專(zhuān)利名稱(chēng)：新穎的丁丙諾啡酯衍生物及其制備方法，以及長(zhǎng)效作用鎮(zhèn)痛藥學(xué)組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的丁丙諾啡(buprenorphine)酯衍生物，特別是有關(guān)丁丙諾啡單羧酸酯衍生物與二丁丙諾啡二羧酸酯衍生物，與丁丙諾啡氫氯化物相比，這些衍生物展現(xiàn)出一更長(zhǎng)的鎮(zhèn)痛效果。本發(fā)明也涉及用以制備這些新穎丁丙諾啡酯衍生物的方法，以及含有一選自于丁丙諾啡堿與這些新穎丁丙諾啡酯衍生物的化合物的長(zhǎng)效作用鎮(zhèn)痛藥學(xué)組合物。
背景技術(shù)：
經(jīng)延長(zhǎng)的止痛效力(prolonged analgesia)是為蒙受中度至嚴(yán)重疼痛(諸如手術(shù)后疼痛以及癌癥疼痛)的病患所特別需要的。目前，局部麻醉劑(localanesthetic)、弱效鎮(zhèn)痛劑(weak analgesic)與強(qiáng)效鎮(zhèn)痛劑(potent analgesic)被應(yīng)用于本技術(shù)領(lǐng)域中，但它們?nèi)慷际嵌绦ё饔玫乃幬铩?br> 局部麻醉劑，例如苦息樂(lè)卡因(xylocaine)或布比卡因(bupivacaine)，可以解除某些形式的疼痛，但它們僅能被施用于受限制的區(qū)域內(nèi)。此外，局部麻醉劑是為短效作用的，且即使以椎管內(nèi)注射(intrathecally)予以導(dǎo)入時(shí)，它們展現(xiàn)出一通常不會(huì)超過(guò)6小時(shí)的作用期。因此，對(duì)于由心臟、肺臟、腹部、骨科與產(chǎn)科手術(shù)以及嚴(yán)重?zé)齻麚p害與癌癥末期所造成的急性與嚴(yán)重疼痛而言，局部麻醉劑是不令人滿意的。
弱效鎮(zhèn)痛劑，諸如乙醯氨酚(acetaminophen)與非類(lèi)固醇抗發(fā)炎劑(NSAID)，僅能減緩低度疼痛(諸如由于頭痛或牙痛所致的疼痛)，但它們對(duì)于嚴(yán)重疼痛的情況而言是沒(méi)有用的。
對(duì)于在起源上是高強(qiáng)度與廣范圍的疼痛而言，諸如嗎啡堿(morphine)、美皮瑞汀(meperidine)與吩坦尼(fentanyl)的強(qiáng)效鎮(zhèn)痛劑被使用。它們與位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)內(nèi)的特定鴉片受體(也即μ受體)相互作用，并展現(xiàn)出有力的鎮(zhèn)痛活性。但是，所有的鴉片鎮(zhèn)痛劑展現(xiàn)出共同的缺點(diǎn)(Hayes，A.G.et al.，Br.J.Pharmacol.，Vol 79，731，1983)。與這些強(qiáng)效鎮(zhèn)痛劑的長(zhǎng)時(shí)期使用有關(guān)聯(lián)的最不想要有的問(wèn)題是藥癮的發(fā)生。此外，這些強(qiáng)效鎮(zhèn)痛劑在呼吸功能不佳的病人身上會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的呼吸抑制。再者，這些強(qiáng)效鎮(zhèn)痛劑展現(xiàn)一相當(dāng)短的作用期間(也就是3至5小時(shí))。即使以椎管內(nèi)注射予以給藥時(shí)，它們無(wú)法提供一個(gè)持續(xù)超過(guò)24小時(shí)的期間的長(zhǎng)效作用期。此外，如果該藥劑的一個(gè)較高劑量(例如，每一劑量為0.5-1.0mg的嗎啡)以椎管內(nèi)注射被給藥，以提供一經(jīng)延長(zhǎng)的鎮(zhèn)痛效用時(shí)，致命的呼吸抑制有可能會(huì)發(fā)生(Baxter，A.D.et al.，Can.J. Anesth.，Vol 36，503，1989)。
丁丙諾啡(buprenorphine)[化學(xué)名稱(chēng)為5α，7α(S)-17-環(huán)丙基-甲基]-α-(1，1-二甲基乙基)-4，5-環(huán)氧基-18，19-二氫-3-羥基-6-甲氧基-α-甲基-6，14-乙烯橋嗎啡烷-7-甲醇[(5α，7α(5)-17-cyclopropyl-methyl)-α-(1，1-dimethylethyl)-4，5-epoxy-18，19-dihydro-3-hydroxy-6-methoxy-α-methyl-6，14-ethenomorphinan-7-methanol)]已知是一種具有一強(qiáng)效鎮(zhèn)痛作用的鴉片部分激動(dòng)劑(opioid partial agonist)。分子量為467.7的丁丙諾啡(呈游離堿形式)以下列化學(xué)式(A)來(lái)表示 丁丙諾啡享有鴉片拮抗劑的許多作用，例如鎮(zhèn)痛。κ促效性(κagonism)的缺乏說(shuō)明了何以丁丙諾啡不會(huì)有經(jīng)常在激動(dòng)劑/拮抗劑藥物上所看到的焦慮作用(dysphoric effect)與擬精神病作用(psychotomimetic effect)。其他的研究暗示丁丙諾啡的鴉片拮抗劑效用可能經(jīng)由一個(gè)與δ鴉片受體的相互作用而被調(diào)節(jié)。
類(lèi)似于其他的強(qiáng)效鴉片拮抗劑，丁丙諾啡產(chǎn)生強(qiáng)力的劑量相關(guān)的鎮(zhèn)痛。雖然真正的作用機(jī)制尚未被完全地知曉，丁丙諾啡的鎮(zhèn)痛效用似乎是來(lái)自對(duì)于位在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的μ鴉片受體的一高親合力。
此外，丁丙諾啡可改變疼痛的閾值(輸入的神經(jīng)末端對(duì)有害的刺激的閾值)。在以重量為基礎(chǔ)下，非經(jīng)腸道的丁丙諾啡的鎮(zhèn)痛強(qiáng)度似乎是嗎啡堿所具者的大約25至50倍，是潘他唑新(pentazocine)所具者的大約200倍，以及是美皮瑞汀所具者的(meperidine)大約600倍。
相較于鴉片拮抗劑(例如嗎啡堿)與混合型激動(dòng)劑-抗拮抗劑[例如潘他唑新、布妥芬諾(butorphanol)、納布芬(nalbuphine)]，丁丙諾啡于許多病人身上提供數(shù)項(xiàng)治療優(yōu)點(diǎn)。譬如，不像混合型激動(dòng)劑-抗拮劑，丁丙諾啡具有較低的擬精神病作用。當(dāng)與激動(dòng)劑(例如嗎啡堿與吩坦尼)作比較時(shí)，丁丙諾啡引發(fā)一相當(dāng)?shù)偷暮粑种骑L(fēng)險(xiǎn)。
與完全的激動(dòng)劑鴉片(full agonist opioid)相比，丁丙諾啡具有一較低的濫用可能性。但是，雖是不常見(jiàn)地，丁丙諾啡可能造成有限的身體依賴性，而在中斷一僅用丁丙諾啡的延長(zhǎng)治療以后可能會(huì)出現(xiàn)溫和的脫癮的征象與癥狀。由于丁丙諾啡對(duì)于μ受體的低解離度緣故，在突然中斷以后，丁丙諾啡于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的消除被延長(zhǎng)。結(jié)果，相較于嗎啡，由丁丙諾啡的急性脫癮所導(dǎo)致的征象與癥狀比嗎啡堿所造成者較不嚴(yán)重，且在一較晚的時(shí)間發(fā)生。
被揭示于US 3,433,791(1968)中的丁丙諾啡為以商標(biāo)Buprenex(Morton-Norwich)與Temgesic(Reckitt與Colman)被銷(xiāo)售，且主要是被用來(lái)處理由外科手術(shù)、癌癥、意外的外傷與心肌梗塞所致的疼痛。由于具有鴉片部分拮抗劑性質(zhì)的緣故，丁丙諾啡也被應(yīng)用于海洛因上癮者的解毒治療(Bickel，W.K.，et al.，Chem.Pharmacol.Ther.(1988)，43(1)72-78；and Fudala，P.J.，et al.，Clin.Pharmacol.Ther.(1990)，47(4)525-534)。丁丙諾啡一般是采用肌肉內(nèi)注射或是靜脈內(nèi)注射來(lái)給藥，但作用的期間僅有6至8小時(shí)。
一長(zhǎng)效作用鎮(zhèn)痛效果是特別為蒙受急性或慢性疼痛的病患所需要的。這些疼痛可能持續(xù)數(shù)天至數(shù)個(gè)月的久。舉例來(lái)說(shuō)，急性疼痛，諸如手術(shù)后疼痛、外傷疼痛與燒傷疼痛，可能會(huì)持續(xù)4至6天；慢性疼痛，例如非惡性疼痛與癌癥疼痛，可能持續(xù)數(shù)星期至數(shù)個(gè)月。
為了控制或延長(zhǎng)一標(biāo)的藥物于臨床使用期間當(dāng)中的作用期間，已有發(fā)展出特定的藥學(xué)制品。關(guān)于丁丙諾啡，由于從其游離堿的熔點(diǎn)(218℃)所反映出的高程度結(jié)晶性，丁丙諾啡本身不太可能作為經(jīng)皮藥物輸送的一優(yōu)良候選物。氫氯化物鹽類(lèi)加上一穿透促進(jìn)劑的使用曾被提供以作為一解決方式，以得到丁丙諾啡足夠的皮膚穿透以達(dá)鎮(zhèn)痛的目的。
例如，US 6,004,969揭示丁丙諾啡的一種經(jīng)皮輸送制品，其為由下列所構(gòu)成丁丙諾啡或其氫氯化物，源自中國(guó)草藥的純質(zhì)組份以作為穿皮滲透促進(jìn)劑，以及其它為經(jīng)皮制品所需要的賦形劑。
一種前體藥策略是另一種可能性。Stinchcomb等人于Pharm.Res.(1995)，12(10)1526-1529中報(bào)告丁丙諾啡的六種烷基酯前體藥，它們的合成是從丁丙諾啡氫氯化物開(kāi)始，并且涉及丁丙諾啡游離堿、一種酸酐與4-二甲基氨基吡啶(4-dimethylamino pyridine)在作為溶劑的二甲基甲酰胺(dimethylformamide，DMF)的存在下的反應(yīng)。丁丙諾啡的這六種烷基酯前體藥的物理化學(xué)性質(zhì)，包含己烷溶解度在內(nèi)，被拿來(lái)與那些為丁丙諾啡HCl以及丁丙諾啡游離堿所具者相比較。Stinchcomb等人進(jìn)一步透過(guò)無(wú)毛的小白鼠皮膚與人類(lèi)皮膚來(lái)研究丁丙諾啡與其C2-C4烷基酯前體藥的穿透性，其中輕級(jí)礦物油被使用作為供用于穿透性實(shí)驗(yàn)的測(cè)試配方中的一載體(Hirofumi Imoto et al.，Biol.Pharm.Bull.(1996)，19(2)263-267；and Stinchcomb et al.，Pharm.Res.(1996)，13(10)1519-1523)。
然而迄今為止，沒(méi)有一個(gè)適用于治療用途的丁丙諾啡的可注射的長(zhǎng)效作用劑型曾被描述過(guò)。此外，仍然希望能發(fā)展出丁丙諾啡的新穎衍生物，其能有效地延長(zhǎng)丁丙諾啡于活體內(nèi)的作用期間。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的一目的是要提供丁丙諾啡的新穎衍生物，其具有相同于丁丙諾啡HCl的活性以及一長(zhǎng)于丁丙諾啡HCl所具者的作用期間，據(jù)此，這些衍生物可被用來(lái)治療蒙受?chē)?yán)重疼痛的有生命個(gè)體，包括人類(lèi)在內(nèi)。
在第一個(gè)方面，本發(fā)明提供具有下列化學(xué)式(I)的新穎丁丙諾啡(buprenorphine)單羧酸酯衍生物
其中R選自下列所構(gòu)成的群組一個(gè)選擇性地被一芳基基團(tuán)所取代的直鏈或支鏈的飽和或不飽和脂族基團(tuán)，以及一個(gè)選擇性地被一直鏈或支鏈的飽和或不飽和脂族基團(tuán)所取代的芳基基團(tuán)；但有條件是R不是選自甲基、乙基、丙基、n-丁基、n-戊基、n-己基或異丙基。
在第二個(gè)方面，本發(fā)明提供具有下列化學(xué)式(II)的新穎二丁丙諾啡二羧酸酯(dibuprenorphine dicarboxylic ester)衍生物 其中R1是一個(gè)由一選擇性地被一苯基基團(tuán)所取代的飽和或不飽和脂族基團(tuán)所構(gòu)成的二價(jià)部分。
在第三個(gè)方面，本發(fā)明提供用以制備上述新穎的丁丙諾啡酯衍生物的方法。
用以制備該具有化學(xué)式(I)的丁丙諾啡單羧酸酯衍生物的方法包含下列步驟(i)于二氯甲烷的存在下，以三甲胺(trimethylamine)來(lái)處理丁丙諾啡HCl或堿；以及(ii)于二氯甲烷的存在下，對(duì)得自于步驟(i)的混合物加入一化學(xué)式為RCOOH的化合物或其一酸酐(acid anhydride)或一?；?acidchloride)，其中該化學(xué)式RCOOH當(dāng)中的R是選自于下列所構(gòu)成的群組一個(gè)選擇性地被一芳基基團(tuán)所取代的直鏈或支鏈的飽和或不飽和脂族基團(tuán)，以及一個(gè)選擇性地被一直鏈或支鏈的飽和或不飽和脂族基團(tuán)所取代的芳基基團(tuán)。
用以制備該具有化學(xué)式(II)的二丁丙諾啡二羧酸酯衍生物的方法包含下列步驟(i’)于二氯甲烷的存在下，以三甲胺來(lái)處理丁丙諾啡HCl或堿；以及(ii’)于二氯甲烷的存在下，對(duì)得自步驟(i)的混合物加入一化學(xué)式為R1(COOH)2的化合物或其一酸酐(acid anhydride)或一?；?acidchloride)，其中該化學(xué)式R1(COOH)2當(dāng)中的R1是一個(gè)由一選擇性地被一苯基基團(tuán)所取代的飽和或不飽和脂族基團(tuán)所構(gòu)成的二價(jià)部分。
在第四個(gè)方面，本發(fā)明提供一種鎮(zhèn)痛劑藥學(xué)組合物，其包含如上所述的一具有化學(xué)式(I)的丁丙諾啡單羧酸酯衍生物或一具有化學(xué)式(II)的二丁丙諾啡二羧酸酯衍生物。
在第五個(gè)方面，本發(fā)明提供一種可注射的油懸浮液，其含有一選自于下列的化合物丁丙諾啡堿、一具有化學(xué)式(I)的丁丙諾啡單羧酸酯衍生物以及一具有化學(xué)式(II)的二丁丙諾啡二羧酸酯衍生物，且該組合物當(dāng)被肌肉內(nèi)地或皮下地給藥時(shí)會(huì)展現(xiàn)一更長(zhǎng)的作用期間。


下面結(jié)合附圖及實(shí)施例和附圖對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，本發(fā)明的上述以及其他目的與特征，可借由參照下文的描述、所附的權(quán)利要求書(shū)和附圖而變得更為明顯，附圖中圖1顯示丁丙諾啡庚酸酯(buprenorphine enanthate)的1H-NMR光譜圖；圖2顯示丁丙諾啡庚酸酯的質(zhì)譜圖；圖3顯示丁丙諾啡庚酸酯的UV光譜圖；
圖4顯示丁丙諾啡庚酸酯的IR光譜圖；圖5顯示丁丙諾啡癸酸酯(buprenorphine decanoate)的1H-NMR光譜圖；圖6顯示丁丙諾啡癸酸酯的質(zhì)譜圖；圖7顯示丁丙諾啡癸酸酯的UV光譜圖；圖8顯示丁丙諾啡癸酸酯的IR光譜圖；圖9顯示丁丙諾啡特戊酸酯(buprenorphine pivalate)的質(zhì)譜圖；圖10顯示丁丙諾啡特戊酸酯的UV光譜圖；圖11顯示丁丙諾啡特戊酸酯的IR光譜圖；圖12顯示丁丙諾啡棕櫚酸酯(buprenorphine palmitate)的UV光譜圖；圖13顯示丁丙諾啡棕櫚酸酯的IR光譜圖；圖14顯示二丁丙諾啡庚二酸酯(dibuprenorphine pimelate)的IR光譜圖；圖15顯示二丁丙諾啡庚二酸酯的1H-NMR光譜圖；圖16顯示二丁丙諾啡癸二醯酯(dibuprenorphine sebacoyl ester)的1H-NMR光譜圖；圖17顯示二丁丙諾啡癸二醯酯的UV光譜圖；圖18顯示二丁丙諾啡癸二醯酯的IR光譜圖；圖19顯示被肌肉內(nèi)地給藥的丁丙諾啡堿在小白鼠體內(nèi)的劑量反應(yīng)；圖20與圖21分別顯示被肌肉內(nèi)地以及皮下地給藥的丁丙諾啡堿在小白鼠體內(nèi)的劑量反應(yīng)；圖22至圖26分別顯示五種被肌肉內(nèi)地給藥的本發(fā)明丁丙諾啡單羧酸酯衍生物在小白鼠體內(nèi)的鎮(zhèn)痛效用；圖27顯示被肌肉內(nèi)地給藥的丁丙諾啡丙酸酯在小白鼠體內(nèi)的劑量反應(yīng)；以及圖28至圖29分別顯示兩種被肌肉內(nèi)地給藥的本發(fā)明二丁丙諾啡二羧酸酯衍生物在小白鼠體內(nèi)的鎮(zhèn)痛效用。
發(fā)明詳細(xì)說(shuō)明一種由丁丙諾啡氫氯化物所構(gòu)成的非經(jīng)腸道溶液(0.3mg的丁丙諾啡/ml)是以Buprenex.RTM.(Reckitt & Colman)品名而為商業(yè)上可取得的，以供用于肌肉內(nèi)與靜脈內(nèi)給藥。在有需要解除溫和至嚴(yán)重的疼痛時(shí)，對(duì)于年齡超過(guò)13歲的成年人而言，一般的肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)劑量是為每6至8小時(shí)給予0.3mg。對(duì)于年年齡為2至12歲的病患而言，小兒科用劑量是每4至6小時(shí)給予2-6μg/kg體重。在給予一為0.2-0.3mg或2-4μg/kg體重的單一肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)劑量后，平均的鎮(zhèn)痛期間一般是為6小時(shí)。
被非經(jīng)腸道地或舌下地給藥的丁丙諾啡的藥物動(dòng)力學(xué)已被知曉。一為大約0.3mg的丁丙諾啡的單一劑量的靜脈內(nèi)給藥已被顯示會(huì)提供大約為18ng/mL的血漿藥物濃度平均峰值(這大約在2分鐘內(nèi)發(fā)生)。在大約5分鐘以及大約3小時(shí)以后，血漿濃度分別下降至大約0.9ng/mL與0.4ng/mL。在初始的靜脈內(nèi)劑量后3小時(shí)接續(xù)一個(gè)0.3mg的第二次劑量的一肌肉內(nèi)給藥，大約為3.6ng/mL的丁丙諾啡血漿濃度平均峰值會(huì)在大約2-5分鐘內(nèi)發(fā)生，并在大約3小時(shí)后下降至大約0.4ng/mL。大概在給藥10分鐘以后，于靜脈內(nèi)注射或肌肉內(nèi)注射以后的丁丙諾啡血漿濃度是類(lèi)似的。先前曾有人報(bào)告，丁丙諾啡的一個(gè)平常舌下鎮(zhèn)痛劑量為每8小時(shí)給予0.2-0.4mg(參見(jiàn)，例如Kuhlman，JJ et al.，J.Analyt.Toxicol.(1996)，20(10)369-378)。對(duì)于一為0.4mg的舌下劑量而言，Cmax被報(bào)告是為0.5±0.06ng/mL；Tmax被報(bào)告是為210±40分鐘；以及一為57.7±6％的全身性可利用性也被報(bào)導(dǎo)。
丁丙諾啡于肝臟中幾乎被完全地代謝，主要是通過(guò)N-脫烷基作用(N-dealkylation)，而形成降丁丙諾啡(norbuprenorphine)[也就是N-脫烷基丁丙諾啡(N-dealkylbuprenorphine)]。丁丙諾啡與降丁丙諾啡也會(huì)與葡糖醛酸進(jìn)行共軛反應(yīng)(conjugation)。類(lèi)似于其他鴉片拮抗劑的代謝物，降丁丙諾啡可能具有微弱的鎮(zhèn)痛活性。然而，用以決定丁丙諾啡的代謝物的鎮(zhèn)痛能力的研究尚未被進(jìn)行。丁丙諾啡與其代謝物主要是經(jīng)由膽汁排泄而被排泄于糞便內(nèi)，且也被排泄至尿液中。丁丙諾啡主要是有如未經(jīng)改變的藥物而被排泄于糞便中。少量的降丁丙諾啡也被排泄至糞便中。此藥物與其代謝物被認(rèn)為會(huì)進(jìn)行腸肝循環(huán)(enterohepatic circulation)。降丁丙諾啡似乎主要是以一比母體藥物(parent drug)為低的速率被排泄至尿液中。據(jù)報(bào)導(dǎo)，丁丙諾啡的總血漿清除率在神智清楚的手術(shù)后病患是為大約0.28L/分鐘。有限的資料顯示，丁丙諾啡的藥物動(dòng)力學(xué)在孩童身上存在有不少的個(gè)體間變異性(interindividualvariability)。然而，相較于成人所具者，該藥物的清除率在孩童(例如那些年紀(jì)為5-7歲者)身上看來(lái)是較快。對(duì)于小兒科病患而言，丁丙諾啡的最佳劑量間隔可能必須予以減短。
基于上述，申請(qǐng)人致力于延長(zhǎng)丁丙諾啡的作用時(shí)間，并合成新穎的丁丙諾啡酯衍生物，這些衍生物已被證明具有相同于丁丙諾啡氫氯化物所具有的鎮(zhèn)痛活性。業(yè)已進(jìn)一步開(kāi)發(fā)出包含一選自丁丙諾啡堿與依據(jù)本發(fā)明的新穎丁丙諾啡酯衍生物的化合物的持續(xù)釋放藥學(xué)組合物。這些組合物被證實(shí)會(huì)展現(xiàn)出有數(shù)天的久的長(zhǎng)效作用鎮(zhèn)痛效用，并有一相當(dāng)快的作用起始(在2個(gè)小時(shí)的內(nèi))。
位在嗎啡堿環(huán)(嗎啡堿、丁丙諾啡、納布芬以及類(lèi)似物的基本結(jié)構(gòu))的碳原子3上的酚基團(tuán)(phenol group)的酯化會(huì)使被酯化的衍生物具有下列特性(1)增高的親酯性(lipophilicity)；(2)對(duì)嗎啡堿受體的低親合力；(3)副作用被減少，但被釋出的母體藥物維持相同的藥理活性；以及(4)被酯化的衍生物與母體化合物的效用與安全性維持相同(Broekkamp CL et al.，J.Pharm.Pharmacol，1988，40434-7)。
本發(fā)明提供具有下列化學(xué)式(I)的新穎丁丙諾啡單羧酸酯衍生物 其中R為選自下列所構(gòu)成的群組一個(gè)選擇性地被一芳基基團(tuán)所取代的直鏈或支鏈的飽和或不飽和脂族基團(tuán)，以及一個(gè)選擇性地被一直鏈或支鏈的飽和或不飽和脂族基團(tuán)所取代的芳基基團(tuán)；但有條件是R不是選自甲基、乙基、丙基、n-丁基、n-戊基、n-己基或異丙基。
較佳地，R是一個(gè)選擇性地被一苯基基團(tuán)所取代的烷基基團(tuán)。
較佳地，R是一個(gè)具有2至40個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，且更佳地，R為一個(gè)具有5至20個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。
較佳地，R是選自下列所構(gòu)成的群組一個(gè)選擇性地被一苯基基團(tuán)所取代的直鏈烷基基團(tuán)，一個(gè)選擇性地被一苯基基團(tuán)所取代的分支的烷基基團(tuán)，一個(gè)選擇性地被一直鏈脂族基團(tuán)所取代的苯基基團(tuán)，以及一個(gè)選擇性地被一分支的脂族基團(tuán)所取代的苯基基團(tuán)。
在本發(fā)明的一個(gè)較佳具體例中，R是一個(gè)衍生自一化學(xué)式為RCOOH的脂肪酸的烷基部分。更佳地，R表示一個(gè)選擇性地被一苯基基團(tuán)所取代并且具有2至40個(gè)(較佳為5至20個(gè))碳原子的烷基基團(tuán)。
根據(jù)本發(fā)明的較佳的丁丙諾啡單羧酸酯衍生物是由丁丙諾啡以及一個(gè)選自于下列所構(gòu)成的群組中的羧酸制備而得丙酸(propionic acid)、苯甲酸(benzoic acid)、庚酸(enanthic acid)、n-戊酸(n-valeric acid)、特戊酸(pivalic acid)、癸酸(decanoic acid)；飽和脂肪酸，諸如月桂酸(lauricacid)、棕櫚酰酸(palmitoyl acid)、硬脂酸(stearic acid)、花生酸(arachidicacid)與蟲(chóng)蠟酸(cerotic acid)；以及不飽和脂肪酸，諸如油酸(oleic acid)、次亞麻油酸(linolenic acid)、十一碳烯酸(undecylenic acid)與桂皮酸(cinnamic acid)。
較佳地，根據(jù)本發(fā)明的丁丙諾啡單羧酸酯衍生物為選自于下列丁丙諾啡特戊酸酯、丁丙諾啡苯甲酸酯、丁丙諾啡癸酸酯以及丁丙諾啡棕櫚酸酯。
本發(fā)明也提供具有下列化學(xué)式(II)的二丁丙諾啡二羧酸酯衍生物 其中R1是一個(gè)由一選擇性地被一苯基基團(tuán)所取代的飽和或不飽和脂族基團(tuán)所構(gòu)成的二價(jià)部分。
較佳地，該脂族基團(tuán)選自于下列一直鏈烷基基團(tuán)、一分支的烷基基團(tuán)、一被一苯基基團(tuán)所取代的直鏈烷基基團(tuán)以及一被一苯基基團(tuán)所取代的分支的烷基基團(tuán)。較佳地，該脂族基團(tuán)具有1至40個(gè)碳原子，更佳為具有1至20個(gè)碳原子。
較佳地，R1為為一個(gè)具有1至40個(gè)(更佳為3至20個(gè))碳原子的亞烷基基團(tuán)(alkylene group)。
較佳地，根據(jù)本發(fā)明的二丁丙諾啡二羧酸酯衍生物是由丁丙諾啡與一C5-C20脂族二羧酸制備而得。
較佳地，根據(jù)本發(fā)明的二丁丙諾啡二羧酸酯衍生物為選自二丁丙諾啡庚二酸酯或二丁丙諾啡癸二酰酯。
丁丙諾啡庚堿是由它的HCl鹽類(lèi)制備而得。一給定數(shù)量的商業(yè)上購(gòu)得的丁丙諾啡HCl被溶于水中，繼而加入一Na2CO3飽和溶液，以沉淀出丁丙諾啡堿。該沉淀物接著被過(guò)濾并以冷去離子水予以清洗數(shù)次，以去除過(guò)量的Na2CO3。白色殘余物接而于空氣中予以干燥過(guò)夜。被干燥的殘余物被加入至一醇∶水(80∶20)混合物中，并予以加熱至60℃以將游離堿溶解，繼而立即予以過(guò)濾。在冷卻時(shí)，丁丙諾啡堿結(jié)晶而出。結(jié)晶狀產(chǎn)物接而被過(guò)濾并在一溫和的氮?dú)饬髦斜桓稍铩Ｔ搲A的純度為藉由熔點(diǎn)與HPLC分析來(lái)確認(rèn)。該堿的熔點(diǎn)為209℃，實(shí)際上相同于文獻(xiàn)中所報(bào)告的。該堿的純度當(dāng)以HPLC分析來(lái)測(cè)定是為99％。
具有化學(xué)式(I)的丁丙諾啡單羧酸酯衍生物可通過(guò)一包含下列步驟的方法來(lái)制備(i)于二氯甲烷的存在下，以三甲胺(trimethylamine)來(lái)處理丁丙諾啡HCl或堿；以及(ii)于二氯甲烷的存在下，對(duì)得自于步驟(i)的混合物加入一化學(xué)式為RCOOH的化合物或其一酸酐(acid anhydride)或一?；?acid chloride)，其中該化學(xué)式RCOOH當(dāng)中的R是選自于下列所構(gòu)成的群組一個(gè)選擇性地被一芳基基團(tuán)所取代的直鏈或支鏈的飽和或不飽和脂族基團(tuán)，以及一個(gè)選擇性地被一直鏈或支鏈的飽和或不飽和脂族基團(tuán)所取代的芳基基團(tuán)。
較佳地，一具有1至40個(gè)(較佳為5至20個(gè))碳原子的脂族羧酸或其一酸酐或一?；缺皇褂糜谏鲜霾襟E(ii)中。更佳地，一飽和的C5-C20脂族羧酸被使用于上述步驟(ii)中。
在本發(fā)明的一個(gè)較佳具體例中，庚酰氯(heptanoyl chloride)被使用于上述步驟(ii)中。
在本發(fā)明的另一個(gè)較佳具體例，癸酰氯(decanoyl chloride)被使用于上述步驟(ii)中。
在本發(fā)明的又一個(gè)較佳具體例，特戊酰氯(pivaloyl chloride)被使用于上述步驟(ii)中。
在本發(fā)明的又另一個(gè)較佳具體例，十六烷酰氯(hexadecanoyl chloride)被使用于上述步驟(ii)中。
在本發(fā)明的又再一個(gè)較佳具體例，苯甲酰氯(benzoyl chloride)被使用于上述步驟(ii)中。
根據(jù)本發(fā)明的具有化學(xué)式(II)的二丁丙諾啡(buprenorphine)二羧酸酯衍生物可藉由一包含下列步驟的方法來(lái)制備(i’)于二氯甲烷的存在下，以三甲胺來(lái)處理丁丙諾啡HCl或堿；以及(ii’)于二氯甲烷的存在下，對(duì)得自步驟(i)的混合物加入一化學(xué)式為R1(COOH)2的化合物或其一酸酐(acid anhydride)或一?；?acidchloride)，其中該化學(xué)式R1(COOH)2當(dāng)中的R1是一個(gè)由一選擇性地被一苯基基團(tuán)所取代的飽和或不飽和脂族基團(tuán)所構(gòu)成的二價(jià)部分。
較佳地，一具有3至40個(gè)(較佳為5至20個(gè))碳原子的脂族二羧酸或其一酸酐或一?；缺皇褂糜谏鲜霾襟E(ii’)中。更佳地，一飽和的C5-C20脂族二羧酸被使用于上述步驟(ii’)中。
在本發(fā)明的一個(gè)較佳具體例中，庚二酰氯(heptanedioatyl chloride)被使用于上述步驟(ii’)中。
在本發(fā)明的另一個(gè)較佳具體例中，癸二酰氯(sebacoyl chloride)被使用于上述步驟(ii’)中。
為各別地合成出以化學(xué)式(I)與化學(xué)式(II)來(lái)表示的丁丙諾啡酯衍生物，丁丙諾啡HCl或堿被溶解于二氯甲烷中，接著加入一配于二氯甲烷中的三甲胺溶液。對(duì)混合液予以逐滴地加入一配于二氯甲烷內(nèi)并具有化學(xué)式為R(COOH)2或R1(COOH)2的化合物的溶液。
當(dāng)酯化完成的時(shí)候，所形成的產(chǎn)物藉由通過(guò)一硅膠管柱而被純化，而得到以化學(xué)式(I)或化學(xué)式(II)表示的丁丙諾啡酯衍生物。
作為一另?yè)竦姆绞?，本發(fā)明的丁丙諾啡酯衍生物可藉由從醇或是酚來(lái)制備酯的一般方法而被獲得，例如，通過(guò)丁丙諾啡的羥基基團(tuán)與化學(xué)式為R(COOH)2或R1(COOH)2的化合物的?；?、酸酐、酯或磺酰氯的反應(yīng)。
根據(jù)上面所描述的方法而被合成出的丁丙諾啡酯衍生物可通過(guò)下列方法來(lái)作鑒定核磁共振(NMR)、紅外線(IR)與紫外光(UV)光譜分析法，氣相層析法/質(zhì)譜分析法(CG/MS)，以及元素分析法。
這些丁丙諾啡酯衍生物可依需要而被配方成為不同的劑型。
一般而言，為達(dá)到對(duì)一標(biāo)的藥物的長(zhǎng)效作用治療效果，可制備各種不同的劑型，其中，該標(biāo)的藥物被酯化或溶解于一油載體中以形成一非經(jīng)腸道配方，藉此，當(dāng)被給藥至人體或動(dòng)物體內(nèi)時(shí)，該標(biāo)的藥物的釋放速率可因?yàn)槟承┮蛩氐挠绊懚鴾p緩下來(lái)，諸如該標(biāo)的藥物于油中所增高的溶解度。在這些情況中，該標(biāo)的藥物的劑量間隔可由于該標(biāo)的藥物的被延長(zhǎng)的作用期間的緣故而被設(shè)定得更長(zhǎng)。
Gelders于Int.Clin.Psychophacol(1986)，volume1，page1中報(bào)告，以及Hinko，C.N.等人于Neuropharmacology(1998)，volume 27，page475中報(bào)告了一配于可注射油(例如芝麻油或大豆油)中的氟吡啶醇癸酸酯(haloperidol decanoate)的控釋劑型(controlled-release dosage form)的形成，該劑型的鎮(zhèn)痛效用由于劑量間隔從一天2至4次延長(zhǎng)至一個(gè)月1至2次而被拉長(zhǎng)。
Norman T.R.于Int.Clin.Psychopharmacol.(1987)，Volum 2，pp.299-305中報(bào)告，從芙芬納辛(fluphenazin)來(lái)制備芙芬納辛癸酸酯(fluphenazin decanoate)。
Hinko，C.N.于Neuropharmacology(1988)，volume 27，pp.475-483中報(bào)告3-吡啶甲酸(nipectic acid)的一種酯的制備。Broekkamp C.L.于J.Pharm.Pharmacol.(1988)，Vol.40，pp.434-437中報(bào)告，從嗎啡堿來(lái)制備煙酰嗎啡堿酯(nicotinoyl morphine ester)。Joshi，J.V.et al.于Steroids(1989)，volume 53，pp.751-761中報(bào)告炔諾酮庚酸酯(northisteroneenanthate)的一種前體物制品，其可被設(shè)定具有一高達(dá)2個(gè)月的較長(zhǎng)劑量間隔。
然而，由于存在于自然界中的未知因素的緣故，一標(biāo)的藥物由一油載體中快速釋出有時(shí)可能會(huì)發(fā)生。譬如，源自一睪固酮(tesosterone)懸浮液的肌肉內(nèi)給藥的睪固酮被發(fā)現(xiàn)是快速的(Tanaka，T.，Chem.Pharm.Bull.(1974)，Vol.22，PP.1275-1284)。Titulaer，H.A.C.報(bào)導(dǎo)將苦艾素(artemisinin)加入于非經(jīng)腸道油內(nèi)以形成各種不同劑型來(lái)供肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、口服或直腸給藥。但是，該藥物從這些劑型內(nèi)被快速地釋出(J.Pharm.Pharmacol.(1990)，Vol.42，pp.810-813)。Zuidema，Z.等人于International J.of Pharmaceutics(1994)，Vol.105，pp.189-207中報(bào)導(dǎo)，用于非經(jīng)腸道給藥的劑型的釋出速率與程度是非常不規(guī)律且易變的。
根據(jù)前述研究，一含有被懸浮于或溶解于一油載體中的藥學(xué)組合物的劑型不必然展現(xiàn)出一較長(zhǎng)的治療效用期間。一般而言，任何一種將一標(biāo)的藥物加入至一油載體內(nèi)以達(dá)獲得長(zhǎng)效作用劑型的目的的嘗試需要考慮來(lái)自該載體的該標(biāo)的藥物的物理溶解度、穩(wěn)定性與釋出速率。
基于以上所述，為達(dá)到延長(zhǎng)丁丙諾啡的作用時(shí)間的目標(biāo)，申請(qǐng)人于本發(fā)明提供一種包含一可注射油的鎮(zhèn)痛劑藥學(xué)制品，其含有一選自于丁丙諾啡堿、一具有化學(xué)式(I)的丁丙諾啡單羧酸酯衍生物以及一具有化學(xué)式(II)的二丁丙諾啡二羧酸酯衍生物的化合物混合以一可注射油，以及選擇性地一藥學(xué)上可接受的賦形劑。此制品允許被包含于內(nèi)的化合物在解除疼痛上具有一更長(zhǎng)的作用期間。
當(dāng)作注射制品的一載體來(lái)用的適合供本發(fā)明使用的可注射油包含，例如，芝麻油、大豆油、麻油、棉花籽油、花生油或花生油的乙基酯，或此等的一組合。該可注射油制品可經(jīng)由肌肉內(nèi)以及皮下途徑而被給藥。
本發(fā)明也提供一種用于制備一用于丁丙諾啡堿以及依據(jù)本發(fā)明的新穎丁丙諾啡酯衍生物的長(zhǎng)效作用劑型的方法，其中丁丙諾啡堿或一具有如上所述的化學(xué)式(I)或(II)的丁丙諾啡酯衍生物被混合以一油載體，選擇性地加入經(jīng)常在醫(yī)藥品的制造上被使用的藥學(xué)上可接受的賦形劑(excipients)，而藉此形成一控釋劑型(controlled-release dosage form)。
根據(jù)本發(fā)明，該藥學(xué)上可接受的賦形劑，若有存在，可選自于苯甲醇(benzylalcohol)或氯代丁醇(chlorobutanol)或此等的一組合。
本發(fā)明的長(zhǎng)效作用非經(jīng)腸道劑型可以長(zhǎng)達(dá)數(shù)天才予以給藥一次。即令本發(fā)明的長(zhǎng)效作用非經(jīng)腸道劑型以一較大數(shù)量被給藥時(shí)，非所欲效用的發(fā)生被減至最低程度。
如上所述，本發(fā)明藥學(xué)組合物的優(yōu)點(diǎn)包括一經(jīng)延長(zhǎng)的作用期間、一快速的作用起始(在2個(gè)小時(shí)內(nèi))以及應(yīng)會(huì)改善治療品質(zhì)的安全性。對(duì)于蒙受疼痛的病患而言，本發(fā)明藥學(xué)組合物可被設(shè)定以一為數(shù)天而非6-8小時(shí)的劑量間隔。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例下面實(shí)施例是僅為例示的目的而被提供，而非欲以的來(lái)限定本發(fā)明的范圍。
下面表1顯示依據(jù)本發(fā)明的較佳丁丙諾啡酯衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
表1.丁丙諾啡HCl、丁丙諾啡堿以及依據(jù)本發(fā)明的酯衍生物的分子結(jié)構(gòu) Bup代表丁丙諾啡列于表1中的丁丙諾啡酯衍生物可以合適的已知方法來(lái)合成，例如那些被揭示于美國(guó)專(zhuān)利第5,750,534號(hào)與第6,225,321號(hào)中的方法。
合成例1丁丙諾啡庚酸酯的制備75毫升的二氯甲烷(Mallinckrodt，Baker，U.S.A.)與0.01摩爾的丁丙諾啡HCl或堿被加入至一個(gè)被置于一用于冷卻的冰浴中的250毫升的圓底燒瓶?jī)?nèi)?；旌衔锉粩嚢瑁?duì)的徐緩地加入20毫升的含有0.03摩爾三乙胺(Sigma，MO，U.S.A.)的二氯甲烷。在快速攪拌下，另外20毫升的含有0.011摩爾的庚酰氯(heptanoyl chloride，Aldrich，Milwaukee，U.S.A)的二氯甲烷被逐滴地加入。之后，混合物于室溫下被攪拌歷時(shí)1小時(shí)。20毫升的一個(gè)10％碳酸鈉接而被加入以中和殘余的酸以及去除水溶性雜質(zhì)。硫酸鈉被使用以將溶液脫水。于真空下干燥以后，標(biāo)題化合物(也即丁丙諾啡庚酸酯)被獲得。產(chǎn)物藉由管柱層析法來(lái)純化。
標(biāo)題化合物的生成是藉由圖1、圖2、圖3與圖4來(lái)確認(rèn)，這些圖各別地顯示該標(biāo)題化合物的1H-NMR光譜圖、質(zhì)譜圖、UV光譜圖與IR光譜圖。
標(biāo)題化合物被測(cè)得的性質(zhì)代表性的1H-NMR(400MHz，CDCl3)6.71(d，1H，J＝8.1Hz)，6.52(d，1H，J＝8.0Hz)，5.83(s，1H)，4.35(s，1H)，3.40(s，3H)，2.99-2.80(m，3H)，2.59-2.43(m，3H)，2.28-1.59(m，11H)，1.35-0.41(m.33H).
代表性的質(zhì)譜片段(amu)580，564，523，490，478，464，378，113，84，55[測(cè)定為使用GC-MS光譜學(xué)(Spectrum RXI，Perkin Elmer，UK)來(lái)進(jìn)行]。
代表性的紅外線吸收(cm-1)3441.2，3076.6，2929.9，1763.2，1610.8[測(cè)定為使用FT-IR光譜學(xué)(Spectrum RXI，Perkin Elmer，UK)來(lái)進(jìn)行]。
再者，該標(biāo)題化合物的物理性質(zhì)被顯示于下面的表2中。
合成例2丁丙諾啡癸酸酯的制備標(biāo)題化合物是依據(jù)上述合成例1中所述的方法而被制備，惟獨(dú)使用0.011摩爾的癸酰氯(decanoyl chloride，F(xiàn)luka，Buchs，Switzerland)來(lái)替代庚酰氯。純質(zhì)的丁丙諾啡癸酸酯被得到(參見(jiàn)圖5、圖6、圖7與圖8，此等圖各別地顯示標(biāo)題化合物的1H-NMR光譜圖、質(zhì)譜圖、UV光譜圖與IR光圖譜)。
標(biāo)題化合物被測(cè)得的性質(zhì)代表性的1H-NMR(400MHz，CDCl3)6.76(d，1H，J＝8.0Hz)，6.58(d，1H，J＝8.1Hz)，5.91(s，1H)，4.41(s，1H)，3.45(s，3H)，3.00(m.2H)，2.87(m，1H)，2.50(t，2H，J＝7.4Hz)，2.33-2.10(m.5H)，2.00-1.78(m，4H)，1.72-1.66(m.4H)，1.37-1.25(m，18H)，1.04(m，11H)，0.87(t，3H，J＝6.6Hz)，0.80(m，1H)，0.69(m，1H)，0.48(m，2H)，0.11(m，2H).
代表性的質(zhì)譜片段(amu)622，607，565，533，521，507，380，55[測(cè)定為使用GC-MS光譜學(xué)(Spectrum RXI，Perkin Elmer，UK)來(lái)進(jìn)行]。
代表性的紅外線吸收(cm-1)3448.0，3076.4，2927.1，1763.8，1610.7[測(cè)定為使用FT-IR光譜學(xué)(Spectrum RXI，Perkin Elmer，UK)來(lái)進(jìn)行]。
再者，該標(biāo)題化合物的物理性質(zhì)被顯示于下面的表2中。
合成例3丁丙諾啡特戊酸酯的制備75毫升的二氯甲烷與0.01摩爾的丁丙諾啡HCl或堿被置入至一個(gè)被冰浴的250毫升的圓底燒瓶?jī)?nèi)。被溶于20毫升的二氯甲烷中的0.011摩爾特戊酰氯(pivaloyl chloride，Acros，New Jersey，U.S.A.)被徐緩地加入至燒瓶?jī)?nèi)同時(shí)攪拌的。在參照上述合成例1中所述的方法下，純質(zhì)的丁丙諾啡特戊酸酯被得到(參見(jiàn)圖9、圖10與圖11，此等圖各別地顯示標(biāo)題化合物的質(zhì)譜圖、UV光譜圖與IR光圖譜)。
標(biāo)題化合物被測(cè)得的性質(zhì)代表性的質(zhì)譜片段(amu)552，537，519，495，463，451，436，84，57[測(cè)定為使用FT-IR光譜學(xué)(Spectrum RXI，Perkin Elmer，UK)來(lái)進(jìn)行]。
代表性的紅外線吸收(cm-1)3439.2，3077.1，2976.6，1753.0，1610.2[測(cè)定為使用FT-IR光譜學(xué)(Spectrum RXI，Perkin Elmer，UK)來(lái)進(jìn)行]。
再者，該標(biāo)題化合物的物理性質(zhì)被顯示于下面的表2中。
合成例4丁丙諾啡棕櫚酸酯的制備標(biāo)題化合物是依據(jù)上述合成例1中所述的方法而被制備，惟獨(dú)使用0.011摩爾的十六(烷)酰氯(hexadecanoyl chloride，Aldrich，Milwaukee，U.S.A.)來(lái)替代庚酰氯。純質(zhì)的丁丙諾啡棕櫚酸酯被得到(參見(jiàn)圖12與圖13，此等圖各別地顯示該標(biāo)題化合物的UV光譜圖與IR光圖譜)。
標(biāo)題化合物被測(cè)得的性質(zhì)代表性的紅外線吸收(cm-1)3447.0，3076.9，2924.0，1763.3，1610.9[測(cè)定為使用FT-IR光譜學(xué)(Spectrum RXI，Perkin Elmer，UK)來(lái)進(jìn)行]。
再者，該標(biāo)題化合物的物理性質(zhì)被顯示于下面的表2中。
合成例5二丁丙諾啡庚二酸酯的制備標(biāo)題化合物是依據(jù)上述合成例1中所述的方法而被制備，惟獨(dú)使用0.006摩爾的庚二酰氯(heptanedioatyl chloride，Aldrich，Milwaukee，U.S.A.)來(lái)替代庚酰氯。純質(zhì)的丁丙諾啡庚二酸酯被得到(參見(jiàn)圖14與圖15，此等圖各別地顯示該標(biāo)題化合物的IR光圖譜與UV光譜圖)。
標(biāo)題化合物被測(cè)得的性質(zhì)代表性的紅外線吸收(cm-1)3435.0，3077.0，2953.0，1760.8，1611.0[測(cè)定為使用FT-IR光譜學(xué)(Spectrum RXI，Perkin Elmer，UK)來(lái)進(jìn)行]。
再者，該標(biāo)題化合物的物理性質(zhì)被顯示于下面的表2中。
合成例6二丁丙諾啡癸二酰酯的制備標(biāo)題化合物是依據(jù)上述合成例1中所述的方法而被制備，惟獨(dú)使用0.006摩爾的癸二酰氯(sebacoyl chloride，Eluka，Buchs，Switzerland)來(lái)替代庚酰氯。純質(zhì)的丁丙諾啡癸二酰酯被得到(見(jiàn)圖16、圖17與圖18，此等圖各別地顯示該標(biāo)題化合物的的1H-NMR光譜圖、UV光譜圖與IR光譜圖)。
標(biāo)題化合物被測(cè)得的性質(zhì)代表性的1H-NMR(400MHz，CDCl3)6.75(d，2H，J＝8.0Hz)，6.57(d，2H，J＝8.0Hz)，5.90(s，2H)，4.40(s，2H)，3.44(s，6H)，2.99(m，4H)，2.87(m，2H)，2.59(m，2H)，2.50(t，4H，J＝7.6Hz)，2.32-2.23(m，8H)，2.10(m，2H)，2.00-1.66(m，16H)，1.36-1.26(m，18H)，1.05-1.01(m，22H)，0.80(m，2H)，0.69(m，2H)，0.47(m，4H)，0.10(m，4H).
代表性的紅外線吸收(cm-1)3435.3，3077.2，2931.9，1760.0，1611.3[測(cè)定為使用FT-IR光譜學(xué)(Spectrum RXI，Perkin Elmer，UK)來(lái)進(jìn)行]。
再者，該標(biāo)題化合物的物理性質(zhì)被顯示于下面的表2中。
表2.丁丙諾啡HCl、丁丙諾啡堿與其酯衍生物的物理特性

制備例1含有丁丙諾啡堿與本發(fā)明的丁丙諾啡酯衍生物的可注射油配方的制備(1)10μ摩爾的丁丙諾啡堿被加入至1毫升的芝麻油內(nèi)?；旌衔锉惠p微地?fù)u晃直到完成完全的溶解。
(2)20μ摩爾的丁丙諾啡丙酸酯被加入至1毫升的芝麻油內(nèi)?；旌衔锉惠p微地?fù)u晃直到完成完全的溶解。
(3)20μ摩爾的丁丙諾啡癸酸酯被加入至1毫升的芝麻油內(nèi)。混合物被輕微地?fù)u晃直到完成完全的溶解。
(4)20μ摩爾的丁丙諾啡庚二酸酯被加入至1毫升的芝麻油內(nèi)?；旌衔锉惠p微地?fù)u晃直到完成完全的溶解。
(5)20μ摩爾的丁丙諾啡酯或聚酯被加入至1毫升的花生油的乙基酯內(nèi)?；旌衔锉惠p微地?fù)u晃直到完成完全的溶解。
藥理實(shí)施例1丁丙諾啡氫氯化物經(jīng)由肌肉內(nèi)注射的活體內(nèi)鎮(zhèn)痛效用(劑量-決定試驗(yàn))(1)試驗(yàn)動(dòng)物雄性Sprague-Dawley大鼠(175-225公克重，6周大)，每一組n＝6。
(2)藥物配于0.9％生理鹽水內(nèi)的丁丙諾啡氫氯化物溶液，各為0.02μ摩爾/kg(＝0.01mg/kg)、0.06μ摩爾/kg(＝0.03mg/kg)、0.18μ摩爾/kg(＝0.09mg/kg)、0.6μ摩爾/kg(＝0.3mg/kg))，肌肉注射至被測(cè)試的大鼠的右后腳。
(3)試驗(yàn)跖測(cè)試(plantar test)，使用裝置(7370，UGO，BASILE，Italy)跖測(cè)試能使得研究人員去辨別，藥物于未受限制的大鼠體內(nèi)所造成的熱刺激的一周邊調(diào)節(jié)的反應(yīng)。其基本上為由一個(gè)被置放在一玻璃方框下方的可移動(dòng)的紅外線(IR)產(chǎn)生器所構(gòu)成，而操作者將大鼠放置于該玻璃方框的上面。透明塑膠(perspex)外殼界定動(dòng)物于內(nèi)不會(huì)受到拘束的空間。它被區(qū)分為3個(gè)隔室，這些隔室?guī)椭僮髡邅?lái)進(jìn)行一個(gè)快速的“篩選(screening)”工作至多3只大鼠可被測(cè)試而于牠們之間沒(méi)有可感知的延遲。
操作者將紅外線產(chǎn)生器直接置于大鼠的后腳掌的下方，并經(jīng)由一個(gè)“開(kāi)始(START)”按鍵而激發(fā)紅外線光源與一反應(yīng)計(jì)時(shí)器。當(dāng)大鼠感到疼痛并縮回其腳掌時(shí)，紅外線產(chǎn)生器被自動(dòng)地關(guān)掉且計(jì)時(shí)器停止，而決定出縮回延遲期。
關(guān)于跖測(cè)試的詳細(xì)說(shuō)明，可以參見(jiàn)，例如，K.M.Hargreaves et al.，“A Newand Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in CutaneousHyperalgesia，”P(pán)ain3277-88，1988，以及K.M.Hargreaves et al.，“Peripheral Action of Opiates in the Blockade of Carrageenan-InducedInflammation”P(pán)ain Research and Clinical Management.Vol.3.ElsevierScience Publishers，Amsterdam55-60，1988。
由刺激(輻射熱)的時(shí)間至腳掌縮回(左后腳)的延遲期被指定為“反應(yīng)延遲時(shí)間”。輻射熱被設(shè)定以提供一為7-9秒的用藥前延遲時(shí)間。為避免組織損害，一個(gè)25秒的切斷時(shí)間被設(shè)定。
(4)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)以“平均值”來(lái)顯示。當(dāng)相較于使用ANOVA與Dunnett試驗(yàn)的前測(cè)值(pretest value)時(shí)，“*”表示P＜0.05。ANOVA是指方差的分析(analysis of variance)，經(jīng)常被簡(jiǎn)稱(chēng)為ANOVA，而且是一種可被用來(lái)區(qū)別與估算“差異(variation)”的不同導(dǎo)因的極為有用的統(tǒng)計(jì)技術(shù)。Dunnett試驗(yàn)是為在一個(gè)ANOVA后，平均值之間的一個(gè)事后比較(posterior compariosn)。此試驗(yàn)容許一檢測(cè)者去進(jìn)行群組之間的所有可能比較?！癙”代表可能性，其中當(dāng)P＜0.05為表示在統(tǒng)計(jì)上有顯著的差異。
(5)結(jié)果不同劑量的丁丙諾啡HCl證實(shí)有一為3-5小時(shí)的鎮(zhèn)痛作用期間(參見(jiàn)表3與圖19)。
藥理實(shí)施例2丁丙諾啡堿經(jīng)由肌肉內(nèi)或皮下注射的活體內(nèi)劑量-決定研究(1)試驗(yàn)動(dòng)物雄性Sprague-Dawley大鼠(175-225公克重)(n＝6)。
(2)藥物配于芝麻油中的丁丙諾啡堿溶液，各為0.6μ摩爾/kg、6μ摩爾/kg以及60μ摩爾/kg，肌肉內(nèi)注射至被測(cè)試的大鼠的右后腳。
(3)測(cè)試跖測(cè)試(參見(jiàn)上述藥理實(shí)施例1)。
(4)統(tǒng)計(jì)ANOVA繼而為Dunnett試驗(yàn)。數(shù)據(jù)以“平均值”來(lái)表示。
(5)結(jié)果經(jīng)由肌肉內(nèi)注射的不同劑量的丁丙諾啡堿證實(shí)有一為48-50小時(shí)的鎮(zhèn)痛作用期間(見(jiàn)表3與圖20)。同樣地，經(jīng)由皮下注射的不同劑量的丁丙諾啡堿證實(shí)有一為48-50小時(shí)的鎮(zhèn)痛作用期間(見(jiàn)表3與圖21)。
藥理實(shí)施例3經(jīng)由肌肉注射的具有化學(xué)式(I)的5種丁丙諾啡單羧酸酯衍生物的活體內(nèi)鎮(zhèn)痛效用(1)試驗(yàn)動(dòng)物雄性Sprague-Dawley大鼠(175-225公克重)，每一群組n＝6。
(2)藥物丁丙諾啡丙酸酯0.6μM/kg、丁丙諾啡特戊酸酯0.6μM/kg、丁丙諾啡庚酸酯0.6μM/kg，丁丙諾啡癸酸酯0.6μM/kg以及丁丙諾啡棕櫚酸酯0.6μM/kg。所有這些酯衍生物被溶于芝麻油中而有如一油溶液，并被肌肉內(nèi)地注射至被測(cè)試的大鼠的右后腳。
(3)測(cè)試跖測(cè)試(參見(jiàn)上述藥理實(shí)施例1)。
(4)統(tǒng)計(jì)ANOVA繼而為Dunnett試驗(yàn)(參見(jiàn)上述藥理實(shí)施例1)。
(5)結(jié)果被測(cè)試的5種本發(fā)明的丁丙諾啡酯衍生物在一為0.6μ摩爾/kg的劑量下的肌肉內(nèi)注射證實(shí)有一快速的作用開(kāi)始以及有一為48-96小時(shí)的期間，且特別地，丁丙諾啡癸酸酯與棕櫚酸酯這兩者可提供一為96小時(shí)的作用期間(見(jiàn)表3與圖22至圖26)。
藥理實(shí)施例4經(jīng)由肌肉內(nèi)注射的丁丙諾啡丙酸酯的活體內(nèi)劑量-決定研究(1)試驗(yàn)動(dòng)物雄性Sprague-Dawley大鼠(175-225公克重)，每一群組n＝6。
(2)藥物丁丙諾啡丙酸酯(油溶液)，劑量0.6μM/kg、6μM/kg、60μM/kg，肌肉內(nèi)注射至被測(cè)試的大鼠的右后腳。
(3)測(cè)試跖測(cè)試(參見(jiàn)上述藥理實(shí)施例1)。
(4)統(tǒng)計(jì)ANOVA繼而為Dunnett試驗(yàn)(參見(jiàn)上述藥理實(shí)施例1)。
(5)結(jié)果經(jīng)由肌肉內(nèi)注射的不同劑量的丁丙諾啡丙酸酯證實(shí)有一為48-60小時(shí)的鎮(zhèn)痛作用期間(見(jiàn)表3與圖27)。
藥理實(shí)施例5經(jīng)由肌肉內(nèi)注射的兩種具有通式(II)的二丁丙諾啡二羧酸酯衍生物的活體內(nèi)鎮(zhèn)痛效用(1)試驗(yàn)動(dòng)物雄性Sprague-Dawley大鼠(175-225公克重)，每一群組n＝6。
(2)藥物二丁丙諾啡庚二酸酯以及二丁丙諾啡癸二酰酯，劑量0.3μM/kg(配于芝麻油中的油溶液)，經(jīng)肉內(nèi)注射至被測(cè)試的大鼠的右后腳。
(3)測(cè)試跖測(cè)試(參見(jiàn)上述藥理實(shí)施例1)。
(4)統(tǒng)計(jì)ANOVA繼而為Dunnett試驗(yàn)(參見(jiàn)上述藥理實(shí)施例1)。
(6)結(jié)果在一為0.3μM/kg的劑量下經(jīng)由肌肉注射的二丁丙諾啡庚二酸以及二丁丙諾啡癸二酰酯這兩者證實(shí)有一快速的作用開(kāi)始(2個(gè)小時(shí))以及各有一為72小時(shí)與96小時(shí)的作用期間(見(jiàn)表3與圖28、圖29)。
下面表3概述丁丙諾啡及其衍生物使用跖測(cè)試于大鼠體內(nèi)的鎮(zhèn)痛期間。
表3.丁丙諾啡及其衍生物使用跖測(cè)試于大鼠體內(nèi)的鎮(zhèn)痛時(shí)間劑量 鎮(zhèn)痛時(shí)間化合物(μM/kg) 給藥途徑(小時(shí))丁丙諾啡氫氯化物 0.6 IM 5丁丙諾啡堿 0.6；6；60IM 48；48；50丁丙諾啡丙酸酯 0.6；6；60SC 48；50；48丁丙諾啡特戊酸酯 0.6；6；60IM 48；54；54丁丙諾啡苯甲酸酯 0.6 IM 48丁丙諾啡庚酸酯 0.6 IM 72丁丙諾啡癸酸酯 0.6 IM 72丁丙諾啡棕櫚酸酯 0.6 IM 96二丁丙諾啡庚二酸酯 0.6 IM 96二丁丙諾啡癸二酰酯 0.3 IM 72丁丙諾啡氫氯化物 0.3 IM 96IM肌肉內(nèi)注射，SC皮下注射雖然本發(fā)明已就被認(rèn)為是最適用與較佳的實(shí)施例進(jìn)行了描述，可了解到的是，本發(fā)明不受所揭示的實(shí)施例所限制，而意欲的是要涵蓋被包含落在最廣解釋的精神與范圍內(nèi)的各種不同配置，以能涵蓋所有這種修飾與等效配置。
權(quán)利要求
1.一種丁丙諾啡單羧酸酯衍生物，其特征在于，該丁丙諾啡單羧酸酯衍生物具有下列化學(xué)式(I) 其中R為選自下列所構(gòu)成的群組一個(gè)選擇性地被一芳基基團(tuán)所取代的直鏈或支鏈的飽和或不飽和脂族基團(tuán)，以及一個(gè)選擇性地被一直鏈或支鏈的飽和或不飽和脂族基團(tuán)所取代的芳基基團(tuán)；但有條件是R不是選自甲基、乙基、丙基、n-丁基、n-戊基、n-己基或異丙基。
2.如權(quán)利要求1的丁丙諾啡單羧酸酯衍生物，其特征在于其中R是一個(gè)選擇性地被一苯基基團(tuán)所取代的烷基基團(tuán)。
3.如權(quán)利要求2的丁丙諾啡單羧酸酯衍生物，其特征在于其中R是一個(gè)具有2至40個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。
4.如權(quán)利要求3的丁丙諾啡單羧酸酯衍生物，其特征在于其中R為一個(gè)具有5至20個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。
5.如權(quán)利要求1的丁丙諾啡單羧酸酯衍生物，其特征在于其中R是選自下列所構(gòu)成的群組的基團(tuán)一個(gè)選擇性地被一苯基基團(tuán)所取代的直鏈烷基基團(tuán)，一個(gè)選擇性地被一苯基基團(tuán)所取代的分支的烷基基團(tuán)，一個(gè)選擇性地被一直鏈脂族基團(tuán)所取代的苯基基團(tuán)，以及一個(gè)選擇性地被一分支的脂族基團(tuán)所取代的苯基基團(tuán)。
6.如權(quán)利要求1的丁丙諾啡單羧酸酯衍生物，其特征在于該丁丙諾啡單羧酸酯衍生物為選自于下列的基團(tuán)丁丙諾啡特戊酸酯、丁丙諾啡苯甲酸酯、丁丙諾啡癸酸酯以及丁丙諾啡棕櫚酸酯。
7.一種二丁丙諾啡二羧酸酯衍生物，其特征在于該二丁丙諾啡二羧酸酯衍生物具有下列化學(xué)式(II) 其中R1是一個(gè)由一選擇性地被一苯基基團(tuán)所取代的飽和或不飽和脂族基團(tuán)所構(gòu)成的二價(jià)部分。
8.如權(quán)利要求7的二丁丙諾啡二羧酸酯衍生物，其特征在于其中R1是一個(gè)具有1至40個(gè)碳原子的亞烷基基團(tuán)。
9.如權(quán)利要求8的二丁丙諾啡二羧酸酯衍生物，其特征在于其中R1是一個(gè)具有1至20個(gè)碳原子的亞烷基基團(tuán)。
10.如權(quán)利要求7的二丁丙諾啡二羧酸酯衍生物，其特征在于該二丁丙諾啡二羧酸酯衍生物為選自二丁丙諾啡庚二酸酯或二丁丙諾啡癸二酰酯。
11. 一種鎮(zhèn)痛劑藥學(xué)組合物，其特征在于該鎮(zhèn)痛劑藥學(xué)組合物包含一治療有效量的一如權(quán)利要求1的丁丙諾啡單羧酸酯衍生物，以及一藥學(xué)上可接受的載體。
12.如權(quán)利要求11的鎮(zhèn)痛劑藥學(xué)組合物，其特征在于其中該載體為為一種油。
13.如權(quán)利要求12的鎮(zhèn)痛劑藥學(xué)組合物，其特征在于其中該載體為選自下列所構(gòu)成的群組的物質(zhì)芝麻油、篦麻油、棉花籽油、大豆油、花生油或花生油的乙基酯，以及它們的組合。
14.一種鎮(zhèn)痛劑藥學(xué)組合物，其特征在于該鎮(zhèn)痛劑藥學(xué)組合物包含一治療有效量的一如權(quán)利要求7的二丁丙諾啡二羧酸酯衍生物，以及一藥學(xué)上可接受的載體。
15.如權(quán)利要求14的鎮(zhèn)痛劑藥學(xué)組合物，其特征在于其中該載體為為一種油。
16.如權(quán)利要求15的鎮(zhèn)痛劑藥學(xué)組合物，其特征在于其中該載體為選自下列所構(gòu)成的群組中的物質(zhì)芝麻油、篦麻油、棉花籽油、大豆油、花生油或花生油的乙基酯，以及它們的組合。
17.一種鎮(zhèn)痛劑藥學(xué)組合物，其特征在于該鎮(zhèn)痛劑藥學(xué)組合物包含一治療有效量的一選自下列的化合物丁丙諾啡堿，一如權(quán)利要求1的丁丙諾啡單羧酸酯衍生物，以及一如權(quán)利要求7的二丁丙諾啡二羧酸酯衍生物；以及一可注射的油載體。
18.如權(quán)利要求17的鎮(zhèn)痛劑藥學(xué)組合物，其特征在于其中該油載體為擇自于下列所構(gòu)成的群組的物質(zhì)芝麻油、篦麻油、棉花籽油、大豆油、花生油或花生油的乙基酯，以及它們的一組合。
19.如權(quán)利要求17的鎮(zhèn)痛劑藥學(xué)組合物，其特征在于該鎮(zhèn)痛劑藥學(xué)組合物為供用于肌肉內(nèi)或皮下給藥。
20.一種用以制備一如權(quán)利要求1的具有化學(xué)式(I)的丁丙諾啡單羧酸酯衍生物的方法，其特征在于該方法包含下列步驟(i)于二氯甲烷的存在下，以三甲胺(trimethylamine)來(lái)處理丁丙諾啡HCl或堿；以及(ii)于二氯甲烷的存在下，對(duì)得自于步驟(i)的混合物加入一化學(xué)式為RCOOH的化合物或其一酸酐或一?；?，其中該化學(xué)式RCOOH當(dāng)中的R是選自于下列所構(gòu)成的群組一個(gè)選擇性地被一芳基基團(tuán)所取代的直鏈或支鏈的飽和或不飽和脂族基團(tuán)，以及一個(gè)選擇性地被一直鏈或支鏈的飽和或不飽和脂族基團(tuán)所取代的芳基基團(tuán)。
21.如權(quán)利要求20的方法，其特征在于其中一具有1-40個(gè)碳原子的脂族羧酸或其一酸酐或一酰基氯被使用于步驟(ii)中。
22.如權(quán)利要求20的方法，其特征在于其中一種飽和的C5-C20脂族羧酸或其一酸酐或一?；缺皇褂糜诓襟E(ii)中。
23.如權(quán)利要求20的方法，其特征在于其中庚酰氯被使用于步驟(ii)中。
24.如權(quán)利要求20項(xiàng)的方法，其特征在于其中癸酰氯被使用于步驟(ii)中。
25.如權(quán)利要求20的方法，其特征在于其中特戊酰氯被使用于步驟(ii)中。
26.如權(quán)利要求20項(xiàng)的方法，其特征在于其中十六烷酰氯被使用于步驟(ii)中。
27.如權(quán)利要求20的方法，其特征在于其中苯甲酰氯被使用于步驟(ii)中。
28.一種用以制備一如權(quán)利要求7的具有化學(xué)式(II)的二丁丙諾啡二羧酸酯衍生物的方法，其特征在于該方法包含下列步驟(i’)于二氯甲烷的存在下，以三甲胺來(lái)處理丁丙諾啡HCl或堿；以及(ii’)于二氯甲烷的存在下，對(duì)得自步驟(i)的混合物加入一化學(xué)式為R1(COOH)2的化合物或其一酸酐或一?；?，其中該化學(xué)式R1(COOH)2當(dāng)中的R1是一個(gè)由一選擇性地被一苯基基團(tuán)所取代的飽和或不飽和脂族基團(tuán)所構(gòu)成的二價(jià)部分。
29.如權(quán)利要求28的方法，其特征在于其中被使用于步驟(ii’)中的具有化學(xué)式R1(COOH)2的化合物是一種具有3-40個(gè)碳原子的脂族二羧酸或其一酸酐或一酸氯。
30.如權(quán)利要求28的方法，其特征在于其中庚二酰氯被使用于步驟(ii’)中。
31.如權(quán)利要求28的方法，其特征在于其中癸二酰酸被使用于步驟(ii’)中。
全文摘要
本發(fā)明揭示新穎的丁丙諾啡(buprenorphine)單羧酸酯衍生物與二丁丙諾啡二羧酸酯衍生物，與丁丙諾啡氫氯化物相比，這些衍生物展現(xiàn)出一更長(zhǎng)的鎮(zhèn)痛效果。本發(fā)明也揭示合成這些新穎丁丙諾啡酯衍生物的方法，以及含有一選自于丁丙諾啡堿與這些新穎丁丙諾啡酯衍生物的化合物的長(zhǎng)效作用鎮(zhèn)痛藥學(xué)組合物。
文檔編號(hào)C07D489/12GK1500786SQ0317870
公開(kāi)日2004年6月2日 申請(qǐng)日期2003年7月15日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月12日
發(fā)明者王志中 申請(qǐng)人:財(cái)團(tuán)法人奇美醫(yī)院