚合物結(jié)合物。 本文所述的另一實(shí)施方案涉及使部分組織成像的方法,其能夠包括使部分組織與
有效量的本文所述的聚合物結(jié)合物接觸。 下面將更詳細(xì)地描述這些和其它實(shí)施方案。 附圖簡述

圖1示意性例示包含一種類型藥物的聚合物結(jié)合物。
圖2示意性例示包含多種藥物的聚合物結(jié)合物。 圖3例示制備包含多種藥物的聚合物結(jié)合物的反應(yīng)方案。 圖4例示制備包含多種藥物的聚合物結(jié)合物的另一反應(yīng)方案。 圖5例示制備具有紫杉醇的聚谷氨酸結(jié)合物的反應(yīng)方案。 圖6例示制備具有紫杉醇和阿霉素的聚谷氨酸結(jié)合物的反應(yīng)方案。 圖7例示制備具有紫杉醇和喜樹堿的聚谷氨酸結(jié)合物的反應(yīng)方案。
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圖8例示制備具有紫杉醇、阿霉素和喜樹堿的聚谷氨酸結(jié)合物的反應(yīng)方案。 圖9例示制備具有紫杉醇的聚谷氨酸氨基酸結(jié)合物的反應(yīng)方案。 圖10例示制備具有紫杉醇和阿霉素的聚谷氨酸氨基酸結(jié)合物的反應(yīng)方案。 圖11例示制備具有紫杉醇和喜樹堿的聚谷氨酸氨基酸結(jié)合物的反應(yīng)方案。 圖12例示制備具有紫杉醇、阿霉素和喜樹堿的聚谷氨酸氨基酸結(jié)合物的反應(yīng)方案。 優(yōu)選實(shí)施方案詳述 除非另外指明,本文使用的所有技術(shù)術(shù)語和科學(xué)術(shù)語與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常 理解的意思相同。除非另外指明,本文引用的所有專利、申請(qǐng)、已公開的申請(qǐng)和其它出版物 以引用的方式整體并入本文。如果本文的術(shù)語存在多種定義,除非另外指明,本節(jié)中的那些 定義占優(yōu)勢(shì)。 術(shù)語"酯"以其通常的含義在本文中使用,并因此包括具有式_(R)n-C00R'的化學(xué) 部分,其中R和R'獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基(通過環(huán)碳連接)和雜脂環(huán)基(通 過環(huán)碳連接),并且其中n是0或1 。 術(shù)語"酰胺"以其通常的含義在本文中使用,并因此包括具有式-(R)n-C(O)NHR' 或-(R)n-NHC(0)R'的化學(xué)部分,其中R和R'獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基(通過 環(huán)碳連接)和雜脂環(huán)基(通過環(huán)碳連接),并且其中n是0或1。酰胺可以包含在與本文所 述的藥物分子連接的氨基酸或肽分子中,從而形成前藥。 本文公開的化合物上的任何胺、羥基或羧基側(cè)鏈能夠被酯化或酰胺化。用來實(shí) 現(xiàn)該目標(biāo)的操作和具體基團(tuán)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的,并能夠容易地在諸如Greene and Wuts, Protective Groups in OrganicSynthesis (有機(jī)合成中的保護(hù)基),3rd Ed. , John Wiley & Sons, New York, NY, 1999的參考文獻(xiàn)來源中找到,將其整體并入本文。
本文使用的"烷基"是指包含完全飽和(無雙鍵和三鍵)的烴基的直鏈或支鏈烴 鏈。烷基可以具有1至20個(gè)碳原子(每當(dāng)本文中出現(xiàn)諸如"1至20"的數(shù)字范圍時(shí)是指給 定范圍內(nèi)的每一整數(shù);例如"l至20個(gè)碳原子"意指烷基可以由1個(gè)碳原子、2個(gè)碳原子、3 個(gè)碳原子等直至并包括20個(gè)碳原子組成,盡管本定義也包括沒有指定數(shù)字范圍的術(shù)語"烷 基"的情況)。烷基還可以是具有1至10個(gè)碳原子的中等大小的烷基。烷基還能夠是具有
l至5個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。可以將化合物的烷基指定為"c「c;烷基"或類似的指定。僅以
實(shí)例的方式,"Q-Q烷基"表明在烷基鏈中存在一至四個(gè)碳原子,即烷基鏈選自甲基、乙基、 丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但決不限于甲基、乙基、丙 基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。 烷基可以被取代或不被取代。當(dāng)被取代時(shí),取代基是一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自 以下的基團(tuán)烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、芳烷基、雜芳烷 基、(雜脂環(huán)基)烷基、羥基、受保護(hù)的羥基、烷氧基、芳氧基、?;?、S旨、巰基、烷基硫代、芳基 硫代、氰基、卣素、羰基、硫代羰基、0-氨基甲?;-氨基甲酰基、0-疏代氨基甲?;?、N-硫 代氨基甲?;?、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、受保護(hù)的C-羧 基、0-羧基、異氰酸根合、氰硫基、異氰硫基、硝基、甲硅烷基、烴硫基、亞硫酰基、磺酰基、鹵 代烷基(如單、雙和三鹵代烷基)、鹵代烷氧基(如單、雙和三鹵代烷氧基)、三鹵代甲磺酰 基、三鹵代甲磺酰氨基和包括單取代和雙取代氨基的氨基,及其受保護(hù)的衍生物。每當(dāng)取代
15基被描述為"任選取代的"時(shí),該取代基可以被上述取代基之一取代。 本文使用的"芳基"是指具有充分離域電子體系的碳環(huán)(所有碳)單環(huán)或多環(huán) 芳香環(huán)體系。芳基的實(shí)例包括但不限于苯、萘和奧。本發(fā)明的芳基可以被取代或不被取代。 當(dāng)被取代時(shí),除非另外指明取代基,氫原子被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下基團(tuán)的取代基取 代烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、 (雜脂環(huán)基)烷基、羥基、受保護(hù)的羥基、烷氧基、芳氧基、?;Ⅴ?、巰基、氰基、卣素、硫代羰 基、0-氨基甲?;-氨基甲?;?、0-硫代氨基甲?;?、N-硫代氨基甲?;-酰氨基、 N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、受保護(hù)的C-羧基、0-羧基、異氰酸根合、氰 硫基、異硫氰基、硝基、甲硅烷基、烴硫基、亞硫酰基、磺?;?、卣代烷基(如單、雙和三卣代 烷基)、鹵代烷氧基(如單、雙和三鹵代烷氧基)、三鹵代甲磺?;?、三鹵代甲磺酰氨基和包 括單取代和雙取代氨基的氨基,及其受保護(hù)的衍生物。"順磁性金屬螯合物"是其中配體與順磁性金屬離子結(jié)合的配合物。實(shí)例包括但 不限于1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-l,4,7,10-四乙酸(DOTA)-Gd(III)、 DOTA-釔-88、 DOTA-銦-111 、 二亞乙基三胺五乙酸(DTPA) -Gd (111) 、 DTPA-紀(jì)-88、 DTPA-銦_111 。
"多齒配體"是能夠通過兩個(gè)或更多個(gè)連接點(diǎn)將本身通過例如配位共價(jià)鍵與金屬 離子結(jié)合的配體。多齒配體的實(shí)例包括但不限于二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)、四氮雜環(huán) 十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)、 (1,2-乙二胺)四乙酸鹽(EDTA)、乙二胺、2, 2'-聯(lián)吡 啶(bipy)、l,10-菲咯啉(phen)、l,2-雙(二苯基膦)乙烷(DPPE) 、2,4_戊烷二酮(acac) 和乙二酸鹽(ox)。"具有受保護(hù)的氧原子的多齒配體前體"是包含用適當(dāng)保護(hù)基保護(hù)的氧原子的多 齒配體,所述氧原子如羧基的單鍵結(jié)合的氧原子。適當(dāng)?shù)谋Wo(hù)基包括但不限于低級(jí)烷基、芐 基和甲硅烷基。"穩(wěn)定劑"是通過使載體-藥物結(jié)合物更耐水解酶和免疫原性更低以提高其在體內(nèi)
的生物利用度和/或延長半衰期的取代基。示例性穩(wěn)定劑是聚乙二醇(PEG)。 應(yīng)當(dāng)理解,在具有一個(gè)或多個(gè)手性中心的本文所述的任何化合物中,如果沒有清
楚地指明絕對(duì)立體化學(xué),則每一中心可以獨(dú)立地為R-構(gòu)型或S-構(gòu)型或其混合物。因此,本
文提供的化合物可以是光學(xué)純或立體異構(gòu)混合物。此外,應(yīng)當(dāng)理解,在具有一個(gè)或多個(gè)產(chǎn)生
能夠被定義為E或Z的幾何異構(gòu)體的雙鍵的本文所述的任何化合物中,每一雙鍵可以獨(dú)立
為E或Z或其混合物。類似地,還旨在包括所有互變異構(gòu)形式。 一實(shí)施方案提供包含選自通式(1)、 (11)、 (III) 、 (IV) 、 (V)和(VI)中至少一種重
復(fù)單元的聚合物結(jié)合物
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其中,每一 A\A2、 A3、 A4、 A5和A6能夠獨(dú)立地為氧或NR7,其中R7能夠是氫或C卜4烷 基海一 R1、 R2、 R3、 R4、 R5和R6能夠獨(dú)立地選自氫、(V1Q烷基、C6—2。芳基、銨基、堿金屬、多齒 配體、具有受保護(hù)的氧原子的多齒配體前體、包含藥物的基團(tuán)、包含靶向藥劑的基團(tuán)、包含 光學(xué)顯像劑的基團(tuán)、包含磁共振顯像劑的基團(tuán)和包含穩(wěn)定劑的基團(tuán);m、n和o能夠各自獨(dú)立 地為1或2 ;p、q、r、s、t和u能夠各自獨(dú)立地為0或> 1,其中p、 q、r、 s、 t和u的和為2或 更高;并且條件是R1、 R2、 R3、 R4、 R5和R6中至少之一是包含第一藥物的基團(tuán),R1、 R2、 R3、 R4、 R5 和R6中至少之一是包含第二藥物的基團(tuán),其中第一藥物與第二藥物不同。
在本文所述聚合物結(jié)合物中存在的諸如通式(I) 、 (II) 、 (III) 、 (IV) 、 (V)和(VI) 的重復(fù)單元的相對(duì)比例能夠在寬范圍內(nèi)變化。在一實(shí)施方案中,P+q為2或更高;并且r、 s、t和u為0。在一實(shí)施方案中,s+t為2或更高;并且p、q、r和u為0。在一實(shí)施方案中, p+q+r為3或更高;并且s、 t和u為0。在一實(shí)施方案中,s+t+u為3或更高;并且q、 r和 u為0。在一實(shí)施方案中,p+s為2或更高;并且q、 r、 t和u為0。在一實(shí)施方案中,p+q+s 為3或更高;并且r、 t和u為0。在一實(shí)施方案中,p+s+t為3或更高;并且q、r和t為0。 在一實(shí)施方案中,P+q+s+t為4或更高;并且r和u為0。在一實(shí)施方案中,p+q+r+s+t為5 或更高;并且u為O。在一實(shí)施方案中,p+q+s+t+u為5或更高;并且r為0。在一實(shí)施方案 中,p+q+r+s+t+u為6或更高。 多種不同類型的藥物可以用于第一藥物。在一實(shí)施方案中,第一藥物能夠是第一 疏水性藥物。在一實(shí)施方案中,第一疏水性藥物能夠包括抗癌藥。在一實(shí)施方案中,抗癌藥 能夠選自紫杉烷、喜樹堿類和蒽環(huán)類。在一實(shí)施方案中,紫杉烷能夠是紫杉醇或多西紫杉
H
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II
匿C——CH—W I
I
CH2
I
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、R1
CH2 I
CH2 I
、3 (III)
CH一N
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I l一 c
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o=c
4
17醇。在一實(shí)施方案中,紫杉烷能夠是紫杉醇。在其中第一疏水性藥物包括紫杉醇的一實(shí)施 方案中,紫杉醇能夠在與紫杉醇的C2' _碳連接的氧原子處與通式(I) 、 (II) 、 (III) 、 (IV)、 (V)和/或(VI)的重復(fù)單元連接或結(jié)合。在另一實(shí)施方案中,紫杉醇能夠在與紫杉醇C7-碳 連接的氧原子處與通式(1)、 (11)、 (III) 、 (IV) 、 (V)和/或(VI)的重復(fù)單元連接或結(jié)合。 在一實(shí)施方案中,喜樹堿類能夠是喜樹堿。在一實(shí)施方案中,蒽環(huán)類能夠是阿霉素。
多種不同類型的藥物可以用于第二藥物。在一實(shí)施方案中,第二藥物能夠是第二 疏水性藥物。在一實(shí)施方案中,第二疏水性藥物能夠包括抗癌藥。在一實(shí)施方案中,抗癌藥 能夠選自紫杉烷、喜樹堿類和蒽環(huán)類。在一實(shí)施方案中,紫杉烷能夠選自紫杉醇或多西紫杉 醇。在一實(shí)施方案中,紫杉烷能夠是紫杉醇。在其中第二疏水性藥物包括紫杉醇的一實(shí)施方 案中,紫杉醇能夠在與紫杉醇C2'-碳連接的氧原子處與通式(1)、 (11)、 (III)、 (IV)、 (V) 和/或(VI)的重復(fù)單元連接或結(jié)合。在另一實(shí)施方案中,紫杉醇能夠在與紫杉醇C7-碳連 接的氧原子處與通式(I) 、 (II) 、 (III) 、 (IV) 、 (V)和/或(VI)的重復(fù)單元連接或結(jié)合。在 一實(shí)施方案中,喜樹堿類能夠是喜樹堿。在一實(shí)施方案中,蒽環(huán)類能夠是阿霉素。
圖1示意性例示其中聚合物結(jié)合物包含其上連接的單一類型藥物的實(shí)施方案。可 以通過多種類型的聚合材料表示的聚合物結(jié)合物包含多個(gè)能夠與諸如紫杉醇、阿霉素或喜 樹堿的藥物結(jié)合的側(cè)支。 圖2示意性例示其中聚合物結(jié)合物包含其上連接的高至三種類型藥物的實(shí)施方 案。聚合物結(jié)合物可以通過多種類型的聚合材料表示。例如,諸如聚谷氨酸的聚氨基酸及 其相關(guān)鹽可以用于形成本文所述的聚合物結(jié)合物。另外,諸如聚谷氨谷氨酸的聚氨基氨基 酸及其相關(guān)鹽可以用于形成本文所述的聚合物結(jié)合物。另外,聚氨基酸和聚氨基氨基酸的 共聚物及其相關(guān)鹽可以用于形成本文所述的聚合物結(jié)合物。連接多種藥物能夠允許疾病或 病癥的聯(lián)合治療,例如癌癥。例如,諸如紫杉醇和多西紫杉醇的紫杉烷、諸如喜樹堿的喜樹 堿類和諸如阿霉素的蒽環(huán)類的任何組合可以與本文所述的聚合物結(jié)合。
與聚合物結(jié)合的第一藥物的量可以在寬范圍內(nèi)變化。在一實(shí)施方案中,基于第一 藥物與聚合物結(jié)合物的質(zhì)量比(第一藥物在聚合物結(jié)合物中所占的重量),聚合物結(jié)合物 能夠包含約0.5%至約50% (重量/重量)的第一藥物。在一實(shí)施方案中,基于第一藥物 與聚合物結(jié)合物的質(zhì)量比,聚合物結(jié)合物能夠包含約1%至約40% (重量/重量)的第一 藥物。在一實(shí)施方案中,基于第一藥物與聚合物結(jié)合物的質(zhì)量比,聚合物結(jié)合物能夠包含約 1%至約30% (重量/重量)的第一藥物。在一實(shí)施方案中,基于第一藥物與聚合物結(jié)合物 的質(zhì)量比,聚合物結(jié)合物能夠包含約1%至約20% (重量/重量)的第一藥物。在一實(shí)施方 案中,基于第一藥物與聚合物結(jié)合物的質(zhì)量比,聚合物結(jié)合物能夠包含約1%至約10% (重 量/重量)的第一藥物。 與聚合物結(jié)合的第二藥物的量可以在寬范圍內(nèi)變化。在一實(shí)施方案中,基于第二 藥物與聚合物結(jié)合物的質(zhì)量比(第二藥物在聚合物結(jié)合物中所占的重量),聚合物結(jié)合物 能夠包含約0.5%至約50% (重量/重量)的第二藥物。在一實(shí)施方案中,基于第二藥物 與聚合物結(jié)合物的質(zhì)量比,聚合物結(jié)合物能夠包含約1%至約40% (重量/重量)的第二 藥物。在一實(shí)施方案中,基于第二藥物與聚合物結(jié)合物的質(zhì)量比,聚合物結(jié)合物能夠包含約 1%至約30% (重量/重量)的第二藥物。在一實(shí)施方案中,基于第二藥物與聚合物結(jié)合物 的質(zhì)量比,聚合物結(jié)合物能夠包含約1%至約20% (重量/重量)的第二藥物。在一實(shí)施方
18案中,基于第二藥物與聚合物結(jié)合物的質(zhì)量比,聚合物結(jié)合物能夠包含約1%至約10% (重 量/重量)的第二藥物。 與聚合物結(jié)合的第一藥物和第二藥物的總量可以在寬范圍內(nèi)變化。在一實(shí)施方案 中,基于藥物與聚合物結(jié)合物的質(zhì)量比(藥物在聚合物結(jié)合物中所占的重量),聚合物結(jié)合 物能夠包含總量約1%至約50% (重量/重量)的第一藥物和第二藥物。在一實(shí)施方案中, 基于藥物與聚合物結(jié)合物的質(zhì)量比,聚合物結(jié)合物包含總量約1%至約40% (重量/重量) 的第一藥物和第二藥物。在一實(shí)施方案中,基于藥物與聚合物結(jié)合物的質(zhì)量比,聚合物結(jié)合 物包含總量約1%至約30% (重量/重量)的第一藥物和第二藥物。在一實(shí)施方案中,基 于藥物與聚合物結(jié)合物的質(zhì)量比,聚合物結(jié)合物能夠包含總量約1%至約20% (重量/重 量)的第一藥物和第二藥物。在一實(shí)施方案中,基于藥物與聚合物結(jié)合物的質(zhì)量比,聚合物 結(jié)合物能夠包含總量約1%至約10% (重量/重量)的第一藥物和第二藥物。
在一實(shí)施方案中,每一 R1、 R2、 R3、 R4、 R5和R6能夠獨(dú)立地為包含藥劑的基團(tuán)??梢?使用多種類型的藥劑。例如,藥劑可以選自靶向藥劑、光學(xué)顯像劑、磁共振顯像劑和穩(wěn)定劑。
藥劑可以包含任何類型的活性化合物。在一實(shí)施方案中,藥劑能夠包含光學(xué)顯像 劑。在一實(shí)施方案中,光學(xué)顯像劑能夠是選自以下的一種或多種吖啶染料、香豆素染料、 若丹明染料、咕噸染料、花青染料和芘染料。例如,具體的光學(xué)顯像劑可以包括德克薩斯紅、 Alexa Fluor⑧染料、BODIPY⑧染料、熒光素、Oregon Green⑧染料和RhodamineGreen 染料,其可商購或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法容易地制備。 在一實(shí)施方案中,藥劑能夠包括靶向藥劑。在一實(shí)施方案中,靶向藥劑能夠是選自 以下的一種或多種精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽、纖連蛋白、葉酸鹽、半乳糖、載脂 蛋白、胰島素、轉(zhuǎn)鐵蛋白、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、表皮生長因子(EGF)和抗體。在一實(shí) 施方案中,靶向藥劑能夠與選自以下的受體相互作用av, |33_整聯(lián)蛋白、葉酸鹽、去唾液 酸糖蛋白、低密度脂蛋白(LDL)、胰島素受體、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)受 體、表皮生長因子(EGF)受體和抗體受體。在一實(shí)施方案中,精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸 (RGD)肽能夠是環(huán)(fKRGD)。 在一實(shí)施方案中,藥劑能夠包括磁共振顯像劑。在一實(shí)施方案中,磁共振顯像劑能 夠包括順磁性金屬化合物。例如,磁共振顯像劑可以包含Gd(III)化合物。在一實(shí)施方案 中,Gd(III)化合物能夠選自
,^^
在一實(shí)施方案中,藥劑能夠包含穩(wěn)定劑:
禾口. 0, —
在優(yōu)選實(shí)施方案中,穩(wěn)定劑是聚乙二醇c 在一實(shí)施方案中,聚合物結(jié)合物能夠包含多齒配體。在一實(shí)施方案中,每一W、R2、 R3、 R4、 R5和R6能夠被獨(dú)立地選擇以包含含有多齒配體的基團(tuán)。在一實(shí)施方案中,多齒配體
19能夠與順磁性金屬反應(yīng)形成磁共振顯像劑c
在一實(shí)施方案中,多齒配體能夠選自
多齒配體可包含若干羧酸和/或羧酸鹽基團(tuán)' 其中每一 R8和每一 R9能夠獨(dú)立地選自氫、銨或堿金屬。 在一實(shí)施方案中,聚合物結(jié)合物包含多齒配體前體。在一實(shí)施方案中,每一W、R2、 R3、 R4、 R5和R6均能夠被獨(dú)立地選擇以包含含有多齒配體前體的基團(tuán)。在這樣的實(shí)施方案 中,多齒配體的氧原子可以被適當(dāng)?shù)谋Wo(hù)基保護(hù)。適當(dāng)?shù)谋Wo(hù)基包括但不限于低級(jí)烷基、芐 基和甲硅烷基。具有保護(hù)基的多齒配體前體的實(shí)例之一提供如下
在某些實(shí)施方案中,本文所述的聚合物和/或聚合物結(jié)合物包含堿金屬。在一實(shí) 施方案中,每一R、I^H、RS和Re均能夠被獨(dú)立地選擇以包含堿金屬,如鋰(Li)、鈉(Na)、 鉀(K)、銣(Rb)和銫(Cs)。在一實(shí)施方案中,堿金屬能夠是鈉。在一實(shí)施方案中,本文所述 的聚合物和/或聚合物結(jié)合物的每一 R1、 R2、 R3、 R4、 R5和R6能夠包含氫、(V1Q烷基、C6—2。芳 聚合物中存在的諸如靶向藥劑、光學(xué)顯像劑、磁共振顯像劑和/或穩(wěn)定劑的藥劑
的量能夠在寬范圍內(nèi)變化。此外,聚合物中存在的配體或配體前體的量能夠在寬范圍內(nèi)變 化。在一實(shí)施方案中,基于藥劑、配體和/或配體前體與聚合物結(jié)合物的質(zhì)量比(藥劑、配 體和/或配體前體連同結(jié)合的藥物在聚合物結(jié)合物中所占的重量),聚合物結(jié)合物包含約
0. 1%至約50% (重量/重量)的藥劑、配體和/或配體前體。在一實(shí)施方案中,基于藥劑、 配體和/或配體前體與聚合物結(jié)合物的質(zhì)量比,聚合物結(jié)合物包含約1%至約40% (重量/ 重量)的藥劑、配體和/或配體前體。在一實(shí)施方案中,基于藥劑、配體和/或配體前體與 聚合物結(jié)合物的質(zhì)量比,聚合物結(jié)合物包含約1%至約30% (重量/重量)的藥劑、配體和 /或配體前體。在一實(shí)施方案中,基于劑、配體和/或配體前體與聚合物結(jié)合物的質(zhì)量比,聚 合物結(jié)合物包含約1%至約20% (重量/重量)的藥劑、配體和/或配體前體。在一實(shí)施 方案中,基于藥劑、配體、和/或配體前體與聚合物結(jié)合物的質(zhì)量比,聚合物結(jié)合物能夠包
20含約1%至約10% (重量/重量)的藥劑、配體和/或配體前體。在一實(shí)施方案中,基于藥 劑、配體和/或配體前體與聚合物結(jié)合物的質(zhì)量比,聚合物結(jié)合物能夠包含約5 %至約40 % (重量/重量)的藥劑、配體和/或配體前體。在一實(shí)施方案中,基于藥劑、配體和/或配 體前體與聚合物結(jié)合物的質(zhì)量比,聚合物結(jié)合物包含約10%至約30% (重量/重量)的藥 劑、配體和/或配體前體。在一實(shí)施方案中,基于藥劑、配體和/或配體前體與聚合物結(jié)合 物的質(zhì)量比,聚合物結(jié)合物包含約20%至約40% (重量/重量)的藥劑、配體和/或配體 前體。在一實(shí)施方案中,基于藥劑、配體和/或配體前體與聚合物結(jié)合物的質(zhì)量比,聚合物 結(jié)合物包含約30%至約50% (重量/重量)的藥劑、配體和/或配體前體。
在一實(shí)施方案中,W、R2、R3、R^R5和R6中至少之一能夠是包含第三藥物的基團(tuán)。在 一實(shí)施方案中,第三藥物能夠不同于第一藥物和第二藥物。多種不同類型的藥物可以用于 第三藥物。在一實(shí)施方案中,第三藥物能夠是第三疏水性藥物。在一實(shí)施方案中,第三疏水 性藥物能夠包含抗癌藥。在一實(shí)施方案中,抗癌藥能夠選自紫杉烷、喜樹堿類和蒽環(huán)類。在 一實(shí)施方案中,紫杉烷能夠選自紫杉醇和多西紫杉醇。在一實(shí)施方案中,紫杉烷能夠是紫杉 醇。在其中第三疏水性藥物包含紫杉醇的一實(shí)施方案中,紫杉醇能夠在與紫杉醇C2'-碳連 接的氧原子處與通式(I) 、 (II) 、 (III) 、 (IV) 、 (V)和/或(VI)的重復(fù)單元連接或結(jié)合。在另 一實(shí)施方案中,紫杉醇能夠在與紫杉醇的C7-碳連接的氧原子處與通式(1)、 (11)、 (III)、 (IV)、(V)和/或(VI)的重復(fù)單元連接或結(jié)合。在一實(shí)施方案中,喜樹堿類能夠是喜樹堿。 在一實(shí)施方案中,蒽環(huán)類能夠是阿霉素。 與聚合物結(jié)合的第三藥物的量可以在寬范圍內(nèi)變化。在一實(shí)施方案中,基于第三 藥物與聚合物結(jié)合物的質(zhì)量比(第三藥物在聚合物結(jié)合物中所占的重量),聚合物結(jié)合物 能夠包含約0.5%至約50% (重量/重量)的第三藥物。在一實(shí)施方案中,基于第三藥物 與聚合物結(jié)合物的質(zhì)量比,聚合物結(jié)合物能夠包含約1%至約40% (重量/重量)的第三 藥物。在一實(shí)施方案中,基于第三藥物與聚合物結(jié)合物的質(zhì)量比,聚合物結(jié)合物能夠包含約 1%至約30% (重量/重量)的第三藥物。在一實(shí)施方案中,基于第三藥物與聚合物結(jié)合物 的質(zhì)量比,聚合物結(jié)合物能夠包含約1%至約20% (重量/重量)的第三藥物。在一實(shí)施方 案中,基于第三藥物與聚合物結(jié)合物的質(zhì)量比,聚合物結(jié)合物能夠包含約1%至約10% (重 量/重量)的第三藥物。 與聚合物結(jié)合的第一藥物、第二藥物和第三藥物的總量可以在寬范圍內(nèi)變化。在 一實(shí)施方案中,基于藥物與聚合物結(jié)合物的質(zhì)量比(藥物在聚合物結(jié)合物中所占的重量), 聚合物結(jié)合物能夠包含總量約1%至約50% (重量/重量)的第一藥物、第二藥物和第三 藥物。在一實(shí)施方案中,基于藥物與聚合物結(jié)合物的質(zhì)量比,聚合物結(jié)合物能夠包含總量約 1%至約40% (重量/重量)的第一藥物、第二藥物和第三藥物。在一實(shí)施方案中,基于藥 物與聚合物結(jié)合物的質(zhì)量比,聚合物結(jié)合物能夠包含總量約1%至約30% (重量/重量) 的第一藥物、第二藥物和第三藥物。在一實(shí)施方案中,基于藥物與聚合物結(jié)合物的質(zhì)量比, 聚合物結(jié)合物能夠包含總量約1%至約20% (重量/重量)的第一藥物、第二藥物和第三 藥物。在一實(shí)施方案中,基于藥物與聚合物結(jié)合物的質(zhì)量比,聚合物結(jié)合物能夠包含總量約 1%至約10% (重量/重量)的第一藥物、第二藥物和第三藥物。 在一實(shí)施方案中,m、n、或o中至少一個(gè)能夠是1。在一實(shí)施方案中,m、n、或o中至 少一個(gè)能夠是2。在某些實(shí)施方案中,m能夠是l。在其它實(shí)施方案中,m能夠是2。在某些
21實(shí)施方案中,n能夠是l。在其它實(shí)施方案中,n能夠是2。在某些實(shí)施方案中,o能夠是l。在其它實(shí)施方案中,o能夠是2。 包含藥物的基團(tuán)、包含耙向藥劑的基團(tuán)、包含光學(xué)顯像劑的基團(tuán)、包含磁共振顯像劑的基團(tuán)、包含多齒配體的基團(tuán)、包含多齒配體前體的基團(tuán)和包含穩(wěn)定劑的基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)可以以多種不同方式與聚合物結(jié)合。在某些實(shí)施方案中,上述化合物能夠直接與聚合物連接,例如與通式(1)、 (11)、 (III)、 (IV) 、 (V)和/或(VI)的重復(fù)單元連接。在一實(shí)施方案中,包含藥物的基團(tuán)、包含靶向藥劑的基團(tuán)、包含光學(xué)顯像劑的基團(tuán)、包含磁共振顯像劑的基團(tuán)、包含多齒配體的基團(tuán)、包含多齒配體前體的基團(tuán)和包含穩(wěn)定劑的基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)能夠通過藥劑或藥物的氧、硫、氮和/或碳原子與聚合物直接連接。
在其它實(shí)施方案中,包含藥物的基團(tuán)、包含靶向藥劑的基團(tuán)、包含光學(xué)顯像劑的基團(tuán)、包含磁共振顯像劑的基團(tuán)、包含多齒配體的基團(tuán)、包含多齒配體前體的基團(tuán)和包含穩(wěn)定劑的基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)還能夠包含連接基團(tuán)。在一實(shí)施方案中,包含第一藥物的基團(tuán)還能夠包含連接基團(tuán)。在一實(shí)施方案中,包含第二藥物的基團(tuán)還能夠包含連接基團(tuán)。在一實(shí)施方案中,包含第三藥物的基團(tuán)還能夠包含連接基團(tuán)。在一實(shí)施方案中,包含靶向藥劑的基團(tuán)、包含光學(xué)顯像劑的基團(tuán)、包含磁共振顯像劑的基團(tuán)、包含多齒配體的基團(tuán)、包含多齒配體前體的基團(tuán)和/或包含穩(wěn)定劑的基團(tuán)還能夠包含連接基團(tuán)。連接基團(tuán)是將例如藥劑(或包含藥劑的化合物)與聚合物連接的基團(tuán)。在一實(shí)施方案中,一種或多種上述化合物能夠通過連接基團(tuán)與聚合物連接,例如與通式(1)、 (11)、 (III) 、 (IV) 、 (V)和/或(VI)的重復(fù)單元連接。連接基團(tuán)可以相對(duì)較小。例如,連接基團(tuán)可以包括胺、酰胺、醚、酯、羥基、羰基或硫醇基?;蛘?,連接基團(tuán)可以相對(duì)較大。例如,連接基團(tuán)可以包括烷基、醚基、芳基、芳基((Ve烷基)(如苯基-(CH》h4_)、雜芳基或雜芳基(C卜6烷基)。在一實(shí)施方案中,連接物能夠是-NH(CH》卜4-NH-。在另一實(shí)施方案中,連接物能夠是-(CH》卜廠芳基-NH-。連接基團(tuán)能夠在任何適當(dāng)位置與包含藥物的基團(tuán)、包含耙向藥劑的基團(tuán)、包含光學(xué)顯像劑的基團(tuán)、包含磁共振顯像劑的基團(tuán)、包含多齒配體的基團(tuán)、包含多齒配體前體的基團(tuán)或包含穩(wěn)定劑的基團(tuán)中的一種或多種連接。例如,連接基團(tuán)能夠在上述化合物之一的碳處取代氫而連接。能夠使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將連接基團(tuán)弓I入化合物。 包含通式(I) 、 (II) 、 (III) 、 (IV) 、 (V)和/或(VI)重復(fù)單元的聚合物能夠是包含通式(i)、 (n)、 (III)、 (IV)、 (V)和/或(VI)的兩種或更多種不同重復(fù)單元的共聚物,此外,包含通式(i)、 (n)、 (in)、 (IV)、 (V)和/或(VI)重復(fù)單元的聚合物能夠是包含非通式(I) 、 (II) 、 (III) 、 (IV) 、 (V)和/或(VI)的其它重復(fù)單元的共聚物。多種其它重復(fù)單元
可以包含于本文描述的聚合物結(jié)合物中。聚合物中通式(i)、 (n)、 (in)、 (IV)、 (V)和/
或(VI)的重復(fù)單元的數(shù)目能夠在寬范圍內(nèi)變化,但優(yōu)選為約50至約5,000,并更優(yōu)選為約100至約2, 000。 基于重復(fù)單元的總數(shù),聚合物結(jié)合物中通式(I)重復(fù)單元的百分?jǐn)?shù)可以在寬范圍內(nèi)變化。在一實(shí)施方案中,基于聚合物結(jié)合物中的重復(fù)單元的總摩爾數(shù),聚合物結(jié)合物可包含高達(dá)約99摩爾%的通式(I)重復(fù)單元。在一實(shí)施方案中,基于聚合物結(jié)合物中的重復(fù)單元的總摩爾數(shù),聚合物結(jié)合物可包含約1摩爾%至約99摩爾%的通式(I)重復(fù)單元。在一實(shí)施方案中,基于聚合物結(jié)合物中的重復(fù)單元的總摩爾數(shù),聚合物結(jié)合物可包含約1摩爾%至約50摩爾%的通式(I)重復(fù)單元。在一實(shí)施方案中,基于聚合物結(jié)合物中的重復(fù)單
22元的總摩爾數(shù),聚合物結(jié)合物可包含約1摩爾%至約30摩爾%的通式(I)重復(fù)單元。在一實(shí)施方案中,基于聚合物結(jié)合物中的重復(fù)單元的總摩爾數(shù),聚合物結(jié)合物可包含約1摩爾%至約20摩爾%的通式(I)重復(fù)單元。在另一實(shí)施方案中,基于聚合物結(jié)合物中的重復(fù)單元的總摩爾數(shù),聚合物結(jié)合物可包含約1摩爾%至約10摩爾%的通式(I)重復(fù)單元。
基于重復(fù)單元的總數(shù),聚合物結(jié)合物中通式(II)重復(fù)單元的百分?jǐn)?shù)可以在寬范圍內(nèi)變化。在一實(shí)施方案中,基于聚合物結(jié)合物中的重復(fù)單元的總摩爾數(shù),聚合物結(jié)合物可包含高達(dá)約99摩爾%的通式(II)重復(fù)單元。在一實(shí)施方案中,基于聚合物結(jié)合物中的重復(fù)單元的總摩爾數(shù),聚合物結(jié)合物可包含約1摩爾%至約99摩爾%的通式(II)重復(fù)單元。在一實(shí)施方案中,基于聚合物結(jié)合物中的重復(fù)單元的總摩爾數(shù),聚合物結(jié)合物可包含約1摩爾%至約50摩爾%的通式(II)重復(fù)單元。在一實(shí)施方案中,基于聚合物結(jié)合物中的重復(fù)單元的總摩爾數(shù),聚合物結(jié)合物可包含約1摩爾%至約30摩爾%的通式(II)重復(fù)單元。在一實(shí)施方案中,基于聚合物結(jié)合物中的重復(fù)單元的總摩爾數(shù),聚合物結(jié)合物可包含約1摩爾%至約20摩爾%的通式(II)重復(fù)單元。在另一實(shí)施方案中,基于聚合物結(jié)合物中的重復(fù)單元的總摩爾數(shù),聚合物結(jié)合物可包含約1摩爾%至約10摩爾%的通式(II)重復(fù)單元。 基于重復(fù)單元的總數(shù),聚合物結(jié)合物中通式(III)重復(fù)單元的百分?jǐn)?shù)可以在寬范圍內(nèi)變化。在一實(shí)施方案中,基于聚合物結(jié)合物中的重復(fù)單元的總摩爾數(shù),聚合物結(jié)合物可包含高達(dá)約99摩爾%的通式(III)重復(fù)單元。在一實(shí)施方案中,基于聚合物結(jié)合物中的重復(fù)單元的總摩爾數(shù),聚合物結(jié)合物可包含約1摩爾%至約99摩爾%的通式(III)重復(fù)單元。在一實(shí)施方案中,基于聚合物結(jié)合物中的重復(fù)單元的總摩爾數(shù),聚合物結(jié)合物可包含約1摩爾%至約50摩爾%的通式(III)重復(fù)單元。在一實(shí)施方案中,基于聚合物結(jié)合物中的重復(fù)單元的總摩爾數(shù),聚合物結(jié)合物可包含約1摩爾%至約30摩爾%的通式(III)重復(fù)單元。在一實(shí)施方案中,基于聚合物結(jié)合物中的重復(fù)單元的總摩爾數(shù),聚合物結(jié)合物可包含約1摩爾%至約20摩爾%的通式(III)重復(fù)單元。在另一實(shí)施方案中,基于聚合物結(jié)合物中的重復(fù)單元的總摩爾數(shù),聚合物結(jié)合物可包含約1摩爾%至約10摩爾%的通式(III)重復(fù)單元。 基于重復(fù)單元的總數(shù),聚合物結(jié)合物中通式(IV)重復(fù)單元的百分?jǐn)?shù)可以在寬范圍內(nèi)變化。在一實(shí)施方案中,基于聚合物結(jié)合物中的重復(fù)單元的總摩爾數(shù),聚合物結(jié)合物可包含高達(dá)約99摩爾%的通式(IV)重復(fù)單元。在一實(shí)施方案中,基于聚合物結(jié)合物中的重復(fù)單元的總摩爾數(shù),聚合物結(jié)合物可包含約1摩爾%至約99摩爾%的通式(IV)重復(fù)單元。在一實(shí)施方案中,基于聚合物結(jié)合物中的重復(fù)單元的總摩爾數(shù),聚合物結(jié)合物可包含約1摩爾%至約50摩爾%的通式(IV)重復(fù)單元。在一實(shí)施方案中,基于聚合物結(jié)合物中的重復(fù)單元的總摩爾數(shù),聚合物結(jié)合物可包含約1摩爾%至約30摩爾%的通式(IV)重復(fù)單元。在一實(shí)施方案中,基于聚合物結(jié)合物中的重復(fù)單元的總摩爾數(shù),聚合物結(jié)合物可包含約1摩爾%至約20摩爾%的通式(IV)重復(fù)單元。在另一實(shí)施方案中,基于聚合物結(jié)合物中的重復(fù)單元的總摩爾數(shù),聚合物結(jié)合物可包含約1摩爾%至約10摩爾%的通式(IV)重復(fù)單元。 基于重復(fù)單元的總數(shù),聚合物結(jié)合物中通式(V)重復(fù)單元的百分?jǐn)?shù)可以在寬范圍內(nèi)變化。在一實(shí)施方案中,基于聚合物結(jié)合物中的重復(fù)單元的總摩爾數(shù),聚合物結(jié)合物可包
23含高達(dá)約99摩爾%的通式(V)重復(fù)單元。在一實(shí)施方案中,基于聚合物結(jié)合物中的重復(fù)單元的總摩爾數(shù),聚合物結(jié)合物可包含約1摩爾%至約99摩爾%的通式(V)重復(fù)單元。在一實(shí)施方案中,基于聚合物結(jié)合物中的重復(fù)單元的總摩爾數(shù),聚合物結(jié)合物可包含約1摩爾%至約50摩爾%的通式(V)重復(fù)單元。在一實(shí)施方案中,基于聚合物結(jié)合物中的重復(fù)單元的總摩爾數(shù),聚合物結(jié)合物可包含約1摩爾%至約30摩爾%的通式(V)重復(fù)單元。在一實(shí)施方案中,基于聚合物結(jié)合物中的重復(fù)單元的總摩爾數(shù),聚合物結(jié)合物可包含約1摩爾%至約20摩爾%的通式(V)重復(fù)單元。在另一實(shí)施方案中,基于聚合物結(jié)合物中的重復(fù)單元的總摩爾數(shù),聚合物結(jié)合物可包含約1摩爾%至約10摩爾%的通式(V)重復(fù)單元。
基于重復(fù)單元的總數(shù),聚合物結(jié)合物中通式(VI)重復(fù)單元的百分?jǐn)?shù)可以在寬范圍內(nèi)變化。在一實(shí)施方案中,基于聚合物結(jié)合物中的重復(fù)單元的總摩爾數(shù),聚合物結(jié)合物可包含高達(dá)約99摩爾%的通式(VI)重復(fù)單元。在一實(shí)施方案中,基于聚合物結(jié)合物中的重復(fù)單元的總摩爾數(shù),聚合物結(jié)合物可包含約1摩爾%至約99摩爾%的通式(VI)重復(fù)單元。在一實(shí)施方案中,基于聚合物結(jié)合物中的重復(fù)單元的總摩爾數(shù),聚合物結(jié)合物可包含約1摩爾%至約50摩爾%的通式(VI)重復(fù)單元。在一實(shí)施方案中,基于聚合物結(jié)合物中的重復(fù)單元的總摩爾數(shù),聚合物結(jié)合物可包含約1摩爾%至約30摩爾%的通式(VI)重復(fù)單元。在一實(shí)施方案中,基于聚合物結(jié)合物中的重復(fù)單元的總摩爾數(shù),聚合物結(jié)合物可包含約1摩爾%至約20摩爾%的通式(VI)重復(fù)單元。在另一實(shí)施方案中,基于聚合物結(jié)合物中的重復(fù)單元的總摩爾數(shù),聚合物結(jié)合物可包含約1摩爾%至約10摩爾%的通式(VI)重復(fù)單元。 在一實(shí)施方案中,聚合物結(jié)合物能夠包含兩種或更多種選自以下的重復(fù)單元通式(I)重復(fù)單元、通式(II)重復(fù)單元、通式(III)重復(fù)單元、通式(IV)重復(fù)單元、通式(V)重復(fù)單元和通式(VI)重復(fù)單元。在一實(shí)施方案中,聚合物結(jié)合物能夠包含三種或更多種選自以下的重復(fù)單元通式(I)重復(fù)單元、通式(II)重復(fù)單元、通式(III)重復(fù)單元、通式
(IV) 重復(fù)單元、通式(V)重復(fù)單元和通式(VI)重復(fù)單元。在一實(shí)施方案中,聚合物結(jié)合物能夠包含四種或更多種選自以下的重復(fù)單元通式(I)重復(fù)單元、通式(II)重復(fù)單元、通式(III)重復(fù)單元、通式(IV)重復(fù)單元、通式(V)重復(fù)單元和通式(VI)重復(fù)單元。在一實(shí)施方案中,聚合物結(jié)合物能夠包含五種或更多種選自以下的重復(fù)單元通式(I)重復(fù)單元、通式(II)重復(fù)單元、通式(III)重復(fù)單元、通式(IV)重復(fù)單元、通式(V)重復(fù)單元和通式
(vi)重復(fù)單元。在一實(shí)施方案中,聚合物結(jié)合物能夠包含六種通式(1)、(n)、(ni)、(iv)、
(V) 和(VI)的不同重復(fù)單元。 如上所述,聚合物結(jié)合物中存在的每一重復(fù)單元的量(如摩爾百分?jǐn)?shù))能夠大幅
度變化。在一實(shí)施方案中,通式(i)、 (n)、 (in)、 (IV)、 (V)和/或(VI)中任一重復(fù)單元的量的選擇不依賴于通式(I) 、 (II) 、 (III) 、 (IV) 、 (V)和/或(VI)的不同重復(fù)單元的量的選擇。 聚合物結(jié)合物能夠包含一個(gè)或多個(gè)手性碳原子。手性碳(其可以以星號(hào)*表示)能夠是R構(gòu)型(右旋)或S構(gòu)型(左旋),并因此重復(fù)單元可以為外消旋的、對(duì)映異構(gòu)的或
對(duì)映異構(gòu)體富集的。除非另外指出,在本文其它地方使用的符號(hào)"11"和"*"(表示手性碳)具有如上文說明的相同含義。 在一實(shí)施方案中,能夠選擇聚合物結(jié)合物中的藥劑的量,第一藥物、第二藥物和/
24或第三藥物的量,以及通式(I) 、 (II) 、 (III) 、 (IV) 、 (V)和/或(VI)的重復(fù)單元的百分?jǐn)?shù),以使聚合物結(jié)合物的溶解度大于包含基本相同量的藥劑和/或藥物的對(duì)照聚谷氨酸結(jié)合物的溶解度。包含通式(I) 、 (II) 、 (III) 、 (IV) 、 (V)和/或(VI)重復(fù)單元的聚合物結(jié)合物的溶解度大于對(duì)照聚谷氨酸結(jié)合物的溶解度的PH值范圍可以窄或?qū)挕Mㄟ^形成在約22°C的0. 9wt. %的NaCl水溶液中包含至少5mg/mL聚合物結(jié)合物的聚合物結(jié)合物溶液并測(cè)定光學(xué)透明度來測(cè)量溶解度。在一實(shí)施方案中,聚合物結(jié)合物在至少約三個(gè)pH單位的pH范圍內(nèi)可溶。在另一實(shí)施方案中,聚合物結(jié)合物在至少約8個(gè)pH單位的pH范圍內(nèi)可溶。在另一實(shí)施方案中,聚合物結(jié)合物在至少約9個(gè)pH單位的pH范圍內(nèi)可溶。在另一實(shí)施方案中,聚合物結(jié)合物可溶的pH范圍包括約2至約5的范圍內(nèi)的至少一pH值,例如,pH = 2、pH =3、 pH = 4和/或pH = 5。優(yōu)選地,聚合物結(jié)合物可溶的pH范圍比對(duì)照聚谷氨酸結(jié)合物可溶的pH范圍寬。例如,在一實(shí)施方案中,聚合物結(jié)合物可溶的pH范圍比對(duì)照聚谷氨酸結(jié)合物可溶的pH范圍至少約寬一個(gè)pH單位,優(yōu)選至少約寬兩個(gè)pH單位。 置于溶液中以測(cè)量溶解度的聚合物結(jié)合物的量也能夠大幅度變化。在一實(shí)施方案中,當(dāng)受試聚合物結(jié)合物溶液包含至少約5mg/mL聚合物結(jié)合物時(shí)測(cè)量溶解度。在另一實(shí)施方案中,當(dāng)受試聚合物結(jié)合物溶液包含至少約10mg/mL聚合物結(jié)合物時(shí)測(cè)量溶解度。在另一實(shí)施方案中,當(dāng)受試聚合物結(jié)合物溶液包含至少約25mg/mL聚合物結(jié)合物時(shí)測(cè)量溶解度。在另一實(shí)施方案中,當(dāng)受試聚合物結(jié)合物溶液包含至少約100mg/mL聚合物結(jié)合物時(shí)測(cè)量溶解度。在另一實(shí)施方案中,當(dāng)受試聚合物結(jié)合物溶液包含至少約150mg/mL聚合物結(jié)合物時(shí)測(cè)量溶解度。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解,在與受試聚合物結(jié)合物濃度大約相同的濃度下測(cè)試對(duì)照聚谷氨酸結(jié)合物。 可以以多種方式制備包含通式(I) 、 (II) 、 (III) 、 (IV) 、 (V)和/或(VI)重復(fù)單元的聚合物。在一實(shí)施方案中,能夠?qū)⒕酆戏磻?yīng)物溶解或部分溶解在溶劑中以形成溶解或部分溶解的聚合反應(yīng)物。然后能夠使溶解或部分溶解的聚合反應(yīng)物與第二反應(yīng)物和第三反應(yīng)
物反應(yīng)以形成中間產(chǎn)物,或在某些實(shí)施方案中形成包含通式(1)、(n)、(in)、(iv)、(v)和/或(vi)重復(fù)單元的聚合物。在一實(shí)施方案中,第二反應(yīng)物能夠包含第一藥物。在一實(shí)施方案中,第三反應(yīng)物能夠包含第二藥物。 聚合反應(yīng)物可包含能夠形成包含通式(I) 、 (II) 、 (III) 、 (IV) 、 (V)和/或(VI)重復(fù)單元的聚合物的任何適當(dāng)物質(zhì)。在一實(shí)施方案中,聚合反應(yīng)物能夠包含選自通式(VII)
和通式(VIII)的重復(fù)單元:
25CN
O
(vii) (vra) 其中Z能夠獨(dú)立地為1或2 ;A7和每一 A8能夠?yàn)檠?;并且每?R1Q和R11能夠獨(dú)立地選自氫、銨和堿金屬,例如鋰(Li)、鈉(Na)、鉀(K)、銣(Rb)和銫(Cs)。
在一實(shí)施方案中,能夠由聚谷氨酸開始制備包含通式(VII)重復(fù)單元的聚合物反應(yīng)物?;蛘撸诹硪粚?shí)施方案中,可以通過首先將起始聚谷氨酸物質(zhì)轉(zhuǎn)化成其鹽形式來制備聚合物。聚谷氨酸的鹽形式能夠通過使聚谷氨酸與諸如碳酸氫鈉的適當(dāng)堿反應(yīng)而獲得。聚谷氨酸的重均分子量不受限制,但優(yōu)選為約10, 000道爾頓至約500, 000道爾頓,更優(yōu)選為約25, 000道爾頓至約300, 000道爾頓。 在一實(shí)施方案中,包含通式(VIII)重復(fù)單元的聚合物反應(yīng)物能夠由聚谷氨酸和諸如天冬氨酸和/或谷氨酸的氨基酸開始制備?;蛘撸诹硪粚?shí)施方案中,聚合物可以通過首先將起始聚谷氨酸物質(zhì)轉(zhuǎn)化成其鹽形式來制備。聚谷氨酸的鹽形式能夠通過使聚谷氨酸與諸如碳酸氫鈉的適當(dāng)堿反應(yīng)而獲得。氨基酸部分能夠與聚谷氨酸的側(cè)鏈羧酸基團(tuán)連接。聚谷氨酸的重均分子量不受限制,但優(yōu)選為約10, 000道爾頓至約500, 000道爾頓,更優(yōu)選為約25, 000道爾頓至約300, 000道爾頓。這樣的反應(yīng)可以用來制備聚_( Y _L_天冬氨?;鵢谷氨酰胺)或聚_ ( Y -L-谷氨酰基-谷氨酰胺)。 在一實(shí)施方案中,氨基酸在與聚谷氨酸連接之前能夠被保護(hù)基保護(hù)。適用于該反
應(yīng)的受保護(hù)的氨基酸部分的實(shí)例之一是如下所示的L-天冬氨酸二 _叔丁酯鹽酸鹽
M關(guān)CI ^
0; L-天冬氨酸二叔丁酯鹽酸鹽 聚谷氨酸與氨基酸的反應(yīng)可以在任何適當(dāng)溶劑的存在下發(fā)生。在一實(shí)施方案中,溶劑能夠是非質(zhì)子溶劑。在優(yōu)選實(shí)施方案中,溶劑是N,N' -二甲基甲酰胺。在一實(shí)施方案中,能夠在聚谷氨酸與氨基酸之間的反應(yīng)中使用偶聯(lián)劑,如EDC、 DCC、 CDI、 DSC、 HATU、 HBTU、HCTU、PyBOP⑧、PyBroP⑧、TBTU和BOP。在其它實(shí)施方案中,能夠使用催化劑(如DMAP)
CH~N
26使聚谷氨酸與氨基酸反應(yīng)。 可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法回收和/或純化聚合物。例如,可以通過諸 如旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)的適當(dāng)方法除去溶劑。此外,可以將反應(yīng)混合物過濾入酸性水溶液中以引起沉 淀。然后能夠?qū)⑺贸恋磉^濾并用水洗滌。 在一實(shí)施方案中,包含通式(VII)重復(fù)單元的聚合物反應(yīng)物還能夠包含通式 (VIII)重復(fù)單元。形成包含通式(VII)重復(fù)單元和通式(VIII)重復(fù)單元的聚合物反應(yīng)物 的方法之一是通過由聚谷氨酸開始并使其與諸如天冬氨酸和/或谷氨酸的氨基酸反應(yīng),氨 基酸的量基于聚谷氨酸小于1. 0當(dāng)量。例如,在一實(shí)施方案中,能夠使基于聚谷氨酸為0. 7 當(dāng)量的氨基酸與聚谷氨酸反應(yīng),使得所得聚合物中約70%重復(fù)單元包含氨基酸。如上文所 討論的,能夠用適當(dāng)保護(hù)基保護(hù)氨基酸的氧原子。在一實(shí)施方案中,氨基酸可以是L-天冬 氨酸或L-谷氨酸。在另一實(shí)施方案中,能夠用叔丁基保護(hù)氨基酸的氧原子。如果氨基酸的 氧原子被保護(hù),則能夠使用已知方法如適當(dāng)?shù)乃?如三氟乙酸)除去保護(hù)基。
在一實(shí)施方案中,聚合反應(yīng)物能夠與第二反應(yīng)物和第三反應(yīng)物溶解或部分溶解, 其中第二反應(yīng)物包含第一藥物并且第三反應(yīng)物包含第二藥物。 第二反應(yīng)物可以包含許多不同類型的藥物。在一實(shí)施方案中,第一藥物能夠包括 抗癌藥。在一實(shí)施方案中,抗癌藥能夠選自紫杉烷、喜樹堿類和蒽環(huán)類。在一實(shí)施方案中, 紫杉烷能夠選自紫杉醇或多西紫杉醇。在一實(shí)施方案中,紫杉烷能夠是紫杉醇。在其中第 一疏水性藥物包括紫杉醇的一實(shí)施方案中,紫杉醇能夠在與紫杉醇C2'-碳連接的氧原子 處與通式(I) 、 (II) 、 (III) 、 (IV) 、 (V)和/或(VI)的重復(fù)單元連接或結(jié)合。在另一實(shí)施方
案中,紫杉醇能夠在與紫杉醇c7-碳連接的氧原子處與通式(1)、(n)、(in)、(iv)、(v)和
/或(VI)的重復(fù)單元連接或結(jié)合。在一實(shí)施方案中,喜樹堿類能夠是喜樹堿。在一實(shí)施方 案中,蒽環(huán)類能夠是阿霉素。 第三反應(yīng)物可以包含許多不同類型的藥物。在一實(shí)施方案中,第二藥物能夠包括 抗癌藥。在一實(shí)施方案中,抗癌藥能夠選自紫杉烷、喜樹堿類和蒽環(huán)類。在一實(shí)施方案中, 紫杉烷能夠選自紫杉醇或多西紫杉醇。在一實(shí)施方案中,紫杉烷能夠是紫杉醇。在其中第 二疏水性藥物包括紫杉醇的一實(shí)施方案中,紫杉醇能夠在與紫杉醇C2'-碳連接的氧原子 處與通式(I) 、 (II) 、 (III) 、 (IV) 、 (V)和/或(VI)的重復(fù)單元連接或結(jié)合。在另一實(shí)施方
案中,紫杉醇能夠在與紫杉醇c7-碳連接的氧原子處與通式(1)、(n)、(in)、(iv)、(v)和
/或(VI)的重復(fù)單元連接或結(jié)合。在一實(shí)施方案中,喜樹堿類能夠是喜樹堿。在一實(shí)施方
案中,蒽環(huán)類能夠是阿霉素。 在一實(shí)施方案中,第二反應(yīng)物能夠包含選自羥基和胺的取代基。在一實(shí)施方案中,
第三反應(yīng)物能夠包含選自羥基和胺的取代基。 在一實(shí)施方案中,在溶解或部分溶解的反應(yīng)物與至少部分第三反應(yīng)物反應(yīng)之前, 溶解或部分溶解的聚合物反應(yīng)物能夠與至少部分第二反應(yīng)物反應(yīng)。在另一實(shí)施方案中,在 溶解或部分溶解的反應(yīng)物與至少部分第三反應(yīng)物反應(yīng)之后,溶解或部分溶解的聚合物反應(yīng) 物能夠與至少部分第二反應(yīng)物反應(yīng)。在一實(shí)施方案中,在溶解或部分溶解的聚合物反應(yīng)物 與至少部分第三反應(yīng)物反應(yīng)的大約同時(shí),溶解或部分溶解的聚合物反應(yīng)物能夠與至少部分 第二反應(yīng)物反應(yīng)。 圖3例示制備多種聚氨基聚合物結(jié)合物的反應(yīng)方案的非限制性實(shí)例。例示的反應(yīng)方案示出將多種藥物與聚谷氨酸結(jié)合的反應(yīng)步驟。其它形式的聚谷氨酸也可以用于圖3例 示的反應(yīng)方案中。例如,可以使用聚谷氨酸的堿金屬鹽或銨鹽。在一實(shí)施方案中,包含通式 (VII)重復(fù)單元的聚合物反應(yīng)物能夠用于圖3例示的反應(yīng)方案中。 如在圖3中所例示,在偶聯(lián)劑的存在下將溶解或部分溶解的聚谷氨酸(PGA)與紫 杉醇反應(yīng),形成聚谷氨酸-紫杉醇結(jié)合物(PGA-紫杉醇)。然后可以在偶聯(lián)劑的存在下將 溶解或部分溶解的PGA-紫杉醇進(jìn)一步與第二藥物反應(yīng)。第二藥物可以是阿霉素,這生成 PGA-(紫杉醇)-阿霉素結(jié)合物?;蛘?,第二藥物可以是喜樹堿,這生成PGA-(紫杉醇)-喜 樹堿結(jié)合物。在圖3示出的一實(shí)施方案中,將PGA-(紫杉醇)-喜樹堿溶解或部分溶解并與 第三藥物阿霉素反應(yīng)形成PGA-(紫杉醇)-(喜樹堿)-阿霉素結(jié)合物。
雖然圖3所示的實(shí)施方案中描述了藥物結(jié)合的順序,但是該順序不應(yīng)被理解為限 制性的。與聚合物結(jié)合的第一藥物能夠是本文所述的紫杉烷、喜樹堿類或蒽環(huán)類中的任何 一種。與聚合物結(jié)合的第二藥物能夠是本文所述的紫杉烷、喜樹堿類或蒽環(huán)類中的任何一 種。此外,與聚合物結(jié)合的第三藥物能夠是本文所述的紫杉烷、喜樹堿類或蒽環(huán)類中的任何 一種。此外,任一第一、第二和/或第三藥物可以與其它第一、第二和/或第三藥物中的任 何一種大約同時(shí)與聚合物結(jié)合。 圖4例示用于制備多種聚氨基氨基酸聚合物結(jié)合物的反應(yīng)方案的非限制性實(shí)例。 例示的反應(yīng)方案示出多種藥物與聚-(Y-L-谷氨?;?谷氨酰胺)結(jié)合的反應(yīng)步驟。多種 形式的聚氨基氨基酸結(jié)合物可以用于圖4例示的反應(yīng)方案中。例如,聚_ ( Y _谷氨酰基_谷 氨酰胺)的堿金屬鹽或胺鹽可以用作聚合物結(jié)合物。在一實(shí)施方案中,包含通式(VIII)重 復(fù)單元的聚合物反應(yīng)物用于圖4例示的反應(yīng)方案中。 如圖4中所例示,在偶聯(lián)劑的存在下將溶解或部分溶解的聚_( Y-谷氨?;?谷 氨酰胺)(PGGA)與紫杉醇反應(yīng),形成PGGA-紫杉醇結(jié)合物。然后可以在偶聯(lián)劑的存在下將 溶解或部分溶解的PGGA-紫杉醇進(jìn)一步與第二藥物反應(yīng)。第二藥物可以是阿霉素,這生成 PGGA-(紫杉醇)-阿霉素結(jié)合物?;蛘?,第二藥物可以是喜樹堿,這生成PGGA-(紫杉醇)-喜 樹堿結(jié)合物。在圖4所示的一實(shí)施方案中,將PGGA-(紫杉醇)-喜樹堿溶解或部分溶解并 與第三藥物阿霉素反應(yīng)形成PGGA-(紫杉醇)-(喜樹堿)-阿霉素結(jié)合物。
雖然圖4所示的實(shí)施方案中描述了藥物結(jié)合的順序,但是該順序不應(yīng)被理解為限 制性的。與聚合物結(jié)合的第一藥物能夠是本文所述的紫杉烷、喜樹堿類或蒽環(huán)類中的任何 一種。此外,與聚合物結(jié)合的第二藥物能夠是本文所述的紫杉烷、喜樹堿類或蒽環(huán)類中的任 何一種。此外,與聚合物結(jié)合的第三藥物能夠是本文所述的紫杉烷、喜樹堿類或蒽環(huán)類中的 任何一種。此外,任一第一、第二和/或第三藥物可以與其它第一、第二和/或第三藥物中 的任何一種大約同時(shí)與聚合物結(jié)合。 在一實(shí)施方案中,制備聚合物結(jié)合物的方法還能夠包括使溶解或部分溶解的聚合 反應(yīng)物與第四反應(yīng)物反應(yīng),其中第四反應(yīng)物包含選自以下的至少之一 多齒配體、具有受保 護(hù)的氧原子的多齒配體前體、包含第三藥物的基團(tuán)、包含靶向藥劑的基團(tuán)、包含光學(xué)顯像劑 的基團(tuán)、包含磁共振顯像劑的基團(tuán)和包含穩(wěn)定劑的基團(tuán)。在一實(shí)施方案中,第四反應(yīng)物還可 以包含取代基。取代基可以選自羥基和胺。 在一實(shí)施方案中,第四反應(yīng)物能夠包括包含藥劑的化合物。藥劑可以是任何活性 化合物。例如,包含藥劑的化合物可以選自包含藥物的化合物、包含耙向藥劑的化合物、包
28含光學(xué)顯像劑的化合物、包含磁共振顯像劑的化合物和包含穩(wěn)定劑的化合物。
在某些實(shí)施方案中,第四反應(yīng)物能夠包括包含諸如抗癌藥的第三藥物的化合物。在一實(shí)施方案中,抗癌藥能夠選自紫杉烷、喜樹堿類和蒽環(huán)類。在一實(shí)施方案中,紫杉烷可以選自紫杉醇和多西紫杉醇。紫杉醇可以以多種方式與聚合物結(jié)合。在一實(shí)施方案中,紫杉醇能夠在與C2'-碳連接的氧原子處與通式(I)重復(fù)單元結(jié)合。在另一實(shí)施方案中,紫杉醇能夠在與紫杉醇C7-碳連接的氧原子處與通式(I)重復(fù)單元結(jié)合。在一實(shí)施方案中,喜樹堿類能夠是喜樹堿。在一實(shí)施方案中,蒽環(huán)類能夠是阿霉素。在一實(shí)施方案中,第三藥物能夠不同于第一藥物和第二藥物。 在一實(shí)施方案中,第四反應(yīng)物包括包含靶向藥劑的基團(tuán)。在一實(shí)施方案中,靶向藥劑能夠選自精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽、纖連蛋白、葉酸鹽、半乳糖、載脂蛋白、胰島素、轉(zhuǎn)鐵蛋白、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、表皮生長因子(EGF)和抗體。在一實(shí)施方案中,靶向藥劑能夠與選自以下的受體相互作用av, P3-整聯(lián)蛋白、葉酸鹽、去唾液酸糖蛋白、低密度脂蛋白(LDL)、胰島素受體、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)受體、表皮生長因子(EGF)受體和抗體受體。在某些實(shí)施方案中,精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽能夠是環(huán)(fKRGD)。 在一實(shí)施方案中,第四反應(yīng)物能夠包括包含光學(xué)顯像劑的基團(tuán)。在一實(shí)施方案中,光學(xué)顯像劑可以選自吖啶染料、香豆素染料、若丹明染料、咕噸染料、花青染料和芘染料。
在一實(shí)施方案中,第四反應(yīng)物能夠包括包含穩(wěn)定劑的基團(tuán)。在一實(shí)施方案中,穩(wěn)定劑能夠是聚乙二醇。 在一實(shí)施方案中,第四反應(yīng)物能夠包括包含磁共振顯像劑的基團(tuán)。在一實(shí)施方案中,磁共振顯像劑能夠包括順磁性金屬化合物。優(yōu)選地,包含藥劑的化合物包含Gd(III)化合物。示例性Gd(III)化合物包括如下
、、,Z 、 、
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和 在一實(shí)施方案中,第四反應(yīng)物能夠包括多齒配體??梢允褂萌魏魏线m的多齒配體。在一實(shí)施方案中,多齒配體能夠與順磁性金屬反應(yīng)形成磁共振顯像劑。例如,多齒配體可包含若干羧酸和/或羧酸鹽基團(tuán)。例如,以下結(jié)構(gòu)的多齒配體可以與聚合物結(jié)合
29<formula>formula see original document page 30</formula> 其中每一 R8和每一 R9能夠獨(dú)立地為氫、銨或堿金屬。 在一實(shí)施方案中,第四反應(yīng)物能夠包括多齒配體前體。在另一實(shí)施方案中,具有保 護(hù)基的多齒配體前體可以與聚合物結(jié)合。這樣的前體具有被適當(dāng)?shù)谋Wo(hù)基保護(hù)的氧原子。 適當(dāng)?shù)谋Wo(hù)基包括但不限于低級(jí)烷基、芐基和甲硅烷基。具有保護(hù)基的多齒配體前體的實(shí) 例之一如下
如上文所述,在某些實(shí)施方案中,能夠在使溶解或部分溶解的聚合物反應(yīng)物與第 三反應(yīng)物反應(yīng)之前與至少部分第二反應(yīng)物反應(yīng)。在一實(shí)施方案中,在添加第三反應(yīng)物之前, 能夠?qū)⑻砑又辽俨糠值诙磻?yīng)物后形成的中間化合物分離。在另一實(shí)施方案中,能夠在不 將添加第二反應(yīng)物后形成的中間化合物分離的情況下添加第三反應(yīng)物。在其它實(shí)施方案 中,使溶解或部分溶解的聚合物反應(yīng)物在與第三反應(yīng)物反應(yīng)的大約同時(shí)與至少部分第二反 應(yīng)物反應(yīng)。在一實(shí)施方案中,溶解或部分溶解的聚合物反應(yīng)物在與至少部分第三反應(yīng)物反 應(yīng)之后與至少部分第二反應(yīng)物反應(yīng)。 在一實(shí)施方案中,在使溶解或部分溶解的聚合物反應(yīng)物與至少部分第四反應(yīng)物反 應(yīng)之前與至少部分第二反應(yīng)物和/或至少部分第三反應(yīng)物反應(yīng)。在一實(shí)施方案中,在使溶 解或部分溶解的聚合反應(yīng)物與至少部分第二反應(yīng)物和/或至少部分第三反應(yīng)物反應(yīng)之前 與至少部分第四反應(yīng)物反應(yīng)。在一實(shí)施方案中,使溶解或部分溶解的聚合物反應(yīng)物在與至 少部分第二反應(yīng)物和/或至少部分第三反應(yīng)物反應(yīng)的大約同時(shí)與至少部分第四反應(yīng)物反 應(yīng)。 在一實(shí)施方案中,聚合物結(jié)合物的制備方法能夠包括在偶聯(lián)劑的存在下使溶解或 部分溶解的聚合反應(yīng)物與第二反應(yīng)物或和/或第三反應(yīng)物反應(yīng)。對(duì)于與第四反應(yīng)物的反 應(yīng),也可以存在偶聯(lián)劑。可以使用任何適當(dāng)?shù)呐悸?lián)劑。在一實(shí)施方案中,偶聯(lián)劑能夠選自 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亞胺(EDC)、l,3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、l,l'-羰 基-二咪唑(CDI)、N,N' -二琥珀酰亞胺基碳酸酯(DSC)、六氟磷酸N-[(二甲氨基)-lH-l, 2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-l-基-亞甲基]-N-甲基甲銨鹽N-氧化物(HATU)、7
302_[ (1H-苯并三唑-1-基)-1 , 1 , 3, 3-四甲基銨鹽(HBTU)、六氟磷酸2-[ (6-氯普苯并三唑-l-基)-l,l,3,3-四甲基銨鹽(HCTU)、六氟磷酸苯并三唑-l-基-氧-三-吡咯烷基-轔鹽(PyBOP⑧)、六氟磷酸溴代-三-吡咯烷基-轔鹽(PyBroP⑧)、四氟硼酸2- [1H-苯并三唑-1-基)-1 , 1 , 3, 3-四甲基銨鹽(TBTU)和六氟磷酸苯并三唑-l-基-氧-三-(二甲氨基)轔鹽(BOP)。 可以使用允許反應(yīng)發(fā)生的任何適當(dāng)溶劑。在一實(shí)施方案中,溶劑可以是極性非質(zhì)子溶劑。例如,溶劑可以選自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMS0)、N-甲基_2_吡啶酮(NMP)和N, N- 二甲基乙酰胺(DMAc)。 在其它實(shí)施方案中,反應(yīng)還可以包括使溶解或部分溶解的聚合反應(yīng)物在催化劑的存在下反應(yīng)??梢允褂么龠M(jìn)反應(yīng)的任何催化劑。在一實(shí)施方案中,催化劑可以包括4-二甲氨基妣啶(DMAP)。 可以以各種方式將包含藥物的基團(tuán)、包含靶向藥劑的基團(tuán)、包含光學(xué)顯像劑的基團(tuán)、包含磁共振顯像劑的基團(tuán)、包含多齒配體的基團(tuán)、包含多齒配體前體的基團(tuán)和/或包含穩(wěn)定劑的基團(tuán)與聚合物酸或其鹽形式結(jié)合,例如通過將包含藥劑、多齒配體和/或具有受保護(hù)氧原子的多齒配體前體的基團(tuán)與各種聚合物共價(jià)結(jié)合。將前述基團(tuán)與聚合物結(jié)合的方法之一是使用熱(例如使用微波方法獲得的熱)?;蛘?,可以在室溫下進(jìn)行結(jié)合。本領(lǐng)域技術(shù)人員公知和/或本文所述的適當(dāng)溶齊U、偶聯(lián)齊U、催化劑和/或緩沖液可以用于形成聚合物結(jié)合物。對(duì)于聚谷氨酸,從聚谷氨酸和/或鹽和氨基酸獲得的聚合物的鹽或酸形式均能夠用作形成聚合物結(jié)合物的起始物質(zhì)。 能夠與本文所述的聚合物結(jié)合的適當(dāng)藥劑包括但不限于藥物、光學(xué)藥劑、靶向藥劑、磁共振顯像劑(如順磁性金屬化合物)、穩(wěn)定劑、多齒配體和具有受保護(hù)氧原子的多齒配體前體。 作為實(shí)例,在一實(shí)施方案中,聚合物能夠與諸如本文所述的那些光學(xué)顯像劑結(jié)合。
在一實(shí)施方案中,光學(xué)藥劑能夠是德克薩斯紅_NH2。
<formula>formula see original document page 31</formula>
德克薩斯紅-NH— 在一具體實(shí)施方案中,能夠形成包含通式(1)、(n)、(in)、(iv)、(v)和/或(VI)
中至少一種重復(fù)單元的聚合物(例如由聚谷氨酸和/或鹽與氨基酸獲得的聚合物)的適當(dāng)
聚合反應(yīng)物可以與DCC、德克薩斯紅-NH2染料、妣啶和4- 二甲氨基吡啶反應(yīng)。能夠使用微波方法加熱混合物。在一實(shí)施方案中,能夠?qū)⒎磻?yīng)加熱至約IO(TC至約15(TC的溫度。在另一實(shí)施方案中,物質(zhì)的加熱時(shí)間為約5分鐘至約40分鐘。如果需要,能夠?qū)⒎磻?yīng)混合物冷卻至室溫。能夠使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適當(dāng)方法分離和/或純化聚合物結(jié)合物。例如,能夠?qū)⒎磻?yīng)混合物過濾入酸性水溶液中。然后能夠?qū)⑿纬傻娜魏纬恋磉^濾并用水洗滌。任 選地,能夠用任何適當(dāng)方法純化沉淀。例如,能夠?qū)⒊恋磙D(zhuǎn)移至丙酮中并溶解,并將所得溶 液再次過濾入碳酸氫鈉溶液中。如果需要,能夠?qū)⑺梅磻?yīng)溶液在水中用纖維素膜透析,并 能夠?qū)⒕酆衔飪龈刹⒎蛛x。 在一實(shí)施方案中,能夠形成包含通式(1)、 (11)、 (III)、 (IV) 、 (V)和/或(VI)中 至少一種重復(fù)單元的聚合物的適當(dāng)聚合物反應(yīng)物能夠與藥物(如抗癌藥)結(jié)合。在一實(shí)施 方案中,抗癌藥能夠是紫杉烷、喜樹堿類和/或蒽環(huán)類。在一實(shí)施方案中,抗癌藥能夠是紫 杉烷,例如紫杉醇或多西紫杉醇。在其它實(shí)施方案中,與聚合物結(jié)合的抗癌藥是喜樹堿類, 例如喜樹堿。在其它實(shí)施方案中,與聚合物結(jié)合的抗癌藥能夠是蒽環(huán)類,例如阿霉素。在某 些實(shí)施方案中,與聚合物結(jié)合的抗癌藥能夠是阿霉素。在其它實(shí)施方案中,與聚合物結(jié)合的 抗癌藥能夠是紫杉醇。在一實(shí)施方案中,紫杉醇可以在C2'-氧原子處與聚合物連接。在另 一實(shí)施方案中,紫杉醇可以在C7-氧原子處與聚合物連接。在另一實(shí)施方案中,聚合物能夠 包含C2'-結(jié)合的紫杉醇基團(tuán)和C7-結(jié)合的紫杉醇基團(tuán)。 能夠使用上述關(guān)于德克薩斯紅的方法將抗癌藥與適當(dāng)?shù)木酆衔锓磻?yīng)物結(jié)合。
在一實(shí)施方案中,優(yōu)選在偶聯(lián)劑(如EDC和/或DCC)和催化劑(如DMAP)的存在 下,能夠使紫杉醇與能夠形成包含通式(1)、 (11)、 (III) 、 (IV) 、 (V)和/或(VI)的至少一 種重復(fù)單元的聚合物的適當(dāng)聚合物反應(yīng)物在溶劑(例如非質(zhì)子溶劑,如DMF)中反應(yīng)??梢?使用另外的藥劑,例如吡啶或羥基苯并三唑。在一實(shí)施方案中,反應(yīng)可以在0. 5天至2天的 時(shí)間段內(nèi)進(jìn)行。能夠使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適當(dāng)方法分離和/或純化聚合物結(jié)合物。 例如,能夠?qū)⒎磻?yīng)混合物傾入酸性溶液以形成沉淀。然后能夠?qū)⑿纬傻娜魏纬恋磉^濾并用 水洗滌。任選地,能夠通過任何適當(dāng)?shù)姆椒兓恋?。例如,能夠?qū)⒊恋磙D(zhuǎn)移至丙酮中并溶 解,并能夠?qū)⑺萌芤涸俅芜^濾入碳酸氫鈉溶液中。如果需要,能夠?qū)⑺梅磻?yīng)溶液在水中 用纖維素膜透析,并能夠?qū)⒕酆衔飪龈刹⒎蛛x。所得聚合物中紫杉醇的含量可以通過UV光 譜法測(cè)定。 在某些實(shí)施方案中,能夠使包含藥劑的化合物與諸如谷氨酸和/或天冬氨酸的氨 基酸反應(yīng),其中包含藥劑的化合物與氨基酸偶聯(lián)(例如共價(jià)結(jié)合)。然后能夠使氨基酸-藥 劑化合物與聚谷氨酸或其鹽反應(yīng),以形成本文描述的聚合物結(jié)合物之一。在一實(shí)施方案中, 能夠使紫杉醇與谷氨酸反應(yīng)形成化合物,其中紫杉醇與谷氨酸的側(cè)鏈羧酸基團(tuán)共價(jià)結(jié)合。 然后能夠使谷氨酸_紫杉醇化合物與聚谷氨酸或其鹽反應(yīng),形成本文描述的聚合物結(jié)合物 之一。在一實(shí)施方案中,能夠使紫杉醇與天冬氨酸反應(yīng)形成化合物,其中紫杉醇與天冬氨酸 的側(cè)鏈羧酸基團(tuán)共價(jià)結(jié)合。然后能夠使天冬氨酸-紫杉醇化合物與聚谷氨酸或其鹽反應(yīng)形 成聚合物結(jié)合物。如果需要,能夠使用已知的分離方法(如HPLC)將通過C2'-氧與氨基酸 偶聯(lián)的紫杉醇與通過C7-氧與氨基酸偶聯(lián)的紫杉醇分離。 形成聚合物結(jié)合物后,還可以測(cè)量未與聚合物共價(jià)結(jié)合的任何游離量的藥劑。例 如,可以用薄層色譜法(TLC)證實(shí)基本不存在保留在與紫杉醇結(jié)合的聚合物的組合物中的 游離紫杉醇。 在一實(shí)施方案中,能夠使能夠形成包含通式(1)、 (11)、 (III) 、 (IV) 、 (V)和/或 (VI)中至少一種重復(fù)單元的聚合物的適當(dāng)聚合物反應(yīng)物與多齒配體結(jié)合。適當(dāng)?shù)亩帻X配 體包括但不限于二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)、四氮雜環(huán)十二烷-l,4,7,10-四乙酸(DOTA)、(1,2-乙二胺)四乙酸鹽(EDTA)、乙二胺、2,2'-聯(lián)吡啶(bipy) 、 1, 10-菲咯啉(phen)、1, 2-雙(二苯基膦)乙烷(DPPE)、2,4-戊烷二酮(acac)和乙二酸鹽(ox)。本領(lǐng)域技術(shù)人員公 知和/或本文所述的適當(dāng)溶劑、偶聯(lián)劑、催化劑和/或緩沖液可以用于形成聚合物結(jié)合物。 在另一實(shí)施方案中,能夠使包含通式(1)、 (11)、 (III) 、 (IV) 、 (V)和/或(VI)中至少一種 重復(fù)單元的聚合物與具有受保護(hù)氧原子的多齒配體前體結(jié)合。對(duì)于聚谷氨酸,從聚谷氨酸 和/或鹽和氨基酸獲得的聚合物的鹽或酸形式均能夠用作形成聚合物結(jié)合物的起始物質(zhì)。
在一實(shí)施方案中,多齒配體能夠是DTPA。在另一實(shí)施方案中,多齒配體能夠是 D0TA。在一實(shí)施方案中,優(yōu)選在偶聯(lián)劑(如DCC)和催化劑(如DMAP)的存在下,能夠使諸 如DTPA的多齒配體(具有或不具有受保護(hù)氧原子)在溶劑(例如非質(zhì)子溶劑,如DMF)中 反應(yīng)。如果存在保護(hù)基,則能夠使用適合的方法除去。例如,能夠用諸如三氟乙酸的酸處理 包含具有受保護(hù)氧原子的多齒配體前體的聚合物結(jié)合物,所述多齒配體前體例如具有被叔 丁基保護(hù)的氧原子的DTPA。除去保護(hù)基后,能夠通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去酸。在一實(shí)施方案中,能 夠用適當(dāng)?shù)膲A處理DTPA以除去羧酸-OH基團(tuán)上的氫原子。在某些實(shí)施方案中,堿是碳酸氫 鈉。 在一實(shí)施方案中,能夠形成包含通式(1)、 (11)、 (III) 、 (IV) 、 (V)和/或(VI)中 至少一種重復(fù)單元的聚合物的適當(dāng)聚合物反應(yīng)物能夠與靶向藥劑結(jié)合。示例性的靶向藥劑 包括但不限于精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽、纖連蛋白、葉酸鹽、半乳糖、載脂蛋白、 胰島素、轉(zhuǎn)鐵蛋白、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、表皮生長因子(EGF)和抗體。能夠選擇靶向 藥劑使得它們與特定受體相互作用。例如,能夠選擇靶向藥劑使得它與一種或多種以下受 體相互作用av, Pf整聯(lián)蛋白、葉酸鹽、去唾液酸糖蛋白、低密度脂蛋白(LDL)、胰島素受 體、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)受體、表皮生長因子(EG F)受體和抗體受體。 在一實(shí)施方案中,精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽是環(huán)(fKRGD)。 能夠形成包含通式(I) 、 (II) 、 (III) 、 (IV) 、 (V)和/或(VI)中至少一種重復(fù)單元 的聚合物的聚合物反應(yīng)物的鹽或酸形式均能夠用作形成具有靶向藥劑的聚合物結(jié)合物的 起始物質(zhì)。在一實(shí)施方案中,優(yōu)選在偶聯(lián)劑(如DCC)和催化劑(如DMAP)的存在下,能夠使 靶向藥劑與從聚谷氨酸和/或鹽和氨基酸獲得的聚合物在溶劑(例如非質(zhì)子溶劑,如DMF) 中反應(yīng)。形成聚合物結(jié)合物后,還可以測(cè)量未與聚合物共價(jià)結(jié)合的任何游離量的藥劑。例 如,可以用薄層色譜法(TLC)證實(shí)基本不存在任何游離的靶向藥劑。能夠使用本領(lǐng)域技術(shù) 人員已知的適當(dāng)方法分離和/或純化聚合物結(jié)合物(例如凍干)。 在一實(shí)施方案中,能夠形成包含通式(1)、 (11)、 (III) 、 (IV) 、 (V)和/或(VI)中 至少一種重復(fù)單元的聚合物的適當(dāng)聚合物反應(yīng)物能夠與磁共振顯像劑結(jié)合。在一實(shí)施方案 中,磁共振顯像劑能夠包含Gd(III)化合物。形成磁共振顯像劑的方法之一是通過使順磁 性金屬與包含多齒配體的聚合物結(jié)合物反應(yīng)。適當(dāng)?shù)捻槾判越饘侔ǖ幌抻贕d(III)、 銦-111和釔-88。例如,能夠在緩沖溶液中用Gd(III)處理包含DTPA的聚合物結(jié)合物數(shù) 小時(shí)的時(shí)間。能夠使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適當(dāng)方法分離和/或純化聚合物結(jié)合物。例 如,能夠?qū)⑺梅磻?yīng)溶液在水中用纖維素膜透析,并能夠?qū)⒕酆衔飪龈刹⒎蛛x。可以通過電 感耦合等離子體光發(fā)射光譜(ICP-0ES)測(cè)量來定量順磁性金屬的量。 在一實(shí)施方案中,能夠形成包含通式(1)、 (11)、 (III) 、 (IV) 、 (V)和/或(VI)中 至少一種重復(fù)單元的聚合物的適當(dāng)聚合物反應(yīng)物能夠與穩(wěn)定劑結(jié)合。在某些實(shí)施方案中,穩(wěn)定劑能夠是聚乙二醇。在一方法中,優(yōu)選在偶聯(lián)劑(如DCC)和催化劑(如DMAP)的存在 下,能夠使穩(wěn)定劑與從聚谷氨酸和/或鹽和氨基酸獲得的聚合物在溶劑(例如非質(zhì)子溶劑, 如DMF)中反應(yīng)。能夠通過諸如TLC的任何適當(dāng)方法測(cè)量反應(yīng)進(jìn)展。能夠使用諸如透析的 本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法純化所得聚合物結(jié)合物。 聚合物結(jié)合物可用于向選定組織遞送顯像劑、耙向藥劑、磁共振顯像劑和/或藥 物。例如,包含德克薩斯紅染料的聚合物結(jié)合物可以用于向選定組織遞送顯像劑。在一實(shí) 施方案中,包含通式(1)、 (11)、 (III)、 (IV) 、 (V)和/或(VI)中至少一種重復(fù)單元的聚合 物結(jié)合物能夠用于治療或改善疾病或疾病狀態(tài),例如癌癥。在一實(shí)施方案中,本文所述的聚 合物結(jié)合物能夠用于診斷疾病或疾病狀態(tài)(如癌癥)。在另一實(shí)施方案中,本文所述的聚合 物結(jié)合物能夠用于使部分組織成像。在某些實(shí)施方案中,疾病或疾病狀態(tài)能夠是癌癥,如肺 癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、前列腺癌和黑色素瘤。在一實(shí)施方案中,疾病或疾病狀態(tài)能夠 是選自肺腫瘤、乳腺腫瘤、結(jié)腸腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤和黑色素瘤腫瘤的腫瘤。在某些 實(shí)施方案中,被成像的組織能夠是來自肺腫瘤、乳腺腫瘤、結(jié)腸腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤 和/或黑色素瘤腫瘤的組織。 可以使上述聚合物在水溶液中形成納米顆粒??梢允拱酆衔锖退幬锏慕Y(jié)合物
以類似方式形成納米顆粒。這樣的納米顆??捎糜谙蜻x定組織優(yōu)先遞送藥物。 —實(shí)施方案提供了包含本文描述的一種或多種聚合物結(jié)合物和選自藥物可接受
的賦形劑、載體和稀釋劑中至少一種的組合物。在某些實(shí)施方案中,提供了本文公開的化合
物(例如聚合物結(jié)合物和/或其包含的藥劑)的前藥、代謝物、立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化
物、多晶型物和藥物可接受的鹽。"前藥"是指在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成母體藥物的藥劑。前藥通常是有用的,因?yàn)樵谀承┣闆r 下它們可以比母體藥物更容易給藥。例如,它們可以通過口服給藥獲得生物利用而母體藥 物不可以。前藥在藥物組合物中還可以具有與母體藥物相比改善的溶解度。前藥的一個(gè)非 限制性實(shí)例可以是作為酯("前藥")給藥的化合物,這促進(jìn)遞送穿過細(xì)胞膜,因?yàn)樵谒?細(xì)胞膜處水溶性不利于流動(dòng)性;但是然后所述酯一旦進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)就被代謝水解為活性實(shí)體 羧酸,因?yàn)樵诩?xì)胞內(nèi)水溶性有益的。前藥的另一實(shí)例可以是與酸基團(tuán)結(jié)合的短肽(聚氨基 酸),肽被代謝后暴露活性部分。用于篩選和制備適當(dāng)前藥衍生物的常規(guī)操作描述于例如 Design of prodrugs (前藥設(shè)計(jì)),(ed. H. B皿dgaard,Elsevier, 1985)中,其以弓l用的方式 整體并入本文。 術(shù)語"前藥酯"是指通過弓I入若干種在生理?xiàng)l件下水解的酯形成基團(tuán)中的任一種 而形成的本文公開的化合物的衍生物。前藥酯基團(tuán)的實(shí)例包括新戊酰氧基甲基、乙酰氧基 甲基、2-苯并[c]呋喃酮亞基、茚滿基和甲氧基甲基,以及本領(lǐng)域已知的其它這樣的基團(tuán), 包括(5-R-2-氧代-l,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基。前藥酯基團(tuán)的其它實(shí)例能夠見于 例如T. Higuchi and V. Stella的"Pro-drugs as Novel Delivery Systems (作為新穎遞 送系統(tǒng)的前藥),,,Vol. 14, A. C. S. Symposium Series, AmericanChemical Society (1975); 以及由E.B.Roche編車茸的"Bioreversiblecarriers in Drug Design :Theory and Application(藥物設(shè)計(jì)中的生物可逆性載體原理和應(yīng)用)",Pergamon Press :New York, 14-21(1987)(提供用作含羧基化合物的前藥的酯的實(shí)例)。每一上述參考文獻(xiàn)均以引用的 方式整體并入本文。
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術(shù)語"藥物可接受的鹽"是指對(duì)其所給予的有機(jī)體不引起顯著剌激性并且不破壞 化合物的生物活性和性質(zhì)的化合物的鹽。在某些實(shí)施方案中,該鹽是化合物的酸加成鹽。藥 物鹽能夠通過使化合物與諸如氫卣酸(如鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等的無機(jī)酸反 應(yīng)來獲得。藥物鹽也能夠通過使化合物與有機(jī)酸反應(yīng)來獲得,所述有機(jī)酸例如脂肪族羧酸 或芳香族羧酸或磺酸,如乙酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、煙酸、甲磺 酸、乙磺酸、對(duì)甲基苯磺酸、水楊酸或萘磺酸。藥物鹽還能夠通過使化合物與堿反應(yīng)形成鹽 來獲得,例如銨鹽;諸如鈉鹽或鉀鹽的堿金屬鹽;諸如鈣鹽或鎂鹽的堿土金屬鹽;有機(jī)堿的 鹽,所述有機(jī)堿如二環(huán)己基胺、^甲基-D-葡糖胺、三(羥甲基)甲胺、C「C7烷基胺、環(huán)己 基胺、三乙醇胺、乙二胺;以及與諸如精氨酸、賴氨酸的氨基酸的鹽,等等。
如果藥物制劑的生產(chǎn)涉及將藥物賦形劑與鹽形式的活性成分均勻混合,則可以期 望使用非堿性藥物賦形劑,即酸性或中性賦形劑。 在各種實(shí)施方案中,本文公開的化合物(例如聚合物結(jié)合物和/或其包含的藥劑) 能夠單獨(dú)使用、與本文公開的其它化合物組合使用或與本文所述治療領(lǐng)域中有活性的一種 或多種其它藥劑組合使用。 另一方面,本發(fā)明內(nèi)容涉及藥物組合物,其包含一種或多種生理可接受的表面活 性劑、載體、稀釋劑、賦形劑、光滑劑、懸浮劑、成膜物質(zhì)和包被助劑,或其組合;以及本文公 開的化合物(例如聚合物結(jié)合物和/或其包含的藥劑)。用于治療用途的可接受的載體或 稀釋劑是制藥領(lǐng)域公知的,并描述于例如Remington's Pharmaceutical Sciences (雷明頓 藥物科學(xué)),18th Ed.,Mack Publishing Co. ,Easton,PA(1990),其以引用的方式整體并入 本文。在藥物組合物中可以提供防腐劑、穩(wěn)定劑、染料、甜味劑、香料、芳香劑等。例如可以 添加苯甲酸鈉、抗壞血酸、對(duì)羥基苯甲酸酯作為防腐劑。此外,可以使用抗氧化劑和懸浮劑。 在多個(gè)實(shí)施方案中,可以使用醇、酯、硫酸化的脂肪醇等作為表面活性劑;可以使用蔗糖、葡 萄糖、乳糖、淀粉、結(jié)晶纖維素、甘露醇、輕無水硅酸鹽、鋁酸鎂、鋁酸甲基硅酸鎂、合成硅酸 鋁、碳酸鈣、碳酸氫鈉、磷酸氫鈣、羧甲基纖維素鈣等作為賦形劑;可以使用硬脂酸鎂、滑石、 硬化油等作為光滑劑;可以使用椰子油、橄欖油、芝麻油、花生油、大豆油作為懸浮劑或潤滑 劑;可以使用作為諸如纖維素或糖的碳水化合物的衍生物的鄰苯二甲酸醋酸纖維素或作為 聚乙烯衍生物的甲基乙酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物作為懸浮劑;以及可以使用諸如鄰苯二 甲酸酯等的增塑劑作為懸浮劑。 術(shù)語"藥物組合物"是指本文公開的化合物(例如聚合物結(jié)合物和/或其包含的 藥劑)與諸如稀釋劑或載體的其它化學(xué)組分的混合物。藥物組合物有助于向機(jī)體給予化合 物。本領(lǐng)域中存在多種給予化合物的技術(shù),包括但不限于口服、注射、氣霧劑、腸胃外和局部 給藥。藥物組合物還能夠通過使化合物與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺 酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸等的無機(jī)酸或有機(jī)酸反應(yīng)獲得。 術(shù)語"載體"是指有助于將化合物并入細(xì)胞或組織的化合物。例如二甲基亞砜 (DMS0)是常用載體,因?yàn)樗兄谠S多有機(jī)化合物被攝入至有機(jī)體的細(xì)胞或組織中。
術(shù)語"稀釋劑"是指可溶解所關(guān)注的化合物(例如聚合物結(jié)合物和/或其包含的 藥劑)并且使所述化合物的生物活性形式穩(wěn)定的稀釋在水中的化合物。本領(lǐng)域中使用溶解 在緩沖溶液中的鹽作為稀釋劑。 一種常用的緩沖溶液是磷酸鹽緩沖的鹽水,因?yàn)樗M人 血液的鹽條件。由于緩沖鹽能夠在低濃度下控制溶液的PH,因此被緩沖的稀釋劑很少改變
35化合物的生物活性。術(shù)語"生理可接受的"是指不破壞化合物的生物活性和性質(zhì)的載體或 稀釋劑。 能夠?qū)⒈疚乃龅乃幬锝M合物本身給予人類患者,或者在聯(lián)合治療中將它們以與 其它活性成分混合的藥物組合物給予人類患者,或者將它們以與適當(dāng)?shù)妮d體或賦形劑混 合的藥物組合物給予人類患者。本申請(qǐng)化合物的配制和給藥技術(shù)可見于"Remington' s PharmaceuticalSciences(雷明頓藥物科學(xué)),,,Mack Publishing Co. , Easton, PA, 18thedition,1990。 適當(dāng)?shù)慕o藥途徑可以包括例如口服、直腸、透粘膜、局部或腸內(nèi)給藥;腸胃外遞送, 包括肌肉內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)、脊髓內(nèi)注射,以及鞘內(nèi)、直接心室內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)或眼內(nèi)注射。 化合物(例如聚合物結(jié)合物和/或其包含的藥劑)還能夠以緩釋或控釋劑型給藥,包括積 存注射、滲透泵、丸劑、透皮(包括電遷移)貼劑等用于以預(yù)定速度延時(shí)和/或定時(shí)、脈沖給 藥。 本發(fā)明的藥物組合物可以以本身已知的方式制造,例如通過常規(guī)的混合、溶解、造 粒、制糖衣丸、研磨、乳化、包囊、包埋或壓片方法。 因此,用于本發(fā)明用途的藥物組合物可以以常規(guī)方式使用包含賦形劑和助劑的一 種或多種生理可接受的載體配制,所述賦形劑和助劑有助于將活性化合物加工成能夠被藥 用的制劑。適當(dāng)?shù)闹苿┤Q于所選擇的給藥途徑??梢允褂帽绢I(lǐng)域中認(rèn)為適當(dāng)?shù)牟⒗斫獾?任何公知技術(shù)、載體和賦形齊U,如上文的Remington' s Pharmaceutical Sciences (雷明頓 藥物科學(xué))中所述的那些。 能夠?qū)⒆⑸鋭┲苽涑沙R?guī)形式,如液體溶液或懸浮液、適于注射前在液體中溶解 或懸浮的固體形式、或者乳液。適當(dāng)?shù)馁x形劑例如水、鹽水、右旋糖、甘露醇、乳糖、卵磷脂、 白蛋白、谷氨酸鈉、鹽酸半胱氨酸等。此外,如果需要,可注射的藥物組合物可以包含少量 無毒的輔助物質(zhì),例如潤濕劑、pH緩沖劑等。生理相容的緩沖液包括但不限于Hanks溶液、 Ringer溶液或生理鹽水緩沖液。如果需要,可以使用吸收促進(jìn)制劑(如脂質(zhì)體)。
對(duì)于透粘膜給藥,可以在制劑中使用適于待滲透屏障的滲透劑。
用于通過諸如團(tuán)注或連續(xù)輸注進(jìn)行腸胃外給藥的藥物制劑包括水溶形式的活性 化合物(例如聚合物結(jié)合物和/或其包含的藥劑)的水溶液。此外,可以將活性化合物的 懸浮液制備成適當(dāng)?shù)挠托宰⑸鋺腋∫?。適當(dāng)?shù)挠H脂性溶劑或介質(zhì)包括脂肪酸,如芝麻油; 或者其它有機(jī)油,如大豆油、柚子油或杏仁油;或者合成脂肪酸酯,如油酸乙酯或甘油三酯; 或者脂質(zhì)體。水性注射懸浮液可以包含增加懸浮液粘度的物質(zhì),例如羧甲基纖維素鈉、山梨 醇或右旋糖苷。任選地,懸浮液還可以包含適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定劑或增加化合物溶解度以允許制備 高度濃縮溶液的藥劑。注射用制劑可以以單位劑型存在,例如在安瓿中;或與加入的防腐劑 存在于多劑量容器中。組合物可以在油性或水性介質(zhì)中采用諸如懸浮液、溶液或乳液的形 式,并可以包含配方劑(formulatory agent),例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?;蛘撸?性成分可以為粉末形式,用于在使用前用諸如無菌無熱原水的適當(dāng)介質(zhì)構(gòu)建。
對(duì)于口服給藥,能夠容易地通過將活性化合物與本領(lǐng)域公知的藥物可接受的載體 組合而配制化合物(例如聚合物結(jié)合物和/或其包含的藥劑)。這樣的載體使本發(fā)明化合物 能夠被配制成片劑、丸劑、糖衣丸、膠囊、液體劑、凝膠劑、糖漿、漿液(slurries)、懸浮液等 用于待治療患者的口服攝取。能夠通過將活性化合物與固體賦形劑組合、任選地研磨所得
36混合物并在添加適當(dāng)?shù)闹鷦?如果需要)之后加工顆粒的混合物以獲得片劑或糖衣丸核來 獲得用于口服使用的藥物制劑。具體地,適當(dāng)?shù)馁x形劑是填充劑,例如糖,包括乳糖、蔗糖、 甘露醇或山梨醇;纖維素制劑,例如玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、土豆淀粉、白明膠、樹脂 黃芪膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如 果需要,可以添加崩解劑,例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或海藻酸或其鹽如海藻酸鈉。為 糖衣丸核提供適當(dāng)?shù)陌?。為此,可使用濃縮的糖溶液,其可任選地包含阿拉伯樹膠、滑石、 聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液,以及適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑或 溶劑混合物??梢詫⑷玖匣蝾伭咸砑又疗瑒┗蛱且峦璋轮?,用于識(shí)別或表征活性化合物 劑量的不同組合。為此,可使用濃縮的糖溶液,其可任選地包含阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡 咯烷酮、卡波普凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液,以及適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑或溶劑混合 物。可以將染料或顏料添加至片劑或糖衣丸包衣中,用于識(shí)別或表征活性化合物劑量的不 同組合。 能夠口服使用的藥物制劑包括由白明膠制成的推入配合膠囊,以及由白明膠和諸 如甘油或山梨醇的增塑劑制成的軟密封膠囊。推入配合膠囊能夠包含活性成分(例如聚合 物結(jié)合物和/或其包含的藥劑)與諸如乳糖的填充劑、諸如淀粉的粘合劑和/或諸如滑石 或硬脂酸鎂的潤滑劑以及任選的穩(wěn)定劑的混合物。在軟膠囊中,可以將活性化合物溶解或 懸浮在諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇的適當(dāng)液體中。此外,可以添加穩(wěn)定劑。所有 口服給藥制劑應(yīng)當(dāng)為適于如此給藥的劑量。 對(duì)于口腔給藥,組合物(例如聚合物結(jié)合物和/或其包含的藥劑)可任意采用以 常規(guī)方式配制的片劑或錠劑形式。 對(duì)于吸入給藥,使用適當(dāng)?shù)耐七M(jìn)劑,例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙 烷、二氧化碳或其它適當(dāng)?shù)臍怏w,以氣溶膠噴霧的表現(xiàn)形式從加壓包裝或噴霧器方便地遞 送用于本發(fā)明用途的化合物(例如聚合物結(jié)合物和/或其包含的藥劑)。在加壓氣溶膠的 情況下,可以通過提供定量遞送閥門來確定劑量單元??梢詫⒗缬糜谖肫骰虼邓幤鞯?白明膠的膠囊或筒配制成包含化合物和諸如乳糖或淀粉的適當(dāng)粉末基質(zhì)的粉末混合物。
本文還公開了制藥領(lǐng)域公知的用于包括眼內(nèi)、鼻內(nèi)和耳內(nèi)遞送用途的多種藥物 組合物。用于這些用途的適當(dāng)滲透劑是本領(lǐng)域公知的。用于眼內(nèi)遞送的藥物組合物包括 活性化合物(例如聚合物結(jié)合物和/或其包含的藥劑)的水性眼用溶液,其為可水溶形 式如滴眼液,或者結(jié)冷膠形式(Shedden et al. , Clin. Ther, 23 (3) :440-50(2001))或水 凝膠形式(Mayer et al. , Ophthalmologica 210(2) :101-3(1996));眼用軟膏;眼用懸浮 液,例如微粒、懸浮于液體載體介質(zhì)中的含藥小聚合顆粒(Joshi, A. , J. Ocul. Pharmacol., 10(1) :29-45(1994))、脂溶制劑(Aim et al. , Prog. Clin. Biol. Res. , 312 :447-58 (1989)) 和微球(Mordenti, Toxicol. Sci, 52 (1) :101-6(1999));以及眼用膜劑。所有上述參考文 獻(xiàn)以引用的方式整體并入本文。最通常并優(yōu)選將這樣適當(dāng)?shù)乃幬镏苿┡渲瞥蔁o菌、等滲 和緩沖的制劑使之穩(wěn)定舒適。用于鼻內(nèi)遞送的藥物組合物還可以包括滴劑和噴霧劑,其 通常制備成在許多方面模擬鼻分泌物以確保維持正常纖毛作用。如以引用的方式整體并 入本文的Remington' sPharmaceutical Sciences (雷明頓藥物科學(xué)),18th Ed. , Mack PublishingCo. , Easton, PA(1990)中公開的和本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的,適當(dāng)?shù)闹苿┳钔ǔ?并優(yōu)選等滲、輕度緩沖以維持pH為5. 5至6. 5,并且最通常并優(yōu)選包含抗微生物防腐劑和適
37當(dāng)?shù)乃幬锓€(wěn)定劑。用于耳內(nèi)遞送的藥物制劑包括在耳中局部應(yīng)用的懸浮液和軟膏。用于這 樣的耳制劑的常用溶劑包括甘油和水。 也可以將化合物(例如聚合物結(jié)合物和/或其包含的藥劑)配制在諸如栓劑或保
留灌腸劑的直腸組合物中,例如包含諸如可可油或其它甘油酯的常規(guī)栓劑基質(zhì)。 除前述制劑外,也可以將化合物(例如聚合物結(jié)合物和/或其包含的藥劑)配制
成積存制劑。這樣的長效制劑可以通過植入(例如皮下或肌肉內(nèi))或肌肉內(nèi)注射給藥。因
此,例如,化合物可以用適當(dāng)?shù)木酆匣蚴杷晕镔|(zhì)(例如在可接受的油中配制成乳劑)或用
離子交換樹脂配制,或配制成微溶衍生物,如微溶鹽。 對(duì)于疏水性化合物,適當(dāng)?shù)乃幬镙d體可以是包含芐醇、非極性表面活性劑、可與水 混溶的有機(jī)聚合物和水相的共溶劑體系。常用的共溶劑體系是VPD共溶劑體系,其為3% w/v芐醇、8% w/v非極性表面活性劑Polysorbate 80 和65% w/v聚乙二醇300的溶液, 用純乙醇補(bǔ)足體積。當(dāng)然,可以大幅度改變共溶劑體系的比例而不破壞其溶解性和毒性特 征。此外,可以改變共溶劑體系成分本身例如,可以用其它低毒非極性表面活性劑代替 POLYSORBATE 80 ;可以改變聚乙二醇的片段大小;諸如聚乙烯吡咯烷酮的其它生物相容 性聚合物可以取代聚乙二醇;以及其它糖或多糖可以取代右旋糖。 或者,可以采用其它用于疏水性藥物化合物的遞送系統(tǒng)。脂質(zhì)體和乳劑是疏水性 藥物遞送介質(zhì)或載體的公知實(shí)例。還可以采用某些有機(jī)溶劑,例如二甲基亞砜,但是通常要 以毒性較大為代價(jià)。此外,可以用緩釋系統(tǒng),如包含治療劑的固體疏水性聚合物的半滲透基 質(zhì),來遞送化合物。已經(jīng)確立多種緩釋材料并為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。根據(jù)其化學(xué)性質(zhì), 緩釋膠囊可以釋放藥物數(shù)小時(shí)或數(shù)周,高至超過100天。根據(jù)治療劑的化學(xué)性質(zhì)和生物穩(wěn) 定性,可以使用其它用于穩(wěn)定蛋白的策略。 旨在細(xì)胞內(nèi)給藥的藥劑可以用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的技術(shù)給藥。例如,可以
將這樣的藥劑封入脂質(zhì)體。在脂質(zhì)體形成時(shí),存在于水溶液中的全部分子均被并入水性內(nèi)
部。脂質(zhì)體內(nèi)容物被保護(hù)以不受外部微環(huán)境的影響,并且因?yàn)橹|(zhì)體與細(xì)胞膜融合而被有
效地遞送至細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)??梢杂媒M織特異性抗體包被脂質(zhì)體。脂質(zhì)體會(huì)靶向預(yù)期的器
官并被其選擇性攝入?;蛘?,小的疏水性有機(jī)分子可以直接細(xì)胞內(nèi)給藥。 可以將其它治療劑或診斷劑并入藥物組合物?;蛘呋虼送?,可以將藥物組合物與
包含其它治療劑或診斷劑的其它組合物組合。 可以通過任何適當(dāng)?shù)姆绞綄⒒衔?例如聚合物結(jié)合物和/或其包含的藥劑) 或藥物組合物給予患者。給藥方法的非限制性實(shí)例包括(a)通過口服途徑給藥,包括以膠 囊、片劑、顆粒劑、噴霧劑、糖漿或其它這樣的形式給藥;(b)通過諸如直腸、陰道、尿道內(nèi)、 眼內(nèi)、鼻內(nèi)或耳內(nèi)的非口服途徑給藥,包括作為水懸浮液、油性制劑等或作為滴劑、噴霧劑、 栓劑、藥膏、軟膏等給藥;(c)經(jīng)由皮下、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮內(nèi)、眶內(nèi)、囊內(nèi)、脊柱內(nèi)、 胸骨內(nèi)等注射給藥,包括輸液泵遞送;(d)局部(locally)給藥,例如通過在腎臟或心臟區(qū) 域直接注射,例如通過積存植入;以及(e)局部(topically)給藥;本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為適 于使活性化合物與活組織接觸的方法。 適于給藥的組合物(例如聚合物結(jié)合物和/或其包含的藥劑)包括含有有效量的 活性成分以實(shí)現(xiàn)其預(yù)期目的組合物。作為劑量而要求的本文公開化合物的有效量取決于給 藥途徑、所治療的包括人在內(nèi)的動(dòng)物類型和所考慮的具體動(dòng)物的身體特征。能夠調(diào)整劑量
38以實(shí)現(xiàn)期望的效果,但劑量會(huì)取決于諸如體重、飲食、聯(lián)合用藥的因素,以及醫(yī)藥領(lǐng)域技術(shù) 人員會(huì)認(rèn)可的其它因素。更具體地,有效量是指有效地預(yù)防、緩解或改善疾病的癥狀或延長 所治療個(gè)體的存活時(shí)間的化合物的量。有效量的確定完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍 內(nèi),尤其是根據(jù)本文提供的詳細(xì)公開內(nèi)容。 對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是,待給藥的體內(nèi)有效劑量和具體給藥方式會(huì)根據(jù) 年齡、體重、所治療的哺乳動(dòng)物種類、采用的具體化合物以及采用這些化合物的具體用途而 變化。有效劑量水平即實(shí)現(xiàn)期望結(jié)果所需的劑量水平的確定能夠由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常 規(guī)藥理學(xué)方法完成。通常,產(chǎn)物的人體臨床應(yīng)用從較低劑量水平開始,增加劑量水平直至達(dá) 到期望效果?;蛘?,能夠用可接受的體外研究,使用已建立的藥理學(xué)方法來確立由本發(fā)明的 方法確定的組合物的有效劑量和給藥途徑。 在非人類動(dòng)物的研究中,潛在產(chǎn)物的應(yīng)用從較高劑量水平開始,降低劑量直至不 再達(dá)到期望效果或不良副作用消失。根據(jù)期望效果和治療適應(yīng)癥,劑量可以大幅度變化。 通常,劑量可以為約10微克/kg體重至約100mg/kg體重,優(yōu)選為約100微克/kg體重至約 10mg/kg體重。或者,本領(lǐng)域技術(shù)人員理解,可以基于患者的表面積計(jì)算劑量。
本發(fā)明的藥物組合物的精確制劑、給藥途徑和劑量能夠由個(gè)體醫(yī)師根據(jù)患者疾 病狀態(tài)進(jìn)行選擇。(參見例如Fingl et al. 1975, in "ThePharmacological Basis of Therapeutics (治療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ))",其以引用的方式整體并入本文,具體參考Ch. 1, p. 1)。通常,向患者給藥的組合物的劑量范圍能夠是約0. 5mg/kg患者體重至約1000mg/kg 患者體重。根據(jù)患者的需要,劑量可以是單一劑量或在一天或多天期間內(nèi)所給予的兩個(gè)或 更多個(gè)劑量。在對(duì)于至少某種疾病狀態(tài)已確立了化合物的人體劑量的情況下,本發(fā)明會(huì)使 用那些相同的劑量,或已確立的人體劑量的約0. 1%至500%,更優(yōu)選已確立的人體劑量的 約25%至250%。當(dāng)沒有確立人體劑量時(shí),如對(duì)于新發(fā)現(xiàn)的藥物組合物的情形,適當(dāng)?shù)娜梭w 劑量能夠從ED5。值或ID5。值或來源于體外或體內(nèi)研究的其它適當(dāng)值來推斷,如通過動(dòng)物中 的毒性研究和有效性研究所定性的那些值。 應(yīng)當(dāng)指出,主治醫(yī)師會(huì)知道如何以及何時(shí)由于毒性或器官功能障礙而終止、中斷 或調(diào)整給藥。相反地,主治醫(yī)師也會(huì)知道如果臨床反應(yīng)不夠則將治療調(diào)整至更高水平(排 除毒性)。在所關(guān)注的病癥的治療中,給藥劑量的量級(jí)會(huì)隨著待治療的疾病狀態(tài)的嚴(yán)重程度 和給藥途徑而改變。疾病狀態(tài)的嚴(yán)重程度可以通過例如標(biāo)準(zhǔn)預(yù)后評(píng)價(jià)方法部分地評(píng)價(jià)。此 外,劑量和可能劑量頻率也會(huì)根據(jù)個(gè)體患者的年齡、體重和響應(yīng)而變化。與以上的討論相當(dāng) 的程序可以用于獸醫(yī)學(xué)。 雖然會(huì)根據(jù)具體的藥物確定準(zhǔn)確的劑量,但是在多數(shù)情況下,能夠?qū)┝孔龀瞿?些歸納。成人患者的日劑量方案可以是例如口服劑量為每一活性成分O. lmg至2000mg,優(yōu) 選lmg至500mg,例如5mg至200mg。在其它實(shí)施方案中,所使用的每一活性成分的靜脈內(nèi)、 皮下或肌肉內(nèi)劑量為0. Olmg至100mg,優(yōu)選0. lmg至60mg,例如lmg至40mg。在給予藥物 可接受的鹽的情況下,劑量可以以游離堿計(jì)算。在某些實(shí)施方案中,組合物(例如聚合物結(jié) 合物和/或其包含的藥劑)每天給予1次至4次?;蛘?,本發(fā)明組合物可以通過連續(xù)靜脈 內(nèi)輸注給藥,優(yōu)選每一活性成分的劑量高至每天1000mg。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解,在某些情 況下,可能有必要以超過或甚至遠(yuǎn)超過上述優(yōu)選劑量范圍的量給予本文公開的化合物,以 有效和侵略性地治療特別有攻擊性的疾病或感染。在某些實(shí)施方案中,在持續(xù)治療期間內(nèi),
39例如一周或更長,或數(shù)月或數(shù)年內(nèi),給予化合物。 可以獨(dú)立調(diào)整劑量和間隔以提供足以維持調(diào)節(jié)作用或最低有效濃度(MEC)的活 性部分的血槳水平。MEC會(huì)隨每一化合物而改變,但能夠從體外數(shù)據(jù)估計(jì)。達(dá)到MEC需要的 劑量取決于個(gè)體特征和給藥途徑。然而,能夠使用HPLC測(cè)定或生物測(cè)定來確定血漿濃度。
劑量間隔也能夠用MEC值確定。應(yīng)該使用將血漿水平在10%至90%的時(shí)間內(nèi),優(yōu) 選在30 %至90 %的時(shí)間內(nèi),并且最優(yōu)選在50 %至90 %的時(shí)間內(nèi)維持為高于MEC的方案來 給予組合物。 在局部給藥或選擇性攝入的情況下,藥物的有效局部濃度可以與血漿濃度無關(guān)。
所給予的組合物的量可以取決于待治療的個(gè)體、個(gè)體的體重、疾病的嚴(yán)重程度、給 藥方式和處方醫(yī)師的判斷。 能夠使用已知的方法評(píng)價(jià)本文公開的化合物(例如聚合物結(jié)合物和/或其包含的 藥劑)的有效性和毒性。例如,具體化合物或共享某些相同化學(xué)部分的化合物子集的毒理 學(xué)可以通過測(cè)定對(duì)細(xì)胞系如哺乳動(dòng)物優(yōu)選人細(xì)胞系的體外毒性來確立。這種研究的結(jié)果通 常預(yù)示在動(dòng)物如哺乳動(dòng)物,或更具體地在人中的毒性?;蛘撸梢杂靡阎椒y(cè)定具體化合 物在諸如小鼠、大鼠、兔或猴的動(dòng)物模型中的毒性??梢杂萌舾晒J(rèn)方法,如體外方法、動(dòng)物 模型或人臨床試驗(yàn),來確立具體化合物的有效性。幾乎每一類疾病狀態(tài)都有公認(rèn)的體外模 型,所述疾病狀態(tài)包括但不限于癌癥、心血管疾病和多種免疫功能障礙。類似地,可以用可 接受的動(dòng)物模型來確立化學(xué)物質(zhì)治療這樣的疾病狀態(tài)的有效性。當(dāng)選擇用于確定有效性 的模型時(shí),本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)選擇適當(dāng)?shù)哪P?、劑量和給藥途徑和方案。當(dāng)
然,也能夠使用人臨床試驗(yàn)來確定化合物在人中的有效性。 如果需要,可將組合物在可包含含有活性成分的一個(gè)或多個(gè)單位劑型的包裝或分 配裝置中提供。包裝可以包含例如金屬或塑料薄片,例如泡罩包裝。包裝或分配裝置可以 附有給藥說明。包裝或分配裝置還可以附有與容器相關(guān)的注意事項(xiàng),其形式由管理藥品生 產(chǎn)、使用或銷售的政府機(jī)構(gòu)規(guī)定,反映出該機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)該藥物形式用于人類或獸醫(yī)給藥。這樣 的注意事項(xiàng)可以是例如由美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于處方藥的標(biāo)簽或批準(zhǔn)的產(chǎn)品 插頁。也可以制備包含配制在相容的藥物載體中的本文所述化合物的組合物,將其置于適 當(dāng)容器中并標(biāo)明用于治療指定的疾病狀態(tài)。 包含通式(I)重復(fù)單元的聚合物和共聚物可以具有多種不同用途。 一實(shí)施方案提 供治療或改善疾病或疾病狀態(tài)的方法,所述方法包括向有需要的哺乳動(dòng)物給予有效量的一 種或多種本文所述的聚合物結(jié)合物或本文所述的藥物組合物。另一實(shí)施方案提供有效量的 一種或多種本文所述的聚合物結(jié)合物或本文描述的藥物組合物在治療或改善疾病或疾病 狀態(tài)中的用途。在一實(shí)施方案中,疾病或疾病狀態(tài)選自肺腫瘤、乳腺腫瘤、結(jié)腸腫瘤、卵巢腫 瘤、前列腺腫瘤和黑色素瘤腫瘤。在一實(shí)施方案中,疾病或疾病狀態(tài)選自肺癌、乳腺癌、結(jié)腸 癌、卵巢癌、前列腺癌和黑色素瘤。 —實(shí)施方案提供診斷疾病或疾病狀態(tài)的方法,所述方法包括向有需要的哺乳動(dòng)物 給予有效量的一種或多種本文所述的聚合物結(jié)合物或本文所述的藥物組合物。另一實(shí)施方 案提供有效量的一種或多種本文所述的聚合物結(jié)合物或本文所述的藥物組合物在診斷疾 病或疾病狀態(tài)中的用途。在一實(shí)施方案中,疾病或疾病狀態(tài)選自肺腫瘤、乳腺腫瘤、結(jié)腸腫 瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤和黑色素瘤腫瘤。在一實(shí)施方案中,疾病或疾病狀態(tài)選自肺癌、乳
40腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、前列腺癌和黑色素瘤。 —實(shí)施方案提供使部分組織成像的方法,所述方法包括使部分組織與有效量的一 種或多種本文所述的聚合物結(jié)合物或本文所述的藥物組合物接觸。另一實(shí)施方案提供有效 量的一種或多種本文所述的聚合物結(jié)合物或本文所述的藥物組合物在使部分組織成像中 的用途。在某些實(shí)施方案中,被成像的組織能夠是來自肺腫瘤、乳腺腫瘤、結(jié)腸腫瘤、卵巢腫 瘤、前列腺腫瘤和/或黑色素瘤腫瘤的組織。
實(shí)施例 提供以下實(shí)施例的目的是進(jìn)一步描述本文所述的實(shí)施方案,而不是限制本發(fā)明的 范圍。
材料 具有不同分子量的聚-L-谷氨酸鈉鹽(基于多角光散射(MALS)的平均分子量為 41, 400(PGA(97k)) 、17, 600 (PGA (44k)) 、 16, 000 (PGA (32k))和10, 900 (PGA (21k))道爾頓); N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC);羥基苯并三唑(H0Bt);吡啶;4-二
甲氨基吡啶(DMAP) ;N, N' -二甲基甲酰胺(DMF);乙酸釓;氯仿;喜樹堿和碳酸氫鈉均購
自Sigma-Aldrich化學(xué)公司。用2N鹽酸溶液將聚_L_谷氨酸鹽轉(zhuǎn)化成聚_L_谷氨酸。三 氟乙酸(TFA)購自Bioscience。 L-谷氨酸二叔丁酯鹽酸鹽(H-Glu(0tBu)-OtBu HC1)、 N-a-CBZ-L-谷氨酸a-節(jié)酉旨(Z-Glu-OBzl)購自Novabiochem(La Jolla, CA)。 紫 杉醇和阿霉素購自PolyMed(Houston, Texas)?;瘜W(xué)品p_NH2-Bn_DPTA-五_(叔丁 酯)購自Macrocyclics (Dallas, Texas)。 從Joel (400MHz)獲得力NMR,并通過 ZetalPals (Brookhavenlnstruments Corporation)測(cè)量茅立徑。在Biotage中實(shí)施微波化 學(xué)。通過與多角光散射(MALS) (Wyatt Corporation)檢測(cè)器組合的尺寸排阻色譜法(SEC) 測(cè)定聚合物的分子量。 根據(jù)以引用的方式整體并入本文的于2006年12月1日提交的第2007-0128118 號(hào)美國專利公開中描述的操作,并且具體地為了描述本文所述聚合物(例如聚_( Y -L-谷 氨?;鵢谷氨酰胺)、聚_ ( Y -L-天冬氨?;?谷氨酰胺)、聚-(Y -L-谷氨?;?谷氨酰 胺)_聚-L-谷氨酸和聚_ ( Y -L-天冬氨?;?谷氨酰胺)_聚-L-谷氨酸的合成,從聚谷氨 酸鈉鹽制備聚-(Y-L-谷氨?;?谷氨酰胺)。使用下述系統(tǒng)和條件(下文稱為具有MALS 檢測(cè)器的Heleos系統(tǒng))測(cè)定聚合物的平均分子量。
SEC-MALS分析條件
■ HPLC系統(tǒng):Agilent 1200
B柱 Shodex SB 806M HQ (普魯蘭多糖的排阻限為20, 000, 000,粒徑 13微米,尺寸(mm) IDX長度8. 0 X 300) B流動(dòng)相 1 X DPBS或1 % LiBr的DPBS溶液(pH7. 0) 國流速 lml/min ■ MALS檢測(cè)器來自Wyatt的DAWN HELE0S ■ DRI檢測(cè)器來自Wyatt的0ptilab rEX B在線粘度計(jì)來自Wyatt的ViscoStar
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B軟件 來自Wyatt的ASTRA 5. 1. 9 B樣品濃度lmg/ml至2mg/ml B進(jìn)樣體積100 ill 測(cè)量中使用的聚合物dn/dc值為0. 185。 BSA用作測(cè)量實(shí)際樣品前的對(duì)照。 通過使用2-氯三苯甲基氯樹脂、HBTU和H0Bt偶聯(lián)劑與二異丙基乙胺(DIPEA)的 標(biāo)準(zhǔn)Fmoc固相合成法合成受保護(hù)fKRGD。在哌啶的20% DMF溶液中進(jìn)行Fmoc基團(tuán)的去保
護(hù)。在乙酸三氟乙醇二氯甲烷(l:i:3)中將受保護(hù)fKRGD從樹脂中裂解。使用
NaHC03和DPPA的DMF溶液進(jìn)行受保護(hù)fKRGD的環(huán)化。在95%的TFA中進(jìn)行環(huán)(fkRGD)的 去保護(hù)。在HPLC系統(tǒng)中純化受保護(hù)環(huán)(fKRGD)和環(huán)(fKRGD),并用LC-MS證實(shí)產(chǎn)物的純度。
實(shí)施例1 根據(jù)圖5中例示的一般方案如下制備PGA-PTX聚合物結(jié)合物 如先前的文獻(xiàn)所報(bào)道的進(jìn)行聚-L-谷氨酸-紫杉醇結(jié)合物(PGA-PTX) , 1,的合成。
參見Li et al. "Complete Regression ofWell-established tumors using a novel
water-soluble poly (X-glutamicacid)-paclitaxel con jugate (使用新穎的水溶性聚
(L-谷氨酸)_紫杉醇結(jié)合物使充分確定的腫瘤完全退化)."Cancer Research 1998, 58,
2404-2409,其內(nèi)容以引用的方式整體并入本文。 實(shí)施例2 根據(jù)圖6中例示的一般方案如下制備PGA-PTX-D0X聚合物結(jié)合物 將聚L-谷氨酸-紫杉醇結(jié)合物(50mg) , 1 ,溶解于DMF (5mL)中。然后添加阿霉素
(7mg)、EDC(16mg)和H0Bt(10mg)。將混合物攪拌24小時(shí)。通過TLC和不存在游離阿霉素來
監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成。添加稀鹽酸溶液(0. 2M)以誘導(dǎo)沉淀。將混合物攪拌2分鐘并在10, OOOrpm
下離心15分鐘。收集紅橙色固體沉淀,用水洗滌并凍干。獲得產(chǎn)物(40mg)并通過^-NMR
證實(shí)。阿霉素的含量通過UV-Vis光譜法測(cè)量。 實(shí)施例3 根據(jù)圖7中例示的一般方案如下制備PGA-PTX-CPT聚合物結(jié)合物 將聚L-谷氨酸-紫杉醇結(jié)合物(50mg) , 1 ,溶解于DMF (5mL)中。然后添加喜樹堿
(8mg)、EDC(16mg)和H0Bt(10mg)。將混合物攪拌24小時(shí)。通過TLC和不存在游離阿霉素來
監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成。添加稀鹽酸溶液(0. 2M)以誘導(dǎo)沉淀。將混合物攪拌2分鐘并在10, OOOrpm
下離心15分鐘。收集紅橙色固體沉淀,用水洗滌并凍干。獲得產(chǎn)物(35mg)并通過^-NMR
證實(shí)。喜樹堿的含量通過UV-Vis光譜法測(cè)量。 實(shí)施例4 根據(jù)圖8中例示的一般方案如下制備PGA-PTX-CPT-DOX聚合物結(jié)合物 將聚L-谷氨酸-紫杉醇-喜樹堿結(jié)合物(30mg) , 3,溶解于DMF (5mL)中。添加阿
霉素(5mg) 、 EDC(16mg)和HOBt (10mg)。將混合物攪拌24小時(shí)。通過TLC和不存在游離
阿霉素來監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成。添加稀鹽酸溶液(0. 2M)以誘導(dǎo)沉淀。將混合物攪拌2分鐘并在
10, OOOrpm下離心15分鐘。收集紅橙色固體沉淀,用水洗滌并凍干。獲得產(chǎn)物(29mg)并通
過力-NMR證實(shí)。阿霉素的含量通過UV-Vis光譜法測(cè)量。 實(shí)施例5
42
根據(jù)圖9中例示的一般方案如下制備PGGA-PTX聚合物結(jié)合物
根據(jù)以引用的方式整體并入本文的于2006年12月1日提交的第2007-0128118 號(hào)美國專利公開中描述的那樣合成聚(Y _谷氨?;鵢谷氨酰胺)_紫杉醇結(jié)合物,5。
實(shí)施例6 根據(jù)圖10中例示的一般方案如下制備PGGA-PTX-DOX聚合物結(jié)合物 將聚(Y -谷氨酰基_谷氨酰胺)_紫杉醇結(jié)合物(50mg) , 5,溶解于DMF (5mL)中。
添加阿霉素(7mg) 、EDC(16mg)和HOBt (10mg)。將混合物攪拌24小時(shí)。通過TLC和不存在
游離阿霉素來監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成。添加稀鹽酸溶液(0. 2M)以誘導(dǎo)沉淀。將混合物攪拌2分鐘
并在10,000rpm下離心15分鐘。收集紅橙色固體沉淀,用水洗滌并凍干。獲得產(chǎn)物(45mg)
并通過力-NMR證實(shí)。阿霉素的含量通過UV-Vis光譜法測(cè)量。 實(shí)施例7 根據(jù)圖11中例示的一般方案如下制備PGGA-PTX-CPT聚合物結(jié)合物 將聚(Y -谷氨?;鵢谷氨酰胺)_紫杉醇結(jié)合物(50mg) , 5,溶解于DMF (5mL)中。
添加喜樹堿(8mg) 、EDC(16mg)和HOBt (10mg)。將混合物攪拌24小時(shí)。通過TLC和不存在
游離阿霉素來監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成。添加稀鹽酸溶液(0. 2M)以誘導(dǎo)沉淀。將混合物攪拌2分鐘
并在10,000rpm下離心15分鐘。收集紅橙色固體沉淀,用水洗滌并凍干。獲得產(chǎn)物(42mg)
并通過力-NMR證實(shí)。喜樹堿的含量通過UV-Vis光譜法測(cè)量。 實(shí)施例8 根據(jù)圖12中例示的一般方案如下制備PGGA-PTX-CAMP-DOX聚合物結(jié)合物
將聚(Y-谷氨?;?谷氨酰胺)-紫杉醇-喜樹堿結(jié)合物(30mg),7,溶解于 DMF(5mL)中。添加阿霉素(5mg) 、EDC(16mg)和H0Bt(10mg)。將混合物攪拌24小時(shí)。通過 TLC和不存在游離阿霉素來監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成。添加稀鹽酸溶液(0.2M)以誘導(dǎo)沉淀。將合物攪 拌2分鐘并在10, OOOrpm下離心15分鐘。收集紅橙色固體沉淀,用水洗滌并凍干。獲得產(chǎn) 物(25mg)并通過力-NMR證實(shí),并且阿霉素的含量通過UV-Vis光譜法測(cè)量。
實(shí)施例9
細(xì)朐j咅養(yǎng)和制備: B16F0細(xì)胞購自ATCC(CRL-6322,ATCC美國典型微生物菌種保藏中心,Rockville, MD),并使其在具有10%胎牛血清和100單位/mL青霉素的Dulbecco修飾的Eagle培養(yǎng)基 (DMEM)中生長。使細(xì)胞于371:下在5%的0)2環(huán)境中生長。除去培養(yǎng)基并丟棄。用Dulbecco 磷酸鹽緩沖溶液(DPBS)淋洗細(xì)胞,添加胰蛋白酶-乙二胺四乙酸(EDTA)溶液(0. 5ml),并 在倒置顯微鏡下觀察細(xì)胞以確保它們被分散。添加完全生長培養(yǎng)基(6. Oml至8. Oml)并小 心抽吸以吸出細(xì)胞。將適當(dāng)?shù)确莸募?xì)胞懸浮液轉(zhuǎn)移至新培養(yǎng)板中。使細(xì)胞在進(jìn)一步試驗(yàn)前 于37t:下在5%的C02中生長24小時(shí)。
實(shí)施例10
體外細(xì)胞毒性MTT研究 在若干不同藥物濃度下評(píng)估包含抗癌藥的本文所述的聚合物結(jié)合物對(duì)B16F0黑 色素瘤細(xì)胞增殖的影響。如以引用的方式整體并入本文的Monks et al. JNCI 1991,83, 757-766所報(bào)導(dǎo)的那樣進(jìn)行細(xì)胞毒性MTT測(cè)定。如實(shí)施例1_8中所述制備聚合物結(jié)合物。
實(shí)施例11
43
齢石蹄 如Line et al, [Journal of Nuclear Medicine],2005,46,1552-1560 ;以及 Mitra et al. , [Journal of Controlled Release] , 2006, 114, 175-183中所述進(jìn)行結(jié)合測(cè) 定,兩者均以引用的方式整體并入本文。如實(shí)施例l-8所述制備聚合物結(jié)合物。
實(shí)施例12
云M勿禾口,, 裸小鼠(6周齡至7周齡,體重25g至30g,雄性)購自Charles RiverLab(Willington,MA) 。 B16細(xì)胞系購自ATCC(CRL-6322,ATCC美國典型微生物菌種保 藏中心,Rockville, MD)。將B16細(xì)胞在添加有10%胎牛血清、2 y M谷氨酰胺、ImM非必需 氨基酸、lmM丙酮酸鈉、100U/ml青霉素和100iig/ml鏈霉素的RMPI 1640中進(jìn)行培養(yǎng)。對(duì) 從組織培養(yǎng)采集的B 16細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)并重新懸浮至濃度為5X107mL。使用TB注射器經(jīng) 由皮下注射向每一小鼠給予0. 2mL(總共1 X 106細(xì)胞)。在每一動(dòng)物的右臀處接種一腫瘤。
接種前將腫瘤接種位置的毛剃去以便在腫瘤生長時(shí)更容易對(duì)其進(jìn)行測(cè)量。 實(shí)施例13,織隱擬辰隨 造影前和造影后使用膝關(guān)節(jié)線圈在GE 3T MR掃描儀上獲得小鼠的圖像。以下的 成像參數(shù)為TE :minful,TR= 250ms,F(xiàn)OV :8和24片/板和冠狀切片厚度為1. Omm。經(jīng)由尾 靜脈向已麻醉的小鼠注射聚合物結(jié)合物和對(duì)照品Omniscan-Gd (III) - (DTPA-BMA (0. lmmolG d(III)/kg),所述聚合物結(jié)合物具有包含諸如Gd(ni)的磁共振顯像劑的化合物。聚合物 結(jié)合物和Omniscan 的注射劑量是0. ImmolGd(III)/kg。在注射前和造影劑注射后6分鐘 至4小時(shí)獲取圖像。 本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解,能夠進(jìn)行許多不同修改而不偏離本發(fā)明的精神。因此,應(yīng) 當(dāng)清楚地理解,本發(fā)明的形式僅是示例性的而并非旨在限制本發(fā)明的范圍。
4權(quán)利要求
聚合物結(jié)合物,其包含選自通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的至少一種重復(fù)單元其中每一A1、每一A2、每一A3、每一A4、每一A5和每一A6獨(dú)立地為氧或NR7,其中R7是氫或C1-4烷基;每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一R5和每一R6獨(dú)立地選自氫、C1-10烷基、C6-20芳基、銨基、堿金屬、多齒配體、具有受保護(hù)的氧原子的多齒配體前體、包含藥物的基團(tuán)、包含靶向藥劑的基團(tuán)、包含光學(xué)顯像劑的基團(tuán)、包含磁共振顯像劑的基團(tuán)和包含穩(wěn)定劑的基團(tuán);m、n和o各自獨(dú)立地為1或2;p、q、r、s、t和u各自獨(dú)立地為0或≥1,其中p、q、r、s、t和u的和為2或更高;并且條件是R1、R2、R3、R4、R5和R6中至少之一是包含第一藥物的基團(tuán),R1、R2、R3、R4、R5和R6中至少之一是包含第二藥物的基團(tuán),其中所述第一藥物和第二藥物不同。F2008800198392C00011.tif
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物結(jié)合物,其中P+q為2或更高;并且r、 s、t和u為0。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物結(jié)合物,其中s+t為2或更高;并且p、q、r和u為0。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物結(jié)合物,其中P+q+r為3或更高;并且s、 t和u為0。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物結(jié)合物,其中s+t+u為3或更高;并且q、r和u為0。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物結(jié)合物,其中P+s為2或更高;并且q、r、t和u為0。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物結(jié)合物,其中P+q+s為3或更高;并且r、 t和u為0。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物結(jié)合物,其中P+s+t為3或更高;并且q、r和t為0。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物結(jié)合物,其中p+q+s+t為4或更高;并且r和u為0。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物結(jié)合物,其中p+q+r+s+t為5或更高;并且u為0。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物結(jié)合物,其中p+q+s+t+u為5或更高;并且r為0。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物結(jié)合物,其中p+q+r+s+t+u為6或更高。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一權(quán)利要求所述的聚合物結(jié)合物,其中基于所述藥物與 所述聚合物結(jié)合物的質(zhì)量比,所述聚合物結(jié)合物包含總量為約1 %至約50% (重量/重量) 的所述第一藥物和所述第二藥物。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一權(quán)利要求所述的聚合物結(jié)合物,其中基于所述藥物與 所述聚合物結(jié)合物的質(zhì)量比,所述聚合物結(jié)合物包含總量為約1 %至約40% (重量/重量) 的所述第一藥物和所述第二藥物。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一權(quán)利要求所述的聚合物結(jié)合物,其中基于所述藥物與 所述聚合物結(jié)合物的質(zhì)量比,所述聚合物結(jié)合物包含總量為約1%至約30% (重量/重量) 的所述第一藥物和所述第二藥物。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一權(quán)利要求所述的聚合物結(jié)合物,其中基于所述藥物與 所述聚合物結(jié)合物的質(zhì)量比,所述聚合物結(jié)合物包含總量為約1 %至約20% (重量/重量) 的所述第一藥物和所述第二藥物。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一權(quán)利要求所述的聚合物結(jié)合物,其中基于所述藥物與 所述聚合物結(jié)合物的質(zhì)量比,所述聚合物結(jié)合物包含總量為約1%至約10% (重量/重量) 的所述第一藥物和所述第二藥物。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一權(quán)利要求所述的聚合物結(jié)合物,其中所述第一藥物是 抗癌藥。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一權(quán)利要求所述的聚合物結(jié)合物,其中所述第二藥物是 抗癌藥。
20. 根據(jù)權(quán)利要求18至19中任一權(quán)利要求所述的聚合物結(jié)合物,其中所述抗癌藥選自 紫杉烷、喜樹堿類和蒽環(huán)類。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的聚合物結(jié)合物,其中所述紫杉烷選自紫杉醇和多西紫杉醇。
22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的聚合物結(jié)合物,其中所述紫杉醇在與C2'-碳連接的氧原 子處與所述通式(I) 、 (II) 、 (III) 、 (IV) 、 (V)和/或(VI)的重復(fù)單元結(jié)合。
23. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的聚合物結(jié)合物,其中所述紫杉醇在與C7-碳連接的氧原子 處與所述通式(I) 、 (II) 、 (III) 、 (IV) 、 (V)和/或(VI)的重復(fù)單元結(jié)合。
24. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的聚合物結(jié)合物,其中所述喜樹堿類是喜樹堿。
25. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的聚合物結(jié)合物,其中所述蒽環(huán)類是阿霉素。
26. 根據(jù)權(quán)利要求1至25中任一權(quán)利要求所述的聚合物結(jié)合物,其中所述靶向藥劑選 自精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽、纖連蛋白、葉酸鹽、半乳糖、載脂蛋白、胰島素、轉(zhuǎn)鐵 蛋白、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、表皮生長因子(EGF)和抗體。
27. 根據(jù)權(quán)利要求1至25中任一權(quán)利要求所述的聚合物結(jié)合物,其中所述靶向藥劑 與選自以下的受體相互作用av, Pf整聯(lián)蛋白、葉酸鹽、去唾液酸糖蛋白、低密度脂蛋白 (LDL)、胰島素受體、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)受體、表皮生長因子(EGF)受體和抗體受體。
28. 根據(jù)權(quán)利要求1至27中任一權(quán)利要求所述的聚合物結(jié)合物,其中所述光學(xué)顯像劑 選自吖啶染料、香豆素染料、若丹明染料、咕噸染料、花青染料和芘染料。
29. 根據(jù)權(quán)利要求1至28中任一權(quán)利要求所述的聚合物結(jié)合物,其中所述磁共振顯像 劑包含Gd(III)化合物。
30. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的聚合物結(jié)合物,其中所述Gd(ni)化合物包含<formula>formula see original document page 4</formula>
31.根據(jù)權(quán)利要求29所述的聚合物結(jié)合物,其中所述Gd(ni)化合物包含<formula>formula see original document page 4</formula>
32.根據(jù)權(quán)利要求1至31中任一權(quán)利要求所述的聚合物結(jié)合物,其中所述多齒配體包含含其中每一 R8獨(dú)立地為氫、銨或堿金屬。
33.根據(jù)權(quán)利要求1至31中任一權(quán)利要求所述的聚合物結(jié)合物,其中所述多齒配體包 <formula>formula see original document page 4</formula>其中每一 R9獨(dú)立地為氫、銨或堿金屬。
34.根據(jù)權(quán)利要求1至33中任一權(quán)利要求所述的聚合物結(jié)合物,其中所述具有受保護(hù) 的氧原子的多齒配體前體包含
35. 根據(jù)權(quán)利要求1至34中任一權(quán)利要求所述的聚合物結(jié)合物,其中所述穩(wěn)定劑是聚 乙二醇。
36. 根據(jù)權(quán)利要求1至35中任一權(quán)利要求所述的聚合物結(jié)合物,進(jìn)一步的條件是R1、 R2、R3、R4、R5和R6中至少之一是包含第三藥物的基團(tuán),其中所述第三藥物不同于所述第一藥 物和所述第二藥物。
37. 根據(jù)權(quán)利要求1、3或5至36中任一權(quán)利要求所述的聚合物結(jié)合物,其中m、 n或o 中至少一個(gè)是l。
38. 根據(jù)權(quán)利要求1、3或5至37中任一權(quán)利要求所述的聚合物結(jié)合物,其中m、 n或o 中至少一個(gè)是2。
39. 根據(jù)權(quán)利要求1至38中任一權(quán)利要求所述的聚合物結(jié)合物,其中所述堿金屬為鈉。
40. 根據(jù)權(quán)利要求1至39中任一權(quán)利要求所述的聚合物結(jié)合物,其中選自以下的任何 一種或多種還包含連接基團(tuán)多齒配體、具有受保護(hù)的氧原子的多齒配體前體、包含藥物的 基團(tuán)、包含靶向藥劑的基團(tuán)、包含光學(xué)顯像劑的基團(tuán)、包含磁共振顯像劑的基團(tuán)和包含穩(wěn)定 劑的基團(tuán)。
41. 根據(jù)權(quán)利要求1至40中任一權(quán)利要求所述的聚合物結(jié)合物,其中包含所述第一藥 物的基團(tuán)還包含連接基團(tuán)。
42. 根據(jù)權(quán)利要求1至41中任一權(quán)利要求所述的聚合物結(jié)合物,其中包含所述第二藥 物的基團(tuán)還包含連接基團(tuán)。
43. 組合物,其包含權(quán)利要求1至42中任一權(quán)利要求所述的聚合物結(jié)合物和選自藥物 可接受的賦形劑、載體和稀釋劑中的至少一種。
44. 制備權(quán)利要求1至42中任一權(quán)利要求所述的聚合物結(jié)合物的方法,其包括 將包含通式(VII)重復(fù)單元和/或通式(VIII)重復(fù)單元中至少之一的聚合反應(yīng)物溶解或部分溶解在溶劑中以形成溶解或部分溶解的聚合反應(yīng)物;<formula>formula see original document page 6</formula>(Vffl)(VII)其中Z獨(dú)立地為1或2 ;A7和每一 A8是氧;并且R"和每一 R"獨(dú)立地選自氫、銨和堿金屬;以及使所述溶解或部分溶解的聚合反應(yīng)物與第二反應(yīng)物和第三反應(yīng)物反應(yīng),其中所述第二 反應(yīng)物包含所述第一藥物并且所述第三反應(yīng)物包含所述第二藥物。
45. 根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法,其中所述第二反應(yīng)物包含選自羥基和胺的取代基。
46. 根據(jù)權(quán)利要求44或45所述的方法,其中所述第三反應(yīng)物包含選自羥基和胺的取代基。
47. 根據(jù)權(quán)利要求44至46中任一權(quán)利要求所述的方法,其包括使所述溶解或部分溶解 的聚合物反應(yīng)物在與所述第三反應(yīng)物反應(yīng)之前與至少部分所述第二反應(yīng)物反應(yīng)。
48. 根據(jù)權(quán)利要求44至46中任一權(quán)利要求所述的方法,其包括使所述溶解或部分溶解 的聚合物反應(yīng)物在與所述第三反應(yīng)物反應(yīng)的大約同時(shí)與至少部分所述第二反應(yīng)物反應(yīng)。
49. 根據(jù)權(quán)利要求44至46中任一權(quán)利要求所述的方法,其包括使所述溶解或部分溶解 的聚合物反應(yīng)物在與所述第三反應(yīng)物反應(yīng)之后與至少部分所述第二反應(yīng)物反應(yīng)。
50. 根據(jù)權(quán)利要求44至49中任一權(quán)利要求所述的方法,其中所述方法還包括使所述溶 解或部分溶解的聚合反應(yīng)物與第四反應(yīng)物反應(yīng),其中所述第四反應(yīng)物包含選自以下的至少 一種多齒配體、具有受保護(hù)的氧原子的多齒配體前體、包含第三藥物的基團(tuán)、包含靶向藥 劑的基團(tuán)、包含光學(xué)顯像劑的基團(tuán)、包含磁共振顯像劑的基團(tuán)和包含穩(wěn)定劑的基團(tuán)。
51. 根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法,其中所述第四反應(yīng)物包含選自羥基和胺的取代基。
52. 根據(jù)權(quán)利要求50或51所述的方法,其中所述第三藥物是抗癌藥。
53. 根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法,其中所述抗癌藥選自紫杉烷、喜樹堿類和蒽環(huán)類。
54. 根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法,其中所述紫杉烷選自紫杉醇和多西紫杉醇。
55. 根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法,其中所述紫杉醇在與C2'-碳連接的氧原子處與所 述通式(I) 、 (II) 、 (III) 、 (IV) 、 (V)和/或(VI)的重復(fù)單元結(jié)合。
56. 根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法,其中所述紫杉醇在與C7-碳連接的氧原子處與所述 通式(I) 、 (II) 、 (III) 、 (IV) 、 (V)和/或(VI)的重復(fù)單元結(jié)合。
57. 根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法,其中所述喜樹堿類是喜樹堿。
58. 根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法,其中所述蒽環(huán)類是阿霉素。
59. 根據(jù)權(quán)利要求50至58中任一權(quán)利要求所述的方法,其中所述第三藥物不同于所述 第一藥物和所述第二藥物。
60. 根據(jù)權(quán)利要求50至59中任一權(quán)利要求所述的方法,其中所述靶向藥劑選自精氨 酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽、纖連蛋白、葉酸鹽、半乳糖、載脂蛋白、胰島素、轉(zhuǎn)鐵蛋白、 成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、表皮生長因子(EGF)和抗體。
61. 根據(jù)權(quán)利要求50至59中任一權(quán)利要求所述的方法,其中所述靶向藥劑與選自以下 的受體相互作用av, Pf整聯(lián)蛋白、葉酸鹽、去唾液酸糖蛋白、低密度脂蛋白(LDL)、胰島 素受體、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)受體、表皮生長因子(EGF)受體和抗體 受體。
62. 根據(jù)權(quán)利要求50至61中任一權(quán)利要求所述的方法,其中所述光學(xué)顯像劑選自吖啶 染料、香豆素染料、若丹明染料、咕噸染料、花青染料和芘染料。
63. 根據(jù)權(quán)利要求50至62中任一權(quán)利要求所述的方法,其中所述磁共振顯像劑包含 Gd(III)化合物。
64. 根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法,其中所述Gd(ni)化合物包含<formula>formula see original document page 7</formula>
65.根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法,其中所述Gd(ni)化合物包含<formula>formula see original document page 7</formula>
66.根據(jù)權(quán)利要求50至65中任一權(quán)利要求所述的方法,其中所述多齒配體包含<formula>formula see original document page 7</formula>其中每一 R8獨(dú)立地為氫、銨或堿金屬。
67.根據(jù)權(quán)利要求50至65中任一權(quán)利要求所述的方法,其中所述多齒配體包含其中每一 R9獨(dú)立地為氫、銨或堿金屬。
68.根據(jù)權(quán)利要求50至67中任一權(quán)利要求所述的方法,其中所述具有受保護(hù)的氧原子 的多齒配體前體包含
69. 根據(jù)權(quán)利要求50至68中任一權(quán)利要求所述的方法,其中所述穩(wěn)定劑是聚乙二醇。
70. 根據(jù)權(quán)利要求44至69中任一權(quán)利要求所述的方法,其還包括使所述溶解或部分溶 解的聚合反應(yīng)物在偶聯(lián)劑的存在下反應(yīng)。
71. 根據(jù)權(quán)利要求70所述的方法,其中所述偶聯(lián)劑選自1-乙基_3-(3- 二甲氨基 丙基)-碳二亞胺(EDC)、l,3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1,1'-羰基-二咪唑(CDI)、 N, N' -二琥珀酰亞胺基碳酸酯(DSC)、六氟磷酸N-[(二甲氨基)-lH-l,2,3-三唑并-[4, 5-b]吡啶-l-基-亞甲基]-N-甲基甲銨鹽N-氧化物(HATU)、六氟磷酸2-[(lH-苯并三 唑-1-基)-l, 1,3,3-四甲基銨鹽(HBTU)、六氟磷酸2-[(6-氯-1H-苯并三唑+基)_1, 1, 3, 3-四甲基銨鹽(HCTU)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧-三-吡咯烷基-轔鹽、六氟磷 酸溴代_三_吡咯烷基_轔鹽、四氟硼酸2_[1H-苯并三唑-1-基)-1, 1, 3, 3-四甲基銨鹽 (TBTU)和六氟磷酸苯并三唑-1-基_氧_三_ ( 二甲氨基)轔鹽(BOP)。
72. 根據(jù)權(quán)利要求44至71中任一權(quán)利要求所述的方法,其中所述溶劑是極性非質(zhì)子溶劑。
73. 根據(jù)權(quán)利要求72所述的方法,其中所述溶劑選自N, N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲 基亞砜(DMS0) 、 N-甲基-2-吡啶酮(NMP)和N, N- 二甲基乙酰胺(DMAc)。
74. 根據(jù)權(quán)利要求44至73中任一權(quán)利要求所述的方法,其還包括使所述溶解或部分溶 解的聚合反應(yīng)物在催化劑的存在下反應(yīng)。
75. 根據(jù)權(quán)利要求74所述的方法,其中所述催化劑是4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
76. 治療或改善疾病或疾病狀態(tài)的方法,其包括向有需要的哺乳動(dòng)物給予有效量的權(quán) 利要求1至42中任一權(quán)利要求所述的聚合物結(jié)合物或權(quán)利要求43所述的組合物。
77. 根據(jù)權(quán)利要求76所述的方法,其中所述疾病或疾病狀態(tài)選自肺腫瘤、乳腺腫瘤、結(jié) 腸腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤和黑色素瘤腫瘤。
78. 根據(jù)權(quán)利要求76所述的方法,其中所述疾病或疾病狀態(tài)選自肺癌、乳腺癌、結(jié)腸 癌、卵巢癌、前列腺癌和黑色素瘤。
79. 診斷疾病或疾病狀態(tài)的方法,其包括向有需要的哺乳動(dòng)物給予有效量的權(quán)利要求 丄至42中任一權(quán)利要求所述的聚合物結(jié)合物或權(quán)利要求43所述的組合物。
80. 根據(jù)權(quán)利要求79所述的方法,其中所述疾病或疾病狀態(tài)選自肺腫瘤、乳腺腫瘤、結(jié) 腸腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤和黑色素瘤腫瘤。
81. 根據(jù)權(quán)利要求79所述的方法,其中所述疾病或疾病狀態(tài)選自肺癌、乳腺癌、結(jié)腸 癌、卵巢癌、前列腺癌和黑色素瘤。
82. 使部分組織成像的方法,其包括使部分組織與有效量的權(quán)利要求1至42中任一權(quán) 利要求所述的聚合物結(jié)合物或權(quán)利要求43所述的組合物接觸。
83. 根據(jù)權(quán)利要求82所述的方法,其中所述組織來自選自肺腫瘤、乳腺腫瘤、結(jié)腸腫瘤 和卵巢腫瘤的腫瘤。
84. 根據(jù)權(quán)利要求76至83中任一權(quán)利要求所述的方法,其中將所述聚合物結(jié)合物靜脈 內(nèi)給藥。
85. 權(quán)利要求1至42中任一權(quán)利要求所述的聚合物結(jié)合物或權(quán)利要求43所述的組合 物在制備用于治療或改善疾病或疾病狀態(tài)的藥物中的用途。
86. 根據(jù)權(quán)利要求85所述的用途,其中所述疾病或疾病狀態(tài)選自肺腫瘤、乳腺腫瘤、結(jié) 腸腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤和黑色素瘤腫瘤。
87. 根據(jù)權(quán)利要求85所述的用途,其中所述疾病或疾病狀態(tài)選自肺癌、乳腺癌、結(jié)腸 癌、卵巢癌、前列腺癌和黑色素瘤。
88. 權(quán)利要求1至42中任一權(quán)利要求所述的聚合物結(jié)合物或權(quán)利要求43所述的組合 物在制備用于診斷疾病或疾病狀態(tài)的藥物中的用途。
89. 根據(jù)權(quán)利要求88所述的用途,其中所述疾病或疾病狀態(tài)選自肺腫瘤、乳腺腫瘤、結(jié) 腸腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤和黑色素瘤腫瘤。
90. 根據(jù)權(quán)利要求88所述的用途,其中所述疾病或疾病狀態(tài)選自肺癌、乳腺癌、結(jié)腸 癌、卵巢癌、前列腺癌和黑色素瘤。
91. 權(quán)利要求1至42中任一權(quán)利要求所述的聚合物結(jié)合物或權(quán)利要求43所述的組合 物在制備用于使部分組織成像的藥物中的用途。
92. 根據(jù)權(quán)利要求91所述的用途,其中所述組織來自選自肺腫瘤、乳腺腫瘤、結(jié)腸腫瘤 和卵巢腫瘤的腫瘤。
93. 根據(jù)權(quán)利要求85-92中任一權(quán)利要求所述的用途,其中所述聚合物結(jié)合物被靜脈 內(nèi)給藥。
94. 用于治療或改善疾病或疾病狀態(tài)的權(quán)利要求1至42中任一權(quán)利要求所述的化合物 或權(quán)利要求43所述的組合物。
95. 根據(jù)權(quán)利要求94所述的化合物,其中所述疾病或疾病狀態(tài)選自肺腫瘤、乳腺腫瘤、 結(jié)腸腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤和黑色素瘤腫瘤。
96. 根據(jù)權(quán)利要求94所述的化合物,其中所述疾病或疾病狀態(tài)選自肺癌、乳腺癌、結(jié)腸 癌、卵巢癌、前列腺癌和黑色素瘤。
97. 用于診斷疾病或疾病狀態(tài)的權(quán)利要求1至42中任一權(quán)利要求所述的化合物或權(quán)利要求43所述的組合物。
98. 根據(jù)權(quán)利要求97所述的化合物,其中所述疾病或疾病狀態(tài)選自肺腫瘤、乳腺腫瘤、 結(jié)腸腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤和黑色素瘤腫瘤。
99. 根據(jù)權(quán)利要求97所述的化合物,其中所述疾病或疾病狀態(tài)選自肺癌、乳腺癌、結(jié)腸 癌、卵巢癌、前列腺癌和黑色素瘤。
100. 用于使部分組織成像的權(quán)利要求1至42中任一權(quán)利要求所述的化合物或權(quán)利要 求43所述的組合物。
101. 根據(jù)權(quán)利要求100所述的化合物,其中所述組織來自選自肺腫瘤、乳腺腫瘤、結(jié)腸 腫瘤和卵巢腫瘤的腫瘤。
全文摘要
制備了包含通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)重復(fù)單元的多種生物可降解的聚谷氨酸鹽結(jié)合物。聚合物與多種藥物結(jié)合。這樣的聚合物結(jié)合物能夠用于多種藥物、靶向藥劑、穩(wěn)定劑和/或顯像劑遞送應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K49/00GK101707869SQ200880019839
公開日2010年5月12日 申請(qǐng)日期2008年5月8日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月9日
發(fā)明者俞磊, ?!し? 趙剛 申請(qǐng)人:日東電工株式會(huì)社
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