一種魯拉西酮藥物組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種魯拉西酮藥物組合物，含有魯拉西酮或其酸加成鹽和環(huán)糊精，其中魯拉西酮或其酸加成鹽與環(huán)糊精的摩爾比為1:1~2。本發(fā)明提供的魯拉西酮藥物組合物制備成口服固體制劑，不需對原料粒徑進行苛刻限制，避免原料浪費，制備成注射用無菌粉末，能使魯拉西酮良好溶解，避免加入有機溶劑。
【專利說明】一種魯拉西酮藥物組合物及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種抗精神疾病藥物的制劑組合物及其制備方法，具體涉及一種魯拉 西酮的制劑組合物及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸魯拉西酮，化學名稱：（3aR，4S，7R，7aS) -2- {(1R，2R) -2- [4- (1，2-苯并異噻 唑-3-基）哌嗪-1-基甲基]環(huán)己基甲基}六氫-4, 7-亞甲基-2H-異吲哚-1，3-二酮鹽 酸鹽。
[0003] 本品是一種非典型抗精神病藥物，2010年10月美國FDA批準日本住友制藥公司的 鹽酸魯拉西酮片劑上市，商品名為Latuda，適用于精神分裂癥患者的治療，魯拉西酮的作用 機制尚未明確。已有人提出，魯拉西酮在精神分裂癥中的有效性是通過對中樞2型多巴胺 (D2)和2型5羥色胺（5HT2A)受體的聯(lián)合拮抗而介導的，對精神病患者的陽性和陰性癥狀 均具有顯著療效，另外魯拉西酮還可以改善認知功能。推薦起始劑量為40mg/d，有效劑量范 圍為4(Tl20mg/d，最大推薦劑量為80mg/d ;魯拉西酮應與食物同時服用。魯拉西酮較少引 起體重增加，不引起葡萄糖、脂質(zhì)（類脂）、ECG和QT間期改變。
[0004] 為了發(fā)揮以速效、起效時間短、持續(xù)性為特征的所期望的魯拉西酮的藥效，該制 劑期待具有速釋性?？诜苿┑慕o藥，特別是固體制劑，常常被認為是最常用的并且在許 多疾病的治療中優(yōu)選使用。但是，由于魯拉西酮是難溶性藥物，在許多處方制劑條件下 無法獲得充分的速釋性。目前主要有以下幾種解決方法，一種是制成含有預糊化淀粉， 水溶性賦形劑和水溶性聚合物粘合劑的制劑，并對魯拉西酮的平均粒徑限制為0. 1-8 μ m (CN200680018223. 4及分案CN201010564784. 2);第二種制劑包括魯拉西酮、纖維素衍生 物和糖醇。制備的魯拉西酮片劑不但具有良好的釋放性能，而且還具有良好的機械性能 (CN201210206844. 2);或在此基礎(chǔ)上加入表面活性劑（CN 201210206877. 7)，減小魯拉西 酮藥物組合物表面與水的接觸角，更有利于藥物釋放，其中魯拉西酮的平均粒徑均限制為 0. 1-8 μ m ;第三種制劑含有魯拉西酮與分散載體的微粉化顆粒、微晶纖維素和水溶性聚合 物粘合劑，該方法首先將魯拉西酮與分散載體混合后，采用研磨及粉碎的方法分散形成微 粉化顆粒，然后加入微晶纖維素后采用粘合劑粒化，其中魯拉西酮與分散載體的微粉化顆 粒的平均粒徑為0. 1_12μπι;第四種制劑是魯拉西酮口崩片，同樣魯拉西酮與水溶性填充 劑混合后微粉化處理，粒徑為〇. 1-10 μ m。
[0005] CN200680018223. 4及分案CN201010564784. 2 :本發(fā)明涉及一種口服給藥制劑，該 制劑含有：預糊化淀粉，鹽酸魯拉西酮作為活性成分，水溶性賦形劑，水溶性聚合物粘合劑， 所述制劑具有恒定的溶出特性，即使其活性成分的含量發(fā)生變化時也是如此。魯拉西酮 10-160mg含量20-45%重量，預糊化淀粉的混合量為10-50%。其分案進一步對魯拉西酮的 平均粒徑進行了限制為0. 1-8 μ m ;和水溶性賦形劑的量進行了限定為30-80%。
[0006] CN201210206844. 2 :本發(fā)明公開了魯拉西酮片和制備方法。魯拉西酮片劑，其包 括：魯拉西酮、纖維素衍生物和糖醇。制備的魯拉西酮的制劑特別是片劑不但具有良好的釋 放性能，而且還具有良好的機械性能。
[0007] CN201210206877. 7 :本發(fā)明公開了魯拉西酮的藥物組合物和制備方法。該魯拉西 酮藥物組合物，其包括：魯拉西酮、糖醇、崩解劑、粘合劑、和表面活性劑，以及任選的水不溶 性填充劑。本發(fā)明魯拉西酮藥物組合物，其表面與水的接觸角不大于95度。本發(fā)明魯拉西 酮的制劑特別是片劑不但具有良好的釋放性能，而且還具有良好的機械性能。本發(fā)明在CN 201210206844. 2基礎(chǔ)上加入表面活性劑，這樣減小了魯拉西酮藥物組合物表面與水的接觸 角。
[0008] 以上口服制劑的給藥，特別是固體制劑，常常被認為是最常用的并且在許多疾病 的治療中優(yōu)選使用。但是，精神分裂癥患者或老年性癡呆患者各自有廣泛的癥狀，因此，有 時僅僅通過口服固體制劑來治療這樣的患者并不足夠，例如，對于急性發(fā)作期的精神分裂 患者，拒絕給藥的患者，吞咽能力差的老年人，以及具有吞咽困難的患者。另外，此技術(shù)均采 用濕法制粒(或流化床制粒）壓片，包衣工藝，工藝繁瑣，成本較高。
[0009] CN201210519854. 1 :本發(fā)明公開了一種含有鹽酸魯拉西酮的制劑及其制備方法。 該制劑含有鹽酸魯拉西酮與分散載體的微粉化顆粒、微晶纖維素和水溶性聚合物粘合劑， 更具體地，本發(fā)明涉及口服制劑，特別是片劑，該制劑具有較快的溶出特性，并具有相同的 活性成分溶出特性，即使其活性成分的含量在一定范圍內(nèi)發(fā)生變化時也是如此，其中魯拉 西酮與分散載體的微粉化顆粒的平均粒徑為〇. 1-12 μ m。
[0010] CN201210589694.8 :本發(fā)明公開了鹽酸魯拉西酮口崩片制劑及其制備方法。本發(fā) 明所述口崩片各組分及其質(zhì)量百分比為：鹽酸魯拉西酮5%-60%、填充劑25%-80%、崩解劑 5%-20%、潤濕劑0. 02%-0. 15%、矯味劑0. 2%-5%、潤滑劑0. 5%-2%，其中魯拉西酮與水溶性填 充劑混合后微粉化處理，粒徑為〇. 1-10 μ m。 toon] 可以看出，以上技術(shù)方案均有一共同特征，即必須將原料微粉化后再制成制劑，以 加快藥物的釋放。原料微粉化，目前生產(chǎn)中主要采用物理粉碎法，如機械粉碎法和氣流粉碎 法，這些方法是通過物理研磨粉碎物料，研磨過程物料損失大，收率低，研磨介質(zhì)與物料長 期接觸還有可能造成污染，摩擦生熱破壞熱敏性藥物的藥性，此外微粉化過程還增加能耗， 延長制備周期，降低生產(chǎn)效率。
[0012] 另外，針對急性發(fā)作期的精神分裂患者，拒絕服藥的患者或老年患者的給藥，還設(shè) 計了液體形式的口服制劑或者注射制劑，主要針對急性發(fā)作期的精神分裂患者，拒絕服藥 的患者或老年患者的給藥，如加入至少一種選自芐醇、N，N-二甲基乙酰胺、乳酸、無水乙醇 和丙二醇的物質(zhì)而使魯拉西酮增溶的溶液型制劑（CN200680021027. 2);還有一種包括魯拉 西酮、多羥基醇和水的液體制劑（CN201210205833. 2)。
[0013] CN200680021027. 2 :本發(fā)明涉及一種溶液型制劑，其含有魯拉西酮游離形式或其 可藥用酸加成鹽作為活性成分，其中通過加入至少一種選自芐醇、N，N-二甲基乙酰胺、乳 酸、無水乙醇和丙二醇的物質(zhì)而使活性成分增溶。
[0014] CN201210205833. 2 :本發(fā)明公開了一種魯拉西酮藥物組合物和制法。組合物包括： 魯拉西酮、多羥基醇和水。制備方法包括將魯拉西酮溶解在適量的多羥基醇中，加入水，力口 入任選的其它添加劑，補加多羥基醇至處方全量，任選地對所得液體組合物進行滅菌或除 菌，密封包裝，即得。本發(fā)明魯拉西酮藥物組合物適合老年患者和服藥不配合的患者。
[0015] 如果難溶的魯拉西酮的游離形式或其酸加成鹽能夠被制備成溶液型制劑，它可以 在廣泛的制劑領(lǐng)域應用，包括胃腸外制劑（如注射劑），或口服液體制劑，并且可以提供多 種方便且有效的治療更多患者的方法。但是，既然魯拉西酮或其游離形式在水中溶解度不 到幾個微克/毫升，迄今很難制備出含有高濃度魯拉西酮或其游離形式的水溶液型制劑， 也未研究出水中增溶魯拉西酮和其游離形式的方法。以上兩種發(fā)明主要是采用加入有機溶 劑進行增溶，潛在的問題是，有機溶劑可能對患者造成傷害，產(chǎn)生例如局部刺激、溶血、神經(jīng) 毒性等，因此，溶液中有機溶劑的種類、劑量或含量受到限制。另外在生產(chǎn)安全方面存在重 大隱患，對生產(chǎn)過程中的操作人員的健康也造成危害，所以生產(chǎn)過程中應盡量避免使用。
[0016] 綜上，現(xiàn)有技術(shù)中缺少一種方案，能在不限定原料粒徑的基礎(chǔ)上，提供一種增加難 溶性藥物魯拉西酮溶解度，提高魯拉西酮的溶出速度的魯拉西酮藥物組合物。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 本發(fā)明基于現(xiàn)有技術(shù)的上述缺點，提供了一種含有魯拉西酮包合物的藥物組合物 及其制備方法，本發(fā)明無需控制原料粒徑，不需要原料微粉化，原料損失小，制備的魯拉西 酮組合物，釋放快，質(zhì)量及穩(wěn)定性良好。
[0018] 本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的：本發(fā)明提供一種魯拉西酮藥物組合物，其特征在于 含有魯拉西酮或其酸加成鹽和環(huán)糊精，其中魯拉西酮或其酸加成鹽與環(huán)糊精的摩爾比為 1:1?2。
[0019] 在一種優(yōu)選方案中，本發(fā)明提供的魯拉西酮藥物組合物，其特征在于由魯拉西酮 或其酸加成鹽、環(huán)糊精、填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑組成，其中魯拉西酮或其酸加成鹽 占組合物中比例2(Γ30%，環(huán)糊精的比例5(Γ70%，填充劑的比例1(Γ25%，崩解劑的比例1?4%， 粘合劑的比例1~4%，潤滑劑的比例〈1%。
[0020] 進一步優(yōu)選的，上述魯拉西酮藥物組合物中，魯拉西酮或其酸加成鹽占組合物中 比例20%，環(huán)糊精的比例50%，填充劑的比例25%，崩解劑的比例1%，粘合劑片劑中1%，潤滑劑 0· 5%。
[0021] 一種更為優(yōu)選的方案為，本發(fā)明的一種魯拉西酮藥物組合物，其特征在于含有魯 拉西酮或其酸加成鹽和環(huán)糊精，其中魯拉西酮或其酸加成鹽與環(huán)糊精的摩爾比為1:1~2,所 述組合物由魯拉西酮或其酸加成鹽、環(huán)糊精、填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑組成，其中魯 拉西酮或其酸加成鹽占組合物中比例20%，環(huán)糊精的比例51. 8%，填充劑的比例25. 7%，崩解 劑的比例1%，粘合劑片劑中1%，潤滑劑0. 5%，其中魯拉西酮或其酸加成鹽為鹽酸魯拉西酮， 環(huán)糊精為羥丙基-β -環(huán)糊精，填充劑為淀粉，崩解劑為交聯(lián)聚維酮，粘合劑為羥丙甲基纖 維素，潤滑劑為硬脂酸鎂。
[0022] 以上魯拉西酮藥物組合物用于口服給藥。
[0023] 上述魯拉西酮藥物組合物還可以進行包衣，采用歐巴代II進行薄膜包衣，包衣增 重為片芯重量的約2%。
[0024] 在另一種優(yōu)選方案中，本發(fā)明提供的魯拉西酮藥物組合物，其特征在于由魯拉 西酮或其酸加成鹽、環(huán)糊精和填充劑組成，其中魯拉西酮或其酸加成鹽占組合物中比例 20?30%，環(huán)糊精30?60%，填充劑的比例25?45%。
[0025] 該魯拉西酮藥物組合物用于注射給藥。
[0026] 本發(fā)明提供的魯拉西酮藥物組合物中，所述魯拉西酮酸加成鹽選用魯拉西酮鹽酸 鹽、硫酸鹽、蘋果酸鹽、草酸鹽或酒石酸鹽中的一種，優(yōu)選魯拉西酮鹽酸鹽。
[0027] 所述的環(huán)糊精選用α -環(huán)糊精、β -環(huán)糊精、Y -環(huán)糊精、羥丙基-β -環(huán)糊精、磺丁 基醚-β -環(huán)糊精中任一種或兩種以上的混合物，優(yōu)選β -環(huán)糊精或羥丙基-β -環(huán)糊精。
[0028] 所述的填充劑選用淀粉、蔗糖、糊精、甘露醇、乳糖、微晶纖維素中任一種或兩種以 上的混合物。優(yōu)選甘露醇或乳糖。
[0029] 所述的崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維 素鈉、低取代羥丙基甲基纖維素和干淀粉中的一種或多種，優(yōu)選交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉 或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
[0030] 所述粘合劑選用淀粉漿、羥丙甲纖維素、聚維酮和糖漿中的任一種或兩種以上的 混合物，優(yōu)選羥丙甲纖維素或聚維酮。
[0031] 所述潤滑劑選用硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚 乙二醇6000、聚乙二醇4000、十二烷基硫酸鈉、富馬酸硬脂酸鈉中的任一種或兩種以上的 混合物，優(yōu)選硬脂酸鎂。
[0032] 以上各組分百分比例為重量百分比例。
[0033] 本發(fā)明提供的魯拉西酮藥物組合物，其具體制備方法有兩種方案： 制備方法一包含如下步驟： 1)魯拉西酮環(huán)糊精包合物制備：稱取環(huán)糊精至水中攪拌溶解，稱取魯拉西酮或其酸加 成鹽至乙醇中攪拌溶解，將乙醇溶液加入環(huán)糊精水溶液中，繼續(xù)攪拌至溶液澄清，噴霧干燥 即得魯拉西酮環(huán)糊精包合物。
[0034] 2)流化床制粒：將步驟1)所得魯拉西酮包合物與填充劑、崩解劑加入流化床中， 混合均勾后，加入粘合劑制粒。
[0035] 3)混合：將顆粒中加入潤滑劑，混合均勻。
[0036] 4)壓片：將上述混合物壓制成片劑。
[0037] 以上制備方法一制得的為用于口服的魯拉西酮藥物組合物。
[0038] 制備方法二包含如下步驟： 1)魯拉西酮環(huán)糊精包合物溶液的制備：稱取環(huán)糊精至水中攪拌溶解，稱取魯拉西酮或 其酸加成鹽至乙醇中攪拌溶解，將乙醇溶液加入環(huán)糊精水溶液中，繼續(xù)攪拌至溶液澄清，力口 入填充劑，攪拌至全部溶解，即得魯拉西酮環(huán)糊精包合物溶液。
[0039] 2)冷凍干燥：將步驟1)所得溶液過濾除菌，灌裝入西林瓶進行冷凍干燥，密封，即 得魯拉西酮藥物組合物。
[0040] 以上制備方法二制得的為用于注射的魯拉西酮藥物組合物。
[0041] 本發(fā)明提供的魯拉西酮藥物組合物制備成口服固體制劑，不需對原料粒徑進行苛 刻限制，避免原料浪費，且省去研磨過篩等工藝步驟，提高生產(chǎn)效率，另外，本發(fā)明藥物組合 物制備成注射用無菌粉末，能使魯拉西酮良好溶解，避免加入有機溶劑，減少對人體的毒 害。經(jīng)試驗驗證，穩(wěn)定性明顯優(yōu)于上市產(chǎn)品。

【具體實施方式】
[0042] 以下實施例是對本發(fā)明的具體說明，不應對本發(fā)明的范圍構(gòu)成限制。
[0043] 實施例1 組成： 鹽酸魯拉西酮 40 g 羥丙基-β-環(huán)糊精 86 g 乳糖 27. 5 g 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 3.5g 羥丙甲纖維素 2 g 硬脂酸鎂 1 g 制備方法：將羥丙基-β -環(huán)糊精加至水中攪拌溶解，將鹽酸魯拉西酮加入乙醇中溶 解，將乙醇溶液加入水溶液中，繼續(xù)攪拌至溶液澄清，噴霧干燥即得魯拉西酮環(huán)糊精包合 物。將魯拉西酮包合物與乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉加入流化床中，混合均勻后，加入羥丙 甲纖維素制粒。加入硬脂酸鎂，混勻，壓成1〇〇〇片。
[0044] 實施例2 組成： 鹽酸魯拉西酮 40 g 羥丙基-β-環(huán)糊精 114 g 乳糖 28. 5 g 羧甲基淀粉鈉 8 g 羥丙甲纖維素 8 g 硬脂酸鎂 1 g 制備方法：將羥丙基-β -環(huán)糊精加至水中攪拌溶解，將鹽酸魯拉西酮加入乙醇中溶 解，將乙醇溶液加入水溶液中，繼續(xù)攪拌至溶液澄清，噴霧干燥即得魯拉西酮環(huán)糊精包合 物。將魯拉西酮包合物與乳糖、羧甲基淀粉鈉加入流化床中，混合均勻后，加入羥丙甲纖維 素制粒。加入硬脂酸鎂，混勻，壓成1000片。
[0045] 實施例3 組成： 鹽酸魯拉西酮 40 g β-環(huán)糊精 128 g 甘露醇 22. 5 g 羧甲基淀粉鈉 4 g 聚維酮 4 g 硬脂酸鎂 1. 5 g 制備方法：將β-環(huán)糊精加至水中攪拌溶解，將鹽酸魯拉西酮加入乙醇中溶解，將乙醇 溶液加入水溶液中，繼續(xù)攪拌至溶液澄清，噴霧干燥即得魯拉西酮環(huán)糊精包合物。將魯拉西 酮包合物與甘露醇、羧甲基淀粉鈉加入流化床中，混合均勻后，加入聚維酮制粒。加入硬脂 酸鎂，混勻，壓成1000片。
[0046] 實施例4 組成： 鹽酸魯拉西酮 40 g 羥丙基-β-環(huán)糊精 103 g 淀粉 51 g 交聯(lián)聚維酮 2 g 羥丙甲基纖維素 2 g 硬脂酸鎂 1 g 制備方法：將羥丙基-β -環(huán)糊精加至水中攪拌溶解，將鹽酸魯拉西酮加入乙醇中溶 解，將乙醇溶液加入水溶液中，繼續(xù)攪拌至溶液澄清，噴霧干燥即得魯拉西酮環(huán)糊精包合 物。將魯拉西酮包合物與淀粉、交聯(lián)聚維酮加入流化床中，混合均勻后，加入羥丙甲基纖維 素制粒。加入硬脂酸鎂，混勻，壓成1000片。
[0047] 實施例5 組成： 鹽酸魯拉西酮 80 g β-環(huán)糊精 172 g 甘露醇 40 g 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 3 g 羥丙甲基纖維素 3 g 硬脂酸鎂 2 g 制備方法：將β-環(huán)糊精加至水中攪拌溶解，將鹽酸魯拉西酮加入乙醇中溶解，將乙醇 溶液加入水溶液中，繼續(xù)攪拌至溶液澄清，噴霧干燥即得魯拉西酮環(huán)糊精包合物。將魯拉西 酮包合物與甘露醇、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉加入流化床中，混合均勻后，加入羥丙甲基纖維素 制粒。加入硬脂酸鎂，混勻，壓成1000片。
[0048] 實施例6 組成： 鹽酸魯拉西酮 80 g 羥丙基-β-環(huán)糊精 132 g 甘露醇 88 g 制備方法：稱取環(huán)糊精至水中攪拌溶解，將鹽酸魯拉西酮加入乙醇中溶解，將乙醇溶液 加入水溶液中，繼續(xù)攪拌至溶液澄清，加入甘露醇，攪拌至全部溶解，即得魯拉西酮環(huán)糊精 包合物溶液；將所得溶液過濾除菌，灌裝入西林瓶進行冷凍干燥，密封，即得魯拉西酮藥物 組合物。
[0049] 實施例7 組成： 鹽酸魯拉西酮 80 g β -環(huán)糊精 100 g 乳糖 120 g 制備方法：稱取環(huán)糊精至水中攪拌溶解，將鹽酸魯拉西酮加入乙醇中溶解，將乙醇溶液 加入水溶液中，繼續(xù)攪拌至溶液澄清，加入乳糖，攪拌至全部溶解，即得魯拉西酮環(huán)糊精包 合物溶液；將所得溶液過濾除菌，灌裝入西林瓶進行冷凍干燥，密封，即得魯拉西酮藥物組 合物。
[0050] 對比例 1 (CN201210206877. 7 實施例 7) 組成： 鹽酸魯拉西酮 40 g 甘露醇 60 g 玉米淀粉 45. 5 g 羧甲基淀粉鈉 3 g 羥丙甲基纖維素 3.5g 吐溫65 4 g 硬脂酸鎂 4 g 制備方法：鹽酸魯拉西酮平均粒徑〇. 1飛μ m (1)制備含羥丙甲基纖維素和吐溫65的溶液：取水適量，向其中加入處方量的羥丙甲 基纖維素和吐溫65,羥丙甲基纖維素的濃度5%，吐溫65的濃度5. 71%。
[0051] (2)制粒：將魯拉西酮(預先粉碎至粒徑0. 2-5um)、甘露醇和淀粉(粉碎并過80目 篩)、崩解劑(粉碎并過1〇〇目篩)，裝入高速攪拌造粒機中進行充分攪拌；然后添加步驟（1) 的粘合劑溶液，進行高速攪拌造粒。將得到的顆粒進行整粒、干燥；向所得的顆粒粉末中加 入潤滑劑，混合，得到用于的壓片顆粒。
[0052] (3)壓片：將片劑的硬度均控制在5-6kgf (即49?59牛）的范圍內(nèi)，制成1000片。
[0053] 對比例2 與對比例1組成及制備方法相同，區(qū)別在于原料未進行微粉化，進行了簡單的粉碎，平 均粒徑50 μ m。
[0054] 對比例 3 (CN201010564784. 2 實施例 2) 組成： 鹽酸魯拉西酮40 g 甘露醇 72 g 部分預糊化淀粉 40 g 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 2 g 羥丙甲基纖維素 4 g 硬脂酸鎂 2 g 制備方法：鹽酸魯拉西酮平均粒徑〇. Γ8 μ m。采用流化床制粒，將魯拉西酮與甘露醇 等輔料混合均勻后，將配成一定濃度的粘合劑溶液噴入流化床中制粒并干燥后，再加入外 加崩解劑和潤滑劑充分混勻，壓成1000片。
[0055] 對比例4 與對比實施例3組成及制備方法相同，區(qū)別在于原料未進行微粉化，進行了簡單的粉 碎，平均粒徑50 μ m。
[0056] 對比例 5 (CN201210519854. 1 實施例 1) 組成： 鹽酸魯拉西酮 120 g 甘露醇 120 g 微晶纖維素 195 g 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉24 g 羥丙甲纖維素 6.9 g 二氧化硅 9 g 硬脂酸鎂 9 g 制備方法： 1)將原輔料過40目篩備用。
[0057] 2)稱取處方量鹽酸魯拉西酮與甘露醇，混勻后粉碎，魯拉西酮與分散載體的微粉 化顆粒的平均粒徑為0. 1-12 μ m。
[0058] 3)在上述顆粒中加入微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混勻后，加入5%羥丙甲纖 維素溶液軟材，14目制粒，55°C干燥至失重廣3%，14目整粒。
[0059] 4)加入二氧化硅、硬脂酸鎂混合均勻。
[0060] 5)壓成 1000 片。
[0061] 通過下面的試驗考察本發(fā)明所述魯拉西酮藥物組合物的質(zhì)量。
[0062] 實施例8溶出度 對實施例1-5樣品、對比例1-5樣品及上市產(chǎn)品進行溶出度測定：照溶出度測定法（中 國藥典2010年版二部附錄X C第二法)，以pH3.8 Mcllvaine緩沖溶液900ml為溶出介 質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)20分鐘取樣，采用高效液相色譜法測定。色譜條件： 用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以0. Olmol/L庚烷磺酸鈉(用磷酸調(diào)PH值至3. 0):乙腈 (90:10)為流動相4，以乙腈為流動相^以4:8=66:34為流動相，流速為1.21111/1^11，檢測波 長為230nm，色譜柱溫度為40°C。溶出度結(jié)果見表1。
[0063] 表1溶出度結(jié)果

【權(quán)利要求】
1. 一種魯拉西酮藥物組合物，其特征在于含有魯拉西酮或其酸加成鹽和環(huán)糊精，其中 魯拉西酮或其酸加成鹽與環(huán)糊精的摩爾比為1:1~2。
2. 如權(quán)利要求1所述的魯拉西酮藥物組合物，其特征在于由魯拉西酮或其酸加成 鹽、環(huán)糊精、填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑組成，其中魯拉西酮或其酸加成鹽的比例為 2(Γ30%，環(huán)糊精的比例為5(Γ70%，填充劑的比例為1(Γ25%，崩解劑的比例為廣4%，粘合劑的 比例為1~4%，潤滑劑的比例為〈1%。
3. 如權(quán)利要求2所述的魯拉西酮藥物組合物，其特征在于魯拉西酮或其酸加成鹽的比 例為20%，環(huán)糊精的比例為50%，填充劑的比例為25%，崩解劑的比例為1%，粘合劑的比例為 1%，潤滑劑的比例為〇. 5%。
4. 如權(quán)利要求1所述的魯拉西酮藥物組合物，其特征在于由魯拉西酮或其酸加成 鹽、環(huán)糊精和填充劑組成，其中魯拉西酮或其酸加成鹽占組合物中比例2(Γ30%，環(huán)糊精 30?60%，填充劑的比例25?45%。
5. 如權(quán)利要求1-4中任一項所述的魯拉西酮藥物組合物，其特征在于所述魯拉西酮酸 加成鹽選用魯拉西酮鹽酸鹽、硫酸鹽、蘋果酸鹽、草酸鹽或酒石酸鹽中的一種，優(yōu)選魯拉西 酮鹽酸鹽。
6. 如權(quán)利要求1-4中任一項所述的魯拉西酮藥物組合物，其特征在于所述的環(huán)糊精選 用α -環(huán)糊精、β -環(huán)糊精、Υ -環(huán)糊精、羥丙基-β -環(huán)糊精、磺丁基醚-β -環(huán)糊精中任一 種或兩種以上的混合物，優(yōu)選β -環(huán)糊精或羥丙基-β -環(huán)糊精。
7. 如權(quán)利要求1-4中任一項所述的魯拉西酮藥物組合物，其特征在于所述填充劑選用 淀粉、蔗糖、糊精、甘露醇、乳糖、微晶纖維素中任一種或兩種以上的混合物，優(yōu)選甘露醇或 乳糖。
8. 如權(quán)利要求1-4中任一項所述的魯拉西酮藥物組合物，其特征在于所述的崩解劑選 自交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基甲基 纖維素和干淀粉中的一種或多種，優(yōu)選交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
9. 如權(quán)利要求1-4中任一項所述的魯拉西酮藥物組合物，其特征在于所述粘合劑選用 淀粉漿、羥丙甲纖維素、聚維酮和糖漿中的任一種或兩種以上的混合物，優(yōu)選羥丙甲纖維素 或聚維酮。
10. 如權(quán)利要求1-4中任一項所述的魯拉西酮藥物組合物，其特征在于所述潤滑劑選 用硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇6000、聚乙二醇 4000、十二烷基硫酸鈉、富馬酸硬脂酸鈉中的任一種或兩種以上的混合物，優(yōu)選硬脂酸鎂。
【文檔編號】A61K31/496GK104248769SQ201310252726
【公開日】2014年12月31日 申請日期:2013年6月25日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月25日
【發(fā)明者】劉峰, 樊俊紅, 耿佳, 楊漢煜, 鄭利剛, 郭文敏, 王旭亮, 王丙林, 容彥華, 安印華, 白曉雪, 張琪 申請人:石藥集團中奇制藥技術(shù)（石家莊）有限公司