專利名稱：一種來曲唑靶向定位緩釋透皮貼劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種來曲唑靶向定位緩釋透皮貼劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
據(jù)國際抗癌協(xié)會資料統(tǒng)計，乳腺癌是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤。全世界每年120 萬婦女發(fā)病，50萬人死于乳腺癌。在歐洲婦女一生中患晚期乳腺癌而死亡的概率為1/9。 我國發(fā)病率逐年上升，尤其是滬京津和沿海地區(qū)是我國乳腺癌的高發(fā)地區(qū)，成為危害女性 健康的主要殺手。我國乳腺癌特點，除發(fā)病率逐年增長外，在發(fā)病年齡上，與西方國家有明 顯差別。從30歲以后就開始增加，發(fā)病年齡高峰在40 49歲，比西方婦女早10 15年。 以中年人居多，這個時期婦女處于最佳工作年齡狀態(tài)，因此乳腺癌發(fā)病率的增加無疑會對 社會及家庭產(chǎn)生巨大的影響。 乳腺癌是一種激素依賴性全身性疾病，癌細胞的增殖主要與體內(nèi)的雌激素有關(guān)。 絕經(jīng)前婦女的雌激素主要是由卵巢分泌得到的，而對于絕經(jīng)后婦女來說，卵巢已失去功能， 雌激素主要是由周圍組織中的雄性激素轉(zhuǎn)化而得到。研究表明，在絕經(jīng)后體內(nèi)將近100%的 雌激素是在乳腺組織中產(chǎn)生的。而乳腺組織中雌激素的產(chǎn)生和幾個酶有密切的關(guān)系，其中 芳香化酶起到非常重要的作用。如果能夠抑制乳腺組織的芳香化酶就能夠阻斷雌激素的生 成，從而降低體內(nèi)雌激素的水平，達到治療絕經(jīng)后期乳腺癌的目的。 來曲唑是第三代芳香化酶抑制劑，由于其選擇性高、作用強、不良反應(yīng)輕等優(yōu)點，
近年來在乳腺癌內(nèi)分泌治療領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，已被美國FDA批準(zhǔn)，已在英國、瑞士、墨西哥、韓
國等全球30多個國家上市，用于晚期乳腺癌一線治療以及乳腺癌的二線治療。 目前來曲唑的市售劑型只有口服普通片劑，但由于口服給藥血藥濃度波動較大，
且需每日給藥，長期服用易產(chǎn)生胃腸道剌激，給長期治療帶來不便。為了滿足廣大患者的需
要，尤其是口服困難的患者和由于長期服用抗癌藥胃腸道功能下降的患者，來曲唑緩控釋
制劑逐漸成為研究的熱點。 透皮藥物傳遞系統(tǒng)(Transdermal drug delivery systems, TDDS)是指藥物以一 定的速率通過皮膚，經(jīng)毛細血管吸收進入人體血液循環(huán)，從而產(chǎn)生藥效的一類制劑。透皮給 藥系統(tǒng)具有其他傳統(tǒng)口服制劑無法比擬的優(yōu)點。它可以避免胃腸道降解和肝臟的首過效 應(yīng)，使藥物直接進入人體血液循環(huán)發(fā)揮藥效，適合于某些在胃腸道易降解失活的藥物，從而 使藥物長時間的持續(xù)擴散進入體內(nèi)，提高治療效果；同時，透皮給藥系統(tǒng)可產(chǎn)生恒定、可控 的血藥濃度，避免口服給藥等引起的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，保持血藥水平穩(wěn)定在有效治療濃 度范圍內(nèi)，從而降低毒副反應(yīng)；此外，透皮給藥可以減少給藥次數(shù)，延長給藥間隔。并且透皮 給藥系統(tǒng)為無法口服給藥的患者，尤其是嘔吐和腹瀉患者提供一種代替途徑，而且透皮給 藥系統(tǒng)為無損傷給藥，避免注射給藥帶來的不便。 目前，已有一種來曲唑透皮給藥貼劑申請專利(CN 1927190A)。該專利描述的來曲 唑透皮給藥貼劑，由背襯層、壓敏膠和防粘層組成，并經(jīng)過鼠皮和離體人皮驗證，具有較好的滲透效果。雖然該專利為來曲唑治療乳腺癌提供了一種新的給藥途徑，但是仍存在一些 不足，主要表現(xiàn)在以下幾點(一)發(fā)明僅公開了體外透皮實驗結(jié)果，而不能證明在體內(nèi)也 有良好的緩釋效果；(二)發(fā)明公開的來曲唑透皮給藥貼劑沒有靶向定位功能。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種來曲唑靶向定位緩釋透皮貼劑及其制備方法。 該貼劑由背襯層、藥物儲庫及防粘層構(gòu)成。背襯層所選用的為含鋁聚乙烯復(fù)合膜，
或彈性無紡布。防粘層為表面經(jīng)硅油防粘處理或含氟的聚酯膜或紙。 藥物儲庫包括主藥來曲唑、壓敏膠、經(jīng)皮吸收促進劑。主藥來曲唑的用量占
0. l_30wt%。壓敏膠所需用的基質(zhì)材料為美國國民淀粉有限公司的DURO-TAK^系列產(chǎn) 品中的一種或多種，其用量為60wt^到90wt%。經(jīng)皮吸收促進劑選用亞砜類、脂肪酸及其 酯類、表面活性劑類、萜烯類、胺類、酰胺類、氨基酸類及其酯、磷脂類及L-薄荷醇有機酸酯 類化合物的一種或多種，用量為0. 5wt^到30wt%。如有需要還可以加入惰性填充劑、增塑 劑、增粘劑和抗氧劑，其用量可分別為lwt^到10wt%。 所述的亞砜類經(jīng)皮吸收促進劑為二甲基亞砜、癸基甲基砜的一種或兩種；所述的 脂肪酸及其酯類經(jīng)皮吸收促進劑為棕櫚酸異丙酯、丙二醇二壬酸酯、癸二酸二丁酯、甘油單 油酸酯、月桂酸甲酯、月桂酸乙酯、單月桂酸甘油酯、聚乙二醇單月桂酸酯、聚丙二醇單月桂 酸酯的一種或多種；所述的表面活性劑類經(jīng)皮吸收促進劑為月桂醇硫酸鈉、泊洛沙姆188、 聚山梨酯_20、聚山梨酯_40、聚山梨酯_60、聚山梨酯_80、司盤-20、司盤-40、司盤-60、 司盤-80的一種或多種；所述的萜烯類經(jīng)皮吸收促進劑為薄荷醇及其有機酸酯、a-蒎烯、 d-苧烯、3-蒈烯、a-萜品醇、松油_4-醇、香芹醇、a-紅沒藥醇、香芹酮、胡椒酮、葑酮、環(huán) 己烯氧化物、苧烯氧化物、蒎烯氧化物、環(huán)戊烯氧化物、驅(qū)蛔萜、7-氧雜二環(huán)[2，2，1]正庚 烷、黃樟腦、橙花叔醇、香葉醇、土荊芥子油、衣蘭油、樟腦、冰片的一種或多種；所述的胺類 經(jīng)皮吸收促進劑為尿素、十二烷基-N， N-二甲氨基乙酯、十二烷基-N， N-二甲氨基異丙酯的 一種或兩種；所述的酰胺類經(jīng)皮吸收促進劑為二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺的一種或兩種； 所述的磷脂類經(jīng)皮吸收促進劑為卵磷脂、豆磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰膽堿、 磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、磷脂酸、水楊酸甲酯、含烯烴類的中藥成份、l，2-丁醇的一種或多種。 L-薄荷醇有機酸酯經(jīng)皮吸收促進劑中的有機酸選自乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、 庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、乳酸、水楊酸或肉桂酸。
貼劑的制備工藝是將主藥來曲唑、壓敏膠和經(jīng)皮吸收促進劑充分混合，轉(zhuǎn)移涂布 于防粘層上，經(jīng)過20 9(TC干燥，然后鋪上背襯層，沖切成一定大小、規(guī)格，即生產(chǎn)成一種 來曲唑靶向定位緩釋透皮貼劑。膠層厚度約為100iim。 本發(fā)明可通過給藥面積的控制給藥劑量，本貼劑定位貼覆于乳房，局部提高乳腺 組織的藥物濃度，增強療效。 本發(fā)明貼劑中選用了新型的經(jīng)皮吸收促進劑，經(jīng)過離體大鼠皮膚模型驗證后，其
促滲效果良好，為來曲唑能有效的滲透進入乳腺組織提供了必要的前提。 本發(fā)明所提供的貼劑，藥物以零級釋放，至少7天持續(xù)穩(wěn)定釋藥，從而使療效持久
平穩(wěn)；試驗結(jié)果也顯示本發(fā)明的貼劑具有明顯的緩釋作用(結(jié)果見附圖1)。
本發(fā)明的貼劑可定位貼覆于乳房，藥物透過皮膚直接作用于乳房組織，增強了治 療效果。在體內(nèi)試驗中，雌性小鼠使用本發(fā)明的貼劑和口服溶液后，通過不同時間點測定給 藥部位各組織中來曲唑的濃度，結(jié)果表明使用本發(fā)明的貼劑的給藥部位的各組織中藥物濃 度顯著高于口服給藥的各組織中的藥物濃度，可見本發(fā)明的貼劑定位給藥后，直接作用于 病變部位，具有靶向作用。(結(jié)果見附圖2)。


圖1為來曲唑靶向定位緩釋透皮貼劑在雌性大鼠體內(nèi)的血藥濃度曲線(n = 7)
圖2在雌性小鼠體內(nèi)應(yīng)用來曲唑靶向定位貼劑與口服溶液后，小鼠腹部各組織中 藥物濃度分布圖(n = 6) (a)為藥物濃度分布圖 (b)為圖(a)的部分放大圖
具體實施例方式通過如下實例更詳細闡釋本發(fā)明，應(yīng)當(dāng)清楚的是本發(fā)明決不僅限于實施例，或者
僅表現(xiàn)為實施例。
實施例1 將來曲唑0.03g溶于1.3g乙酸乙酯中，與2g DURO-TAK 87-2852充分混勻，均 勻涂布于防粘層上，經(jīng)過6(TC干燥10分鐘，然后用鋪上背襯層，沖切成一定大小、規(guī)格，即得。 實施例2 將來曲唑0.03g溶于1.3g乙酸乙酯中，與2g DURO-TAK 87-2677充分混勻，均 勻涂布于防粘層上，經(jīng)過6(TC干燥10分鐘，然后用鋪上背襯層，沖切成一定大小、規(guī)格，即得。 實施例3 將來曲唑0.03g溶于1.3g乙酸乙酯中，與2g DURO-TAK 87-4098充分混勻，均 勻涂布于防粘層上，經(jīng)過6(TC干燥10分鐘，然后用鋪上背襯層，沖切成一定大小、規(guī)格，即得。 實施例4 將來曲唑O. 03g溶于1.3g乙酸乙酯中，加入O. 2g Span80，與2gDUR0-TAK 87-2852充分混勻，均勻涂布于防粘層上，經(jīng)過6(TC干燥10分鐘，然后用鋪上背襯層，沖切
成一定大小、規(guī)格，即得。
實 施例5 將來曲唑O. 03g溶于1.3g乙酸乙酯中，加入O. 2g Tween 80，與2gDUR0-TAK
87-2852充分混勻，均勻涂布于防粘層上，經(jīng)過6(TC干燥10分鐘，然后用鋪上背襯層，沖切
成一定大小、規(guī)格，即得。
實施例6 將來曲唑0.03g溶于1.3g乙酸乙酯中，加入O. 2g L-薄荷醇乳酸酯，與2g DURO-TAK 87-2852充分混勻，均勻涂布于防粘層上，經(jīng)過6(TC干燥10分鐘，然后用鋪上背襯層，沖切成一定大小、規(guī)格，即得。
實施例7 將來曲唑0.03g溶于1.3g乙酸乙酯中，加入0.2g L-薄荷醇油酸酯，與2g
DURO-TAK 87-2852充分混勻，均勻涂布于防粘層上，經(jīng)過6(TC干燥10分鐘，然后用鋪上
背襯層，沖切成一定大小、規(guī)格，即得。
實施例8 將來曲唑0. 03g溶于1. 3g乙酸乙酯中，加入0. 2g L-薄荷醇油酸酯和0. lgTween
80，與2g DURO- TAk 87-2852充分混勻，均勻涂布于防粘層上，經(jīng)過60。C干燥10分鐘，
然后用鋪上背襯層，沖切成一定大小、規(guī)格，即得。
實施例9 將來曲唑O. 03g溶于1.3g乙酸乙酯中，加入O. 2g L-薄荷醇油酸酯和0. lgSpan
80，與2g DURO- TAK* 87-2852充分混勻，均勻涂布于防粘層上，經(jīng)過60。C干燥10分鐘，
然后用鋪上背襯層，沖切成一定大小、規(guī)格，即得。
實施例10 將來曲唑O. lg溶于1. 3g乙酸乙酯中，與2g DUR0-TAK 87-4098充分混勻，均 勻涂布于防粘層上，經(jīng)過6(TC干燥10分鐘，然后用鋪上背襯層，沖切成一定大小、規(guī)格，即得。 實施例11 將來曲唑O. 03g溶于1. 3g乙酸乙酯中，加入O. 2g二甲基亞砜，與2gDUR0-TAK⑧
87-2852充分混勻，均勻涂布于防粘層上，經(jīng)過6(TC干燥10分鐘，然后用鋪上背襯層，沖切
成一定大小、規(guī)格，即得。
實施例12 將來曲唑0.03g溶于1.3g乙酸乙酯中，加入O. 5g香^醇和0. 02g對羥基苯甲酸
甲酯，與2g DUR0-TAK 87-2852充分混勻，均勻涂布于防粘層上，經(jīng)過6(TC干燥10分鐘，
然后用鋪上背襯層，沖切成一定大小、規(guī)格，即得。
實施例13 將來曲唑0. 03g溶于1. 3g乙酸乙酯中，加入0. lg尿素，與2gDUR0- TAK
87-2852充分混勻，均勻涂布于防粘層上，經(jīng)過6(TC干燥10分鐘，然后用鋪上背襯層，沖切
成一定大小、規(guī)格，即得。
實施例14 將來曲唑0. 03g溶于1. 3g乙酸乙酯中，加入0. 4g 二甲基甲酰胺，與 2gDUR0_TAK 87-2852充分混勻，均勻涂布于防粘層上，經(jīng)過6(TC干燥10分鐘，然后用鋪 上背襯層，沖切成一定大小、規(guī)格，即得。
實施例15 將來曲唑O. 03g溶于1. 3g乙酸乙酯中，加入O. 6g卵磷脂和0. 05g抗壞血酸，與2g
DURO-TAK 87-2852充分混勻，均勻涂布于防粘層上，經(jīng)過6(TC干燥10分鐘，然后用鋪上
背襯層，沖切成一定大小、規(guī)格，即得。
實施例16
將來曲唑O. 5g溶于1. 3g乙酸乙酯中，與2g DUR0-TAK 87-2677充分混勻，均 勻涂布于防粘層上，經(jīng)過2(TC干燥20分鐘，然后用鋪上背襯層，沖切成一定大小、規(guī)格，即得。 實施例17 將來曲唑0.03g溶于1.3g乙酸乙酯中，與3g DUR0-TAK 87-2852充分混勻，均 勻涂布于防粘層上，經(jīng)過6(TC干燥10分鐘，然后用鋪上背襯層，沖切成一定大小、規(guī)格，即得。 實施例18 將來曲唑O. 03g溶于1. 3g乙酸乙酯中，與lg DURO-TAK 87-2852充分混勻，均 勻涂布于防粘層上，經(jīng)過6(TC干燥10分鐘，然后用鋪上背襯層，沖切成一定大小、規(guī)格，即得。 實施例19 將來曲唑O. 03g溶于1. 3g乙酸乙酯中，加入O. 2g月桂酸甲酯，與2gDUR0-TAK^
87-2852充分混勻，均勻涂布于防粘層上，經(jīng)過6(TC干燥10分鐘，然后用鋪上背襯層，沖切
成一定大小、規(guī)格，即得。
實施例20 將來曲唑O. 03g溶于l. 3g乙酸乙酯中，加入0. 05g水楊酸甲酉旨，與2gDUR0-TAK^
87-2852充分混勻，均勻涂布于防粘層上，經(jīng)過6(TC干燥10分鐘，然后用鋪上背襯層，沖切
成一定大小、規(guī)格，即得。 試驗例1體外經(jīng)皮試驗 將180g左右的雄性大鼠用20%烏拉坦麻醉，剪去腹部毛，再用電動剃須刀小心將 剩下的毛剔除干凈，頸椎脫臼處死大鼠，剝離皮膚，除去皮下脂肪，用生理鹽水沖洗干凈后 于-3(TC儲藏備用。 采用水平雙室擴散池進行經(jīng)皮吸收實驗，水浴溫度32°C ，經(jīng)皮面積0. 96cm2，接收 池體積3. Oml，接收液為重蒸水。將貼劑粘貼于皮膚角質(zhì)層，固定于接收池上，分別于2，4， 6，8，10，12，24小時取樣2ml，補充2ml空白接收液。樣品用高效液相色譜進行分析。流動 相為甲醇水(60 : 40)。其結(jié)果見表1。 表1實施例1-9來曲唑靶向定位緩釋透皮貼劑經(jīng)皮吸收參數(shù)(x士s， n = 4)
實施例 義/(嗎.h".cm'2) g2V(^.cm-2) ^/(h)
1 4.78±0.34 . 18.42±1.24 1.12
2 1.09±0.37 5.32±1.79 1.95
3 2.48±0.21 9.98±1.07 1.34
4 11.77±1.96 42.23±4.63 1.06
5 8.45±0.74 33.29±1.69 1.15
6 15.32±0.26 67.91±5.15 1.04
7 13,74±1.33 55.84±3.41 0.94
8 20.85±2.34 85.36±7.65 0.75
9 23.56±3.12 93.65±8.03 0.63
J一穩(wěn)態(tài)流量Q24 :24小時累計透過量t^:時滯 表2來曲唑靶向定位緩釋透皮貼劑對來曲唑經(jīng)皮滲透的影響G±s， n = 4)
促滲劑乂 /((ig'h".cnf2)W(h)
L-薄荷醇油酸酯15.32±0.2667.91±5.151.04
L-薄荷醇乳酸酯13.74±1.3355.84±3.410.94
肉豆蔻酸異丙酯4.44±0.0516.89±1.671.84
卡必醇6.88±1.9624.65±4.631.56 由表1可以看出來含有新型促滲劑的來曲唑定位緩釋透皮貼劑具有優(yōu)越的皮膚 滲透性，而且，若需要，加入一種或多種選自上述的經(jīng)皮吸收促進劑可顯著提高活性成分的 透過量。 由表2可以看出含有新型促滲劑的透皮貼劑比傳統(tǒng)的經(jīng)皮吸收促進劑能更好的 促進來曲唑的經(jīng)皮滲透，為藥物透過皮膚進入乳房組織提供了必要的前提基礎(chǔ)。 [OO72] 試驗例2藥物動力學(xué)研究
用藥部位 實驗選擇在大鼠的腹部給藥，用電動剃毛刀將腹部去毛。取10cm2的實施例9中
的貼劑貼于皮膚表面。 實驗方法 7只雌性Wistar大鼠，體重約為200±20g，于剃毛的大鼠腹部貼敷本發(fā)明的貼劑 (10cm2)。 取樣方法 于給藥后12， 24， 36， 48， 60， 72， 84， 96， 120， 144， 168， 192h，先將大鼠用乙醚麻醉， 從大鼠的頸靜脈取血大約200-300 iil。
血液樣品處理與藥物含量測定
樣品中的藥物濃度用HPLC方法測定。取100 ill的血漿，加入10 ill的內(nèi)標(biāo)溶液，再加入lml乙醚，渦旋3min后，于
16000rpm高速離心5min，取有機相置于lml的塑料管中，4(TC恒溫水浴，用氮氣吹干。用
100iU流動相重新溶解，20ul進樣。每個樣品進樣3針。其結(jié)果見圖l。 由圖可見，來曲唑靶向定位緩釋透皮貼劑在雌性大鼠體內(nèi)具有明顯的緩釋作用。 試驗例3藥物定位釋藥作用的研究 實驗方法 60只Wistar雌性小鼠，體重約為20士2g，隨機分成兩組， 一組于剃毛的小鼠腹部 貼敷本發(fā)明實施例9中的貼劑(2cm2)。另一組灌胃給予來曲唑的口服溶液。
取樣方法 于給藥后4， 12，24，36，48h時間點每組各處死6只小鼠，分別取每只小鼠的血、肌 肉及皮膚。 血液樣品處理與藥物含量測定
樣品中的藥物濃度用HPLC方法測定。 取100 iil的血漿，加入10 ill的內(nèi)標(biāo)溶液，再加入lml乙醚，渦旋3min后，于 16000rpm高速離心5min，取有機相置于lml的塑料管中，4(TC恒溫水浴，用氮氣吹干。用100 1流動相重新溶解，20ul進樣。每個樣品進樣3針。
肌肉樣品處理與藥物含量測定
樣品中的藥物濃度用HPLC方法測定。 取約0. 04g的肌肉，剪碎，加入10 ill的內(nèi)標(biāo)溶液，再加入1ml乙醚，超聲lOmin后， 于16000rpm高速離心5min，取有機相置于1ml的塑料管中，4(TC恒溫水浴，用氮氣吹干。用 100 1流動相重新溶解，20ul進樣。每個樣品進樣3針。
皮膚樣品處理與藥物含量測定
樣品中的藥物濃度用HPLC方法測定。 取約O. 05g的皮膚，剪碎，加入lml甲醇，超聲lOmin后，于16000rpm高速離心 5min，取lOOiU上清液置于lml的塑料管中，再加入100 內(nèi)標(biāo)溶液，渦旋混合均勻，20ul 進樣。每個樣品進樣3針。 于不同時間點取樣后分析的結(jié)果見圖2。 由圖可見，通過不同時間點測定使用本發(fā)明的透皮貼劑和來曲唑的口服溶液后雌 性小鼠各組織中來曲唑的濃度，表明來曲唑貼劑經(jīng)皮給藥組在小鼠腹部皮膚和肌肉中有平 穩(wěn)的藥物濃度而且顯著高于口服給藥組，但是血漿中藥物濃度明顯低于口服給藥組。結(jié)果 證明了本發(fā)明的透皮貼劑能夠穩(wěn)定地定位釋藥，有利于提高局部藥物濃度降低全身的毒副 作用，增強藥物的療效。
權(quán)利要求
一種來曲唑靶向定位緩釋透皮貼劑，由背襯層、藥物儲庫及防粘層構(gòu)成，其特征在于藥物儲庫層包括主藥來曲唑、壓敏膠、經(jīng)皮吸收促進劑，其中來曲唑的用量占0.1-30wt％，壓敏膠用量占60-90wt％，經(jīng)皮吸收促進劑用量占0.5-30wt％。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種來曲唑靶向定位緩釋透皮貼劑，其特征在于所述的藥 物儲庫層還含有惰性填充劑、增塑劑、增粘劑或抗氧劑，其用量可分別為l_10wt%。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種來曲唑靶向定位緩釋透皮貼劑，其特征在于壓敏膠所選用的基質(zhì)材料為美國國民淀粉有限公司的DURO-TAK^ 87-4098 、DUHO-TAK 87-2852、 DURO-TAK 87-9301及DURO-TAK 87-2677、 DURO-TAK 87-2097 、DURO-TAK 87-2516、 DURO-TAK 87-2100、 DURO-TAK 87-2194、DURO-TAK 87-2051、DURO-TAK 87-2097、 DURO-TAK 387-2051、DUUO-TAK 80-115A、DURO-TAK 87-2196、 DURO-TAK 87-2353、 DURO-TAK 87-2052、 DURO-TAK 87-2054、 DURO-TAK 87-611A、 DURO-TAK 387-2353、DURO-TAK 387-2516、 DURO-TAK 80-1057、 DURO-TAK H1540、 DURO-TAK H1573、 DURO-TAK 艦、DURO-TAK 34-429A品中的一種或多種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種來曲唑靶向定位緩釋透皮貼劑，其特征在于所述的經(jīng) 皮吸收促進劑為亞砜類、脂肪酸及其酯類、表面活性劑類、萜烯類、胺類、酰胺類、氨基酸類 及其酯、磷脂類及L-薄荷醇有機酸酯類化合物的一種或多種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種來曲唑靶向定位緩釋透皮貼劑，其特征在于亞砜類經(jīng) 皮吸收促進劑為二甲基亞砜、癸基甲基砜的一種或兩種；所述的脂肪酸及其酯類經(jīng)皮吸收 促進劑為棕櫚酸異丙酯、丙二醇二壬酸酯、癸二酸二丁酯、甘油單油酸酯、月桂酸甲酯、月 桂酸乙酯、單月桂酸甘油酯、聚乙二醇單月桂酸酯、聚丙二醇單月桂酸酯的一種或多種；所 述的表面活性劑類經(jīng)皮吸收促進劑為月桂醇硫酸鈉、泊洛沙姆188、聚山梨酯-20、聚山梨 酯-40、聚山梨酯_60、聚山梨酯_80、司盤-20、司盤-40、司盤-60、司盤-80的一種或多種； 所述的萜烯類經(jīng)皮吸收促進劑為薄荷醇及其有機酸酯、a-蒎烯、d-苧烯、3-蒈烯、a-萜 品醇、松油-4-醇、香芹醇、a-紅沒藥醇、香芹酮、胡椒酮、葑酮、環(huán)己烯氧化物、苧烯氧化 物、蒎烯氧化物、環(huán)戊烯氧化物、驅(qū)蛔萜、7-氧雜二環(huán)[2，2，1]正庚烷、黃樟腦、橙花叔醇、香 葉醇、土荊芥子油、衣蘭油、樟腦、冰片的一種或多種；所述的胺類經(jīng)皮吸收促進劑為尿素、 十二烷基-N， N-二甲氨基乙酯、十二烷基-N， N-二甲氨基異丙酯的一種或兩種；所述的酰 胺類經(jīng)皮吸收促進劑為二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺的一種或兩種；所述的磷脂類經(jīng)皮吸 收促進劑為卵磷脂、豆磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰膽堿、磷脂酰肌醇、磷脂酰 絲氨酸、磷脂酸、水楊酸甲酯、含烯烴類的中藥成份、l，2-丁醇的一種或多種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種來曲唑靶向定位緩釋透皮貼劑，其特征在于L-薄荷醇 有機酸酯經(jīng)皮吸收促進劑中的有機酸選自乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、 癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、乳酸、水楊酸或肉桂酸。
7. —種如權(quán)利要求l所述的一種來曲唑靶向定位緩釋透皮貼劑的制備方法，其特 征在于將主藥來曲唑、壓敏膠和經(jīng)皮吸收促進劑充分混合，轉(zhuǎn)移涂布于防粘層上，經(jīng)過20-9(TC干燥，然后鋪上背襯層，沖切成一定大小、規(guī)格，即制成一種來曲唑靶向定位緩釋透 皮貼劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種來曲唑靶向定位緩釋透皮貼劑，其特征在于本發(fā)明的 貼劑定位貼覆于乳房，貼劑中的來曲唑透過皮膚進入乳房組織，提高局部組織中藥物的濃 度，降低藥物對全身的毒副作用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種來曲唑靶向定位緩釋透皮貼劑及其制備方法。本發(fā)明為含有新型吸收促進劑的貼劑，可以保持恒速釋放藥物，從而使療效持久平穩(wěn)，延長藥物的作用時間，減少給藥次數(shù)，提高病人的順應(yīng)性。由于本發(fā)明定位貼覆于乳房，藥物可以透過皮膚，進入乳腺組織，顯著提高乳腺組織中來曲唑的藥物濃度，達到更好的治療效果。并且本發(fā)明制備方法簡單，使用方便，貼劑柔順性好，粘附性適宜。
文檔編號A61K9/70GK101716163SQ20091024872
公開日2010年6月2日 申請日期2009年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月24日
發(fā)明者何仲貴, 徐新蘭, 方亮, 李麗 申請人:沈陽藥科大學(xué)