專利名稱：一種用于治療陰道疾病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，具體涉及一種用于治療陰道疾病的藥物組合物，其以普羅雌烯和替硝唑?yàn)榛钚猿煞帧?br> 背景技術(shù)：
婦科陰道疾病是女性的常見病和多發(fā)病，而滴蟲性陰道炎和細(xì)菌性陰道炎是較為典型的婦科陰道疾病。目前國內(nèi)治療這兩種疾病的藥物主要為替硝唑系列的藥物。替硝唑?yàn)?-硝基咪唑類衍生物，本身無細(xì)胞毒作用，產(chǎn)生一種半衰期短的不穩(wěn)定的還原型中間代謝物，作用于厭氧菌的生長期，可透入細(xì)菌的細(xì)胞內(nèi)，破壞DNA鏈，抑制DNA的合成，從而促使細(xì)菌死亡，對原生動(dòng)物如陰道滴蟲、溶組織內(nèi)阿米巴和蘭伯氏賈滴蟲均有抑制作用，對大多數(shù)厭氧菌如脆弱擬桿菌、黑色素?cái)M桿菌、其它擬桿菌、梭狀芽孢桿菌、真菌、梭形桿菌、牙齦卟啉菌、消化球菌、消化鏈球菌和韋榮氏球菌等有抗菌作用。
替硝唑的主要?jiǎng)┬鸵云瑒┖洼斠簞橹?，其單劑量的用量都?00mg，但大量的口服和注射替硝唑常會(huì)引起消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)；也有直接用于局部治療的栓劑和泡騰片，但不易被人體直接吸收，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間長，影響治療效果。也有含替硝唑的復(fù)方制劑，但這些復(fù)方制劑局限于簡單純粹的組合，其在組合中的用量為120mg，在組合中替硝唑的利用度不高，藥效難以控制，療效上效果不明顯。
普羅雌烯通過發(fā)揮雌激素功能促進(jìn)女性陰道上皮粘膜細(xì)胞的分化和成熟，同時(shí)具有合成及分泌糖原的功效，并可促進(jìn)Doderlein氏桿菌(陰道嗜酸乳桿菌)的再生，產(chǎn)生乳酸，刺激改變陰道內(nèi)的酸性環(huán)境。普羅雌烯在臨床上應(yīng)用廣泛，主要為乳膏、軟膠囊、栓劑，用以治療外陰陰道疾病，如痿縮性陰道炎、外陰痿縮、陰道口萎縮等，亦可用于皮脂溢性皮炎。
目前尚沒有將硝呋太爾和替硝唑聯(lián)合使用治療陰道疾病的報(bào)道或相應(yīng)的技術(shù)啟示。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人首次發(fā)現(xiàn)普羅雌烯除了發(fā)揮自身的抗炎癥的作用之外，更重要的是普羅雌烯提高患者自身的免疫力，激發(fā)患者機(jī)體自身的修復(fù)功能，而這一功能可以降低替硝唑的不良反應(yīng)，同時(shí)加速患者自身的康復(fù)治療，表現(xiàn)為不良反應(yīng)的癥狀消失，治療效果提高，康復(fù)的療程縮短。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種包含普羅雌烯和替硝唑的外用藥物組合物。該組合物藥效持久而平穩(wěn)，用于治療婦科陰道疾病，從而為醫(yī)患雙方提供一種更好的選擇。
在本發(fā)明的用于治療陰道疾病的藥物組合物中，含有普羅雌烯和替硝唑作為活性成分，普羅雌烯和替硝唑的重量比為1∶1～1∶4，優(yōu)選1∶2～1∶3，最優(yōu)選為1∶3。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物含有的普羅雌烯的日劑量為6～10mg，優(yōu)選為8～10mg，最優(yōu)選為10mg；含有的替硝唑的日劑量為10～60mg，優(yōu)選為20～40mg，最優(yōu)選為30mg。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物還含有包合物主體材料。所述的包合物主體材料是環(huán)糊精和/或其衍生物，選自β-環(huán)糊精、甲基β-環(huán)糊精、羥丙基β-環(huán)糊精、羥乙基β-環(huán)糊精、聚環(huán)糊精、乙基β-環(huán)糊精和支化環(huán)糊精。
在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，普羅雌烯和替硝唑的混合物與環(huán)糊精和/或其衍生物的重量比為2.5∶1～1∶1，優(yōu)選為2∶1。
本發(fā)明的藥物組合物可以制備成陰道內(nèi)給藥的劑型，包括但不限于栓劑、膠囊、片劑和乳膏。
本發(fā)明的藥物組合物用于治療的陰道疾病包括但不局限于滴蟲性陰道炎和細(xì)菌性陰道炎，優(yōu)選陰道內(nèi)給藥，每日一次。該藥物組合物與單獨(dú)的替硝唑或普羅雌烯或二者的簡單組合相比療效更顯著，副作用更小，療程更短，有利于增強(qiáng)患者對治療方案的依從性。
具體實(shí)施例方式
以下通過優(yōu)選實(shí)施例具體說明本發(fā)明的各個(gè)方面和特征。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該理解，這些實(shí)施例只是用于說明目的，而不限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的保護(hù)范圍只受權(quán)利要求書的限制。在不背離權(quán)利要求書范圍的條件下。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以對本發(fā)明的各個(gè)方面進(jìn)行各種修改和改進(jìn)，這些修改和改進(jìn)也屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。舉例來說，雖然本發(fā)明實(shí)施例中將本發(fā)明的藥物組合物制成栓劑，但本領(lǐng)域的技術(shù)人員在閱讀本申請文件后，將易于根據(jù)本發(fā)明的描述制備膠囊、片劑和乳膏等其他形式的本發(fā)明藥物組合物，因此這些劑型位于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
另外，需要注意的是，除非特別指明，下面實(shí)施例中所用的各種材料和試劑都是本領(lǐng)域中常用的材料和試劑，可以通過常規(guī)的商業(yè)途徑獲得；所用方法均為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)方法。
實(shí)施例1-配方110g普羅雌烯與30g替硝唑碾磨均勻后，混合均勻，取適量的丙酮，將10g普羅雌烯與30g替硝唑投入丙酮中，使之完全溶解待用，為1液；另取20克羥丙基β-環(huán)糊精加入100克的水，碾磨均勻，使之成糊狀后，將1液與之混合充分?jǐn)嚢?，混合均勻?0℃干燥后，再用乙醇將未包合部分洗干凈，40℃干燥即得包合物，檢測包合物的含量以及有機(jī)溶劑的含量，使得有機(jī)溶劑的符合限量的要求，然后將混合均勻的包合物與在60-70℃的水中熔融并稍微冷卻的半合成脂肪酸碾磨混合，待降溫至40℃時(shí)，灌注于涂有石蠟油的栓模中，冷卻后刮去多余部分，即制成普羅雌烯/替硝唑陰道復(fù)方控釋栓，使每粒栓劑含普羅雌烯10mg，替硝唑30mg。
實(shí)施例2-配方210g普羅雌烯與20g替硝唑碾磨均勻后，混合均勻，取適量的丙酮，將10g普羅雌烯與20g替硝唑投入丙酮中，使之完全溶解待用，為1液；另取20克羥丙基β-環(huán)糊精加入100克的水，碾磨均勻，使之成糊狀后，將1液與之混合充分?jǐn)嚢?，混合均勻?0℃干燥后，再用乙醇將未包合部分洗干凈，40℃干燥即得包合物，檢測包合物的含量以及有機(jī)溶劑的含量，使得有機(jī)溶劑的符合限量的要求，然后將混合均勻的包合物與在60-70℃的水中熔融并稍微冷卻的半合成脂肪酸碾磨混合，待降溫至40℃時(shí)，灌注于涂有石蠟油的栓模中，冷卻后刮去多余部分，即制成普羅雌烯/替硝唑陰道復(fù)方控釋栓，使每粒栓劑含普羅雌烯10mg，替硝唑20mg。
實(shí)施例3-配方310g普羅雌烯與15g替硝唑碾磨均勻后，混合均勻，取適量的丙酮，將10g普羅雌烯與15g替硝唑投入丙酮中，使之完全溶解待用，為1液；另取25克羥丙基β-環(huán)糊精加入125克的水，碾磨均勻，使之成糊狀后，將1液與之混合充分?jǐn)嚢?，混合均勻?0℃干燥后，再用乙醇將未包合部分洗干凈，40℃干燥即得包合物，檢測包合物的含量以及有機(jī)溶劑的含量，使得有機(jī)溶劑的符合限量的要求，然后將混合均勻的包合物與在60-70℃的水中熔融并稍微冷卻的半合成椰油酸碾磨混合，待降溫至40℃時(shí)，灌注于涂有石蠟油的栓模中，冷卻后刮去多余部分，即制成普羅雌烯/替硝唑陰道復(fù)方控釋栓，使每粒栓劑含普羅雌烯10mg，替硝唑15mg。
在上述制備過程中，考慮到藥物對熱的穩(wěn)定性，制備的溫度不宜過高，但一定要滿足能將制劑中的有機(jī)溶劑揮發(fā)出去的要求，對于制劑中的有機(jī)溶劑，其殘留量不能超過0.8％，以免影響藥物的穩(wěn)定性和療效，有機(jī)溶劑的選擇以能溶解藥物并且對人體的無毒副作用為宜，對于賦形劑的選擇一般為半合成脂肪酸或半合成椰油酸，或者在藥劑學(xué)能滿足制備條件的其它賦形劑。
實(shí)施例4-復(fù)方制劑的局部刺激性以及急毒、長期毒性研究受試藥物普羅雌烯/替硝唑復(fù)方控釋栓，每粒內(nèi)容物含普羅雌烯10mg，替硝唑30mg的控釋栓；高劑量每只家兔每天給藥一次，給藥劑量相當(dāng)藥物成分8mg，平均3.3mg/kg，是人用量的20倍；中劑量每只家兔每天給藥一次，給藥劑量相當(dāng)藥物成分4mg，平均1.65mg/kg，是人用量的9.5倍；低劑量每只家兔每天給藥一次，給藥劑量相當(dāng)藥物成分2mg，平均0.83mg/kg，是人用量的3.8倍；陰性對照復(fù)方控釋栓的賦形劑，其內(nèi)不含藥物成分，雌性家兔，體重2.25～2.55kg，由中國醫(yī)科大學(xué)臨床動(dòng)物試驗(yàn)室提供。44只雌性家兔，隨機(jī)分為A、B、C三個(gè)組，C組4只家兔為陰性對照組；A、B為受試組，每組20只家兔。每組又分為5個(gè)小組，將藥物塞入受試組和陰性對照組的陰道內(nèi)，每天一次，A組和陰性對照C組觀察7天，7天后處死；B組觀察30天，30天后處死。主要觀察指標(biāo)為動(dòng)物的活動(dòng)、進(jìn)食、排便、毛皮、陰道外觀、有無水腫、充血、破潰及分泌物有無異常等。
末次給藥后放血處死家兔。①解剖盆腔肉眼觀察生殖系統(tǒng)及周圍組織器官有無水腫、充血、糜爛等異?，F(xiàn)象；②解剖陰道肉眼觀察陰道內(nèi)壁顏色、水腫、充血、糜爛、潰瘍等異常變化；③摘取部分動(dòng)物陰道進(jìn)行病理切片，并觀察、照相。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)給藥和觀察期間，受試組和陰性對照組動(dòng)物活動(dòng)、進(jìn)食、排便、皮毛等均無異常，體重、呼吸、心率、無明顯異常。陰道解剖肉眼觀察表明受試組和陰性對照組都無充血、腫脹及周圍組織粘連等異?，F(xiàn)象。陰道病理組織觀察表明隨機(jī)選擇受試動(dòng)物陰道作病理切片，進(jìn)行組織學(xué)檢查，其結(jié)果無異常病理改變。
A組受試組的三個(gè)劑量組和陰性對照C組的動(dòng)物活動(dòng)情況一切正常，無其它異常情況，在生殖器用藥處沒有紅腫現(xiàn)象，無局部刺激。解剖觀察腎臟、肝臟，一切正常，不存在異常或損傷。
B組受試組的三個(gè)劑量組每日給藥一次，連續(xù)觀察30天，其結(jié)果動(dòng)物全身及陰道局部均未見毒性反應(yīng)和局部刺激癥狀；切片制片顯微鏡觀察也未見病理變化，表明三個(gè)劑量組藥物對陰道各層未有致病作用。
實(shí)施例5藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)研究國內(nèi)外大量的文獻(xiàn)資料顯示，普羅雌烯和替硝唑均具有消炎、抗菌，治療陰道感染的作用。本發(fā)明人進(jìn)行的相關(guān)體外試驗(yàn)也證實(shí)了這些功能。藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)證明，該陰道栓劑進(jìn)入體內(nèi)后，兩種活性成分很快達(dá)到血藥濃度的最高峰，此后下降并在局部長時(shí)間維持有效的血藥濃度。
實(shí)施例6臨床藥效研究為了研究比較羥丙基β-環(huán)糊精包合的普羅雌烯/替硝唑復(fù)方制劑(簡稱A)與普羅雌烯和替硝唑混合物(簡稱B)以及替硝唑(簡稱C)的藥效區(qū)別，按照實(shí)施例1制備每粒包含10mg普羅雌烯和30mg替硝唑的復(fù)方栓劑；將普羅雌烯/替硝唑混合物按10mg∶30mg/粒(1∶3)制成普通栓劑；將替硝唑按120mg/粒制成普通栓劑，在昆明一家醫(yī)院門診，對普羅雌烯/替硝唑復(fù)方栓劑(試驗(yàn)組，簡稱A)、普羅雌烯/替硝唑混合物栓劑(對照組，簡稱B)和替硝唑栓劑(對照組，簡稱C)進(jìn)行臨床研究，觀察臨床療效；共入組120例患者。
60例陰道滴蟲患者(滿足臨床研究的入選標(biāo)準(zhǔn))，其中試驗(yàn)組A20例，對照組B組20例，對照組C組20例。試驗(yàn)組與對照組、對照組B組和對照組C組，在治療前，癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。晚上睡前由受試者用手將藥栓送入陰道深部，每日1次，連用6天為一療程。治療期間以及治療后均以癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查為判定的指標(biāo)。
60例細(xì)菌性陰道炎患者(滿足臨床研究的入選標(biāo)準(zhǔn))，其中試驗(yàn)組A20例，對照組B組20例、對照組C組20例。試驗(yàn)組與對照組、對照組B組和對照組C組，在治療前，癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。晚上睡前由受試者用手將藥栓送入陰道深部，每日1次，連用6天為一療程。治療期間以及治療后均以癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查為判定的指標(biāo)。
療效判斷如下治愈癥狀完全消失，實(shí)驗(yàn)室檢查陰性。
有效癥狀完全消失，但實(shí)驗(yàn)室檢查陽性或癥狀明顯緩解，實(shí)驗(yàn)室檢查陰性。
無效癥狀無改善，實(shí)驗(yàn)室檢查陽性。
統(tǒng)計(jì)分析試驗(yàn)組和對照組的臨床療效、總療效用Ridit分析進(jìn)行比較，用SAS6.12軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
治療結(jié)果如下表1所示。
表1

從表1可以看出，在治療滴蟲性陰道炎方面，對照B組在痊愈率和總有效率明顯高于對照組C組，而對照組C組中替硝唑的量與對照B組中普羅雌烯+替硝唑的量相等，說明普羅雌烯和替硝唑在制成復(fù)方制劑后，在治療滴蟲性陰道炎方面具有協(xié)同作用，而試驗(yàn)組A組在痊愈率和總有效率明顯高于對照組B組，表明了采用包合技術(shù)的有效影響，同時(shí)活性成分的協(xié)同作用依然存在。
60例細(xì)菌性陰道炎患者，其中試驗(yàn)組A組20例，對照組B組20例，對照組C組20例，治療結(jié)果如下表2。
表2

從表2可以看出，在治療細(xì)菌陰道炎方面，對照B組在痊愈率和總有效率明顯高于對照組C組，而對照組C組中替硝唑的量與對照B組中普羅雌烯+替硝唑的量相等，說明普羅雌烯和替硝唑在制成復(fù)方制劑后，在治療細(xì)菌性陰道炎方面也具有協(xié)同作用，而試驗(yàn)組A組在痊愈率和總有效率明顯高于對照組B組，表明了采用包合技術(shù)的有效影響，同時(shí)活性成分的協(xié)同作用也依然存在。
在試驗(yàn)組患者中，無一例患者發(fā)現(xiàn)有異常的過敏反應(yīng)，也無局部刺激和紅腫現(xiàn)象；在對照組B組中，有1例患者有輕微的紅腫現(xiàn)象；而在對照組C組中，有4例患者有消化道反應(yīng)，同時(shí)有1例伴隨有局部過敏反應(yīng)。
綜合上述現(xiàn)象表明普羅雌烯和替硝唑組合制成復(fù)方在治療細(xì)菌性陰道炎和細(xì)菌陰道炎方面有協(xié)同作用，減少了不良反應(yīng)。
權(quán)利要求
1.一種用于治療陰道疾病的藥物組合物，其含有普羅雌烯和替硝唑作為活性成分，普羅雌烯和替硝唑的重量比為1∶1～1∶4。
2.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中普羅雌烯和替硝唑的重量比為1∶2～1∶3。
3.權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中普羅雌烯和替硝唑的重量比為1∶3。
4.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中普羅雌烯的日劑量為6～10mg，替硝唑的日劑量為10～60mg。
5.權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中普羅雌烯的日劑量為8～10mg。
6.權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中普羅雌烯的日劑量為10mg。
7.權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中替硝唑的日劑量為20～40mg。
8.權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中替硝唑的日劑量為30mg。
9.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其還含有包合物主體材料。
10.權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述的包合物主體材料是環(huán)糊精和/或其衍生物，選自β-環(huán)糊精、甲基β-環(huán)糊精、羥丙基β-環(huán)糊精、羥乙基β-環(huán)糊精、聚環(huán)糊精、乙基β-環(huán)糊精和支化環(huán)糊精。
11.權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其中普羅雌烯和替硝唑的混合物與環(huán)糊精和/或其衍生物的重量比為2.5∶1～1∶1。
12.權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中普羅雌烯和替硝唑的混合物與環(huán)糊精和/或其衍生物的重量比為2∶1。
13.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其制備成陰道內(nèi)給藥的劑型。
14.權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中所述陰道內(nèi)給藥的劑型為栓劑、膠囊、片劑或乳膏。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，具體涉及一種用于治療陰道疾病的藥物組合物，其含有普羅雌烯和替硝唑作為活性成分，普羅雌烯和替硝唑的重量比為1∶1～1∶4，優(yōu)選為1∶2～1∶3，最優(yōu)選為1∶3。其中普羅雌烯的日劑量為6～10mg，優(yōu)選為8～10mg，最優(yōu)選為10mg；替硝唑的日劑量為10～60mg，優(yōu)選為20～40mg，最優(yōu)選為30mg。本發(fā)明的藥物組合物可以制備成陰道內(nèi)給藥的劑型，例如栓劑、膠囊、片劑和乳膏等。
文檔編號A61P15/00GK1857275SQ200610072090
公開日2006年11月8日 申請日期2006年4月10日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月10日
發(fā)明者楊軍 申請人:楊軍