一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)及制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種卡巴拉汀透皮給藥系統(tǒng)，系統(tǒng)包含：(A)(甲基)丙烯酸酯的丙烯酸類壓敏膠粘合劑組合物，其由以下物質(zhì)的共混物組成：(i)至少一種含有羥基的(甲基)丙烯酸酯的丙烯酸類壓敏膠粘合劑；(ii)至少一種聚乙烯吡咯烷酮或聚烷基甲基丙烯酸酯共聚物；(B)促滲劑，其由二乙二醇單乙醚及至少一種乳酸或乳酸酯類化合物組合而成；(C)抗氧化劑，α?生育酚、維生素C棕櫚酸酯或2,6?二叔丁基對甲酚(BHT)至少一種；(D)活性藥物，卡巴拉汀或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明的透皮給藥系統(tǒng)制備工藝相對簡單，透皮釋放速率高而且還能保持有足夠的穩(wěn)定性，可制備更小面積的貼劑產(chǎn)品。
【專利說明】
一種包含卡巴拉訂的透皮給藥系統(tǒng)及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及藥劑學領(lǐng)域。特別涉及一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)及制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 隨著人口老齡化，老年癡呆患者人數(shù)逐年上升，成為繼心、腦血管疾病和惡性腫瘤 之后的第四大老年性疾病。國內(nèi)大多數(shù)省市已進入老年型的人口結(jié)構(gòu)，據(jù)調(diào)查，老年癡呆患 者發(fā)病率60歲以上達5%，75歲以上達10%，85歲以上達25%。由于老年癡呆的發(fā)病機理尚 不十分清楚，目前還沒有徹底治愈老年癡呆的有效藥物，僅起到改善認知、延緩惡化的作 用。膽堿酯酶抑制劑是當前市場上用于老年癡呆治療的主流藥物，卡巴拉汀是其中一種有 效的治療藥物。
[0003] 卡巴拉汀，化學名為(S)-N-乙基-N-甲基-3-[卜(二甲氨基）乙基]-氨基甲酸苯酯， 又名利伐斯的明，是氨基甲酸類腦選擇性膽堿酯酶抑制劑，可特異性地抑制腦乙酰膽堿及 丁酰膽堿的降解，增加大腦皮質(zhì)膽堿水平?，F(xiàn)有劑型為諾華制藥公司開發(fā)的口服液和膠囊 劑，其中膠囊劑已進口，商品名為艾斯能，但價格昂貴，每天給藥2次。由于卡巴拉汀的劑型 單一，存在較大的肝首過效應(yīng)和一些胃腸道不良反應(yīng)，且口服給藥對老年癡呆患者十分不 便，因此有必要對現(xiàn)有劑型進行改良。
[0004] 透皮貼劑作為一種新穎的劑型，具有許多優(yōu)點：可以避免肝臟的首過效應(yīng)及對胃 腸道的刺激;有效控制藥物釋放速度，長時間維持平穩(wěn)的血藥濃度，明顯減少給藥次數(shù)和副 反應(yīng)的發(fā)生率，如發(fā)生副反應(yīng)可及時中斷給藥，大大提高患者用藥的安全性;對不宜口服或 注射給藥的老年或嬰幼兒患者，采用貼劑方式給藥可大大提高病人用藥的順應(yīng)性。目前唯 一市售卡巴拉汀貼劑為諾華公司"艾斯能貼片"（EXELON PATCH)。由于使用該貼劑時活性藥 物卡巴拉汀不用像口服制劑那樣直接入胃，因而緩解了口服制劑所帶來包括顯著惡心，嘔 吐，食欲不振和體重減輕、胃腸道不適、及血藥濃度的急速上升等不良反應(yīng)。但目前市售的 卡巴拉汀透皮貼劑儲藥層是一個雙層基質(zhì)復(fù)合結(jié)構(gòu)，其中第一層基質(zhì)包括活性藥物卡巴拉 汀，聚丙烯酸酯壓敏膠粘合劑（Durotak?387-2353)和甲基丙烯酸酯共聚物(Plastoid? B)與抗氧化劑(α_生育酚），第二層基質(zhì)包括有機硅壓敏膠粘合劑(Bio-PSA?Q7_4302)，硅 油及抗氧化劑(α_生育酚）。然而，有機硅壓敏膠粘合劑本身是昂貴的，并且為制備這樣的有 機硅壓敏粘合劑基質(zhì)層，需要在產(chǎn)品的剝離釋放膜上進行特定的涂布加工。因此，"艾斯能 貼片"（EXELON PATCH)制作工藝較為復(fù)雜且成本較高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是克服上述現(xiàn)有技術(shù)之缺陷，提供一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系 統(tǒng)及制備方法。本發(fā)明提供的給藥系統(tǒng)采用成本較為低廉的丙烯酸類壓敏膠粘合劑及聚乙 烯吡咯烷酮或聚烷基甲基丙烯酸酯共聚物作為基質(zhì)，再加入促滲劑，抗氧劑及活性藥物構(gòu) 成簡單的單層結(jié)構(gòu)。本發(fā)明提供的給藥系統(tǒng)制備工藝相對簡單，并且透皮給藥系統(tǒng)仍能保 持有足夠的穩(wěn)定性。
[0006] 更令人驚奇的是，在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明采用的二乙二醇單乙醚加乳酸酯 類二元促滲體系不僅展現(xiàn)更優(yōu)異的藥物傳遞速率，而且對丙烯酸類聚合物粘合劑的內(nèi)聚力 沒有產(chǎn)生過大的破壞作用從而避免了冷流的發(fā)生，這允許制造比市售卡巴拉汀貼劑"艾斯 能貼片"（EXELON PATCH)面積更小的貼劑產(chǎn)品。
[0007] 本發(fā)明提供的一種卡巴拉汀透皮給藥系統(tǒng)包含：
[0008] (A)(甲基）丙烯酸酯的丙烯酸類壓敏膠粘合劑組合物，其由以下物質(zhì)的共混物組 成：（i)至少一種含有羥基的（甲基)丙烯酸酯的丙烯酸類壓敏膠粘合劑（ii)至少一種聚乙 烯吡咯烷酮或聚烷基甲基丙烯酸酯共聚物；
[0009] (B)促滲劑，其由二乙二醇單乙醚及至少一種乳酸或乳酸酯類化合物組合而成；
[0010] (C)抗氧化劑，α-生育酚、維生素 C棕櫚酸酯或2，6_二叔丁基對甲酚(BHT)至少一 種。
[0011] (D)活性藥物，卡巴拉汀或其藥學上可接受的鹽。
[0012] 本發(fā)明中所述的透皮貼劑中使用的壓敏膠粘合劑層由含有羥基的（甲基）丙烯酸 酯的丙烯酸類壓敏膠粘合劑組成。具體而言，本發(fā)明中所述的含有羥基的（甲基)丙烯酸酯 的丙烯酸類壓敏膠粘合劑(i)是指一個或多個含有羥基的（甲基)丙烯酸烷基酯與一種或多 種任選的可共聚的單體(例如，2-乙基己酯，乙烯基吡咯烷酮，乙酸乙烯酯，丙烯酸甲氧基乙 酯，丙烯酸羥乙酯，和丙烯酸)共聚而得到的聚合物。
[0013] 本發(fā)明中所述的含有羥基的（甲基)丙烯酸烷基酯是指具有碳原子數(shù)為2~18烷基 且可在伯位到叔位帶有羥基的醇類化合物與丙烯酸或甲基丙烯酸反應(yīng)所獲得的酯類化合 物，該類化合物包括丙烯酸2-羥基乙酯、丙烯酸2-羥基丙酯、丙烯酸3-羥基丙酯、丙烯酸4-羥基丁酯、甲基丙烯酸2-羥基乙酯、甲基丙烯酸2-羥基丙酯、甲基丙烯酸3-羥基丙酯和甲基 丙烯酸4-羥基丁酯等。
[0014] 本發(fā)明中所述的含有具有羥基的丙烯酸類壓敏膠粘合劑優(yōu)選為Henkel公司DUR0-TAK(注冊商標）87-202厶，0皿0-了厶1( 87-208厶，0皿(^^1( 87-2510,01]1?(^^1( 87-2287,01]1?0-TAK 87-4287，DUR〇-TAK 87-2516或DUR0-TAK 87-2525。更優(yōu)選的丙烯酸類壓敏膠粘合劑是 DUR0-TAK 87-2287。該壓敏膠粘合劑可以容納更多的活性藥物，有助于提高藥物釋放量和 穩(wěn)定釋放速率，并且對皮膚的刺激和致敏性等副作用小。
[0015] 本發(fā)明透皮貼劑制備時各組份的用量以重量份來計。
[0016] 本發(fā)明所述的丙烯酸類壓敏膠粘合劑的初始用量為10-95重量份，優(yōu)選為20-70重 量份，和更優(yōu)選25-60重量份。
[0017] (ii)所述的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)是指由N-乙烯基吡咯烷酮單體制成的聚合物。 聚乙烯吡咯烷酮的分子量范圍為2000至2500000道爾頓(克/摩爾）（給定為重均分子量），優(yōu) 選的聚乙烯吡咯烷酮的分子量范圍為28000到1500000道爾頓(克/摩爾），更優(yōu)選的聚乙烯 吡咯烷酮的分子量范圍為1，〇〇〇,〇〇〇到1，500，000道爾頓(克/摩爾）。各種等級的聚乙烯吡 略燒酮(PVP)可購自BASF公司（Ludwigshafen，Germany)，商品名稱為Kollidon的產(chǎn)品，包 括:K-12PF(分子量=2，000-3，000); K-17PF(分子量=7，000-11，000); K-25 (分子量=28， 000-34,000) ;K-30(分子量= 44,000-54，000);和K-90F(分子量=1,000,000-1,500,000)。 優(yōu)選的Kollidon級的聚乙烯吡咯烷酮包括K-25，K-30和K-90F。更優(yōu)選的是Kollidon級的聚 乙烯吡咯烷酮K-90F。
[0018] 本發(fā)明中所述的含有烷基（甲基)丙烯酸酯共聚物（ii)包括甲基丙烯酸甲酯-丙烯 酸丁酯二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯共聚物，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙 烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，和甲基丙烯酸丁酯甲基丙 烯酸甲酯共聚物。所述烷基（甲基)丙烯酸酯共聚物的重均分子量沒有特別的限制，優(yōu)選在 10000~300000道爾頓(克/摩爾）的范圍內(nèi)，更優(yōu)選的范圍為100000~200000道爾頓(克/摩 爾)。
[0019] 本發(fā)明中所述的共聚物可購自Evonik Roehm公司商品名稱為Eudragit和 Plastoid的產(chǎn)品，包括Eudragit E100，EP0，L100，L100-55，S100，RL100，RLP0，RS100，RSP0， 和Plastoid B。優(yōu)選的產(chǎn)品為Eudragit RS100和RL100。
[0020] 本發(fā)明中所述的聚乙烯吡咯烷酮或聚烷基甲基丙烯酸酯共聚物的初始用量以重 量份計為1_30重量份，優(yōu)選為2_15重量份，和更優(yōu)選4_10重量份。
[0021] 促滲劑是指本領(lǐng)域公知的一類能克服皮膚屏障作用、增加藥物透皮速度或增加藥 物透皮量的物質(zhì)。在本發(fā)明中所述的促滲劑，由二乙二醇單烷基醚和至少一種乳酸、乳酸酯 類化合物組合而成。其中二乙二醇單烷基醚對親水性或疏水性藥物的透皮率都有顯著增強 效果，與乳酸酯類化合物合并使用協(xié)同作用效果更佳。重要的是本體系中將二乙二醇單烷 基醚和至少一種乳酸或乳酸酯類化合物合并使用，對活性藥物卡巴拉汀的滲透效果明顯增 加。如果促滲劑只選用二者中的一種，則滲透作用將明顯不足，也不能達到預(yù)期效果。
[0022] 本發(fā)明中所述的二乙二醇單烷基醚包括：二乙二醇單乙基醚和二乙二醇單甲基 醚，優(yōu)選的二乙二醇單烷基醚為二乙二醇單乙基醚。
[0023]本發(fā)明中所述的至少一種乳酸酯類化合物包括：乳酸乙酯，乳酸丁酯，乳酸己酯， 乳酸辛酯，乳酸癸酯，乳酸月桂醇酯，乳酸肉豆蔻醇酯，乳酸鯨蠟醇酯。優(yōu)選的乳酸酯類化合 物為乳酸乙酯，乳酸丁酯，和乳酸月桂醇酯。更優(yōu)選的乳酸酯類化合物為乳酸乙酯。
[0024] 本發(fā)明促滲劑中所用的二乙二醇單烷基醚、乳酸、乳酸酯類化合物的使用量分別 為:二乙二醇單烷基醚為1-30重量份;乳酸、乳酸酯類化合物為0.5-10重量份。優(yōu)選為二乙 二醇單烷基醚5-15重量份;乳酸、乳酸酯類化合物1-5重量份。
[0025] 抗氧化劑是指能減緩，抑制，中斷和/或停止活性藥物氧化過程且藥學上可接受相 容的化合物或組合物。本發(fā)明所述的抗氧劑包括有:水溶性的亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞 硫酸鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸、植酸、茶多酚等;油溶性的叔丁基對羥基茴香醚(BHA)、2，6-二叔丁基化羥基甲苯(BHT)、特丁基對苯二酚(TBHQ)、生育酚(維生素 E)及其酯、芝麻酚、抗 壞血酸棕櫚酸酯、沒食子酸酯(包括，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，月桂醇酯）等?？寡趸瘎?是選自生育酚，或其酯類，如醋酸生育酚，抗壞血酸棕櫚酸酯和沒食子酸丙酯的至少一種或 幾種。優(yōu)選生育酚、2,6_二叔丁基化羥基甲苯(BHT)、抗壞血酸棕櫚酸酯。本發(fā)明中抗氧化 劑的使用量以重量份計為〇. 01-0.5重量份，優(yōu)選0.03-0.1、最優(yōu)選0.1重量份。
[0026] 另外，所述壓敏粘合劑層可以進一步包括額外的添加劑，如附加的藥劑，增粘劑， 交聯(lián)劑，軟化劑(增塑劑），吸收促進劑，無機填料，紫外線吸收劑等，這些添加劑可任選地加 入。添加劑的量以重量份計為0 _40重量份，優(yōu)選0_10重量份。
[0027]本發(fā)明中所述的藥學上可接受卡巴拉汀鹽包括:卡巴拉汀和乙酸、丙酸、丁酸等單 羧酸;草酸、丙二酸、富馬酸、琥珀酸、馬來酸等二羧酸;羥基乙酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒 石酸等羥基羧酸;碳酸；甲磺酸、乙磺酸等烷烴磺酸;谷氨酰胺等氨基酸等有機酸的酸加成 鹽、與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸的酸加成鹽。其中，從獲得的難易度及粘合劑 層中的分散性等觀點考慮，優(yōu)選活性藥物為酒石酸卡巴拉汀。
[0028] 本發(fā)明中優(yōu)選的活性藥物卡巴拉汀用量以重量份計為3-18重量份。如果其使用量 過低則透皮量不能滿足該藥劑的治療有效劑量;相反，如果使用量過高，則由于活性藥物卡 巴拉汀在本發(fā)明中體系中實際是以超飽和溶解狀態(tài)存在的，容易導(dǎo)致活性藥物結(jié)晶析出， 進而影響到活性藥物卡巴拉汀的透皮釋放速率。此外，過高的載藥量從經(jīng)濟性的角度考慮 也是不合適的。本發(fā)明更優(yōu)選的活性藥物使用量以重量份計為4-15重量份。本發(fā)明最優(yōu)選 的活性藥物使用量以重量份計為5-12重量份.
[0029] 本發(fā)明中的貼片結(jié)構(gòu)為復(fù)合層結(jié)構(gòu)，包含剝離層(背襯層）、貯藥層(藥物儲庫層） 和保護性底層(保護層）。
[0030] 其中藥物儲庫層包含活性藥物成分和粘合劑組合物及促滲劑。其加工工藝如下， 首先用助溶劑將藥物固體溶解，再與促滲劑溶液及抗氧化劑混合，攪拌均勻。將所得混合物 加入丙烯酸類壓敏膠粘合劑及聚乙烯吡咯烷酮或聚烷基甲基丙烯酸酯共聚物作為基質(zhì)的 粘合劑組合物中，充分攪拌使其混合均勻。組合物靜置至少3小時到12小時，直至完全脫氣。 將獲得均勻的膠質(zhì)用刮刀式涂布機或手工涂布至保護層材料上，在80°C條件下烘干30分鐘 以便去除掉助溶劑，再與背襯層壓合，沖切，包裝即得具三層結(jié)構(gòu)的透皮貼劑。本發(fā)明貼片 具有加工工藝簡便、設(shè)備要求不高、使用方便等優(yōu)點。所得透皮貼劑可以放入用于儲存的恰 當?shù)陌b中，如紙袋和/或金屬箱袋，保存到透皮治療的時候。
[0031] 本發(fā)明中所述的助溶劑是指本領(lǐng)域公知的一類能幫助活性藥物卡巴拉汀的溶解， 且與含有羥基的丙烯酸類壓敏粘合劑相容的低沸點有機溶劑。具體包括丙酮，乙酸乙酯及 無水乙醇或這些有機溶劑的混合物。本發(fā)明中所述的助溶劑的初始用量以重量份計為10-90重量份，優(yōu)選為20-70重量份，更優(yōu)選為30-50重量份。
[0032] 本發(fā)明提供的包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)采用成本較為低廉的丙烯酸類壓敏 膠粘合劑及聚乙烯吡咯烷酮或聚烷基甲基丙烯酸酯共聚物作為基質(zhì)，再加入促滲劑，抗氧 劑及活性藥物構(gòu)成簡單的單層結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的給藥系統(tǒng)制備工藝相對簡單，并且透皮給藥 系統(tǒng)仍能保持有足夠的穩(wěn)定性。
[0033]更令人驚奇的是，在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明采用的二乙二醇單乙醚加乳酸酯 類二元促滲體系不僅展現(xiàn)更優(yōu)異的藥物傳遞速率，而且對丙烯酸類聚合物粘合劑的內(nèi)聚力 沒有產(chǎn)生過大的破壞作用從而避免了冷流的發(fā)生，這允許制造尺寸比市售卡巴拉汀貼劑 "艾斯能貼片"（EXELON PATCH)更小的貼劑產(chǎn)品。
【附圖說明】
[0034] 圖1為貼片的截面示意圖。其中，1為剝離層、2為貯藥層、3為保護性底層。
【具體實施方式】
[0035] 下面通過實施例進一步解釋本發(fā)明，但實施例對本發(fā)明并不構(gòu)成任何限制。
[0036]圖1表示在實施例1中配制并制造的卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)(T⑶S)貼片的示意 性截面圖，其包括剝離層(1)、貯藥層(2)、保護性底層(3)。
[0037] 實施例1
[0038] 取12g酒石酸卡巴拉汀、16g聚乙烯吡咯烷酮為K-90F、22.4g二乙二醇單乙基醚、 2.8g乳酸乙酯、O.OSga-生育酚、和72g助溶劑放入三角瓶中，用超聲儀器進行超聲溶解4個 小時以上，確保溶液完全混溶，加入72g丙烯酸壓敏膠DURO-TAK 87-2287(含干膠51%)，用 磁力攪拌器以300轉(zhuǎn)/分鐘攪拌4個小時，直至溶液完全溶解;使三角瓶中溶液至少靜置1小 時或直至所有氣泡消失后備用。將獲得均勻的膠質(zhì)用刮刀式涂布機或手工涂布至單層硅化 PET聚酯膜保護層材料上（SCOTCH PAK 1022，3M，St. Paul，US)在80°C條件下烘干30分鐘以 便去除掉助溶劑，再與背襯層（SCOTCH PAK 1109，3M，St. Paul，US)壓合，沖切，包裝即得儲 藥層厚度為llOum左右的三層結(jié)構(gòu)的透皮貼劑。
[0039] 新鮮的豬耳朵，取耳朵外面中部至耳尖的部位，去掉耳朵中間的軟骨及內(nèi)層的皮， 把皮下多余的脂肪剪掉、剪平整，然后切成直徑20mm的圓形小塊，零下21°C冰箱保存?zhèn)溆茫?使用前浸泡生理鹽水lh，用濾紙吸干水分便可使用。
[0040] 將豬皮緊貼于VALIA-CHIEN滲透池的兩室之間，真皮層面向接受室，角質(zhì)層面貼上 卡巴拉汀透皮貼片，用彈簧夾把兩室的雙口固定，在接受室內(nèi)加入0.2mol/L磷酸鹽緩沖液 (PH為6.8) 3.4ml，控制滲透池夾層內(nèi)的水溫在32 ± 0.5 °C，電磁攪拌轉(zhuǎn)速400r/min，按規(guī)定 24小時從接受室取出800μ1的滲透液，用HPLC法測定滲透液中卡巴拉汀的透皮釋放率。結(jié)果 如表1所示。
[0041 ] 比較例1至2
[0042]配方組成與實施例1基本相同，促滲劑僅分別使用單一的二乙二醇單乙基醚和乳 酸乙酯。按實施例1的方法制得貼劑并測定滲透液中卡巴拉汀的透皮釋放率。結(jié)果如表1所 不。
[0043] 實施例2至3，
[0044] 配方組成與實施例1基本相同，實施例1中乳酸乙酯分別用乳酸丁酯二和元乳酸月 桂醇酯替代。按實施例1的方法制得貼劑并測定滲透液中卡巴拉汀的透皮釋放率。結(jié)果如表 1所示。
[0045] 表1結(jié)果顯示，實施例1至3均表現(xiàn)出很好的藥物滲透性，其中實施例1效果最佳。另 一方面，當使用單一的促滲劑時，因沒有協(xié)同效應(yīng)，其卡巴拉汀促滲效果會明顯降低，見表1 比較例1至2;
[0046] 表1:
[0047]
[0048] 實施例4
[0049] 取24g酒石酸卡巴拉汀、16g Eudragit RL 100、22.4&二乙二醇單乙基醚、5.6區(qū)乳 酸月桂醇酯、〇.〇8ga-生育酚、和72g助溶劑放入三角瓶中，用超聲儀器進行超聲溶解4個小 時以上，確保溶液完全混溶，加入72g丙烯酸壓敏膠DUR0-TAK 87-2287(含干膠51%)，用磁 力攪拌器以300轉(zhuǎn)/分鐘攪拌4個小時，按實施例1的方法制得貼劑并測定滲透液中卡巴拉汀 的透皮釋放率，結(jié)果如表2所示。
[0050] 實施例5
[00511 取24g酒石酸卡巴拉汀、16g聚乙烯吡咯烷酮為K-90F、22.4g二乙二醇單乙基醚、 2.8g乳酸月桂醇酯、0.08ga_生育酚、和72g助溶劑放入三角瓶中，用超聲儀器進行超聲溶解 4個小時以上，確保溶液完全混溶，加入72g丙烯酸壓敏膠DURO-TAK 87-2287(含干膠51%)， 用磁力攪拌器以300轉(zhuǎn)/分鐘攪拌4個小時，按實施例1的方法制得貼劑并測定滲透液中卡巴 拉汀的透皮釋放率，結(jié)果如表2所示。
[0052] 實施例6
[0053] 取24g酒石酸卡巴拉汀、8g聚乙烯吡咯烷酮為K-90F、22.4g二乙二醇單乙基醚、 2.8g乳酸乙酯、O.OSga-生育酚、和72g助溶劑放入三角瓶中，用超聲儀器進行超聲溶解4個 小時以上，確保溶液完全混溶，加入72g丙烯酸壓敏膠DURO-TAK 87-2287(含干膠51%)，用 磁力攪拌器以300轉(zhuǎn)/分鐘攪拌4個小時，按實施例1的方法制得貼劑并測定滲透液中卡巴拉 汀的透皮釋放率，結(jié)果如表2所示。
[0054] 實施例7
[0055] 取24g酒石酸卡巴拉汀、8g Eudragit RS 100、22.4g二乙二醇單乙基醚、5.6g乳酸 月桂醇酯、〇.〇8ga-生育酚、和72g助溶劑放入三角瓶中，用超聲儀器進行超聲溶解4個小時 以上，確保溶液完全混溶，加入72g丙烯酸壓敏膠DURO-TAK 87-2287(含干膠51 % )，用磁力 攪拌器以300轉(zhuǎn)/分鐘攪拌4個小時，按實施例1的方法制得貼劑并測定滲透液中卡巴拉汀的 透皮釋放率，結(jié)果如表2所示。
[0056] 實施例8
[0057] 取12g酒石酸卡巴拉汀、16g聚乙烯吡咯烷酮為K-90F、22.4g二乙二醇單乙基醚、 2.8g乳酸乙酯、0.08g 2，6-二叔丁基化羥基甲苯(BHT)、和72g無水酒精為助溶劑放入三角 瓶中，用超聲儀器進行超聲溶解4個小時以上，確保溶液完全混溶，加入72g丙烯酸壓敏膠 DUR0-TAK 87-2287(含干膠51 % )，用磁力攪拌器以300轉(zhuǎn)/分鐘攪拌4個小時，按實施例1的 方法制得貼劑并測定滲透液中卡巴拉汀的透皮釋放率，結(jié)果如表2所示。
[0058] 表2:
[0059]
[0060] 表2結(jié)果顯示，實施例4至8均表現(xiàn)出高于含有卡巴拉汀的市售貼劑的藥物滲透性， 這允許制造比市售卡巴拉汀貼劑面積更小的貼劑產(chǎn)品。
【主權(quán)項】
1. 一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包含下述組份制備而成的組合物： (A) 甲基丙烯酸酯的丙烯酸類壓敏粘合劑組合物，其由以下物質(zhì)的共混物組成： (i) 至少一種含有羥基的甲基丙烯酸酯的丙烯酸類壓敏膠粘合劑； (ii) 至少一種聚乙烯吡咯烷酮或聚烷基甲基丙烯酸酯共聚物； (B) 促滲劑，其由二乙二醇單乙醚及至少一種乳酸或乳酸酯類化合物組合而成； (C) 抗氧化劑，α-生育酚、維生素 C棕櫚酸酯或2,6_二叔丁基對甲酚至少一種； (D) 活性藥物，卡巴拉汀或其藥學上可接受的鹽。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于：（i)所述的 含有羥基的甲基丙烯酸酯的丙烯酸類壓敏膠粘合劑是指一個或多個含有羥基的甲基丙烯 酸烷基酯與一種或多種任選的可共聚的單體。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于：（i)所述的 含有羥基的甲基丙烯酸酯的丙烯酸類壓敏膠粘合劑是2-乙基己酯、乙烯基吡咯烷酮、乙酸 乙烯酯、丙烯酸甲氧基乙酯或丙烯酸羥乙酯和丙烯酸共聚而得到的聚合物。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于：（i)所述的 含有羥基的甲基丙烯酸烷基酯是指具有碳原子數(shù)為2~18烷基且可在伯位到叔位帶有羥基 的醇類化合物與丙烯酸或甲基丙烯酸反應(yīng)所獲得的酯類化合物。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于:所述酯類化 合物包括丙烯酸2-羥基乙酯、丙烯酸2-羥基丙酯、丙烯酸3-羥基丙酯、丙烯酸4-羥基丁酯、 甲基丙烯酸2-羥基乙酯、甲基丙烯酸2-羥基丙酯、甲基丙烯酸3-羥基丙酯和甲基丙烯酸4-羥基丁酯。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于：（i)所述的 含有具有羥基的丙烯酸類壓敏膠粘合劑選自Henkel&3DUR0-TAK87-202A、DUR0-TAK87-208A、DUR0-TAK 87-2510、DUR〇-TAK 87-208A、DUR0-TAK 87-2287、DUR〇-TAK 87-4287、 DURO-TAK 87-2516或DURO-TAK 87-2525。7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任一所述的一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于:所述 的丙烯酸類壓敏膠粘合劑的初始用量以重量份計為10-95重量份。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于:所述的丙烯 酸類壓敏膠粘合劑的初始用量以重量份計為20-70重量份。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于:所述的丙烯 酸類壓敏膠粘合劑的初始用量以重量份計為25-60重量份。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于：（ii)所述 的聚乙烯吡咯烷酮是指由N-乙烯基吡咯烷酮單體制成的聚合物，聚乙烯吡咯烷酮的分子量 范圍為2000至2500000克/摩爾。11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于：（ii)所述 的聚乙烯吡咯烷酮的分子量范圍為28000到1500000克/摩爾。12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于：（ii)所述 的更優(yōu)選的聚乙烯吡咯烷酮的分子量范圍為1，〇〇〇，〇〇〇到1，500，000克/摩爾。13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于：（ii)所述 的聚乙烯吡咯烷酮購自BASF公司，商品的名稱為Ko 11 i don的商品，包括:K-12PF、分子量= 2,000-3，000;K-17PF、分子量=7,000-11，000;K-25、分子量=28,000-34，000;K-30、分子 量=44，000-54，000;和 K-90F、分子量=1，000，000-1，500，000。14. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于：（ii)所述 的聚烷基甲基丙烯酸酯共聚物包括甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸丁酯二甲基氨基乙基甲基丙烯 酸酯共聚物，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，丙烯酸 乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，和甲基丙烯酸丁酯甲基丙烯酸甲酯共聚物。15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于：（ii)所述 的聚烷基甲基丙烯酸酯共聚物的重均分子量在10000~300000克/摩爾的范圍內(nèi)。16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于：（ii)所述 的聚烷基甲基丙烯酸酯共聚物的重均分子量在100000~200000克/摩爾的范圍內(nèi)。17. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于：（ii)所述 的聚烷基甲基丙稀酸酯共聚物購自Evonik Roehm公司商品名稱為Eudragit和Plastoid的 商品，該商品名下的產(chǎn)品包括Eudragit E100，EP0，L100，L100-55，S100，RL100，RLP0， RS100，RSP0和Plastoid B〇18. 根據(jù)權(quán)利要求10至17中任一所述的一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在 于：（ii)所述的聚乙烯吡咯烷酮或聚烷基甲基丙烯酸酯共聚物的初始用量以重量份計為1-30重量份。19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于：（ii)所述 的聚乙烯吡咯烷酮或聚烷基甲基丙烯酸酯共聚物的初始用量以重量份計為2-15重量份。20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于：（ii)所述 的聚乙烯吡咯烷酮或聚烷基甲基丙烯酸酯共聚物的初始用量以重量份計為4-10重量份。21. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于:所述的促 滲劑，由二乙二醇單烷基醚和至少一種乳酸或乳酸酯類化合物組合而成。22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于:所述的二 乙二醇單烷基醚包括:二乙二醇單乙基醚和二乙二醇單甲基醚。23. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于:二乙二醇 單烷基醚為二乙二醇單乙基醚。24. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于:所述的乳 酸酯類化合物包括:乳酸乙酯、乳酸丁酯、乳酸己酯、乳酸辛酯、乳酸癸酯、乳酸月桂醇酯、乳 酸肉豆蔻醇酯或乳酸鯨蠟醇酯。25. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于:促滲劑的 初始用量以重量份計分別為二乙二醇單烷基醚1-30重量份;乳酸或乳酸酯類化合物0.5-10 重量份。26. 根據(jù)權(quán)利要求25所述的一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于:促滲劑的 初始用量以重量份計分別為二乙二醇單烷基醚5-15重量份;乳酸或乳酸酯類化合物1-5重 量份。27. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于:所述的抗 氧劑選自水溶性的亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸、植酸、茶多 酚；油溶性的叔丁基對羥基茴香醚、2,6_二叔丁基化羥基甲苯、特丁基對苯二酚、生育酚及 其酯和芝麻酚。28. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于:所述的生 育酚及其酯類為維生素 Ε、α_生育酚、醋酸生育酚，抗壞血酸棕櫚酸酯和沒食子酸丙酯的至 少一種或幾種。29. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于:所述的沒 食子酸酯包括，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，月桂醇酯沒食子酸。30. 根據(jù)權(quán)利要求27-29任一所述的一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于： 以重量份計，抗氧化劑的初始用量為〇. 〇 1至〇. 5重量份。31. 根據(jù)權(quán)利要求30所述的一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于：以重量份 計，抗氧化劑的初始用量為〇. 03至0.1重量份。32. 根據(jù)權(quán)利要求31任一所述的一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于：以重 量份計，抗氧化劑的初始用量為0.1重量份。33. 根據(jù)權(quán)利要求1-6、10-17、21-29中任一所述的一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)， 其特征在于:所述的藥學上可接受卡巴拉汀鹽包括:卡巴拉汀與單羧酸、二羧酸、羥基羧酸、 烷烴磺酸、碳酸、氨基酸、甲磺酸、乙磺酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸加成的鹽。34. 根據(jù)權(quán)利要求33所述的一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于:所述的單 羧酸為乙酸、丙酸、丁酸;二羧酸為草酸、丙二酸、富馬酸、琥珀酸、馬來酸;羥基羧酸為羥基 乙酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸;烷烴磺酸為甲磺酸、乙磺酸;氨基酸為谷氨酰胺。35. 根據(jù)權(quán)利要求33所述的一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于:所述的藥 學上可接受卡巴拉汀鹽為酒石酸卡巴拉汀。36. 根據(jù)權(quán)利要求35所述的一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于：以重量份 計，活性藥物初始用量為4-15重量份。37. 根據(jù)權(quán)利要求36所述的一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于：以重量份 計，活性藥物初始用量為5-12重量份。38. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一所述的一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于： 壓敏粘合劑層可以進一步使用添加劑，所述添加劑包括附加的藥劑、增粘劑、交聯(lián)劑、軟化 劑、增塑劑、吸收促進劑、無機填料、紫外線吸收劑。39. 根據(jù)權(quán)利要求38所述的一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于：以重量份 計，所述添加劑初始用量為〇至40重量份。40. 根據(jù)權(quán)利要求39所述的一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于:所述添加 劑所述添加劑初始用量為〇至10重量份。41. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一所述的一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于： (i)所述的含有具有羥基的丙烯酸類壓敏膠粘合劑選自Henkel公司DUR0-TAK87-202A、 DURO-TAK 87-208A、DUR0-TAK 87-2510、DUR0-TAK 87-208A、DUR0-TAK 87-2287、DUR0-TAK 87-4287、DUR〇-TAK 87-2516或DURO-TAK 87-2525; 所述的丙烯酸類壓敏膠粘合劑的初始用量以重量份計為25至60重量份； (i i)所述的聚乙烯吡咯烷酮購自BASF公司，其商品的名稱為Ko 11 i don，該商品名下的 PVP 包括:K-12PF、分子量=2,000-3，000;K-17PF、分子量=7,000-11,000 ;K-25、分子量= 28,000-34,000 ;Κ-30、分子量= 44,000-54,000;和 K-90F、分子量= 1,000,000-1,500,000; (ii)所述的聚烷基甲基丙稀酸酯共聚物購自Evonik Roehm公司，商品名稱為Eudragit 和Plastoid，該商品名下的產(chǎn)品包括Eudragit E100，EP0，L100，L100-55，S100，RL100， RLP0，RS100，RSP0,和Plastoid B; (ii)所述的聚乙烯吡咯烷酮或聚烷基甲基丙烯酸酯共聚物的初始用量以重量份計為4 至10重量份； 所述的促滲劑，由二乙二醇單烷基醚和至少一種乳酸、乳酸酯類化合物組合而成;所述 的二乙二醇單烷基醚為二乙二醇單乙基醚;所述的至少一種乳酸酯類化合物酯類化合物包 括:乳酸乙酯、乳酸丁酯、乳酸己酯、乳酸辛酯、乳酸癸酯、乳酸月桂醇酯、乳酸肉豆蔻醇酯或 乳酸鯨蠟醇酯； 促滲劑的初始用量以重量份計分別為:二乙二醇單烷基醚5-15重量份、乳酸酯類化合 物1-5重量份； 所述的抗氧劑選自維生素 Ε、α_生育酚； 抗氧化劑的初始用量以重量份計為〇. 〇 1至〇. 5重量份。 所述的藥學上可接受卡巴拉汀鹽為酒石酸卡巴拉汀； 酒石酸卡巴拉汀初始用量以重量份計為5-12重量份。42. -種權(quán)利要求1-41中任一所述的包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)的制備方法，其包 括如下步驟： (1) 首先用助溶劑將藥物固體溶解，再與促滲劑溶液及抗氧化劑混合，攪拌均勻得混合 物； (2) 將所得混合物加入丙烯酸類壓敏膠粘合劑及聚乙烯吡咯烷酮或聚烷基甲基丙烯酸 酯共聚物作為基質(zhì)的粘合劑中，充分攪拌使其混合均勻，得組合物； (3) 將所得組合物靜置3小時-12小時，直至完全脫氣，得均勻的膠質(zhì)； (4) 將均勻的膠質(zhì)用刮刀式涂布機或手工涂布至保護層材料上，在80°C條件下烘干30 分鐘以便去除掉助溶劑，再與背襯層壓合，沖切，包裝。43. 根據(jù)權(quán)利要求42所述的一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)的制備方法，所述的助 溶劑包括丙酮，乙酸乙酯及無水乙醇。44. 根據(jù)權(quán)利要求42或43所述的一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)的制備方法，以重 量份計，助溶劑的初始用量為1 〇至90重量份。45. 根據(jù)權(quán)利要求44所述的一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)的制備方法，以重量份 計，助溶劑的初始用量為20至70重量份。46. 根據(jù)權(quán)利要求45所述的一種包含卡巴拉汀的透皮給藥系統(tǒng)的制備方法，以重量份 計，助溶劑的初始用量為30至50重量份。
【文檔編號】A61P25/28GK105997951SQ201610411017
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年6月12日
【發(fā)明人】楊明京, 吳樹明
【申請人】潤和生物醫(yī)藥科技(汕頭)有限公司, 楊明京