專利名稱：經(jīng)皮吸收貼劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種經(jīng)皮吸收貼劑，尤其涉及用于治療骨中鈣代謝異常的經(jīng)皮吸收貼 劑。
背景技術(shù)：
口服及注射二磷酸鹽類藥物一般用于骨質(zhì)疏松癥、畸形性骨炎、惡性骨腫瘤引起 的高鈣血癥的治療。(專利文獻1)但是，口服二磷酸鹽類藥物制劑缺點在于口服給藥時吸收率極低(1 2% )，并且 在飲食的同時服藥時吸收率進一步下降80 90%。另外，二磷酸鹽類藥物對胃和食道有強 烈的的粘膜損傷，為了避免對粘膜的傷害，服藥后需要保持直立狀態(tài)30分鐘，這對占骨質(zhì) 疏松癥患者70%的高齡患者而言是很大的負擔。而注射劑需要由醫(yī)生及護士注射給藥花費 時間且費用較高，注射時若不消毒會引發(fā)細菌感染，另外注射劑也有在注射后二磷酸鹽血 藥濃度一時過高等缺點。因此，為了對臥床不起的高齡患者也能方便給藥，服藥后不需要保持直立狀態(tài)的 藥物經(jīng)皮吸收制劑有待開發(fā)。然而，涂劑、軟膏劑、乳膏劑、巴布劑、貼片等經(jīng)皮吸收貼劑的 研究開發(fā)目前幾乎沒有。(專利文獻2-4)專利文獻1 特公表2000-517324號公報專利文獻2 特開2004-250330號公報專利文獻3 特開2004-250423號公報專利文獻4 特開2006-213658號公報本發(fā)明是在涂劑、軟膏劑、乳膏劑、巴布劑、貼片等經(jīng)皮吸收貼劑中含有有效成分 二磷酸鹽類，發(fā)現(xiàn)制劑中二磷酸鹽類能夠被經(jīng)皮吸收而能夠作為治療骨中鈣代謝異常的經(jīng) 皮吸收制劑來完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于解決上述問題，提供一種經(jīng)皮吸收性好、安全性高及使用性好、用 于治療骨質(zhì)疏松癥、畸形性骨炎、惡性骨腫瘤引起的高鈣血癥等骨中鈣代謝異常性疾病的 經(jīng)皮吸收貼劑。本發(fā)明的貼片型經(jīng)皮吸收制劑為將二磷酸鹽或其衍生物和丙烯酸類粘合劑組成 的藥物制劑層涂布于背襯層的一面上而得到的制劑。所述二磷酸鹽為常用于治療骨質(zhì)疏松癥、畸形性骨炎、惡性骨腫瘤引起的高鈣血 癥等骨中鈣代謝異常性疾病的藥物。例如阿屈膦酸鹽、英卡膦酸鹽、羥乙磷酸鹽、奧帕膦酸 鹽、氯屈膦酸鹽、唑來磷酸，替魯膦酸鹽、奈立膦酸鹽、氨羥二磷酸二鈉，利塞膦酸鹽等。所述二磷酸鹽也可以是二磷酸鹽上的氨基和聚乙二醇、氨基酸、碳酸等反應(yīng)得到 的衍生物。這些衍生物與二磷酸鹽相比經(jīng)皮吸收性稍差但皮膚刺激性有明顯改善，實用性 更好。
衍生物的合成方法沒有特殊限定，一般常用的方法既可。例舉如下(1)通過作為氨基反應(yīng)型活化聚乙二醇的甲氧基-聚乙二醇-N-琥珀酰亞胺酯與 二磷酸鹽的氨基反應(yīng)得到聚乙二醇修飾的二磷酸鹽。(2)通過氨基由t-Boc (叔丁氧羰基)保護的N-t-Boc-氨基酸與羥基琥珀酰亞 胺酯反應(yīng)得到N-t-Boc-氨基酸-羥基琥珀酰亞胺酯(氨基反應(yīng)活化型N-t-Boc-氨基 酸)。然后，將制得的N-t-Boc-氨基酸-羥基琥珀酰亞胺酯與二磷酸鹽的氨基反應(yīng)，得到 N-t-Boc-氨基酸二磷酸鹽，去保護化(t-Boc消除)，制得氨基酸二磷酸鹽。
(3)脂肪酸和羥基琥珀酰亞胺酯反應(yīng)得到脂肪酸-羥基琥珀酰亞胺酯(氨基反應(yīng) 活化型脂肪酸)。然后脂肪酸_羥基琥珀酰亞胺酯與二磷酸鹽的氨基反應(yīng)得到脂肪酸二磷 酸鹽。所述經(jīng)皮吸收制劑可以使用一般常見的任何經(jīng)皮吸收制劑(皮膚外用制劑)。例 如，貼片類經(jīng)皮吸收制劑、巴布劑類經(jīng)皮吸收制劑、軟膏劑、乳膏劑、涂劑、口腔劑、滴眼劑、 栓劑等，其中優(yōu)選貼片類經(jīng)皮吸收制劑。所述貼片類、巴布劑類經(jīng)皮吸收制劑等，是指一般由基質(zhì)中溶解分散二磷酸鹽或 其衍生物的組成物涂布于背襯層的一面上。所述背襯層沒有特殊的限制，一般采用貼片類經(jīng)皮吸收制劑、巴布劑類經(jīng)皮吸收 制劑等所使用的背襯材料。例如，醋酸纖維素、乙基纖維素、聚乙烯樹脂、聚丙烯樹脂、乙 烯_丙烯共聚物、乙烯_醋酸乙烯共聚物、氯乙烯基類樹脂、氯化亞乙烯樹脂、醋酸乙烯_氯 乙烯共聚物、聚酰胺樹脂、聚酯樹脂、ABS樹脂、SIS樹脂、SEBS樹脂、氨基甲酸樹脂、硅樹脂 以及鋁箔等。此外，所述的背襯材料可以是由上述材料的纖維的織布或不織布，也可以是上 述材料的膜材、織布或不織布復(fù)合而成。所述的基質(zhì)沒有特殊的限制，可以使用經(jīng)皮吸收制劑中常用的基質(zhì)，例如貼片型 經(jīng)皮吸收制劑中使用的粘合劑，由于需要對皮膚具有良好的粘合性并且能夠剝離，剝離后 皮膚上沒有殘留，因此優(yōu)選丙烯酸樹脂及橡膠類樹脂。此外，巴布劑類經(jīng)吸收制劑，一般使 用水溶性樹脂與水組成的基質(zhì)。所述的丙烯酸類粘合劑，優(yōu)選4-18個碳原子的脂肪醇與(甲基)丙烯酸形成的酯 即烷基(甲基)丙烯酸酯的共聚物以及烷基(甲基)丙烯酸酯與官能性單體的共聚物。所述烷基(甲基)丙烯酸酯，例如(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸異丁酯、 (甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸2-乙基辛酯、(甲基)丙烯酸 異辛酯、(甲基)丙烯酸癸酯、(甲基)丙烯酸月桂醇酯、(甲基)丙烯酸十八酯等。所述官能性單體，例如(甲基)丙烯酸羥乙酯、(甲基)丙烯酸羥丙酯、(甲基)丙 烯酸、馬來酸、馬來酸酐、富馬酸、巴豆酸、順丁烯二酸丁酯、丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、二 乙基丙烯酰胺、丁氧基甲基丙烯酰胺、乙氧甲基丙烯酰胺、羥甲基(甲基)丙烯酰胺、二甲氨 基丙烯酸酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮等。此外，也可以是烷基(甲基)丙烯酸酯共聚的聚合型單體共聚。聚合型單體例如， 醋酸乙烯、苯乙烯、α —甲基苯乙烯、氯乙烯、丙烯腈、乙烯、丙烯、丁烯等。并且，優(yōu)選(共) 聚合體的烷基(甲基)丙烯酸酯成分重量比50%以上。此外，由于二磷酸鹽或其衍生物為水溶性，當含有大量的官能性單體丙烯酸時二 磷酸鹽或其衍生物更加均一地溶解，降低結(jié)晶化的可能，因此所述丙烯酸類粘合劑優(yōu)選含有大量丙烯酸的粘合劑。但是，由于丙烯酸含量越多，粘合劑越硬，粘合性下降，因此優(yōu)選丙 烯酸重量比50-88%、丙烯酸2-乙基己酯重量比8-40%及極性單體(丙烯酸除外)重量比
1-42%的丙烯酸類共聚體重量分100和多元醇重量分150-600組成的粘合劑。所述丙烯酸類共聚物中丙烯酸的共聚比率，重量比不足50%時疏水性強，對于濕 潤型皮膚粘合性下降，重量比大于88%時對于干濕兩類皮膚，特別是濕潤型皮膚粘合性差， 因此重量比優(yōu)選50-88 %，尤其優(yōu)選重量比70-85 %。所述丙烯酸類共聚物中丙烯酸2-乙基己酯的共聚合比率，重量比不足8%時粘合 性下降，重量比超過40%時疏水性增強二磷酸鹽或其衍生物的溶解性下降，因此優(yōu)選重量 比 8-40% ο所述丙烯酸類共聚物中極性單體(丙烯酸除外)的共聚比率，重量比不足時， 丙烯酸類共聚 體的凝聚力下降，剝離時粘合劑容易殘留在皮膚上，重量比超過42%時丙烯 酸類共聚物極性過高，對皮膚貼付性下降，粘合性不理想，因此優(yōu)選重量比1_42%。所述極性單體，例如，N-乙烯基-2-吡咯烷酮、丙烯酸羥乙酯、醋酸乙烯、甲氧基丙 烯酸、丙烯酰胺等，優(yōu)選N-乙烯基-2-吡咯烷酮、醋酸乙烯、甲氧基丙烯酸或丙烯酸羥乙酯， 可以單獨使用也可以合用。所述丙烯酸類共聚物中，將丙烯酸2-乙基己酯改用烷基鎖鏈較短的烷基丙烯酸 酯，例如使用丙烯酸丁酯時，丙烯酸類共聚物疏水化不充分，對于干燥皮膚粘合性下降。此 夕卜，使用烷基鏈比較長的丙烯酸癸酯時，丙烯酸類共聚物疏水性過強，不利于與丙烯酸形成 均勻溶液，難于形成良好的丙烯酸類共聚物。因此，所述丙烯酸類共聚物優(yōu)選采用僅上述3 種成分的共聚體。所述丙烯酸類共聚物的合成方法沒有特殊的限制，例如可以采用水性聚合、溶液 聚合、懸浮聚合等常用的聚合方法，由于含有大量共聚單體丙烯酸，并且本發(fā)明的經(jīng)皮吸收 制劑制備時希望二磷酸鹽或其衍生物能夠均勻溶解，因此優(yōu)選使用能夠均勻溶解丙烯酸、 丙烯酸2-乙基己酯及極性單體的溶劑進行聚合。因此，優(yōu)選能夠均勻溶解丙烯酸、丙烯酸
2-乙基己酯及極性單體的水與丙酮混合得到的水_丙酮混合溶劑來進行聚合。所述丙烯酸類共聚物自身過硬，沒有良好的粘合性。為了增強其粘合性，所述丙烯 酸共聚物重量分100需要對應(yīng)添加增塑劑多元醇重量分150-600。通過添加多元醇產(chǎn)生對 濕潤面良好的粘合性，并且得到的粘合劑有足夠的凝聚力。多元醇的添加量，重量比不足 150時增塑作用粘合性過弱，重量比超過600時丙烯酸類共聚物過量增塑，很難平衡凝聚力 與粘合性。所述多元醇，例如，甘油、二甘油、丙二醇、丁二醇、聚乙二醇、聚丙三醇等，可以單 獨使用也可以合用。此外，丙烯酸類共聚物優(yōu)選通過金屬絡(luò)合物架橋得到。為了獲得適當?shù)哪哿?粘合性，優(yōu)選對應(yīng)于重量份100的丙烯酸類共聚物添加重量份金屬絡(luò)合物0. 05-2. 0。所述金屬絡(luò)合物，例如，乙酰丙酮鋁、甘氨酸鋁、氫氧化鋁等，既可以單獨使用也可 以合用。所述橡膠類粘合劑，可以使用天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、苯乙 烯-丁二烯共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-異戊二烯共聚物、苯乙烯-異 戊二烯_苯乙烯共聚物、聚氨酯橡膠等以橡膠為主常用的橡膠類粘合劑。
所述橡膠類粘合劑，根據(jù)需要可以含有松香類樹脂、多萜類樹脂、香豆酮_茚類樹 脂、石油類樹脂、萜烯_苯酚類樹脂、脂肪環(huán)式碳化氫等增粘劑。增粘劑的含量沒有特殊限 制，一般占橡膠類粘合劑與增粘劑總量的重量比20-80%。上述橡膠類粘合劑基礎(chǔ)上還可以添加，液體石蠟、液體聚丁烯、液狀聚異戊二烯、 礦物油羊毛脂、液體丙烯酸酯等增塑劑、賦形劑、防老化劑等。所述水溶性樹脂，例如，阿拉伯樹膠、瓜爾膠、刺梧桐膠、瓊脂、淀粉、角叉菜膠、海 藻酸、海藻酸鹽、海藻酸鹽丙二醇、葡聚糖、糊精、直鏈淀粉、明膠、膠原蛋白、芽霉菌糖、果 膠、支鏈淀粉、支鏈淀粉半乙醇酸鈉、殼多糖、白蛋白、酪蛋白、聚谷氨酸等天然聚合物、甲基 纖維素、乙基纖維素、丙基纖維素、甲基乙基纖維素、羥基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙甲基 纖維素、羥丙基淀粉、羧甲基淀粉、堿金屬羧甲基纖維素、堿金屬纖維素硫酸塩、醋酸纖維素 鄰苯二甲酸酯、淀粉_丙烯酸結(jié)合共重合體、架橋明膠、鄰苯二甲酸酐變性明膠、琥珀酸變 性明膠等半合成聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯甲基醚、甲基乙稀酯、聚丙烯酸 鹽(例如聚丙烯酸鈉)、羧基乙烯聚合物、乙烯吡咯烷酮_丙烯酸乙酯共聚物、乙烯吡咯烷 酮-苯乙烯共聚物、乙烯吡咯烷酮_醋酸乙烯共聚物、醋酸乙烯_(甲基)丙烯酸共聚物、醋 酸乙烯-巴豆酸共聚物、聚乙烯磺酸、聚甲叉丁二酸、聚羥乙基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、苯乙 烯_馬來酸酐共聚物、乙烯_馬來酸酐共聚物、丙烯酰胺_丙烯酸共聚物等合成聚合物。巴布劑類經(jīng)皮吸收制劑中所含水量越少，藥物的吸收越慢，巴布劑貼敷于皮膚時 因水分蒸發(fā)而產(chǎn)生的涼感下降。相反，水溶性聚合物的流動性增強，難于保持制劑的形狀。 因此，含水量一般為重量比1_90%，優(yōu)選5-85%。所述巴布劑類經(jīng)皮吸收制劑，根據(jù)需要可以添加丙烯酸類樹脂、橡膠、硅膠類樹脂 等樹脂、多元醇(例如，甘油、聚丙二醇)等保濕劑、高嶺土、皂粘土、氧化鋅、二氧化鈦等無 機賦形劑、增粘劑、防老化劑等。所述基質(zhì)中可以添加經(jīng)皮吸收促進劑。經(jīng)皮吸收促進劑，例如，薄荷醇、樟腦、十六 醇等醇類；棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯等脂肪酸酯；單月桂酸甘油酯、單油酸甘油酯、 單癸酸甘油酯等甘油酯；月桂酸二乙醇酰胺等酸的酰胺；聚乙二醇二月桂酸醚、十二烷基 硫酸鈉等中性表面活性劑等。經(jīng)皮吸收促進劑的添加量過少時不能改善經(jīng)皮吸收效果，過 多時粘合性減弱，因此對應(yīng)重量分100的基質(zhì)以重量分為3-40為優(yōu)選。此外，本發(fā)明的貼片型經(jīng)皮吸收制劑可以含有膽固醇。膽固醇對貼敷經(jīng)皮吸收制 劑時產(chǎn)生的皮膚刺激性有抑制作用，極其實用而且重要。貼片類經(jīng)皮吸收制劑中膽固醇添 加于粘合劑層，添加量過少時沒有減弱皮膚刺激性的效果，過多時粘合劑的粘合性下降，因 此對重量分100添加量以重量分5-20為優(yōu)選。另外，本發(fā)明的貼片類經(jīng)皮吸收制劑中可以含有抗氧化劑?？寡趸瘎┩瑯訉N敷 經(jīng)皮吸收制劑時產(chǎn)生的皮膚刺激性有抑制作用，極其實用而且重要?？寡趸瘎┻m合混合于 制劑中。此外，基質(zhì)中混合了抗氧化劑的軟膏更好地滲透到皮膚中，之后二磷酸鹽制劑可以 貼附于皮膚上。通過這種方法，可以緩和對皮膚的刺激性。可以認為，抗氧化劑捕捉二磷酸鹽在皮膚中放出的活性氧因而減輕皮膚刺激性?？梢杂糜诒局苿┲械目寡趸瘎┯衼喯跛徕c、抗壞血酸、甲硫氨酸、二丁基羥基甲 苯、大豆卵磷脂、維生素E、丁基羥基茴香醚、苯并三唑、多酚、蝦青素和氨甲環(huán)酸。這些抗氧 化劑可以單獨使用或者兩種以上混合使用。
(發(fā)明的效果)本發(fā)明的貼片類經(jīng)皮吸收制劑的組成如上所述，貼附于皮膚上的給藥方式即使對 長期臥床的高齡患者也能方便給藥，給藥后不需要保持直立狀態(tài)，因此實用性高，并且其經(jīng) 皮吸收性好，能夠安全而且快速地長時間供給二磷酸鹽或其衍生物維持一定的血藥濃度， 適用于骨質(zhì)疏松癥、畸形性骨炎、惡性骨腫瘤引起的高鈣血癥等骨中鈣代謝異常性疾病的 治療。通過下列非限定性實施例進一步說明本發(fā)明。 粘合劑A的合成取過氧化硫酸鉀與piro亞硫酸鉀2 1的混合物0. 3g溶解于30ml水中得到催 化劑水溶液。取水-丙酮1 1(體積比)的混合溶劑2000ml、丙烯酸500g、丙烯酸2-乙 基己酯60g和N-乙烯-2-吡咯烷酮60g，加入帶有攪拌器的3000ml反應(yīng)容器中，在氮氣氣 氛下不斷攪拌使溫度上升。當溫度上升到75°C時，加入上述催化劑水溶液IOml開始聚合反 應(yīng)。之后每2小時加入上述催化劑水溶液4ml。75°C條件下聚合10小時，制得粘合劑A溶 液(固體成分含量重量比25%)。粘合劑B的合成按照粘合劑固體成分IOOg對應(yīng)乙酰丙酮鋁0. 25g的比例將乙酰丙酮鋁THF溶液 添加到制得的粘合劑AlOOg中進行架橋反應(yīng)，制得粘合劑B溶液。粘合劑C的合成取醋酸乙酯300g、丙烯酸2-乙基己酯75g、N_乙烯_2_吡咯烷酮25g和偶氮二乙 丁腈0. 005g，加入帶有攪拌器的500ml容器中，反應(yīng)容器內(nèi)氮氣置換后75°C條件下聚合15 小時，制得粘合劑C溶液(固體成分含量重量比25% )。粘合劑D的合成取醋酸乙酯300g、丙烯酸2-乙基己酯95g、丙烯酸5g和偶氮二乙丁腈0. 005g，力口 入加入帶有攪拌器的500ml容器中，反應(yīng)容器內(nèi)氮氣置換后75°C條件下聚合15小時，制得 粘合劑D溶液(固體成分含量重量比25% )。PEG修飾的阿屈膦酸鹽的合成取阿屈膦酸鹽lg、氨基反應(yīng)活性化聚乙二醇IOOmg (PEG、平均分子量5200、日本油 脂社制)于20ml磷酸緩沖溶液(pH9. 2)中4°C條件下避光反應(yīng)，反應(yīng)物通過透析精制，冷凍 干燥得到PEG修飾的阿屈膦酸鹽。(實施例1-10、12)按表1所示配比(重量比)，在粘合劑A-D溶液、甘油、膽固醇、十二烷基硫酸鈉和 單癸酸甘油酯混合后，按表1所示配比(重量比)添加溶解在重量分20水中的阿屈膦酸鹽、 英卡膦酸鹽、PEG修飾的阿屈膦酸鹽，然后在厚度40 μ m氨基甲酸膜上涂膜，干燥后制得粘 合劑層厚度200 μ m的貼片類經(jīng)皮吸收制劑。(實施例11)取乙烯-異戊二烯-乙烯共聚物(Kraton Japan制、商品名[KratonDl 107]) 32g、 脂環(huán)式碳氫類增粘劑(荒川化學(xué)社制、商品名[Arkon P-90])和液體石蠟(Nacarai Desk 制、化學(xué)試劑)28g加入混合機中，120°C條件下混合制得熱融型粘合劑(粘合劑E)。將溫度 降到90°C下添加十二烷基硫酸鈉2g和阿屈膦酸鹽IOg混勻后，在聚對苯二甲酸乙酯膜上涂
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粘合劑A-D為固體成分重量(實施例13，14)
按表1所示配比(重量比)的粘合劑A或B、甘油或十二烷基硫酸鈉和單癸酸甘 油酯混合后，按表1所示配比(重量比)添加溶解在重量分20水中的阿屈膦酸鹽，再按表 1所示配比(重量比)添加二丁基羥基甲苯或維生素E后混合，然后，在厚度40μπι氨基甲 酸膜上涂膜，干燥后制得粘合劑層厚度200 μ m的貼片類經(jīng)皮吸收制劑。使用制得的貼片類經(jīng)皮吸收制劑進行藥物經(jīng)皮吸收性試驗，結(jié)果如表2所示。藥 物經(jīng)皮吸收性試驗按下述方法進行。藥物經(jīng)皮吸收件試騎將離體人皮夾于帶有37°C循環(huán)水的Franz擴散池上，接受池一側(cè)(真皮)為PBS 緩沖溶液(PH7. 4)，并通過磁石攪拌子不斷攪拌。供給池一側(cè)(角質(zhì))使用制得的經(jīng)皮吸收 制劑，進行透過試驗。4小時、8小時和12小時后取出接受液，用高效液相色譜法測定藥物 的濃度，計算藥物透過皮膚的累計投過量。此外，對制得的貼片類經(jīng)皮吸收制劑，進行了皮膚刺激性、皮膚粘合性以及粘合劑 的殘留情況的測定，結(jié)果如表2所示。測定按照下述方法進行。皮膚刺激件試騎將制得的貼片類經(jīng)皮吸收制劑切成直徑2cm的圓形，貼附于4名受試者的前臂處， 24小時后剝離貼片，肉眼觀察皮膚狀態(tài)，按照下述標準進行判定，所得點數(shù)的平均值作為皮 膚刺激性指數(shù)。0 ；無皮膚刺激，1 ；非常輕微的皮膚刺激，2 ；輕微的皮膚刺激，3 ；有皮膚刺激，4 ；嚴 重的皮膚刺激皮膚粘合性和殘留性將制得的貼片類經(jīng)皮吸收制劑切成直徑2cm的圓形，貼附于4名受試者的前臂處， 24小時后剝離貼片。觀察貼片類經(jīng)皮吸收制劑從皮膚上剝離時的狀態(tài)評價皮膚粘合性，目 測粘合劑有無殘留，評價殘留性。如表2所示，本發(fā)明的貼片類經(jīng)皮吸收制劑皮膚吸收性好，并且當使用PEG修飾的 阿屈膦酸鹽或使用抗氧化劑時皮膚刺激性小，能夠長期安全使用。[表 2]
權(quán)利要求
一種貼片類經(jīng)皮吸收制劑，其特征在于，所述經(jīng)皮吸收貼片由治療有效量的二磷酸鹽或其衍生物與丙烯酸類粘合劑組成的粘合劑層涂布于背襯層所組成。
2.按權(quán)利要求1所述的貼片類經(jīng)皮吸收制劑，其特征在于，所述二磷酸鹽的衍生物為 二磷酸鹽的氨基與聚乙二醇(PEG)、氨基酸、羧酸等反應(yīng)得到的衍生物。
3.按權(quán)利要求4所述的貼片類經(jīng)皮吸收制劑，其特征在于，所述粘合劑層由治療有效 量的二磷酸鹽，由重量百分比50-80%的丙烯酸、重量百分比8-40%的丙烯酸2-乙基己酯 以及重量百分比1-42%的極性單體(除丙烯酸以外)組成的100重量份丙烯酸類共聚物， 以及150-600重量份的多元醇所組成。
4.按權(quán)利要求5所述的貼片類經(jīng)皮吸收制劑，其特征在于，所述極性單體為N-乙 烯-2-吡咯烷酮、醋酸乙烯、甲氧乙基丙烯酸和丙烯酸羥乙酯等中選擇的一種以上的極性 單體。
5.按權(quán)利要求5或6所述的貼片類經(jīng)皮吸收制劑，其特征在于，所述多元醇為甘油、二 甘油、丙二醇、丁二醇、聚乙二醇和聚丙三醇等中選擇的一種以上的多元醇。
6.按權(quán)利要求5、6或7所述的貼片類經(jīng)皮吸收制劑，其特征在于，所述丙烯酸類共聚物 是通過從乙酰丙酮鋁、氫氧化鋁以及甘氨酸鋁等中選擇一種以上的金屬絡(luò)合架橋劑架橋得 到的。
7.此外，按權(quán)利要求1-6任何一項所述的貼片類經(jīng)皮吸收制劑，其特征在于，所述經(jīng)皮 吸收制劑含有膽固醇。
8.此外，按權(quán)利要求1-7任何一項所述的貼片類經(jīng)皮吸收制劑，其特征在于，所述經(jīng)皮 吸收制劑含有抗氧化劑。
9.按權(quán)利要求8所述的貼片類經(jīng)皮吸收制劑，其特征在于，所述抗氧化劑為亞硝酸鈉、 抗壞血酸、甲硫氨酸、二丁基羥基甲苯、大豆卵磷脂、維生素E、丁基羥基茴香醚、苯并三唑、 多酚、蝦青素和氨甲環(huán)酸等中選擇的一種以上的抗氧化劑。
全文摘要
本發(fā)明提供一種經(jīng)皮吸收性優(yōu)良、安全性高及使用性好，適用于治療骨質(zhì)疏松癥、畸形性骨炎、惡性骨腫瘤引起的高鈣血癥等骨中鈣代謝異常性疾病的貼片類經(jīng)皮吸收制劑。所述貼片類經(jīng)皮吸收制劑其特征在于，含有二磷酸鹽或其衍生物，并且優(yōu)選由重量百分比50-80％的丙烯酸、重量百分比8-40％的丙烯酸2-乙基己酯以及重量百分比1-42％的極性單體(除丙烯酸以外)組成的100重量份丙烯酸類共聚物，150-600重量份的多元醇以及治療有效量的二磷酸鹽組成的粘合劑層涂布于背襯層所組成。
文檔編號A61K9/70GK101873859SQ20088011761
公開日2010年10月27日 申請日期2008年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月10日
發(fā)明者坂根稔康, 山本昌, 權(quán)英淑, 神山文男, 勝見英正 申請人:考司美德制藥株式會社