一種鹽酸丁丙諾啡的藥物組合物及其醫(yī)藥用圖
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種鹽酸丁丙諾啡的藥物組合物及其醫(yī)藥用途，本發(fā)明提供的鹽酸丁丙諾啡的藥物組合物中含有鹽酸丁丙諾啡和一種從郁金的干燥塊根中分離得到的結(jié)構(gòu)新穎的天然產(chǎn)物化合物(Ⅰ)，鹽酸丁丙諾啡、化合物(Ⅰ)單獨使用時，均具有抗驚厥作用；鹽酸丁丙諾啡和化合物(Ⅰ)聯(lián)合使用時，抗驚厥的效果更強，可以開發(fā)成抗驚厥的藥物，與現(xiàn)有技術(shù)相比具有突出的實質(zhì)性特點和顯著的進(jìn)步。
【專利說明】
-種鹽酸T丙諾啡的藥物組合物及其醫(yī)藥用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，設(shè)及鹽酸下丙諾啡的新用途，具體設(shè)及一種鹽酸下丙 諾啡的藥物組合物及其醫(yī)藥用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸下丙諾啡的化學(xué)名稱為21-環(huán)丙基-7a[(S)-1-^基-1，2,2-S甲基丙基]-6， 14-橋亞乙基-6，7，8，14-四氨東磐粟堿鹽酸鹽，是一種鎮(zhèn)痛藥，用于各類手術(shù)后疼痛、慢性 癌痛、燒傷后疼痛、脈管炎引起的肢痛W及屯、絞痛和其他內(nèi)臟痛。
[0003] 迄今為止，尚未見鹽酸下丙諾啡及其藥物組合物與抗驚厥的相關(guān)性報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸下丙諾啡的藥物組合物，該藥物組合物中含有鹽 酸下丙諾啡和一種天然產(chǎn)物，鹽酸下丙諾啡和該天然產(chǎn)物可W協(xié)同抗驚厥。
[0005] 本發(fā)明的上述目的是通過下面的技術(shù)方案得W實現(xiàn)的：
[0006] -種具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物(I)，
[0007]
[000引一種鹽酸下丙諾啡的藥物組合物，包括鹽酸下丙諾啡、如權(quán)利要求1所述的化合物 (I)和藥學(xué)上可W接受的載體，制備成需要的劑型。
[0009] 進(jìn)一步地，藥學(xué)上可W接受的載體包括稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、 崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體或潤滑劑。
[0010] 進(jìn)一步地，所述劑型包括片劑、膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、 膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、噴霧劑、滴劑或貼劑。
[0011] 上述化合物（I)的制備方法，包含W下操作步驟：（a)將郁金的干燥塊根粉碎，用75 ~85%乙醇熱回流提取，合并提取液，濃縮至無醇味，依次用石油酸、乙酸乙醋和水飽和的 正下醇萃取，分別得到石油酸萃取物、乙酸乙醋萃取物和正下醇萃取物；（b)步驟(a)中正下 醇萃取物用大孔樹脂除雜，先用10 %乙醇洗脫8個柱體積，再用70 %乙醇洗脫10個柱體積， 收集70%洗脫液，減壓濃縮得70%乙醇洗脫濃縮物；（C)步驟(b)中70%乙醇洗脫濃縮物用 正相硅膠分離，依次用體積比為60:1、30:1、15:1和5:1的二氯甲燒-甲醇梯度洗脫得到4個 組分；（d)步驟(C)中組分4用正相硅膠進(jìn)一步分離，依次用體積比為8:1、4:1和2:1的二氯甲 燒-甲醇梯度洗脫得到3個組分；（e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵合的反相硅膠分離， 用體積百分濃度為75 %的甲醇水溶液等度洗脫，收集10~15個柱體積洗脫液，洗脫液減壓 濃縮得到化合物(I)。
[0012] 進(jìn)一步地，化合物（I)的制備方法中，步驟(a)用80%乙醇熱回流提取，合并提取 液。
[0013] 進(jìn)一步地，化合物(I)的制備方法中，所述大孔樹脂為DlOl型大孔吸附樹脂。
[0014] 進(jìn)一步地，化合物（I)的制備方法中，步驟(a)中用二氯甲燒代替乙酸乙醋進(jìn)行萃 取，得到二氯甲燒萃取物。
[0015] 上述化合物(I)在制備抗驚厥的藥物中的應(yīng)用。
[0016] 上述鹽酸下丙諾啡的藥物組合物在制備抗驚厥的藥物中的應(yīng)用。
[0017]本發(fā)明的優(yōu)點：
[0018] 本發(fā)明提供的鹽酸下丙諾啡的藥物組合物中含有鹽酸下丙諾啡和一種從郁金的 干燥塊根中分離得到的結(jié)構(gòu)新穎的天然產(chǎn)物，鹽酸下丙諾啡和該天然產(chǎn)物單獨作用時，具 有抗驚厥作用；二者聯(lián)合作用時，抗驚厥作用更強，可W開發(fā)成抗驚厥的藥物。本發(fā)明與現(xiàn) 有技術(shù)相比具有突出的實質(zhì)性特點和顯著的進(jìn)步。
【具體實施方式】
[0019] 下面結(jié)合實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的實質(zhì)性內(nèi)容，但并不W此限定本發(fā)明保護(hù)范 圍。盡管參照較佳實施例對本發(fā)明作了詳細(xì)說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可W對 本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實質(zhì)和范圍。
[0020] 實施例1:化合物(I)分離制備及結(jié)構(gòu)確證
[0021] 試劑來源：乙醇、石油酸、乙酸乙醋、正下醇、二氯甲燒為分析純，購自上海凌峰化 學(xué)試劑有限公司，甲醇，分析純，購自江蘇漢邦化學(xué)試劑有限公司。
[0022] 分離方法：（a)將郁金的干燥塊根(2kg)粉碎，用80%乙醇熱回流提?。╨f5LX3次）， 合并提取液，濃縮至無醇味(3L)，依次用石油酸(化X3次）、乙酸乙醋(化X3次)和水飽和的 正下醇(化X3次)萃取，分別得到石油酸萃取物、乙酸乙醋萃取物和正下醇萃取物；（b)步驟 (a)中正下醇萃取物用DlOl型大孔樹脂除雜，先用10%乙醇洗脫8個柱體積，再用70%乙醇 洗脫10個柱體積，收集70 %洗脫液，減壓濃縮得70 %乙醇洗脫濃縮物；（C)步驟(b)中70 %乙 醇洗脫濃縮物用正相硅膠分離，依次用體積比為60:1(10個柱體積）、30:1(8個柱體積）、15: 1(10個柱體積)和5:1(8個柱體積）的二氯甲燒-甲醇梯度洗脫得到4個組分；（d)步驟(C)中 組分4用正相硅膠進(jìn)一步分離，依次用體積比為8:1(10個柱體積）、4:1(8個柱體積)和2:1(6 個柱體積)的二氯甲燒-甲醇梯度洗脫得到3個組分；（e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵 合的反相硅膠分離，用體積百分濃度為75 %的甲醇水溶液等度洗脫，收集10~15個柱體積 洗脫液，洗脫液減壓濃縮得到化合物（I) (326mg，HPLC歸一化純度大于98 % )。
[0023] 結(jié)構(gòu)確證：白色固體，皿-ESIMS顯示[M+化r為m/z 254.1242，結(jié)合核磁特征可得 分子式為Cis出802，不飽和度為7。核磁共振氨譜數(shù)據(jù)如(ppm，CDCb，500MHz):H-I (5.64，d，J = 12.2Hz)，H-2(5.69，dd，J=12.2,7.9Hz)，H-3(5.48，d，J = 7.9Hz)，H-6(1.94，m)，H-6 (2.08，dd J=13.4,3.8Hz)，H-7(2.91，t，J = 4.7,3.3Hz)，H-8(1.60，m)，H-8(1.93，m)，H-9 (1.34，m)，H-9(1.61，m)，H-13(5.57，br，s)，H-13(6.49，br，s)，H-14(1.09，s)，H-15(1.76， S);核磁共振碳譜數(shù)據(jù)Sc(ppm，CDCl3,125MHz) :136.8(CH，1-C)，121.5(CH，2-C)，119.3(CH， 3-C)，146.6(C，4-C)，87.2(C，5-C)，32.9(afe，6-C)，35.4(CH，7-C)，29.9(ai2,8-C)，32.1 (CH2,9-C)，30.9(C，10-C)139.2(C，11-C)，166.2(C，12-C)，127.6(CH2，13-C)，19.1(CH3，14- 0,21.7(邸3，15-0。紅外波譜表明該化合物含有幾基（1745畑1-1)和締控鍵（1625畑1-1)。1化- 醒R、DEPT和HSQC譜中顯示有15個碳信號，包括兩個甲基SC19.1,21.7;四個亞甲基(一個締 控碳)SC32.9,29.9,32.1,127.6;四個次甲基(S個締控碳)SC136.8,121.5,119.3,35.4; W 及五個季碳(一個幾基碳，一個含氧碳，兩個締控碳)SC146.6,87.2,30.9,139.2,166.2; W 上功能結(jié)構(gòu)再結(jié)合不飽和數(shù)表明該化合物為S環(huán)結(jié)構(gòu)。Ih-NMR譜中，H-1、H-2、H-3S者間的 偶合常數(shù)Jh-I = 12.2Hz、Jh-2 = 12.2，7.9Hz、Jh-3 = 7.9Hz W及化學(xué)位移Sh-巧.64、Sh-巧.69與 5h-35.48說明該化合物含有共輛雙鍵結(jié)構(gòu)。據(jù)Ih-Ih COSY譜中出-6/H-7/出-8/出-9相關(guān)信號， 結(jié)合 HMBC 譜中 H-7 與 C-5，C-12 和 013、此-13 與 C-巧 PC-12、出-14 與 C-l，C-5 和 C-9、出-15 與 C- 3和C-4相關(guān)信號，可W構(gòu)建該化合物的連接方式。此外，進(jìn)一步通過分析NOESY譜中此-6與 H-7存在相關(guān)信號，結(jié)合它們之間的偶合常數(shù)Jh-7 = 3.3化可W確證H-7為a構(gòu)型，因此該化合 物結(jié)構(gòu)中包含一個順式內(nèi)醋環(huán)，但是在NOESY譜缺失此-6和H-7與曲-14的相關(guān)信號，從側(cè)面 表明曲-14為0構(gòu)型。綜合氨譜、碳譜、歷BC譜和NOESY譜，W及文獻(xiàn)關(guān)于相關(guān)類型核磁數(shù)據(jù)， 可基本確定該化合物如下式所示，立體構(gòu)型進(jìn)一步通過ECD試驗確定，理論值與實驗值基本 一致。
[0024]該化合物化學(xué)式及碳原子編號如下：
[002J
[00%] 實施例2:藥理作用
[0027] 1、材料與方法
[002引 1.1動物
[0029] 昆明種小鼠 ，SPF級，體重20±2g，由西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院實驗動物中屯、提供。
[0030] 1.2藥品與試劑
[0031] 鹽酸下丙諾啡購自中國藥品生物制品檢定所?；衔铮↖)自制，制備方法見實施例 1。戊四挫，阿法埃莎化學(xué)有限公司；3-琉基丙酸，北京百靈威科技有限公司；吐溫-80,天津 市福晨化學(xué)試劑廠。
[0032] 1.3 儀器
[0033] PM4600電子天平（瑞:tMettler-Toledo公司）；BP221S十萬分之一電子天平（德國 Sartorius公司）；化-C2電刺激器（上海嘉龍教儀廠制造）；XZC-4B型轉(zhuǎn)棒式疲勞儀（山東省 醫(yī)學(xué)科學(xué)院設(shè)備站）。
[0034] 1.4最大電休克發(fā)作模型(MES)
[0035] 選取健康小鼠60只，按數(shù)字表法隨機分成6組，每組10只。分別為正常對照組（10 % 吐溫-80)、陽性對照組（卡馬西平SOmg ? kg-i)、鹽酸下丙諾啡組(60mg ? kg-i)、化合物（I)組 (60mg ? kg-i)、鹽酸下丙諾啡與化合物（I)組合物組【30mg ? kg-i鹽酸下丙諾啡+30mg ? kg-i 化合物（I)】，連續(xù)灌胃給藥3天，每天I次。各組動物分別于末次給藥后lh、2.化和4.化，小鼠 雙耳尖部涂抹生理鹽水，連接耳電極，給予電刺激。刺激參數(shù):頻率60化，強度15V，時間0.3s W動物出現(xiàn)后肢伸展強直為驚厥指標(biāo)，統(tǒng)計小鼠驚厥只數(shù)和死亡數(shù)，計算其驚厥發(fā)生率和 死亡率。
[0036] 1.5戊四挫所致的驚厥實驗
[0037] 分組及給藥劑量同1.4,連續(xù)灌胃給藥3天，每天1次。各組動物分別于末次給藥化 后腹腔注射給予戊四挫70mg ? kg-i，W全身陣?yán)钚泽@厥為觀察指標(biāo)，記錄驚厥潛伏期、驚厥 持續(xù)時間及驚厥死亡數(shù)，計算抗驚厥率及死亡率。
[0038] 1.6數(shù)據(jù)處理
[0039] 驚厥發(fā)生率死亡率采用^檢驗統(tǒng)計，驚厥潛伏期和持續(xù)時間采用秩和檢驗統(tǒng)計，P <0.05為顯著性差異。
[0040] 2、實驗結(jié)果
[0041 ] 2.1對MES的抗驚厥作用
[0042] 給小鼠給予電刺激后，正常對照組動物驚厥發(fā)生率為100%。與正常對照組比較， 給藥化時，鹽酸下丙諾啡組、化合物（I)組、鹽酸下丙諾啡與化合物（I)組合物組均呈現(xiàn)出明 顯的抗驚厥作用(P<〇. 05，P<0.05，P<0.Ol)，鹽酸下丙諾啡與化合物（I)組合物的抗驚厥效 果比單獨應(yīng)用時效果更強。結(jié)果見表1。
[0043] 表1對MES模型小鼠的抗驚厥作用(n = 10)
[00441
[0045] 2.2對戊四挫所致驚厥模型的抗驚厥作用
[0046] 與正常對照組比較，鹽酸下丙諾啡與化合物（I)組合物明顯延長模型小鼠的驚厥 潛伏期，縮短驚厥持續(xù)時間，降低小鼠的死亡率(P<〇.01);鹽酸下丙諾啡或化合物（I)單用 時，模型小鼠的驚厥潛伏期明顯延長，驚厥持續(xù)時間明顯縮短(P<〇.05);見表2。
[0047] 表2對戊四挫所致驚厥模型的抗驚厥作用(n = 10)

Wi~W上結(jié)果可見，鹽酸下丙諾啡、化合物（I)單獨使用時，均具有抗驚厥作用;鹽酸了| 丙諾啡和化合物(I)聯(lián)合使用時，抗驚厥的效果更強，可W開發(fā)成抗驚厥的藥物。
[0050]上述實施例的作用在于說明本發(fā)明的實質(zhì)性內(nèi)容，但并不W此限定本發(fā)明的保護(hù) 范圍。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可W對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換， 而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實質(zhì)和保護(hù)范圍。
【主權(quán)項】
1. 一種具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物α)，2. -種鹽酸丁丙諾啡的藥物組合物，其特征在于:包括鹽酸丁丙諾啡、如權(quán)利要求1所 述的化合物(I)和藥學(xué)上可以接受的載體，制備成需要的劑型。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸丁丙諾啡的藥物組合物，其特征在于:藥學(xué)上可以接受的 載體包括稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附 載體或潤滑劑。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸丁丙諾啡的藥物組合物，其特征在于：所述劑型包括片 劑、膠囊劑、□服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注 射劑、栓劑、噴霧劑、滴劑或貼劑。5. 權(quán)利要求1所述的化合物（I)的制備方法，其特征在于，包含以下操作步驟：（a)將郁 金的干燥塊根粉碎，用75~85%乙醇熱回流提取，合并提取液，濃縮至無醇味，依次用石油 醚、乙酸乙酯和水飽和的正丁醇萃取，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃 取物；（b)步驟(a)中正丁醇萃取物用大孔樹脂除雜，先用10%乙醇洗脫8個柱體積，再用 70%乙醇洗脫10個柱體積，收集70%洗脫液，減壓濃縮得70%乙醇洗脫濃縮物；（c)步驟(b) 中70 %乙醇洗脫濃縮物用正相硅膠分離，依次用體積比為60:1、30:1、15:1和5:1的二氯甲 烷-甲醇梯度洗脫得到4個組分；（d)步驟(c)中組分4用正相硅膠進(jìn)一步分離，依次用體積比 為8:1、4:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到3個組分；（e)步驟(d)中組分2用十八烷基 硅烷鍵合的反相硅膠分離，用體積百分濃度為75%的甲醇水溶液等度洗脫，收集10~15個 柱體積洗脫液，洗脫液減壓濃縮得到化合物(I)。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物（I)的制備方法，其特征在于:步驟(a)用80%乙醇熱回 流提取，合并提取液。7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物（I)的制備方法，其特征在于:所述大孔樹脂為D101型 大孔吸附樹脂。8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物（I)的制備方法，其特征在于:步驟(a)中用二氯甲烷代 替乙酸乙酯進(jìn)行萃取，得到二氯甲烷萃取物。9. 權(quán)利要求1所述的化合物（I)在制備抗驚厥的藥物中的應(yīng)用。10. 權(quán)利要求2~4任一所述的鹽酸丁丙諾啡的藥物組合物在制備抗驚厥的藥物中的應(yīng) 用。
【文檔編號】C07D311/96GK105924422SQ201610264353
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2016年4月23日
【發(fā)明人】徐月苗
【申請人】徐月苗