專利名稱：：新的喹唑啉衍生物、及其制法和藥物組合物與用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及通式I所示的的喹唑啉衍生物，其可藥用鹽，其水合物和溶劑化物，其多晶和共晶，其同樣生物功能的前體或衍生物，及其制備方法，含有一個或多個這化合物的組合物，和該類化合物的抗增生活性如抗癌活性等在治療相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：目前癌癥仍是最致命的疾病之一，化療是抑制腫瘤生長和癌細胞擴散，使腫瘤消退的重要手段。傳統(tǒng)的化療藥物多數(shù)為直接攻擊DNA或抑制其合成及功能的細胞毒類藥物，殺死癌細胞的同時也殺傷正常細胞，并只對增殖快的腫瘤有效，副作用強。為了提高對癌細胞作用的選擇性，人們已在研究不通過抑制DNA合成機理的抗癌劑的另一途徑。近年來，由于腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機制研究取得了驚人的進展，新藥的研究轉(zhuǎn)向在癌的病因?qū)W和病理過程中起作用的特異性的分子生物靶點(Science，260(5110)918-919(1993).Science，267(5205)1782-1787(1995)。研究表明，80％以上的癌基因和原癌基因存在于人的癌編碼蛋白酪氨酸激酶(PTK)中，人類各種癌癥的產(chǎn)生和發(fā)展是和來自于蛋白酪氨酸激酶的異常細胞信號傳導(dǎo)有關(guān)的，惡性細胞的一個主要特點是酪氨酸激酶活性的增加。另外，正常原致癌酪氨酸激酶的過度表達也可引起增生性疾病。實驗室中已經(jīng)證明通過過分表達或變異各種受體酪氨酸激酶，增加其活性，正常細胞能夠被轉(zhuǎn)化成癌細胞，惡性轉(zhuǎn)變的程度是與酪氨酸激酶活性密切相關(guān)；而且，通過利用受體的抗體或?qū)ｉT的激酶抑制劑降低受體中激酶活性又能使癌變逆轉(zhuǎn)(Drugs，59(4)753(2000).)。因此，抑制酪氨酸激酶活性，阻斷其活化的信號傳導(dǎo)路徑成為控制腫瘤的新途徑。表皮生長因子受體(EGFR)是一種具有酪氨酸激酶活性的膜表面轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，普遍表達于人體的表皮細胞和基質(zhì)細胞，并在多種人類惡性腫瘤中高表達，促進腫瘤細胞的增殖，血管生成，粘附，侵襲和轉(zhuǎn)移，抑制腫瘤細胞的凋亡(PharmacolTher，82，241(1999))。EGFR由胞外配位區(qū)，跨膜區(qū)和胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)三部分組成。當(dāng)配體與受體EGFR的外域配位時，導(dǎo)致受體EGFR間的二聚或與另一ErbB受體的二聚，二聚體的形成導(dǎo)致受體酪氨酸激酶的活化并與ATP結(jié)合，二聚體內(nèi)發(fā)生自磷酸化和轉(zhuǎn)磷酸化，促使受體6個特異的酪氨酸殘基磷酸化，最后分別依次識別SH2蛋白的6個底物酶，將信號傳入細胞內(nèi)，啟動一系列的級聯(lián)反應(yīng)，將信息進一步傳入核內(nèi)，同時激活眾多的下游信號路徑，產(chǎn)生多種生物學(xué)反應(yīng)，促進細胞增殖、粘附、浸潤轉(zhuǎn)移和血管生成，抑制細胞凋亡等(NatureRevDrugDiscov.2(4)296-313(2003))。EGFR在多種人類惡性腫瘤中高表達，包括乳腺癌，卵巢癌，非小細胞肺癌和扁平細胞癌。所以EGFR及其配體在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多小分子表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑，具有不同的結(jié)構(gòu)特征黃酮和異黃酮類，喹唑啉類，硫代肉桂酰胺類，吡咯或吡唑并嘧啶類，喹啉類，吡啶并嘧啶和嘧啶并嘧啶類等，其中喹唑啉類是研究的最多抑制EGFR活性較高的，已用于臨床的Iressa和即將用于臨床的Tarceva都是喹唑啉衍生物。另外，已公開的專利EPO566226，WO9961428，WO0051587，WO0375947，WO0132651，WO9633980，WO9630347等幾乎都具有4-苯胺基喹唑啉(II)的結(jié)構(gòu)特征還有WO92/20642也公開了作為酪氨酸激酶抑制劑的單環(huán)或雙環(huán)的芳基和雜芳基化合物。雖然上述抗癌化合物對本領(lǐng)域作出了很大貢獻，但為改進抗癌藥物，本領(lǐng)域仍在繼續(xù)研究。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種新型4-酰胺基取代喹唑啉衍生物，其可藥用鹽，其溶劑化物，其前藥，其多晶或共晶。本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備4-酰胺基取代喹唑啉衍生物的方法。本發(fā)明的再一目的在于提供一種含有一個或多個這種化合物的藥物組合物。本發(fā)明的又一目的在于提供一種該類化合物在抗癌，及與EGFR有關(guān)疾病的藥物中的用途。為了完成本發(fā)明之目的，可采用如下技術(shù)方案本發(fā)明是涉及具有下列通式I的新型4-酰胺取代喹唑啉衍生物式中，R1和R2分別獨立的選自氫，甲基，乙基，2-甲氧基乙基，3-甲氧基丙基，4-甲氧基丁基，2-乙氧基乙基，3-乙氧基丙基，N-甲基哌啶甲基，4-乙氧基丁基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，2-羥基乙基，3-羥基丙基，4-羥基丁基，2-(N，N-二甲基氨基)乙基，3-(N，N-二甲氨基)丙基，4-(N，N-二甲氨基)丁基，2-嗎啉代乙基，3-嗎啉代丙基，4-嗎啉代丁基，5-嗎啉代戊基，2-哌啶子基乙基，3-哌啶子基丙基，4-哌啶子基丁基，5-哌啶子基戊基，2-(哌嗪-1-基)乙基，3-(哌嗪-1-基)丙基，4-(哌嗪-1-基)丁基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基，4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基，2-(2-甲磺酰基乙氧基)乙基，2-(2-甲磺?；野坊?乙基，2-(2-甲磺?；?guī)€基)乙基，2-吡咯烷子基乙基，3-吡咯烷子基丙基，4-吡咯烷子基丁基，2-(2-氧代吡咯烷子基)乙基，3-(2-氧代吡咯烷子基)丙基，4-(2-氧代吡咯烷子基)丁基，2-(咪唑-1-基)-乙基，3-(咪唑-1-基)-丙基，4-(咪唑-1-基)-丁基，2-(二烷氨基)乙基，3-(二烷氨基)丙基，4-(二烷氨基)丁基，2-(取代苯甲酰氨基)乙基，3-(取代苯甲酰氨基)丙基，4-(取代苯甲酰氨基)丁基，2-甲磺酰氨基乙基，3-甲磺酰氨基丙基，4-甲磺酰氨基丁基，2-苯磺酰氨基乙基，3-苯磺酰氨基丙基，4-苯磺酰氨基丁基，2-氨磺?；一?-氨磺?；?，4-氨磺?；』?；R1和R2分別獨立優(yōu)選為甲基，乙基，2-甲氧基乙基，3-甲氧基丙基，2-乙氧基乙基，3-乙氧基丙基，三氟甲基，N-甲基哌啶甲基，2-羥基乙基，3-羥基丙基，2-(N，N-二甲基氨基)乙基，3-(N，N-二甲氨基)丙基，2-嗎啉代乙基，3-嗎啉代丙基，2-哌啶子基乙基，3-哌啶子基丙基，2-(哌嗪-1-基)乙基，3-(哌嗪-1-基)丙基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基，2-(2-甲磺?；已趸?乙基，2-(2-甲磺?；野被?乙基，2-(2-甲磺?；?guī)€基)乙基，2-吡咯烷子基乙基，3-吡咯烷子基丙基，2-(2-氧代吡咯烷子基)乙基，3-(2-氧代吡咯烷子基)丙基，2-(咪唑-1-基)-乙基，3-(咪唑-1-基)-丙基，2-(二烷氨基)乙基，3-(二烷氨基)丙基，3-甲磺酰氨基丙基，4-甲磺酰氨基丁基，2-氨磺?；一?，3-氨磺?；籖1和R2分別獨立更優(yōu)選為甲基，乙基，2-甲氧基乙基，3-甲氧基丙基，N-甲基哌啶甲基，2-乙氧基乙基，3-乙氧基丙基，2-(N，N-二甲基氨基)乙基，3-(N，N-二甲氨基)丙基，2-嗎啉代乙基，3-嗎啉代丙基，3-哌啶子基丙基，3-(哌嗪-1-基)丙基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基，2-(2-甲磺?；已趸?乙基，2-(2-甲磺?；野被?乙基，2-(2-甲磺酰基乙?guī)€基)乙基；R1和R2分別獨立特別優(yōu)選為甲基，2-甲氧基乙基，(N-甲基哌啶-4-)甲基，3-嗎啉代丙基；R1和R2最優(yōu)選甲基、(N-甲基哌啶-4-)甲基，3-嗎啉代丙基。R3選自為甲基，乙基，正丙基，3-羥基丙基，4-羥基丁基，3-乙酰氧丙基，4-乙酰氧丁基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，叔丁氧基，乙酰氧甲氧基，叔丁酰氧甲氧基，芐氧基，3-氟芐氧基，2-嗎啉代乙氧基，3-嗎啉代丙氧基，4-嗎啉代丁氧基，2-哌啶子基乙氧基，3-哌啶子基丙氧基，4-哌啶子基丁氧基，2-(哌嗪-1-基)乙氧基，3-(哌嗪-1-基)丙氧基，4-(哌嗪-1-基)丁氧基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基，4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基，2-吡咯烷子基乙氧基，3-吡咯烷子基丙氧基，4-吡咯烷子基丁氧基，2-(2-氧代吡咯烷子基)乙氧基，3-(2-氧代吡咯烷子基)丙氧基，4-(2-氧代吡咯烷子基)丁氧基，2-(咪唑-1-基)-乙氧基，3-(咪唑-1-基)-丙氧基，苯甲酰氧甲氧基；R3選自為甲基，正丙基，3-羥基丙基，4-羥基丁基，3-乙酰氧丙基，4-乙酰氧丁基，甲氧基，乙氧基，異丙氧基，叔丁氧基，叔丁酰氧甲氧基，乙酰氧甲氧基，芐氧基，3-氟芐氧基，2-嗎啉代乙氧基，3-嗎啉代丙氧基，2-哌啶子基乙氧基，3-哌啶子基丙氧基，2-(哌嗪-1-基)乙氧基，3-(哌嗪-1-基)丙氧基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基，2-吡咯烷子基乙氧基，3-吡咯烷子基丙氧基，2-(2-氧代吡咯烷子基)乙氧基，3-(2-氧代吡咯烷子基)丙氧基，2-(咪唑-1-基)-乙氧基，3-(咪唑-1-基)-丙氧基，苯甲酰氧甲氧基；R3更優(yōu)選為正丙基，3-乙酰氧丙基，甲氧基，異丙氧基，叔丁氧基，芐氧基，2-嗎啉代乙氧基，3-嗎啉代丙氧基，3-哌啶子基丙氧基，叔丁酰氧甲氧基，3-(哌嗪-1-基)丙氧基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基，3-吡比咯烷子基丙氧基，3-(2-氧代吡咯烷子基)丙氧基，3-(咪唑-1-基)-丙氧基。乙酰氧甲氧基，異丁酰氧甲氧基，苯甲酰氧甲氧基；R3特別優(yōu)選為3-乙酰氧丙基，甲氧基，異丙氧基，叔丁氧基，芐氧基，2-嗎啉代乙氧基，3-嗎啉代丙氧基，3-哌啶子基丙氧基，叔丁酰氧甲氧基，乙酰氧甲氧基，苯甲酰氧甲氧基；R3最優(yōu)選為叔丁氧基、乙氧基、甲氧基、乙基、叔丁酰氧甲氧基。R4選自單取代或多取代的苯基，單取代或多取代的芐基，單取代或多取代的苯甲?；?，單取代或多取代的苯磺?；?；取代基選自鹵素，甲基，三氟甲基，羥甲基，羥基，硝基，氰基，氨基，取代的氨基，酰氨基，羧基，酯基，氨?；檠趸?，烷酰氧基，烯基，鹵代芐氧基，鹵代芐氨基，鹵代苯氧基，鹵代苯氨基；R4優(yōu)選為3-溴苯基，3-溴-4-羥基苯基，3-羥基苯基，3-甲氧基苯基，3-氰基苯基，3，5-二溴-4-羥基苯基，3-氯苯基，3-氟苯基，3-氯-4-氟苯基，3-甲基苯基，2-氟-4-溴苯基，1-苯基乙基，4-氨甲酰苯基，3-烯基苯基，3-炔基苯基，2-甲基苯磺?；?，3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基，N-芐基異吲唑基，4-氰基-2-氟苯基，3-羥基-4-甲氧基苯基，2，4-二氟苯基，2-氟-4-甲氧基苯基；R4更優(yōu)選為3-溴苯基，3-溴-4-羥基苯基，3-羥基苯基，3，5-二溴-4-羥基苯基，3-氯苯基，3-氟苯基，3-氯-4-氟苯基，3-甲基苯基，2-氟-4-溴苯基，1-苯基乙基，2-甲基苯磺?；?，3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基；R4特別優(yōu)選為3-溴苯基，3-溴-4-羥基苯基，3-羥基苯基，3，5-二溴-4-羥基苯基，3-氯苯基，3-氯-4-氟苯基，2-氟-4-溴苯基；R4最優(yōu)選為3-溴苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟-4-溴苯基。最優(yōu)選的化合物為N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-溴苯基)叔丁氧基甲酰胺N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-溴苯基)乙氧基甲酰胺N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-溴苯基)甲氧基甲酰胺N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)叔丁氧基甲酰胺N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-溴苯基)乙酰胺N-(6-嗎啉丙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)叔丁氧基甲酰胺N-(6-嗎啉丙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)叔丁氧基甲酰胺的甲磺酸鹽N-(6-甲氧基-7-N-甲基哌啶甲基喹唑啉-4-基)-N-(2-氟-4-溴苯基)叔丁氧基甲酰胺另外，特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物為通式I喹唑啉衍生物或其可藥用酸加成鹽。為了制備本發(fā)明通式I所述的化合物，本發(fā)明的制備方法是利用取代的苯胺先與酰氯或酯或酐作用給出N-取代的酰胺，然后再在堿存在下與4位具有易離去基團的喹唑啉衍生物反應(yīng)給出4-酰氨基喹唑啉衍生物(x是易離去基團)。所述的易離去基團包括鹵素取代基、酰氧基、磺酰氧基。另外，上述反應(yīng)中的起始原料及中間體容易得到，或?qū)Ρ绢I(lǐng)域熟練技術(shù)人員來說可以用有機合成中的常規(guī)方法很容易合成。通式I所述喹唑啉衍生物可以溶劑化物或非溶劑化物的形式存在，利用不同的溶劑進行結(jié)晶可能得到不同的溶劑化物。通式I所述藥學(xué)上可接受的堿性的喹唑啉衍生物的鹽包括不同酸加成鹽，如下列無機酸或有機酸的酸加成鹽鹽酸，氫溴酸，磷酸，硫酸，甲磺酸，對甲苯磺酸，三氟乙酸，枸杞酸，馬來酸，酒石酸，富馬酸，檸檬酸，乳酸。通式I所述藥學(xué)上可接受的酸性的喹唑啉衍生物的鹽包括不同堿金屬鹽(鋰，鈉，鉀鹽)，堿土金屬鹽(鈣，鎂鹽)及銨鹽，和能提供生理上可接受的陽離子的有機堿的鹽，如甲胺，二甲胺，三甲胺，哌啶，嗎啉及三(2-羥乙基)胺的鹽。在本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這些鹽都可采用常規(guī)方法制備。在所述的喹唑啉衍生物及其溶劑化物和其鹽的制備過程中，不同結(jié)晶條件可能出現(xiàn)多晶或共晶。本發(fā)明還涉及以本發(fā)明化合物作為活性成份的藥物組合物。該藥物組合物可根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法制備?？赏ㄟ^將本發(fā)明化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的固體或液體賦形劑和/或輔劑結(jié)合，制成適于人或動物使用的任何劑型。本發(fā)明化合物在其藥物組合物中的含量通常為0.1-95重量％。本發(fā)明化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮膚、陰道、直腸等。給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型或半固體劑型。液體劑型可以是溶液劑(包括真溶液和膠體溶液)、乳劑(包括o/w型、w/o型和復(fù)乳)、混懸劑、注射劑(包括水針劑、粉針劑和輸液)、滴眼劑、滴鼻劑、洗劑和搽劑等；固體劑型可以是片劑(包括普通片、腸溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡騰片、口腔崩解片)、膠囊劑(包括硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊)、顆粒劑、散劑、微丸、滴丸、栓劑、膜劑、貼片、氣(粉)霧劑、噴霧劑等；半固體劑型可以是軟膏劑、凝膠劑、糊劑等。本發(fā)明化合物可以制成普通制劑、也制成是緩釋制劑、控釋制劑、靶向制劑及各種微粒給藥系統(tǒng)。為了將本發(fā)明化合物制成片劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種賦形劑，包括稀釋劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑。稀釋劑可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣等；濕潤劑可以是水、乙醇、異丙醇等；粘合劑可以是淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纖維素、阿拉伯膠漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解劑可以是干淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉等；潤滑劑和助流劑可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸鹽、酒石酸、液體石蠟、聚乙二醇等。還可以將片劑進一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙層片和多層片。為了將給藥單元制成膠囊劑，可以將有效成分本發(fā)明化合物與稀釋劑、助流劑混合，將混合物直接置于硬膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分本發(fā)明化合物先與稀釋劑、黏合劑、崩解劑制成顆?；蛭⑼?，再置于硬膠囊或軟膠囊中。用于制備本發(fā)明化合物片劑的各稀釋劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑、助流劑品種也可用于制備本發(fā)明化合物的膠囊劑。為將本發(fā)明化合物制成注射劑，可以用水、乙醇、異丙醇、丙二醇或它們的混合物作溶劑并加入適量本領(lǐng)域常用的增溶劑、助溶劑、pH調(diào)劑劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑。增溶劑或助溶劑可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羥丙基-β-環(huán)糊精等；pH調(diào)劑劑可以是磷酸鹽、醋酸鹽、鹽酸、氫氧化鈉等；滲透壓調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉、甘露醇、葡萄糖、磷酸鹽、醋酸鹽等。如制備凍干粉針劑，還可加入甘露醇、葡萄糖等作為支撐劑。此外，如需要，也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑或其它添加劑。為達到用藥目的，增強治療效果，本發(fā)明的藥物或藥物組合物可用任何公知的給藥方法給藥。本發(fā)明化合物藥物組合物的給藥劑量依照所要預(yù)防或治療疾病的性質(zhì)和嚴重程度，患者或動物的個體情況，給藥途徑和劑型等可以有大范圍的變化。一般來講，本發(fā)明化合物的每天的合適劑量范圍為0.001-150mg/Kg體重，優(yōu)選為0.1-100mg/Kg體重，更優(yōu)選為1-60mg/Kg體重，最優(yōu)選為2-30mg/Kg體重。上述劑量可以一個劑量單位或分成幾個劑量單位給藥，這取決于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗以及包括運用其它治療手段的給藥方案。本發(fā)明的化合物或組合物可單獨服用，或與其他治療藥物或?qū)ΠY藥物合并使用。當(dāng)本發(fā)明的化合物與其它治療藥物存在協(xié)同作用時，應(yīng)根據(jù)實際情況調(diào)整它的劑量。本發(fā)明化合物是酪氨酸激酶抑制劑或其前體，具有明顯的抗腫瘤活性。本發(fā)明化合物具有較高的生物利用度，可用于多種人類惡性腫瘤的治療，包括頭頸部癌、非小細胞肺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌及乳腺癌，卵巢癌，扁平細胞癌等。具體實施例方式以下將結(jié)合實施例對發(fā)明作進一步說明，但并不限制本發(fā)明的范圍。測定儀器熔點用Yanaco顯微熔點儀，核磁共振光譜用VaariaanMercury300型核磁共振儀。質(zhì)譜用ZAD-2F和VG300質(zhì)譜儀。實施例1N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-溴苯基)叔丁氧甲酰胺的制備.將0.48克氫化鈉(60％)(12毫摩爾)和50毫升無水四氫呋喃置于100毫升燒瓶中，攪拌下滴加1.72克(10毫摩爾)間溴苯胺溶于10毫升無水四氫呋喃的溶液，然后加熱回流一小時，冷至室溫，加入2.6克(12毫摩爾)二叔丁氧甲酸酐，攪拌0.5小時后再加熱回流14小時，冷至室溫，加入飽和氯化銨水溶液中和，旋去大部分溶劑，加入乙酸乙酯萃取，用飽和碳酸氫鈉洗滌，水洗，飽和鹽溶液洗，無水硫酸鈉干燥，旋去溶劑得到N-叔丁氧甲?；g溴苯胺，干燥后直接用于下一步反應(yīng)。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)7.66(d，1H，ArH)，7.22-7.12(m，3H，ArH)，6.46(S，1H，NH)，1.49(S，9H，CH3).FABMS(M+1)+＝273將272毫克(1毫摩爾)N-叔丁氧甲?；g溴苯胺和225毫克(1毫摩爾)4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉溶于10毫升無水DMSO中，加入48毫克(60％)(1.2毫摩爾)氫化鈉，40℃攪拌20分鐘，傾入冰冷的碳酸氫鈉溶液中，乙酸乙酯萃取2次，碳酸氫鈉溶液洗滌，水洗，飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋去溶劑，柱層析分離得到N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-溴苯基)叔丁氧基甲酰胺，熔點為153-155℃。1HNMR(400M，CDCl3)，δ(ppm)8.62(S，1H，ArH)，8.07(S，1H，ArH)，7.77(S，1H，ArH)7.21(m，3H，ArH)，6.97(S，1H，ArH)，4.01(S，3H，-OCH3)，3.99(S，3H，-OCH3)，1.64(S，9H，-CH3).FABMS(M+H)+＝461。實施例2N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-溴苯基)乙氧甲酰胺的制備。將0.48克氫化鈉(60％)(12毫摩爾)和50毫升無水四氫呋喃置于100毫升燒瓶中，攪拌下滴加1.72克(10毫摩爾)間溴苯胺溶于10毫升無水四氫呋喃的溶液，然后加熱回流一小時，冷至室溫，加入1.95克(12毫摩爾)二乙氧基甲酸酐，攪拌0.5小時后再加熱回流10小時，冷至室溫，加入飽和氯化銨水溶液中和，旋去大部分溶劑，加入乙酸乙酯萃取，用飽和碳酸氫鈉洗滌，水洗，飽和鹽溶液洗，無水硫酸鈉干燥，旋去溶劑得到N-乙氧甲?；g溴苯胺，干燥后直接用于下一步反應(yīng)。將244毫克(1毫摩爾)N-乙氧甲酰基間溴苯胺和316毫克(1毫摩爾)4-碘-6，7-二甲氧基喹唑啉溶于10毫升無水DMSO中，加入48毫克(60％)(1.2毫摩爾)氫化鈉，40℃攪拌10分鐘，傾入冰冷的碳酸氫鈉溶液中，乙酸乙酯萃取2次，碳酸氫鈉溶液洗滌，水洗，飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋去溶劑，柱層析分離得到N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-溴苯基)乙氧甲酰胺，熔點為121.4-124.3℃。1HNMR(400M，CDCl3)，δ(ppm)7.85(S，1H，ArH)，7.54(S，1H，ArH)，7.41(S，1H，ArH)，7.25(S，1H，ArH)，7.18(m，2H，ArH)，7.00(m，1H，ArH)，4.37(q，2H，-CH2-)，3.95(S，3H，-OCH3)，3.92(S，3H，-OCH3)，1.40(t，3H，-CH3).FABMS(M+H)+＝433。實施例3N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-溴苯基)甲氧基甲酰胺的制備。將0.48克氫化鈉(60％)(12毫摩爾)和50毫升無水四氫呋喃置于100毫升燒瓶中，攪拌下滴加1.72克(10毫摩爾)間溴苯胺溶于10毫升無水四氫呋喃的溶液，然后加熱回流一小時，冷至室溫，加入1.14克(12毫摩爾)甲氧基甲酰氯，室溫攪拌至原料點消失，旋去大部分溶劑，加入乙酸乙酯萃取，用飽和碳酸氫鈉洗滌，水洗，飽和鹽溶液洗，無水硫酸鈉干燥，旋去溶劑，柱層析分離得到N-甲氧甲?；g溴苯胺。將230毫克(1毫摩爾)N-甲氧甲?；g溴苯胺和316毫克(1毫摩爾)4-碘-6，7-二甲氧基喹唑啉溶于10毫升無水DMSO中，加入48毫克(60％)(1.2毫摩爾)氫化鈉，40℃攪拌10分鐘，傾入冰冷的碳酸氫鈉溶液中，乙酸乙酯萃取2次，碳酸氫鈉溶液洗滌，水洗，飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋去溶劑，柱層析分離得到N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-溴苯基)甲氧甲酰胺，熔點為97.2-99.7℃。1HNMR(400M，CDCl3)，δ(ppm)7.93(S，1H，ArH)，7.52(S，1H，ArH)，7.25(m，2H，ArH)，7.21(m，2H，ArH)，7.02(m，1H，ArH)，3.98(S，3H，-OCH3)，3.96(S，3H，-OCH3)，3.93(S，3H，-OCH3).FABMS(M+H)+＝419。實施例4N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)叔丁氧基甲酰胺的制備。將0.48克氫化鈉(60％)(12毫摩爾)和50毫升無水四氫呋喃置于100毫升燒瓶中，攪拌下滴加1.46克(10毫摩爾)對氟間氯苯胺溶于10毫升無水四氫呋喃的溶液，然后加熱回流一小時，冷至室溫，加入2.6克(12毫摩爾)二叔丁氧甲酸酐，攪拌0.5小時后再加熱回流14小時，冷至室溫，加入飽和氯化銨水溶液中和，旋去大部分溶劑，加入乙酸乙酯萃取，用飽和碳酸氫鈉洗滌，水洗，飽和鹽溶液洗，無水硫酸鈉干燥，旋去溶劑得到N-叔丁氧甲?；鶎Ψg氯苯胺，干燥后直接用于下一步反應(yīng)。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)7.57(d，1H，ArH)，7.14-7.00(m，2H，ArH)，6.46(S，1H，NH)，1.51(S，9H，CH3).FABMS(M+H)+＝246.6將246毫克(1毫摩爾)N-叔丁氧甲?；鶎Ψg氯苯胺和225毫克(1毫摩爾)4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉溶于10毫升無水DMSO中，加入48毫克(60％)(1.2毫摩爾)氫化鈉，40℃攪拌20分鐘，傾入冰冷的碳酸氫鈉溶液中，乙酸乙酯萃取2次，碳酸氫鈉溶液洗滌，水洗，飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋去溶劑，柱層析分離得到N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)叔丁氧基甲酰胺，熔點為158-159.9℃。1HNMR(400M，CDCl3)，δ(ppm)8.62(S，1H，ArH)，8.07(S，1H，ArH)，7.76(S，1H，ArH)，7.25(m，1H，ArH)，7.1(m，1H，ArH)，6.95(S，1H，ArH)，4.01(S，3H，-OCH3)，3.99(S，3H，-OCH3)，1.61(S，9H，-CH3).FABMS(M+H)+＝434。實施例5N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-溴苯基)乙酰胺的制備.將0.48克氫化鈉(60％)(12毫摩爾)和50毫升無水四氫呋喃置于100毫升燒瓶中，攪拌下滴加1.72克(10毫摩爾)間溴苯胺溶于10毫升無水四氫呋喃的溶液，然后加熱回流一小時，冷至室溫，加入1.23克(12毫摩爾)乙酸酐，室溫攪拌至原料點消失，旋去大部分溶劑，加入乙酸乙酯萃取，用飽和碳酸氫鈉洗滌，水洗，飽和鹽溶液洗，無水硫酸鈉干燥，旋去溶劑，柱層析分離得到N-乙酰基間溴苯胺。將214毫克(1毫摩爾)N-乙?；g溴苯胺和225毫克(1毫摩爾)4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉溶于10毫升無水DMSO中，加入48毫克(60％)(1.2毫摩爾)氫化鈉，40℃攪拌20分鐘，傾入冰冷的碳酸氫鈉溶液中，乙酸乙酯萃取2次，碳酸氫鈉溶液洗滌，水洗，飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋去溶劑，柱層析分離得到N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-溴苯基)乙酰胺，熔點為202-205℃。1HNMR(400M，CDCl3)，δ(ppm)8.69(S，1H，ArH)，7.98(S，1H，ArH)，7.65(S，1H，ArH)，7.27-7.00(m，4H，ArH)，4.04(S，6H，-OCH3)，2.04(S，3H，-CH3).FABMS(M+H)+＝403。實施例6N-(6-嗎啉丙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)叔丁氧基甲酰胺的制備.將0.48克氫化鈉(60％)(12毫摩爾)和50毫升無水四氫呋喃置于100毫升燒瓶中，攪拌下滴加1.46克(10毫摩爾)對氟間氯苯胺溶于10毫升無水四氫呋喃的溶液，然后加熱回流一小時，冷至室溫，加入2.6克(12毫摩爾)二叔丁氧甲酸酐，攪拌0.5小時后再加熱回流14小時，冷至室溫，加入飽和氯化銨水溶液中和，用飽和碳酸氫鈉洗滌，水洗，飽和鹽溶液洗，無水硫酸鈉干燥，旋去溶劑得到N-叔丁氧甲酰基對氟間氯苯胺。將247毫克(1毫摩爾)N-叔丁氧甲酰基對氟間氯苯胺和338毫克(1毫摩爾)4-氯-6-嗎啉丙氧基-7-甲氧基喹唑啉溶于10毫升無水DMSO中，加入48毫克(60％)(1.2毫摩爾)氫化鈉，40℃攪拌30分鐘，傾入冰冷的碳酸氫鈉溶液中，乙酸乙酯萃取2次，碳酸氫鈉溶液洗滌，水洗，飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋去溶劑，柱層析分離得到N-(6-嗎啉丙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)叔丁氧基甲酰胺。熔點為144-146℃。1HNMR(400M，CDCl3)，δ(ppm)8.61(S，1H，ArH)，8.04(S，1H，ArH)，7.77(S，1H，ArH)，7.12(m，2H，ArH)，6.92(m，1H，ArH)，4.22(m，2H，-OCH2)，3.96(S，3H，-OCH3)，3.72(m，4H，-CH2OCH2-)，2.51(m，6H，N-CH2)，2.06(m，2H，-CH2-)，1.64(S，9H，-CH3).FABMS(M+H)+＝548。實施例7N-(6-嗎啉丙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)叔丁氧基甲酰胺的甲磺酸鹽的制備將0.547克(1毫摩爾)N-(6-嗎啉丙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)叔丁氧基甲酰胺溶于10毫升丙酮，冰浴攪拌下滴加0.096克(1毫摩爾)甲磺酸，室溫放置至結(jié)晶析出，濾出晶體。熔點170-172℃。1HNMR(400M，CD3COCD3)，δ(ppm)9.75(S，1H，SOH)，8.56(S，1H，ArH)，8.32(m，1H，ArH)，8.07(m，2H，ArH)，7.32(m，2H，ArH)，4.45(m，2H，-OCH2)，3.99(m，7H，-OCH3，CH2-N-CH2)，4.03(m，4H，-CH2OCH2-)，3.52(m，2H，N-CH2)，2.84(S，3H，SCH3)，2.46(m，2H，-CH2-)，2.04(S，9H，-CH3)。藥理實驗體外MTT法將細胞培養(yǎng)在含10％小牛血清的RPMI1640培養(yǎng)基中，內(nèi)含青霉素100U/ml，鏈霉素100μg/ml，于37℃、5％CO2培養(yǎng)箱中傳代培養(yǎng)。取0.3％胰酶消化貼壁的腫瘤細胞，含10％小牛血清的RPMI1640培養(yǎng)液配制細胞懸液，濃度為6×103個細胞/毫升。于96孔培養(yǎng)板內(nèi)每孔接種200微升(含1000個腫瘤細胞)，37℃培養(yǎng)24小時。給藥組加入含有不同濃度藥物，每藥設(shè)4-5個劑量組，每組設(shè)三個平行孔。對照組加入與藥等體積的溶劑。置于37℃、5％CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)4天后棄去培養(yǎng)液，每孔加入200微升0.2％MTT溶液(RPMI1640配制)。37℃保溫4小時，棄去上層清液，每孔加入DMS0150微升溶解Formazon顆粒，輕度振蕩后，用酶標(biāo)儀，在參考波長450nm、檢測波長570nm條件下測定光密度值(0D)。SU5271為陽性對照藥。結(jié)果計算以溶劑對照處理的腫瘤細胞為對照組，求藥物對腫瘤細胞的抑制率。以藥物的不同濃度及對細胞的抑制率作圖可得到劑量反應(yīng)曲線，從中求出藥物的半數(shù)抑制濃度(IC50)本發(fā)明化合物對不同癌細胞株的IC50<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="565">化合物HT-29HelaA2780實施例14.8×10-65.6×10-64.1×10-6SU52711.4×10-55.0×10-66.7×10-6</table></tables>體內(nèi)植入腫瘤法選擇腫瘤生長旺盛且無潰破的荷瘤裸鼠，在無菌條件下，將瘤組織剪成1.5mm3左右，接種于裸鼠一側(cè)腋窩皮下。實驗設(shè)陰性對照組、F842mg/kg、F862mg/kg三個不同劑量的治療組，每組四只鼠。當(dāng)移植瘤體積生長至約120MM3時分組并開始給藥。均為腹腔注射給藥。F86，F(xiàn)84注射每日一次，每周六次，共給藥18次。給藥體積均為2mg/kg體重。每周兩次測瘤徑，計算相對瘤體積，同時稱體重。末次給藥后24小時，頸椎脫臼處死動物，稱體重、瘤重，計算腫瘤抑制率，進行療效評價。相對瘤體積(mm3)＝1/2a2b(a為寬，b為長)。本發(fā)明化合物對人卵巢癌A2780在裸鼠異體移植生長抑制作用本發(fā)明化合物對小鼠宮頸癌U14生長的影響SU5271為陽性對照藥。本發(fā)明化合物對人肺癌A549裸鼠異體移植瘤的生長抑制作用Iressa為陽性對照藥，*P＜0.05與對照組比較。本發(fā)明化合物對人非小細胞肺癌H520裸鼠異體移植瘤的生長抑制作用權(quán)利要求1.通式(I)所示的化合物，及其藥用鹽、水合物、溶劑化物，單晶型和多晶型其中，R1和R2分別獨立的選自氫，甲基，乙基，2-甲氧基乙基，3-甲氧基丙基，4-甲氧基丁基，2-乙氧基乙基，3-乙氧基丙基，N-甲基哌啶甲基，4-乙氧基丁基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，2-羥基乙基，3-羥基丙基，4-羥基丁基，2-(N，N-二甲基氨基)乙基，3-(N，N-二甲氨基)丙基，4-(N，N-二甲氨基)丁基，2-嗎啉代乙基，3-嗎啉代丙基，4-嗎啉代丁基，5-嗎啉代戊基，2-哌啶子基乙基，3-哌啶子基丙基，4-哌啶子基丁基，5-哌啶子基戊基，2-(哌嗪-1-基)乙基，3-(哌嗪-1-基)丙基，4-(哌嗪-1-基)丁基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基，4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基，2-(2-甲磺?；已趸?乙基，2-(2-甲磺?；野坊?乙基，2-(2-甲磺?；?guī)€基)乙基，2-吡咯烷子基乙基，3-吡咯烷子基丙基，4-吡咯烷子基丁基，2-(2-氧代吡咯烷子基)乙基，3-(2-氧代吡咯烷子基)丙基，4-(2-氧代吡咯烷子基)丁基，2-(咪唑-1-基)-乙基，3-(咪唑-1-基)-丙基，4-(咪唑-1-基)-丁基，2-(二烷氨基)乙基，3-(二烷氨基)丙基，4-(二烷氨基)丁基，2-(取代苯甲酰氨基)乙基，3-(取代苯甲酰氨基)丙基，4-(取代苯甲酰氨基)丁基，2-甲磺酰氨基乙基，3-甲磺酰氨基丙基，4-甲磺酰氨基丁基，2-苯磺酰氨基乙基，3-苯磺酰氨基丙基，4-苯磺酰氨基丁基，2-氨磺?；一?，3-氨磺?；?，4-氨磺?；』籖3選自為甲基，乙基，正丙基，3-羥基丙基，4-羥基丁基，3-乙酰氧丙基，4-乙酰氧丁基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，叔丁氧基，乙酰氧甲氧基，叔丁酰氧甲氧基，芐氧基，3-氟芐氧基，2-嗎啉代乙氧基，3-嗎啉代丙氧基，4-嗎啉代丁氧基，2-哌啶子基乙氧基，3-哌啶子基丙氧基，4-哌啶子基丁氧基，2-(哌嗪-1-基)乙氧基，3-(哌嗪-1-基)丙氧基，4-(哌嗪-1-基)丁氧基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基，4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基，2-吡咯烷子基乙氧基，3-吡咯烷子基丙氧基，4-吡咯烷子基丁氧基，2-(2-氧代吡咯烷子基)乙氧基，3-(2-氧代吡咯烷子基)丙氧基，4-(2-氧代吡咯烷子基)丁氧基，2-(咪唑-1-基)-乙氧基，3-(咪唑-1-基)-丙氧基，苯甲酰氧甲氧基；R4選自單取代或多取代的苯基，單取代或多取代的芐基，單取代或多取代的苯甲?；瑔稳〈蚨嗳〈谋交酋；蝗〈x自鹵素，甲基，三氟甲基，羥甲基，羥基，硝基，氰基，氨基，取代的氨基，酰氨基，羧基，酯基，氨?；?，烷氧基，烷酰氧基，烯基，鹵代芐氧基，鹵代芐氨基，鹵代苯氧基，鹵代苯氨基。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，R1和R2分別獨立的選自甲基，乙基，2-甲氧基乙基，3-甲氧基丙基，2-乙氧基乙基，3-乙氧基丙基，三氟甲基，N-甲基哌啶甲基，2-羥基乙基，3-羥基丙基，2-(N，N-二甲基氨基)乙基，3-(N，N-二甲氨基)丙基，2-嗎啉代乙基，3-嗎啉代丙基，2-哌啶子基乙基，3-哌啶子基丙基，2-(哌嗪-1-基)乙基，3-(哌嗪-1-基)丙基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基，2-(2-甲磺?；已趸?乙基，2-(2-甲磺?；野被?乙基，2-(2-甲磺?；?guī)€基)乙基，2-吡咯烷子基乙基，3-吡咯烷子基丙基，2-(2-氧代吡咯烷子基)乙基，3-(2-氧代吡咯烷子基)丙基，2-(咪唑-1-基)-乙基，3-(咪唑-1-基)-丙基，2-(二烷氨基)乙基，3-(二烷氨基)丙基，3-甲磺酰氨基丙基，4-甲磺酰氨基丁基，2-氨磺?；一?，3-氨磺?；籖3選自甲基，正丙基，3-羥基丙基，4-羥基丁基，3-乙酰氧丙基，4-乙酰氧丁基，甲氧基，乙氧基，異丙氧基，叔丁氧基，叔丁酰氧甲氧基，乙酰氧甲氧基，芐氧基，3-氟芐氧基，2-嗎啉代乙氧基，3-嗎啉代丙氧基，2-哌啶子基乙氧基，3-哌啶子基丙氧基，2-(哌嗪-1-基)乙氧基，3-(哌嗪-1-基)丙氧基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基，2-吡咯烷子基乙氧基，3-吡咯烷子基丙氧基，2-(2-氧代吡咯烷子基)乙氧基，3-(2-氧代吡咯烷子基)丙氧基，2-(咪唑-1-基)-乙氧基，3-(咪唑-1-基)-丙氧基，苯甲酰氧甲氧基；R4選自3-溴苯基，3-溴-4-羥基苯基，3-羥基苯基，3-甲氧基苯基，3-氰基苯基，3，5-二溴-4-羥基苯基，3-氯苯基，3-氟苯基，3-氯-4-氟苯基，3-甲基苯基，2-氟-4-溴苯基，1-苯基乙基，4-氨甲酰苯基，3-烯基苯基，3-炔基苯基，2-甲基苯磺酰基，3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基，N-芐基異吲唑基，4-氰基-2-氟苯基，3-羥基-4-甲氧基苯基，2，4-二氟苯基，2-氟-4-甲氧基苯基。3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其特征在于，R1和R2選自甲基，乙基，2-甲氧基乙基，3-甲氧基丙基，N-甲基哌啶甲基，2-乙氧基乙基，3-乙氧基丙基，2-(N，N-二甲基氨基)乙基，3-(N，N-二甲氨基)丙基，2-嗎啉代乙基，3-嗎啉代丙基，3-哌啶子基丙基，3-(哌嗪-1-基)丙基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基，2-(2-甲磺?；已趸?乙基，2-(2-甲磺酰基乙氨基)乙基，2-(2-甲磺?；?guī)€基)乙基；R3選自正丙基，3-乙酰氧丙基，甲氧基，異丙氧基，叔丁氧基，芐氧基，2-嗎啉代乙氧基，3-嗎啉代丙氧基，3-哌啶子基丙氧基，叔丁酰氧甲氧基，3-(哌嗪-1-基)丙氧基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基，3-吡咯烷子基丙氧基，3-(2-氧代吡咯烷子基)丙氧基，3-(咪唑-1-基)-丙氧基。乙酰氧甲氧基，異丁酰氧甲氧基，苯甲酰氧甲氧基；R4選自3-溴苯基，3-溴-4-羥基苯基，3-羥基苯基，3，5-二溴-4-羥基苯基，3-氯苯基，3-氟苯基，3-氯-4-氟苯基，3-甲基苯基，2-氟-4-溴苯基，1-苯基乙基，2-甲基苯磺?；?-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基。4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其特征在于，R1和R2分別獨立的選自甲基，2-甲氧基乙基，(N-甲基哌啶-4-)甲基，3-嗎啉代丙基；R3特別優(yōu)選為甲氧基，異丙氧基，叔丁氧基，芐氧基，2-嗎啉代乙氧基，3-嗎啉代丙氧基，3-哌啶子基丙氧基，叔丁酰氧甲氧基，乙酰氧甲氧基，苯甲酰氧甲氧基；R4特別優(yōu)選為3-溴苯基，3-溴-4-羥基苯基，3-羥基苯基，3，5-二溴-4-羥基苯基，3-氯苯基，3-氯-4-氟苯基，2-氟-4-溴苯基。5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其特征在于，R1和R2選自甲基、(N-甲基哌啶-4-)甲基，3-嗎啉代丙基；R3選自叔丁氧基、乙氧基、甲氧基、乙基、叔丁酰氧甲氧基；R4選自3-溴苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟-4-溴苯基。6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其特征在于，所述化合物選自N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-溴苯基)叔丁氧基甲酰胺，N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-溴苯基)乙氧基甲酰胺，N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-溴苯基)甲氧基甲酰胺，N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)叔丁氧基甲酰胺，N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-溴苯基)乙酰胺，N-(6-嗎啉丙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)叔丁氧基甲酰胺，N-(6-嗎啉丙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)叔丁氧基甲酰胺的甲磺酸鹽，N-(6-甲氧基-7-N-甲基哌啶甲基喹唑啉-4-基)-N-(2-氟-4-溴苯基)叔丁氧基甲酰胺。7.權(quán)利要求1-6所述的化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟A)取代的苯胺先與酰氯或酯或酐作用給出N-取代的酰胺，B)在堿存在下與4位具有易離去基團的喹唑啉衍生物反應(yīng)給出4-酰氨基喹唑啉衍生物；其中x是易離去基團。8.根據(jù)權(quán)利要求7的制備方法，其特征在于，所述的易離去基團X包括鹵素取代基、酰氧基、磺酰氧基。9.一種藥物組合物，其特征在于，含有藥物有效劑量的如權(quán)利要求1-6所述的任一化合物及藥用載體。10.根據(jù)權(quán)利要求1-6所述的化合物在制備預(yù)防和/或治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。11.根據(jù)權(quán)利要求10的應(yīng)用，其特征在于，所述的腫瘤包括頭頸部癌、非小細胞肺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌及乳腺癌，卵巢癌，扁平細胞癌。全文摘要本發(fā)明公開了通式I所示的一系列新的喹唑啉衍生物，其可藥用鹽，其水合物和溶劑化物，其多晶和共晶，其同樣生物功能的前體或衍生物，及其制備方法，含有一個或多個這化合物的組合物，和該類化合物的抗增生活性如抗癌活性等在治療相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。文檔編號A61K31/517GK1854130SQ200610072180公開日2006年11月1日申請日期2006年4月14日優(yōu)先權(quán)日2005年4月15日發(fā)明者馮志強,陳曉光,郭宗儒,蔣毅,李靜,褚鳳鳴,郭彥伸,李燕,付劍江申請人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所