專利名稱：一種卡巴拉汀的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機化學技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及利用手性有機小分子催化亞胺的還原制備卡巴拉汀的關(guān)鍵手性胺中間體，并最終實現(xiàn)卡巴拉汀的不對稱合成。
背景技術(shù)：
卡巴拉汀(Rivastigmine)，化學名⑶-N-乙基_3_[ (1_ 二甲氨)乙酰]-N-甲基氨基甲酸苯基酯，又名艾斯能、利斯的明，是手性胺類藥物，具有(R)-和(S)-兩種對映異構(gòu)體，S構(gòu)型是其活性成分。是由瑞士 Novartis公司研發(fā)的新型抗老年癡呆藥物，對晚期患者療效更顯著，為目前國際評價最高的改善阿爾茨海默型癡呆癥狀的藥物。其屬于第三代改善膽堿系統(tǒng)功能的藥物，是氨基甲酸酯類的可逆膽堿酯酶抑制劑，2000年在中國上市。另外，它還可以抑制丁酰膽堿酯酶，發(fā)揮雙重抑制作用，用于治療輕、中度帕金森型癡呆癥。隨著經(jīng)濟水平和生活水平的提高，人口逐漸呈現(xiàn)老齡化，老年癡呆患者也迅速增多，該藥的市場巨大。然而由于該藥的生產(chǎn)成本較高，最終市場價格昂貴。所以尋找合適的、更優(yōu)化的合成方法，降低生產(chǎn)成本，造福廣大老年癡呆患者十分必要。對卡巴拉汀的合成，難點在于通過經(jīng)濟簡便的方法獲得高光學純度的產(chǎn)物。目前文獻報道的合成方法主要有兩類第一類拆分法直接拆分卡巴拉汀消旋體，得S構(gòu)型的卡巴拉汀(US5602176，DE3805744, W02005061446, GB2203040)。拆分消旋胺或醇中間體，獲得關(guān)鍵的手性胺或手性醇中間體，再通過后續(xù)轉(zhuǎn)化得到S構(gòu)型的卡巴拉汀產(chǎn)物。如消旋3-[1-( 二甲氨基)乙基]苯酚拆分法(CN101580482， US20060122417, W02008020452)，消旋N-乙基-N-甲基氨基甲酸_3_(1_甲氨基乙基)苯基酯拆分法(CN101016257)，消旋N-甲基間羥基苯基乙基胺或N-甲基間甲氧基苯基乙基胺拆分法(W02007014973)，消旋間甲氧基苯基乙基醇拆分法(J. Org. Chem. 2009,74(15)， 5304)，N-乙基-N-甲基氨基甲酸-3-(1-羥基乙基)苯基酯拆分法(J. Org. Chem. 2010， 57(9)，3105)等。第二類不對稱誘導合成法在鈦酸四異丙酯催化下，3-乙酰氧基苯乙酮與(S)-α-苯基乙基縮合生成亞胺， 亞胺在手性胺的誘導下可進行高選擇性不對稱誘導還原，脫除誘導基團即可得S構(gòu)型的 3-乙酰氧基苯基乙基胺中間體，在此基礎上合成卡巴拉汀(CN101481335，CN101481333)； 由間甲氧基苯乙酮出發(fā)，經(jīng)類似方法也可得S構(gòu)型的卡巴拉汀(Syn. Comm. 2009，39 (9)， 1527-1533)。同樣以間甲氧基苯乙酮出發(fā)，以00-叔丁基亞磺?；鶠槭中哉T導基團，進行不對稱誘導還原，制備(S)-間甲氧基苯基乙基胺中間體并最終合成手性的卡巴拉汀 (CN101134738)。拆分法所用試劑相對比較便宜，但只有一半的消旋體能被利用，另外一構(gòu)型被浪費，成本高、廢物量大；而手性誘導合成法需要使用化學計量的手性誘導劑，且手性誘導劑無法回收，原子經(jīng)濟性差，成本高。因此，發(fā)展合成卡巴拉汀藥物的經(jīng)濟實用、環(huán)境友好的新方法很有必要。

發(fā)明內(nèi)容
不對稱催化可通過使用小量的催化劑進行手性增值，效率高，原子經(jīng)濟性好，是綠色生產(chǎn)的理想選擇。尤其是不對稱有機小分子催化，使用造價低廉的有機小分子催化劑代替?zhèn)鹘y(tǒng)的過渡金屬催化劑實現(xiàn)不對稱催化，更加具有成本低廉和環(huán)境友好的優(yōu)勢。本發(fā)明擬首次將不對稱有機小分子催化應用于對卡巴拉汀關(guān)鍵手性胺中間體的合成，利用之前發(fā)明的N-叔丁基亞磺?；彼狨０奉惵芬姿箟A催化劑(PCT/CN2009/001257)，通過其高效高選擇性的不對稱催化還原，解決(S)-間甲氧苯基乙基胺中間體的合成難題，從而發(fā)展具有工業(yè)化應用前景的卡巴拉汀藥物綠色合成新方法。本發(fā)明的目的是應用手性有機小分子催化的亞胺不對稱還原反應，構(gòu)建卡巴拉汀的關(guān)鍵手性胺中間體，并實現(xiàn)卡巴拉汀藥物的不對稱催化合成。本發(fā)明的目的是通過下述具體技術(shù)方案來實現(xiàn)的(I)N原子上帶保護基的(S)-間甲氧苯基乙基胺中間體的合成以三氯硅烷為還原劑，對N原子上帶甲氧苯基類或芐基類保護基的間甲氧基苯乙酮亞胺進行不對稱催化氫轉(zhuǎn)移還原，制備N原子上帶甲氧苯基類或芐基類保護基的(S)-間甲氧苯基乙基胺；(2) (S)-間甲氧苯基乙基胺中間體的合成N原子上帶甲氧苯基類或芐基類保護基的(S)-間甲氧苯基乙基胺分別用硝酸鈰銨氧化或催化氫化脫保護基的方法脫除N原子上的保護基，制備(S)-間甲氧苯基乙基胺；(3)卡巴拉汀的合成(S)_間甲氧苯基乙基胺通過與甲醛和Pd/C催化加氫進行氨基二甲基化反應，然后與氫溴酸反應進行甲氧基的脫保護，最后與N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯進行酚羥基氨甲?；磻频每ò屠?。其中甲氧苯基類保護基包括鄰甲氧苯基，間甲氧苯基，對甲氧苯基，2，3- 二甲氧苯基，2,4- 二甲氧苯基，3，4- 二甲氧苯基，3，5- 二甲氧苯基，3,4, 5-三甲氧苯基；芐基類保護基包括芐基，鄰甲氧基芐基，間甲氧基芐基，對甲氧基芐基，2,4- 二甲氧芐基，3，4- 二甲氧芐基，3，5- 二甲氧芐基，3,4, 5-三甲氧芐基。進一步的是，其中步驟(1)用具有如下結(jié)構(gòu)的手性路易斯堿做催化劑
權(quán)利要求
1.一種卡巴拉汀的合成方法，其特征在于通過如下步驟(1)N原子上帶保護基的(S)-間甲氧苯基乙基胺中間體的合成以三氯硅烷為還原劑， 對N原子上帶甲氧苯基類或芐基類保護基的間甲氧基苯乙酮亞胺進行不對稱催化氫轉(zhuǎn)移還原，制備N原子上帶甲氧苯基類或芐基類保護基的(S)-間甲氧苯基乙基胺；(2)(S)-間甲氧苯基乙基胺中間體的合成N原子上帶甲氧苯基類或芐基類保護基的 (S)-間甲氧苯基乙基胺分別用硝酸鈰銨氧化或催化氫化脫保護基的方法脫除N原子上的保護基，制備(S)-間甲氧苯基乙基胺；(3)卡巴拉汀的合成( -間甲氧苯基乙基胺通過與甲醛和Pd/C催化加氫進行氨基二甲基化反應，然后與氫溴酸反應進行甲氧基的脫保護，最后與N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯進行酚羥基氨甲酰化反應制得卡巴拉汀。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡巴拉汀的合成方法，其特征在于步驟(1)中的甲氧苯基類保護基為鄰甲氧苯基或間甲氧苯基或?qū)籽醣交?，3- 二甲氧苯基或2，4- 二甲氧苯基或3，4- 二甲氧苯基或3，5- 二甲氧苯基或3，4，5-三甲氧苯基；芐基類保護基為芐基或鄰甲氧基芐基或間甲氧基芐基或?qū)籽趸S基或2，4- 二甲氧芐基或3，4- 二甲氧芐基或3， 5- 二甲氧芐基或3，4，5-三甲氧芐基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡巴拉汀的合成方法，其特征在于所述步驟(1)用具有如下結(jié)構(gòu)的手性路易斯堿做催化劑。其中R為2，6_ 二異丙基苯基、叔丁基、芐基、二苯甲基、金剛烷基、正丙基或萘基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡巴拉汀的合成方法，其特征在于當催化劑為權(quán)利要求3 所述的手性路易斯堿時，步驟(1)按下述方法進行在常壓、氮氣保護下，亞胺底物與手性路易斯堿催化劑在溶劑中混合，冷卻至-50°C 0°C，緩慢加入三氯硅烷，然后于_50°C 0°C反應5-30小時。反應完畢后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液進行淬滅并調(diào)節(jié)PH = 8 9，用乙酸乙酯進行萃取，萃取液用無水硫酸鎂干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，得到N-原子上帶保護基的手性胺中間體。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的卡巴拉汀的合成方法，其特征在于所述的亞胺底物與手性路易斯堿催化劑的摩爾比為1 0.001 1 0.2。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的卡巴拉汀的合成方法，其特征在于所述的溶劑為甲苯或四氯化碳或二氯甲烷或1，2_ 二氯乙烷或氯仿或乙腈。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡巴拉汀的合成方法，其特征在于所述步驟O)中當保護基為甲氧苯基類時按下述方法進行在常壓、氮氣保護下，N原子上帶保護基的(S)-間甲氧基苯基乙基胺與硝酸鈰銨按1 1 1 10的摩爾比在溶劑中混合，溶劑為乙腈與水的混合溶液，體積比為1/10 10/1，在0°C 110°C反應0. 5 5小時，反應完畢后，分別加入碳酸鈉和硫代硫酸鈉水溶液，并調(diào)節(jié)pH = 8 9，用乙酸乙酯進行萃取，萃取液用無水硫酸鎂干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，得到(S)-間甲氧苯基乙基胺中間體。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡巴拉汀的合成方法，其特征在于所述步驟O)中當保護基為芐基類時按下述方法進行在常壓、氮氣保護下，N原子上帶保護基的(S)-間甲氧基苯基乙基胺與Pd/C按1 0.01 1 0.2的質(zhì)量比在甲醇或乙醇中混合，將氮氣置換為氫氣，在0°C 80°C反應1 10小時；反應完畢后，過濾，減壓抽干溶劑，得到(S)-間甲氧苯基乙基胺中間體。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡巴拉汀的合成方法，其特征在于所述步驟(3)按下述方法進行在常壓、氮氣保護下，( -間甲氧苯基乙基胺與甲醛混合，加Pd/c，將氮氣置換為氫氣，OV 70°C反應10 20小時。反應完畢后，用乙酸乙酯進行萃取，萃取液用無水硫酸鎂干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，得到N，N-二甲基間甲氧基苯基乙基胺中間體；往該中間體中緩慢加入氫溴酸溶液，加熱至40°C 100°C，反應10 20小時，反應完畢后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH = 8 9，用乙酸乙酯進行萃取，萃取液用無水硫酸鎂干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，得N，N-二甲基間羥基苯基乙基胺中間體；將該中間體溶于四氫呋喃或二氯甲烷中， 按1 2 1 5的摩爾比分批加入氫化鈉，-10°C 50°C下緩慢加入N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯，繼續(xù)反應3 10小時，反應完畢后，加水淬滅反應，用乙酸乙酯進行萃取，萃取液用無水硫酸鎂干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，得目標產(chǎn)物卡巴拉汀。
全文摘要
本發(fā)明屬于有機化學技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及利用手性有機小分子催化亞胺的還原制備卡巴拉汀的關(guān)鍵手性胺中間體，并最終實現(xiàn)卡巴拉汀的不對稱合成。本發(fā)明通過如下方式實現(xiàn)以三氯硅烷為還原劑，對N原子上帶甲氧苯基類或芐基類保護基的間甲氧基苯乙酮亞胺進行不對稱催化氫轉(zhuǎn)移還原，制備N原子上帶甲氧苯基類或芐基類保護基的(S)-間甲氧苯基乙基胺；N原子上帶甲氧苯基類或芐基類保護基的(S)-間甲氧苯基乙基胺分別用硝酸鈰銨氧化或催化氫化脫保護基的方法脫除N原子上的保護基，制備(S)-間甲氧苯基乙基胺；(S)-間甲氧苯基乙基胺通過與甲醛和Pd/C催化加氫進行氨基二甲基化反應，然后與氫溴酸反應進行甲氧基的脫保護，最后與N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯進行酚羥基氨甲?；磻频每ò屠?。本發(fā)明手性催化劑造價低、制備容易、負載量小，收率和對映選擇性高，環(huán)境友好，綜合成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C271/44GK102285904SQ201110192818
公開日2011年12月21日 申請日期2011年7月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月11日
發(fā)明者孫健, 李揚, 王超 申請人:中國科學院成都生物研究所