專利名稱：甘草次酸－30－酰胺類衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬擬腎上腺皮質(zhì)激素類藥物領(lǐng)域，涉及了具有抗炎、抗過(guò)敏、保肝和抗病毒的甘草次酸-30-酰胺類衍生物，及其制備方法和含有它們的藥物制劑。
背景技術(shù)：
豆科植物甘草(GLycyrrhiza)是一味重要的傳統(tǒng)中藥，《傷寒論》的110個(gè)處方中有74個(gè)處方用它。中醫(yī)理論認(rèn)為甘草性平味甘，具有和中緩急、潤(rùn)肺、解毒、祛痰、止咳、通經(jīng)脈、利氣血、調(diào)和諸藥等功效，為臨床廣泛應(yīng)用。甘草次酸(glycyrrhetic acid，GTA)是豆科植物甘草的活性物質(zhì)甘草酸(glycyrrhizic acid，GA)去糖苷基后的產(chǎn)物，甘草酸在體內(nèi)也是轉(zhuǎn)變?yōu)楦什荽嗡岫l(fā)揮作用。因此，可以說(shuō)甘草類中的活性成分甘草酸及甘草次酸在我國(guó)的應(yīng)用歷史已經(jīng)超過(guò)2000年，具有良好的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)。
現(xiàn)代研究表明甘草次酸具有抗炎、抗?jié)?、抗病?肝炎病毒、艾滋病毒等)、降血脂、防治腫瘤、促進(jìn)胰島素吸收等多方面作用。甘草酸和甘草次酸在臨床上常用作抗炎、鎮(zhèn)痛和抗過(guò)敏、抗?jié)?、抗病毒、提高機(jī)體免疫力、保肝等諸多方面治療。詳細(xì)論述參見(jiàn)“甘草次酸及其衍生物藥理作用研究進(jìn)展.”中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，1997，13(2)111～114?！案什荽嗡峒捌溲苌锝陙?lái)研究狀況”農(nóng)墾醫(yī)學(xué)，2004，26(4)304。“甘草次酸及其衍生物的研究現(xiàn)狀和展望”中醫(yī)藥學(xué)報(bào)1998，1，23。
目前，甘草酸類的注射制劑大量應(yīng)用于肝炎的治療，甘草次酸衍生物的鋁鹽曾在歐洲和我國(guó)作為抗胃潰瘍治療藥物，甘草次酸注射劑作為擬腎上腺皮質(zhì)激素及促腎上腺，可代替去氧皮質(zhì)酮用于阿狄森病的治療。甘草次酸作用廣泛，臨床基礎(chǔ)很好是衍生物改造的良好的先導(dǎo)化合物。
但是，由于甘草次酸的結(jié)構(gòu)與腎上腺皮質(zhì)激素有一定的類似之處，臨床上大量使用時(shí)常伴有激素類藥物的副作用，如類醛固酮增多癥等，可以引起鈉潴留、鉀排泄量增加，從而導(dǎo)致水腫、高血壓、低血鉀等一系列的副作用。詳細(xì)論述參見(jiàn)梁慶，甘草酸引起的假醛固酮過(guò)多癥.中草藥通訊，1979，645～46。Wu P，Zhang Y，Liu Y.Effects ofglycyrrhizin on production of vascular aldosterone and corticosterone.Horm-Res，1999，51(4)189～192.的報(bào)道。另外甘草次酸還有明顯理化性質(zhì)和結(jié)構(gòu)上的不足，導(dǎo)致溶解性差，吸收差，給藥物制劑及治療上帶來(lái)不便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是在克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)和不足，尋找活性更好，理化性質(zhì)更適合制劑的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供了具有通式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供了包含通式I系列化合物或其藥理上可接受的鹽作為有效成分的在腎上腺皮質(zhì)激素替代中的應(yīng)用，如抗炎、抗過(guò)敏等等，還可以作為保肝和抗病毒等藥物方面的應(yīng)用。
本發(fā)明的還一個(gè)目的是提供了包含通式I系列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑組成的藥物制劑。
現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對(duì)本發(fā)明逐一加以描述1、本專利所涉及的化合物
R1為鹵素、-OH、-OR1’、-OCOR1’、-OCOCH2CH2COOH、-OCOCH2CH2COOR1’、-NH2、-NHR1’、-N(R1’)2、-NHCOR1’、-O(CH2)1-3COOH，-O(CH2)1-3COOR1’；其中R1’為C1-C5烷基；R2為①-H；②-CH2R2’；R2’為鹵素、羥基、腈基、羧基、C1-C8烷氧基、C1-C5烷基或鹵素取代的C1-C5烷基；③苯基，被鹵素、羥基、腈基、羧基、氨基、硝基、C1-C8烷氧基、C1-C8?；鶈稳〈蚨嗳〈谋交?；④被硫、氧、氮雜原子取代的五元、六元雜環(huán)，或含鹵素，羥基，腈基，羧基，氨基，硝基，C1-C8烷氧基，C1-C8?；鶈稳〈蚨嗳〈奈逶⒘s環(huán)；X為CH2或C＝O；18位的氫可以是R或S立體異構(gòu)。
具有代表性的化合物有


2、新型衍生物的合成方法2.1母核部分的合成方法母核部分的改造主要包括11位的酮的還原，3位羥基的改造，和30位羧基的改造。

2.2側(cè)鏈的合成方法

其中，R’代表了權(quán)利要求中的相應(yīng)位置上的各種取代基。Y1、Y2、Y3代表了C、O、N、S，或它們的組合。
2.3生成目標(biāo)化合物 其中，R3為-Cl或-OCH2CH3。R2如權(quán)利要求所定義的相應(yīng)的化合物；X為CH2或C＝O。
2.4部分目標(biāo)化合物的衍生物
其中，R’代表了權(quán)利要求中的相應(yīng)位置上的各種取代基；R2如權(quán)利要求所定義的相應(yīng)的化合物。X為CH2或C＝O3、本發(fā)明所述包含的系列化合物(I)或其藥理上可接受的鹽。根據(jù)不同衍生物可以含有羧基或胺基，羧基可與堿性物質(zhì)(如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽)反應(yīng)，它們包括，但不限于氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈣，碳酸鈉等形成藥學(xué)上可接受的鹽，如相應(yīng)的鈉鹽，鉀鹽或鈣鹽等等。也可采用無(wú)毒的有機(jī)堿如甲胺、三乙胺、葡甲胺等生成鹽；胺基可以與各種無(wú)機(jī)酸(如，鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸等，但不僅限于此)或有機(jī)酸(甲酸、乙酸、檸檬酸、草酸、富馬酸、馬來(lái)酸、氨基酸等等，但不僅限于此)生成鹽。這些衍生物或其鹽都可以作為有效成分在腎上腺皮質(zhì)激素替代藥物中應(yīng)用，如抗炎、抗過(guò)敏等等，還可以作為保肝和抗病毒等藥物方面的應(yīng)用。
4、本發(fā)明所述包含的系列化合物(I)或其藥理上可接受的鹽，可以以一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑制備成各種藥物組合物，包括各種固體口服制劑、液體口服制劑、注射劑等。
當(dāng)口服給藥時(shí)，組合物可配制成片劑、分散片、糖衣劑、顆粒劑、干粉劑、溶液劑或膠囊。為制備口服藥物組合物可采用乳糖或淀粉做載體，明膠，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等是合適的結(jié)合劑或成顆劑。作為崩解劑可選用淀粉或微晶纖維素，常以滑石粉，膠體硅膠，硬脂酸甘油酯，硬脂酸鈣或鎂等作為合適的抗粘合劑和潤(rùn)滑劑。例如，可通過(guò)壓制濕顆粒來(lái)制備片劑。活性成分與載體以及選擇性的與一份崩解添加劑組成混合物，該混合物與粘合劑的含水溶液，醇性或含水醇性溶液在合適的設(shè)備中進(jìn)行顆粒化，干燥顆粒隨后加入其它的崩解劑，潤(rùn)滑劑和抗粘劑將此混合物壓片。
本發(fā)明的系列化合物還可以注射劑形式給藥，雖然劑量依治療對(duì)象、給藥方式、癥狀及其它因素而改變。當(dāng)非腸道給藥時(shí)，本發(fā)明的組合物被制成注射制劑。本發(fā)明的化合物在相當(dāng)寬的劑量范圍內(nèi)是有效的。例如每天服用的劑量可在每公斤體重大約0.1mg-500mg的范圍內(nèi)。在成人的治療中，劑量范圍最好是在1mg/kg--50mg/kg，一次或幾次服用。實(shí)際服用化合物的劑量應(yīng)該由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的情況來(lái)決定，這些情況包括被治療者的身體狀態(tài)，選者的給藥途徑、年齡、體重、患者對(duì)藥物的個(gè)體反應(yīng)，患者癥狀的嚴(yán)重程度等等，因此上述劑量范圍并不是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明的甘草次酸-30-酰胺類衍生物具有溶解性好，吸收度高的特點(diǎn)，給藥物制劑及治療上帶來(lái)極大的便利。
5、生物活性測(cè)定在此，為了表明目標(biāo)化合物的實(shí)用性，下面給出本發(fā)明幾個(gè)具有較高抗炎活性的典型實(shí)施例的藥理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。
儀器電子天平北京賽德利斯儀器系統(tǒng)有限公司產(chǎn)品。紫外分光光度儀島津生產(chǎn)。
動(dòng)物健康ICR種小鼠，雌雄各半，體重18～20g，由北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司提供，北京市實(shí)驗(yàn)動(dòng)物質(zhì)量合格證編號(hào)0050625。健康昆明種小鼠，雌雄兼用，體重18～20g，由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院試驗(yàn)動(dòng)物研究所繁育場(chǎng)提供，北京市實(shí)驗(yàn)動(dòng)物質(zhì)量合格證編號(hào)SCXK京2004-0001。
小鼠耳腫模型 將甘草次酸酰胺衍生物用1％的CMCNa溶液配制成2mg/mL的濃度，給藥容量為0.4mg/20g的體重，相當(dāng)于40mg/Kg，陽(yáng)性藥氫化可的松，將健康小鼠雌雄兼用，按體重隨機(jī)分組，分別為模型組、陽(yáng)性藥組、實(shí)驗(yàn)組，模型組給予相同容量的常水。根據(jù)體重灌胃給藥，給藥30min后向小鼠右耳滴加50uL的二甲苯溶液，30min后脫頸椎處死小鼠，迅速剪下小鼠雙耳，用直徑0.6cm的打孔器取下相同部位的耳片稱重，同一小鼠的腫脹耳與正常耳的比值作為腫脹的指標(biāo)。用t檢驗(yàn)法進(jìn)行生物統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。
小鼠腹膜炎模型 健康昆明種小鼠，18-22g，雌雄兼用，按體重隨機(jī)分組，每組8-10只。分別為模型組、不同結(jié)構(gòu)甘草次酸衍生物40mg/kg組；模型對(duì)照組給予同容量的常水對(duì)照。根據(jù)體重灌胃給藥，給藥40min后尾靜脈注射1％伊文思蘭0.1ml/10g體重，隨即腹腔注射0.6％醋酸，0.2ml/只，20min后動(dòng)物脫頸椎處死，用2ml生理鹽水洗滌腹腔三次，合并洗滌液，用生理鹽水稀釋至6ml后離心，上清液在590nm測(cè)定吸收值，吸收值直接作為炎性滲出的指標(biāo)。用t檢驗(yàn)法進(jìn)行生物統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。
甘草次酸酰胺衍生物的抗炎活性測(cè)試結(jié)果(n8-10)

注與模型組相比，*p＜0.05；**p＜0.01。
抗炎活性測(cè)試結(jié)果表明(見(jiàn)表)，此類甘草次酸酰胺衍生物均具有較高的抗炎活性，其中化合物口服給藥與氫化可的松強(qiáng)活性相近，表明甘草次酸酰胺衍生物與糖皮質(zhì)激素類似，具有很強(qiáng)的抗炎方面的活性。
根據(jù)文獻(xiàn)的報(bào)道，甘草次酸和甘草酸還具有鎮(zhèn)痛、抗過(guò)敏、抗?jié)?、抗病毒、保肝等方面的作用。本類結(jié)構(gòu)的是甘草次酸的30位酰胺化衍生物，具有同母核甘草次酸類似的藥理作用，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明(1)在小鼠扭體試驗(yàn)鎮(zhèn)痛模型中，DG3在40mg/kg劑量下能抑制醋酸引起的扭體次數(shù)，表明有鎮(zhèn)痛作用。
(2)在小鼠撲熱息痛肝炎模型中，DG6在100mg/kg劑量下可以降低GPT，表明有保肝作用。
(3)在小鼠感染流感模型中，DG4在100mg/kg劑量下可以降低病毒感染引起的死亡率。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說(shuō)明。
儀器與試劑 BRUKER AV400核磁共振儀(CDCl3或DMSO-d6，為內(nèi)標(biāo))、VarioEL III 0元素分析儀，MAT-212型質(zhì)譜儀，甘草次酸及其它化學(xué)試劑均為市售。
實(shí)施例111-脫氧甘草次酸的制備按文獻(xiàn)方法[CA，1984，100，68568e]制備，冰乙酸重結(jié)晶得無(wú)色針狀晶體，產(chǎn)率80.86％，m.p 329-331℃.1HNMR(400MHz，CDCL3，)δppm0.66(s，3H)，0.67(s，3H)，0.85(s，6H)，0.88(s，3H)，0.93(m，2H)，1.01(m，3H)，1.05(s，3H)，1.35(m，5H)，1.55(m，8H)，1.85(m，8H)，3.01(m，1H)，5.15(s，1H)。13CNMR(100MHz，CDCL3)δppm181.08(-C＝O)，145.23，125.08，68.25(C3)，64.59，56.87，47.38，45.32，45.22，43.85，43.52，42.51，39.82，38.25，36.25，33.72，32.83，32.22，28.79，28.37，27.97，27.72，25.30，24.75，19.89，18.78，16.87，15.78，15.41。
實(shí)施例2在裝有磁力攪拌的干燥三角瓶中，加入5mmol甘草次酸，再加入50ml二氯亞砜，室溫下攪拌反應(yīng)，微熱攪拌，TLC跟蹤原料點(diǎn)消失后，得3-氯代-甘草次酰氯，減壓回收二氯亞砜，臨用現(xiàn)制備，不需精制，直接投入下步反應(yīng)。
實(shí)施例3同法制備3-氯代-11-脫氧甘草次酰氯，臨用現(xiàn)制備，不精制，直接投入下步反應(yīng)。
實(shí)施例43-對(duì)氯苯基-5-胺甲基-異噁唑的制備在裝有磁力攪拌的三角瓶中，將3.5g(25mmol)對(duì)氯苯甲醛溶于30mL30％甲醇/水混合溶液中，加入1.74g鹽酸羥胺(25mmol)溶解，攪拌下加入1.33g(12.5mmol)碳酸鈉，待體系中停止冒氣泡后，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)完畢，加入50mL水，用100mL二氯甲烷分三次萃取，合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)脫溶劑至干，得對(duì)氯苯甲醛肟3.3g，收率85％。
在裝有磁力攪拌的三角瓶中，將1.56g(10mmol)對(duì)氯苯甲醛肟溶于40mL干燥的二氯甲烷中，加入1.7g(12mmol)N-氯代丁二酰亞胺，攪拌，全部溶解后，稍微加熱20min，加入0.56g(10mmol)炔丙胺，滴加1.2g(12mmol)三乙胺，有大量白色煙霧產(chǎn)生，加熱回流2h。硅膠柱層析分離，洗脫劑為石油醚(b.p.60-90℃)-乙酸乙酯(v∶v＝4∶1)，得產(chǎn)品(黃色固體)2.3g，收率62％。1H NMR(CDCl3，)，δ(ppm)2.8(s)，1H；4.8(s)，2H；6.5(s)，1H；7.2-7.8(m)，4H。
實(shí)施例5-16同實(shí)施例4的操作，以不同的醛替代對(duì)氯苯甲醛，可以得到系列側(cè)鏈化合物，見(jiàn)表

實(shí)施例17N[(3-對(duì)甲基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-11-脫氧甘草次酰胺將0.5mmoL11-脫氧甘草次酸(實(shí)施例1的產(chǎn)物)和0.55mmoL1-羥基苯并三氮唑(HOBt)溶解在8mL二氯甲烷和2mLDMF的混合溶液中，室溫?cái)嚢?0min，然后冰浴攪拌，將0.55mmoLN，N′-二環(huán)己基碳二酰亞胺(DCC)溶解在6mL二氯甲烷中，滴加入上述體系中，冰浴攪拌30min后，將0.75mmoL的3-對(duì)甲基苯基-5-胺甲基-異噁唑(實(shí)施例5的產(chǎn)物)溶解在6mL二氯甲烷中，滴入體系中，冰浴攪拌反應(yīng)2小時(shí)后，自然升至室溫，繼續(xù)反應(yīng)，TLC指示反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)結(jié)束后，濾掉生成的沉淀(DCU)，母液濃縮至干，加少量溶劑溶解后，柱分離(乙酸乙酯∶石油醚60～90℃ 1∶5～1∶2，V/V)梯度洗脫，得產(chǎn)物N[(3-對(duì)甲基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-11-脫氧甘草次酰胺 m.p248～250℃，白色粉末，收率63.02％。1H-NMR(400MHz DMSO-d6)δppm0.68(6H，d)，0.86～0.89(1H，m)，1.04～1.11(6H，d)，1.29(6H，m)，1.38(6H，m)，1.60～1.95(8H，m)，1.98(1H，t，18β-H)，2.35(3H，s，Ar-CH3)，2.99(1H，dt，C3-H)，4.30～4.46(2H，m)，5.18(1H，s，Δ12-H)，6.66(1H，s， )，7.30～7.70(4H，m，Ar-H)，8.24(1H，brs，-NH-).
實(shí)施例18同實(shí)施例17的操作，以甘草次酸替代11-脫氧甘草次酸，可以得到N[(3-對(duì)甲基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺，m.p249～250℃，白色粉末，收率43.39％。1H-NMR(400MHz，CDCL3，)δppm0.80～0.89(6H，m)，1.00～1.10(6H，m)，1.13～1.21(12H，m)，1.31～1.48(8H，m)，1.53～1.58(2H，m)，1.68～2.03(6H，m)，2.03～2.07(1H，t，18β-H)，2.33(s，1H，C9-H)，2.39(s，3H，Ar-CH3)，2.78～2.81(1H，d)，3.20～3.24(t，1H，C3-H)，4.59～4.66(2H，m)，5.69(s，1H，Δ12-H)，6.10(1H，brs，-NH-)，6.44(s，1H， )，7.24～7.67(4H，m，Ar-H)。
實(shí)施例19將0.5mmoL 3-氯-11-脫氧甘草次酸(實(shí)施例3的產(chǎn)物)溶解在8mL二氯甲烷和2mLDMF的混合溶液中，冰浴攪拌30min后，將0.5mmoL的3-對(duì)甲基苯基-5-胺甲基-異噁唑(實(shí)施例5的產(chǎn)物)溶解在6mL二氯甲烷中，滴入體系中，分批加入0.5mmol碳酸鉀，冰浴攪拌反應(yīng)2小時(shí)后，自然升至室溫，繼續(xù)反應(yīng)，TLC指示反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)結(jié)束后，濾掉生成的沉淀，母液濃縮至干，加少量溶劑溶解后，柱分離(乙酸乙酯∶石油醚60～90℃ 1∶5～1∶2，V/V)梯度洗脫，得產(chǎn)物N[(3-對(duì)甲氧基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-3-氯-11-脫氧甘草次酰胺 m.p240～245℃，白色粉末。1H-NMR(400MHz DMSO-d6，)δppm0.68(6H，d)，0.86～0.89(1H，m)，1.06～1.14(6H，d)，1.31(6H，m)，1.39(6H，m)，1.62～1.98(8H，m)，1.99(1H，t，18β-H)，2.36(3H，s，Ar-CH3)，3.27(1H，dt，C3-H)，4.32～4.48(2H，m)，5.20(1H，s，Δ12-H)，6.64(1H，s， )，7.32～7.72(4H，m，Ar-H)，8.26(1H，brs，-NH-)。
實(shí)施例20同實(shí)施例17的操作，以甘草次酸替代11-脫氧甘草次酸，3-對(duì)氟苯基-5-胺甲基-異噁唑替代3-對(duì)甲基苯基-5-胺甲基-異噁唑進(jìn)行反應(yīng)，得N[(3-對(duì)氟苯基-異噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺 m.p243～244℃，白色粉末。1H-NMR(400MHz DMSO-d6)δppm0.69～0.71(6H，m)，0.91(6H，t)，1.03～1.24(12H，m)，1.29～1.35(8H，m)，1.50(d，2H)，1.66～1.92(6H，m)，2.07～2.09(1H，t，18β-H)，2.32(s，1H，C9-H)，2.57～2.60(d，1H，-OH)，3.00～3.02(m，1H，C3-H)，4.45～4.50(2H，m)，5.51(s，1H，Δ12-H)，6.75(s，1H， )，7.33(t，2H，Ar-H)，7.89(t，2H，Ar-H)，8.31(t，1H，-NH-)實(shí)施例21同實(shí)施例17的操作，以甘草次酸替代11-脫氧甘草次酸，3-鄰甲氧基苯基-5-胺甲基-異噁唑替代3-對(duì)甲基苯基-5-胺甲基-異噁唑進(jìn)行反應(yīng)，得N[(3-鄰甲氧基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺 m.p278～280℃，白色粉末。1H-NMR(400MHz DMSO-d6)δppm0.68～0.71(d，6H，)，0.90～0.92(6H，m)，1.11～1.16(12H，m)，1.29～1.35(8H，m)，1.49～1.52(2H，d)，1.67～1.98(6H，m)，2.06～2.09(t，1H，18β-H)，2.57～2.61(d，1H)，2.99～3.02(m，1H，C3-H)，3.81(s，3H，-OCH3)，4.43～4.48(m，2H)，5.51(s，1H，Δ12-H)，5.58(s，1H， )，7.01～7.73(m，4H，Ar-H)，8.29～8.31(t，1H，Hz，-NH-)實(shí)施例22同實(shí)施例17的操作，以甘草次酸替代11-脫氧甘草次酸，3-對(duì)三氟甲基苯基-5-胺甲基-異噁唑替代3-對(duì)甲基苯基-5-胺甲基-異噁唑進(jìn)行反應(yīng)，得N[(3-對(duì)三氟甲基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺m.p175～176℃，白色粉末，收率62.86％1H-NMR(400MHz DMSO-d6)δppm0.70～0.71(6H，d)，0.77～0.81(1H，m)，0.82～0.84(5H，m)，0.85～0.93(6H，d)，1.02～1.09(6H，d)，1.31～1.35(8H，m)，1.51～1.66(6H，m)，2.08(2H，m)，2.31(1H，s)，2.51～2.52(1H，d)，3.00～3.03(1H，m)，4.31(1H，s)，4.49～4.54(2H，m)，5.53(s，1H，Δ12-H)，6.89(s，1H， )，7.86～7.88(2H，d，Ar-H)，8.07～8.09(2H，d，Ar-H)，8.33～8.36(1H，t，NH)。
實(shí)施例23同實(shí)施例17的操作，以甘草次酸替代11-脫氧甘草次酸，3-對(duì)羥基苯基-5-胺甲基-異噁唑替代3-對(duì)甲基苯基-5-胺甲基-異噁唑進(jìn)行反應(yīng)，得N[(3-對(duì)羥基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺 m.p208～210℃，淺黃色粉末，收率48.68％。1H-NMR(300MHz，CDCL3，)δppm0.68～0.88(s，6H)，0.93(s，3H)，1.10～1.12(d，6H)，1.16～1.30(m，6H)，1.38～1.50(m，8H)，1.62(s，3H)，1.94～2.05(m，8H)，2.18～2.26(d，1H，-OH)，2.35(s，1H，C9-H)，3.21～3.26(m，1H，18β-H)，4.09～4.16(m，1H，C3-H)，5.57(s，1H，Ar-OH)，5.67(s，1H，Δ12-H)，6.72～6.77(d，2H，Ar-H)，7.72～7.20(d，2H，Ar-H)，7.73(s，1H，-NH-).
實(shí)施例24同實(shí)施例19的操作，以3-氯代-甘草次酰氯替代3-氯代-11-脫氧甘草次酰氯，3-鄰對(duì)二甲氧基苯基-5-胺甲基-異噁唑替代3-對(duì)甲基苯基-5-胺甲基-異噁唑進(jìn)行反應(yīng)，得N[(3-鄰對(duì)二甲氧基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-3-氯代-甘草次酰胺 m.p216～218℃，白色粉末。1H-NMR(400MHz DMSO-d6)δppm0.68～0.70(6H，d)，0.85～0.91(12H，m)，1.64～1.11(6H，m)，1.90(1H，t，18β-H)，1.23～1.29(6H，m)，1.44～1.52(6H，m)，1.60～1.81(8H，m)，3.20(1H，dt，C3-H)，3.81(6H，s，-OCH3)，4.39～-4.46(2H，m)，5.20(1H，s，Δ12-H)，6.56(1H，s， )，7.01～7.73(3H，m，Ar-H)，8.21～8.24(1H，t，-NH-).
實(shí)施例25同實(shí)施例17的操作，以3-甲基-5-胺甲基-異噁唑替代3-對(duì)甲基苯基-5-胺甲基-異噁唑進(jìn)行反應(yīng)，得N[(3-甲基-異噁唑-5-基)甲基]-11-脫氧甘草次酰胺 m.p209～211℃，白色粉末。1H-NMR(400MHz DMSO-d6)δppm0.69～0.71(6H，d)，0.91(6H，t)，1.03～-1.16(12H，m)，1.29～1.38(8H，m)，1.50(3H，d)，1.66～2.10(6H，m)，2.21(2H，d)，2.31(1H，s，C9-H)，2.58(1H，d，-OH)，3.00(1H，m)，3.01((3H，s，-CH3)，4.44(2H，m)，5.19(1H，s，Δ12-H)，6.67(1H，s， )，8.29(1H，brs，-NH-).
實(shí)施例26同實(shí)施例17的操作，以3-(4-吡定)基-5-胺甲基-異噁唑替代3-對(duì)甲基苯基-5-胺甲基-異噁唑進(jìn)行反應(yīng)，得N[(3-(4-吡定)基-異噁唑-5-基)甲基]-11-脫氧甘草次酰胺m.p245～247℃，白色粉末。1H-NMR(400MHz DMSO-d6)δppm0.67～0.70(d，6H)，0.85～0.96(m，12H)，1.05(s，3H)，1.12(s，3H)，1.23～1.35(m，6H)，1.45～1.53(m，6H)，1.80～1.88(m，7H)，1.99(m，1H)，3.00(brs，1H)，4.30(s，1H)，4.42～4.49(m，2H)，5.19(s，1H，Δ12-H)，6.72(s，1H， )，7.69～7.71(d，2H，Ar-H)，7.81～7.93(d，2H，Ar-H)，8.24(t，1H，-NH-).
實(shí)施例27同實(shí)施例17的操作，以3-(4-氯-5-咪唑)基-5-胺甲基-異噁唑替代3-對(duì)甲基苯基-5-胺甲基-異噁唑進(jìn)行反應(yīng)，得N[(3-(4-氯-5-咪唑)基-異噁唑-5-基)甲基]-11-脫氧甘草次酰胺 m.p210～212℃。1H-NMR(400MHz DMSO-d6)δppm0.69～0.74(6H，d)，0.77～0.95(12H，m)，1.06～1.11(6H，d)，1.27～1.52(6H，m)，1.77～1.79(6H，m)，1.84～2.51(8H，m)，3.01(1H，m)，4.29～4.30(1H，m)4.46～4.47(2H，m)，5.18(1H，s，Δ12-H)，6.86(1H，s， ).7.26～7.38(1H，d，Ar-H)，8.26(1H，t，-NH-)。
實(shí)施例28取0.5mmol N[(3-鄰甲氧基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺(實(shí)施例21的產(chǎn)物)，加四氫呋喃20ml，加入1mmol的碳酸鉀水溶液，冷至0℃，維持0℃滴加乙酰氯(1.2mol)，滴畢，繼續(xù)反應(yīng)，TCL跟蹤反應(yīng)，至原料點(diǎn)消失，加水，以二氯甲烷提取，回收溶劑，即得N[(3-鄰甲氧基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-3-乙酰氧基-甘草次酰胺。1H-NMR(400MHz DMSO-d6)δppm0.68～0.71(d，6H，)，0.90～0.92(6H，m)，1.11～1.16(12H，m)，1.29～1.35(8H，m)，1.49～1.52(2H，d)，1.67～1.98(6H，m)，2.01～2.09(t，4H，18β-H)，2.57～2.61(d，1H)，2.99～3.02(m，1H，C3-H)，3.82(s，3H，-OCH3)，4.43～4.49(m，2H)，5.53(s，1H，Δ12-H)，5.59(s，1H， )，7.03～7.76(m，4H，Ar-H)，8.29～8.31(t，1H，Hz，-NH-)實(shí)施例29取1mmol N[(3-鄰甲氧基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺(實(shí)施例21的產(chǎn)物)，加四氫呋喃20ml，加入1mol的碳酸鉀水溶液，冷至0℃，維持0℃滴加溴乙酸乙酯(1.2mol)，滴畢，室溫下繼續(xù)反應(yīng)，TCL跟蹤反應(yīng)，至原料點(diǎn)消失，加水再加入1mol的碳酸鉀水溶液，微熱攪拌反應(yīng)，脫酯完全后，使溶液變酸性，以二氯甲烷提取，回收溶劑，即得N[(3-鄰甲氧基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-3-羧甲氧基-甘草次酰胺。1H-NMR(400MHz DMSO-d6)δppm0.68～0.71(d，6H，)，0.90～0.92(6H，m)，1.11～1.16(12H，m)，1.29～1.35(8H，m)，1.49～1.52(2H，d)，1.67～1.98(6H，m)，2.06～2.09(t，1H，18β-H)，2.57～2.61(d，1H)，2.99～3.02(m，1H，C3-H)，3.81(s，3H，-OCH3)，4.01(s，2H，-COCH3O-)，4.46～4.49(m，2H)，5.54(s，1H，Δ12-H)，5.57(s，1H， )，7.11～7.83(m，4H，Ar-H)，8.39～8.41(t，1H，Hz，-NH-)實(shí)施例30將0.5mmoL N[(3-對(duì)甲氧基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-3-氯-11-脫氧甘草次酰胺(實(shí)施例19的產(chǎn)物)溶解在8mL二氯甲烷，室溫?cái)嚢柘峦ㄈ氚睔?，必要時(shí)微熱，攪拌反應(yīng)TLC指示反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)結(jié)束后，濾掉生成的沉淀，母液濃縮至干，以乙醇和水的混合溶劑重結(jié)晶，得產(chǎn)物N[(3-對(duì)甲氧基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-3-氨基-11-脫氧甘草次酰胺。1H-NMR(400MHz DMSO-d6，)δppm0.68(6H，d)，0.86～0.89(1H，m)，1.06～1.14(6H，d)，1.31(6H，m)，1.39(6H，m)，1.66～1.99(8H，m)，1.99(1H，t，18β-H)，2.36(3H，s，Ar-CH3)，2.67(1H，dt，C3-H)，4.32～4.48(2H，m)，5.20(1H，s，Δ12-H)，6.64(1H，s， )，7.32～7.72(4H，m，Ar-H)，8.26(1H，brs，-NH-)。
實(shí)施例31將0.5mmol實(shí)施例30的產(chǎn)物溶解在10mL二氯甲烷，加三乙胺1.2mmol，室溫?cái)嚢柘碌渭尤苡?.2mmoL溴乙烷的二氯甲烷溶液，攪拌反應(yīng)TLC指示反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)結(jié)束后，濾掉生成的沉淀，母液濃縮至干，以乙醇和水的混合溶劑重結(jié)晶，得產(chǎn)物N[(3-對(duì)甲氧基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-3-二乙氨基-11-脫氧甘草次酰胺。1H-NMR(400MHzDMSO-d6，)δppm0.68(6H，d)，0.86～0.89(1H，m)，1.01～1.18(12H)，1.32(6H，m)，1.39(6H，m)，1.66～1.99(8H，m)，2.01(1H，t，18β-H)，2.33(3H，s，Ar-CH3)，2.35-2.65(5H，C3-H和乙胺基的亞甲基)，4.32～4.48(2H，m)，5.21(1H，s，Δ12-H)，6.63(1H，s， )，7.32～7.75(4H，m，Ar-H)，8.27(1H，brs，-NH-)。
實(shí)施例32將0.5mmoL實(shí)施例30的產(chǎn)物溶解在10mL二氯甲烷，加三乙胺0.6mmoL，室溫?cái)嚢柘碌渭?.6mmoL乙酰氯，攪拌反應(yīng)TLC指示反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)結(jié)束后，母液濃縮至干，以乙醇和水的混合溶劑重結(jié)晶，得產(chǎn)物N[(3-對(duì)甲氧基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-3-乙酰氨基-11-脫氧甘草次酰胺。1H-NMR(400MHz DMSO-d6，)δppm0.69(6H，d)，0.87～0.91(1H，m)，1.03～1.21(6H)，1.33(6H，m)，1.39(6H，m)，1.66～1.99(8H，m)，1.99-2.03(4H，18β-H和乙酰氨基上氫)，2.36(3H，s，Ar-CH3)，2.33-2.41(1H，C3-H)，4.32～4.48(2H，m)，5.22(1H，s，Δ12-H)，6.66(1H，s， )，7.34～7.74(4H，m，Ar-H)，8.28(1H，brs，-NH-)。
實(shí)施例33取0.5mmol N[(3-鄰甲氧基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-3-羧甲氧基-甘草次酰胺(實(shí)施例29的產(chǎn)物)。加含0.55mmol的NaOH的水溶液5ml，攪拌，微熱溶解后，加乙醇適量，放0℃結(jié)晶，過(guò)濾，干燥即得，N[(3-鄰甲氧基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-3-羧甲氧基-甘草次酰胺鈉鹽，收率約60％.
實(shí)施例34取0.5mmol N[(3-鄰甲氧基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-3-羧甲氧基-甘草次酰胺(實(shí)施例29的產(chǎn)物)。加二氯甲烷10ml，再加0.55mmol的三乙胺，攪拌，回流1小時(shí)，放冷，室溫下充分結(jié)晶，過(guò)濾，干燥即得，N[(3-鄰甲氧基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-3-羧甲氧基-甘草次酰胺三乙胺鹽，收率約50％.
實(shí)施例35將0.5mmol N[(3-對(duì)甲氧基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-3-氨基-11-脫氧甘草次酰胺(實(shí)施例30的產(chǎn)物)，加含5％的HCl的水溶液10ml，微熱攪拌使溶解，加乙醇適量，放0℃結(jié)晶，過(guò)濾，干燥即得，N[(3-對(duì)甲氧基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-3-氨基-11-脫氧甘草次酰胺的鹽酸鹽，收率約65％.
實(shí)施例36將0.5mmol N[(3-對(duì)甲氧基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-3-氨基-11-脫氧甘草次酰胺(實(shí)施例30的產(chǎn)物)，加二氯甲烷10ml，乙酸2ml，加熱攪拌，回流1小時(shí)，放冷，室溫下充分結(jié)晶，過(guò)濾，干燥即得，N[(3-對(duì)甲氧基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-3-氨基-11-脫氧甘草次酰胺乙酸鹽，收率約60％.
實(shí)施例37為了更充分的解釋本發(fā)明的實(shí)施，提供下述制劑實(shí)施例。這些實(shí)施例僅僅是解釋、而不是限制本發(fā)明的范圍。制劑可以采用本發(fā)明中的任意一個(gè)化合物的活性成分。
制劑1每片含100mg活性成分的片劑制備如下用量/片實(shí)驗(yàn)樣品G4100mg微晶纖維素55mg淀粉 45mg羥甲纖維素4mg羧甲基淀粉鈉鹽5mg硬脂酸鎂 1mg滑石粉1mg取適量各成分，將活性成分，淀粉和纖維素過(guò)篩，并充分混合，將羥甲纖維素溶液與上述的粉混合，過(guò)篩，制得濕顆粒于50-60℃干燥，將羧甲基淀粉鈉鹽，硬脂酸鎂和滑石粉預(yù)先過(guò)篩，然后加入到上述的顆粒中壓片。
制劑2注射劑的制備實(shí)驗(yàn)樣品RG2 100mg檸檬酸鈉50mgPEG3000 10mg氫氧化鈉適量蒸餾水 10ml使pH值為7.5～8.5過(guò)濾，濾液濃度為1毫克/毫升，按每安瓶2毫升分裝，滅菌，即得注射劑。


圖1為甘草次酸-30-酰胺類衍生物的結(jié)構(gòu)式。
權(quán)利要求
1.具有通式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中，R1為鹵素、-OH、-OR1’、-OCOR1’、-OCOCH2CH2COOH、-OCOCH2CH2COOR1’、-NH2、-NHR1’、-N(R1’)2、-NHCOR1’、-O(CH2)1-3COOH，-O(CH2)1-3COOR1’；其中R1’為C1-C5烷基；R2為①-H；②-CH2R2’；R2’為鹵素、羥基、腈基、羧基、C1-C8烷氧基、C1-C5烷基或鹵素取代的C1-C5烷基；③苯基，被鹵素、羥基、腈基、羧基、氨基、硝基、C1-C8烷氧基、C1-C8?；鶈稳〈蚨嗳〈谋交虎鼙涣?、氧、氮雜原子取代的五元、六元雜環(huán)，或含鹵素，羥基，腈基，羧基，氨基，硝基，C1-C8烷氧基，C1-C8?；鶈稳〈蚨嗳〈奈逶⒘s環(huán)；X為CH2或C＝O；18位的氫可以是R或S立體異構(gòu)。
2.權(quán)利要求1所定義的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療用于抗炎、抗過(guò)敏藥物方面的應(yīng)用。
3.權(quán)利要求1所定義的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療用于保肝和抗病毒藥物方面的應(yīng)用。
4.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1所定義的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及適當(dāng)?shù)妮d體或賦形劑。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中，所述的組合物包括各種固體口服制劑、液體口服制劑、注射劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有防止和治療炎癥、過(guò)敏、感染等疾病的藥物化合物(I)及其制備方法和用途。其中R
文檔編號(hào)A61P31/00GK1948332SQ20051001537
公開日2007年4月18日 申請(qǐng)日期2005年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月14日
發(fā)明者王建武, 徐為人, 雍建平, 湯立達(dá), 張士俊, 劉利軍, 王玉麗, 任曉文 申請(qǐng)人:天津藥物研究院