專利名稱：4－(苯基－哌嗪基－甲基)苯甲酰胺衍生物及其在治療疼痛或胃腸疾病中的用途的制作方法
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及新的化合物、其制備方法、其用途及含有該新化合物的藥物組合物。該新化合物適用于治療，特別是用于治療疼痛、憂慮癥和功能性胃腸疾病。
2.相關(guān)現(xiàn)有技術(shù)討論δ-受體已經(jīng)被確認(rèn)為在許多身體功能如循環(huán)和疼痛系統(tǒng)中具有作用。因此，δ-受體的配體發(fā)現(xiàn)可用作止痛劑和/或用作抗高血壓藥物。δ-受體的配體也顯示出了具有免疫調(diào)節(jié)活性。
至少可以很好地確認(rèn)三種類型的類鴉片受體(μ、δ和κ)，它們?cè)谠S多動(dòng)物(包括人)種類中于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中是顯然的。當(dāng)一種或多種這類受體被活化時(shí)，在許多動(dòng)物模型中均觀察到了痛覺喪失。
也有一些例外，目前可得到的選擇性類鴉片δ配體在自然界為肽類，且不適于通過全身路徑給藥。一種非肽δ-激動(dòng)劑的實(shí)例為SNC80(Bilsky E.J.et al.，Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics，273(1)，pp.359-366(1995))。
在現(xiàn)有技術(shù)中被確認(rèn)的許多δ激動(dòng)劑的藥物動(dòng)力學(xué)性能都很差，其在通過全身路徑給藥時(shí)沒有止痛作用。此外，據(jù)文獻(xiàn)介紹，這些δ激動(dòng)劑化合物中的許多化合物在通過全身給藥時(shí)，均顯示出顯著的驚厥作用。
Roberts等人的美國(guó)專利US 6,130,222描述了一些δ激動(dòng)劑。
然而，人們?nèi)孕枰恍└倪M(jìn)的δ-激動(dòng)劑。
發(fā)明詳述定義除非在本說明書中另外指明，本說明書中使用的命名一般遵循實(shí)施例及下述文獻(xiàn)中所述的規(guī)則Nomenclature of Organic Chemistry，Sections A，B，C，D，E，F(xiàn)，and H，Pergamon Press，Oxford，1979，對(duì)于實(shí)例性化學(xué)結(jié)構(gòu)名稱和命名化學(xué)結(jié)構(gòu)的規(guī)則，該文獻(xiàn)在此引作參考。
單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“Cm-n”和“Cm-n基團(tuán)”是指含m至n個(gè)碳原子的任何基團(tuán)。
單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“烴”是指僅包含碳和氫原子的任何結(jié)構(gòu)，其可含多達(dá)14個(gè)碳原子。
單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“烴基團(tuán)”或“烴基”是指從烴中除去一個(gè)或多個(gè)氫后所得的任何結(jié)構(gòu)。
單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”是指含1至大約12個(gè)碳原子的單價(jià)直鏈或支鏈烴基團(tuán)?！巴榛笨扇我獾匕粋€(gè)或多個(gè)不飽和碳-碳鍵。
單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“亞烷基”是指含1至大約12個(gè)碳原子的二價(jià)直鏈或支鏈烴基團(tuán)，其可用于一起連接兩個(gè)結(jié)構(gòu)。
單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”是指帶有至少一個(gè)碳-碳雙鍵且含至少2至大約12個(gè)碳原子的單價(jià)直鏈或支鏈烴基團(tuán)。
單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“炔基”是指帶有至少一個(gè)碳-碳三鍵且含至少2至大約12個(gè)碳原子的單價(jià)直鏈或支鏈烴基團(tuán)。
單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指含至少3至大約12個(gè)碳原子的單價(jià)含環(huán)烴基團(tuán)。
單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)鏈烯基”是指帶有至少一個(gè)碳-碳雙鍵且含至少3至大約12個(gè)碳原子的單價(jià)含環(huán)烴基團(tuán)。
單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)炔基”是指帶有至少一個(gè)碳-碳三鍵且含至少7至大約12個(gè)碳原子的單價(jià)含環(huán)烴基團(tuán)。
單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”是指帶有一個(gè)或多個(gè)具有芳族特征(如4n+2個(gè)離域電子)的多不飽和碳環(huán)且含5至大約14個(gè)碳原子的單價(jià)烴基團(tuán)。
單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“亞芳基”是指帶有一個(gè)或多個(gè)具有芳族特征(如4n+2個(gè)離域電子)的多不飽和碳環(huán)且含5至大約14個(gè)碳原子的二價(jià)烴基團(tuán)，其可用于一起連接兩個(gè)結(jié)構(gòu)。
單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”是指包含具有一個(gè)或多個(gè)多價(jià)獨(dú)立選自作為環(huán)結(jié)構(gòu)部分的N、O、P和S的雜原子且在環(huán)中包括至少3至大約20個(gè)原子的結(jié)構(gòu)或分子的環(huán)。雜環(huán)可以是飽和或不飽和的，包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵，雜環(huán)可包含一個(gè)以上的環(huán)。當(dāng)雜環(huán)包含一個(gè)以上的環(huán)時(shí)，該環(huán)可以是稠合或不稠合的。稠合環(huán)一般是指至少兩個(gè)環(huán)在其之間共有兩個(gè)原子。雜環(huán)可具有芳族特征，或不具有芳族特征。
單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳族”是指包含具有一個(gè)或多個(gè)多價(jià)獨(dú)立選自作為環(huán)結(jié)構(gòu)部分的N、O、P和S的雜原子且在環(huán)中包括至少3至大約20個(gè)原子的結(jié)構(gòu)或分子的環(huán)，其中帶有環(huán)的結(jié)構(gòu)或分子具有芳族特征(如4n+2個(gè)離域電子)。
單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基團(tuán)”、“雜環(huán)部分”、“雜環(huán)的”或“雜環(huán)”是指通過從其中離去一個(gè)或多個(gè)氫而由雜環(huán)衍生的基團(tuán)。
單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”是指通過從其中離去一個(gè)氫而由雜環(huán)衍生的單價(jià)基團(tuán)。
單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“亞雜環(huán)基”是指通過從其中離去兩個(gè)氫而由雜環(huán)衍生的二價(jià)基團(tuán)，其可用于一起連接兩個(gè)結(jié)構(gòu)。
單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指具有芳族特征的雜環(huán)基。
單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”是指不具有芳族特征的雜環(huán)基。
單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“亞雜芳基”是指具有芳族特征的亞雜環(huán)基。
單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“亞雜環(huán)烷基”是指不具有芳族特征的亞雜環(huán)基。
單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“六元”是指具有含六個(gè)原子環(huán)的基團(tuán)。
單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“五元”是指具有含五個(gè)原子環(huán)的基團(tuán)。
五元環(huán)雜芳基為具有含五個(gè)環(huán)原子的雜芳基，其中1、2或3個(gè)環(huán)原子獨(dú)立選自N、O或S。
五元環(huán)雜芳基的實(shí)例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-噁二唑基。
六元環(huán)雜芳基為具有含六個(gè)環(huán)原子的雜芳基，其中1、2或3個(gè)環(huán)原子獨(dú)立選自N、O或S。
六元環(huán)雜芳基的實(shí)例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和噠嗪基。
作為前綴使用的術(shù)語(yǔ)“取代”是指其中一個(gè)或多個(gè)氫被一個(gè)或多個(gè)C1-6烴基，或一個(gè)或多個(gè)含一個(gè)或多個(gè)選自N、O、S、F、Cl、Br、I和P的雜原子的化學(xué)基團(tuán)替代的結(jié)構(gòu)、分子或基團(tuán)。含個(gè)或多個(gè)雜原子的實(shí)例性化學(xué)基團(tuán)包括-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R、氧代(＝O)、亞氨基(＝NR)、硫代(＝S)和肟基(＝N-OR)，其中“R”為C1-6烴基。例如取代苯基可以是指硝基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、氨基苯基等，其中硝基、甲氧基、氯和氨基可以替代苯環(huán)中的任何適宜的氫。
作為第一結(jié)構(gòu)、分子或基團(tuán)的后綴使用且其后接著一個(gè)或多個(gè)化學(xué)基團(tuán)命名的術(shù)語(yǔ)“取代”是指第二結(jié)構(gòu)、分子或基團(tuán)，它(們)是利用一個(gè)或多個(gè)命名的化學(xué)基團(tuán)替代第一結(jié)構(gòu)、分子或基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)氫的結(jié)果。例如，“被硝基取代的苯基”是指硝基苯基。
雜環(huán)包括如單環(huán)雜環(huán)，例如氮丙啶、環(huán)氧乙烷、硫雜丙環(huán)、氮雜環(huán)丁烷、環(huán)氧乙烯、環(huán)硫乙烯(thietane)、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、二氧戊環(huán)、環(huán)丁砜、2，3-二氫呋喃、2，5-二氫呋喃、四氫呋喃、噻吩烷、哌啶、1，2，3，6-四氫吡啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、吡喃、硫代吡喃、2，3-二氫吡喃、四氫吡喃、1，4-二氫吡啶、1，4-二噁烷、1，3-二噁烷、二噁烷、高哌啶、2，3，4，7-四氫-1H-吖庚因、高哌嗪、1，3-二氧雜環(huán)庚三烷、4，7-二氫-1，3-二氧雜環(huán)庚三烯和六亞甲基氧化物。
此外，雜環(huán)包括芳族雜環(huán)，如吡啶、哌嗪、嘧啶、吡嗪、噻吩、呋喃、呋咱、吡咯、咪唑、噻唑、噁唑、吡唑、異噻唑、異噁唑、1，2，3-三唑、四唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-三唑、1，3，4-噻二唑和1，3，4-噁二唑。
另外，雜環(huán)包括多環(huán)雜環(huán)，例如吲哚、二氫吲哚、異二氫吲哚、喹啉、四氫喹啉、異喹啉、四氫異喹啉、1，4-苯并二噁烷、香豆素、二氫香豆素、苯并呋喃、2，3-二氫苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并吡喃、苯并二氫吡喃、異苯并二氫吡喃、氧雜蒽、吩氧硫雜環(huán)己二烯、噻蒽、中氮茚、異吲哚、吲唑、嘌呤、2，3-二氮雜萘、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、喋啶、菲啶、萘嵌間二氮雜苯、鄰二氮雜菲、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪、1，2-苯并異噻唑、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、噻噸、咔唑、咔啉、吖啶、pyrolizidine和喹嗪。
除了上面描述的多環(huán)雜環(huán)外，雜環(huán)還包括其中兩個(gè)或多個(gè)環(huán)之間的環(huán)聚變包含一個(gè)以上兩個(gè)環(huán)的鍵和兩個(gè)以上兩個(gè)環(huán)的原子的多環(huán)雜環(huán)。這類橋接雜環(huán)的實(shí)例包括奎寧環(huán)、二氮雜二環(huán)并[2.2.1]庚烷和7-氧雜二環(huán)并[2.2.1]庚烷。
雜環(huán)基包括如單環(huán)雜環(huán)基，例如氮丙啶基、環(huán)氧乙烷基、硫雜丙環(huán)基、氮雜環(huán)丁烷基、環(huán)氧乙烯基、環(huán)硫乙烯基(thietanyl)、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、二氧戊環(huán)基、環(huán)丁砜基、2，3-二氫呋喃基、2，5-二氫呋喃基、四氫呋喃基、噻吩烷基、哌啶基、1，2，3，6-四氫吡啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡喃基、硫代吡喃基、2，3-二氫吡喃基、四氫吡喃基、1，4-二氫吡啶基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷基、二噁烷基、高哌啶基、2，3，4，7-四氫-1H-吖庚因基、高哌嗪基、1，3-二氧雜環(huán)庚三烷基、4，7-二氫-1，3-二氧雜環(huán)庚三烯基和六亞甲基氧基。
另外，雜環(huán)基包括芳族雜環(huán)基或雜芳基，例如吡啶基、哌嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-噁二唑基。
另外，雜環(huán)基包括多環(huán)雜環(huán)基(包括芳族或非芳族)，例如吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、1，4-苯并二噁烷基、香豆素基、二氫香豆素基、苯并呋喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基、氧雜蒽基、吩氧硫雜環(huán)己二烯基、噻蒽基、中氮茚基、異吲哚基、吲唑基、嘌呤基、2，3-二氮雜萘基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、喋啶基、菲啶基、萘嵌間二氮雜苯基、鄰二氮雜菲基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、1，2-苯并異噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噻噸基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、pyrolizidinyl和喹嗪基。
除了上面描述的多環(huán)雜環(huán)基外，雜環(huán)基還包括其中兩個(gè)或多個(gè)環(huán)之間的環(huán)聚變包含一個(gè)以上兩個(gè)環(huán)的鍵和兩個(gè)以上兩個(gè)環(huán)的原子的多環(huán)雜環(huán)基。這類橋接雜環(huán)基的實(shí)例包括奎寧環(huán)基、二氮雜二環(huán)并[2.2.1]庚基和7-氧雜二環(huán)并[2.2.1]庚基。
單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指通式-O-R基團(tuán)，其中R選自烴基。烷氧基實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基、環(huán)丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。
單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“胺”或“氨基”是指通式-NRR′基團(tuán)，其中R和R′獨(dú)立地選自氫或烴基。
鹵素包括氟、氯、溴和碘。
作為基團(tuán)前綴使用的術(shù)語(yǔ)“鹵代”是指基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)氫被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子替代。
“RT”或“rt”意為室溫。
一方面，本發(fā)明提供了式I化合物及其對(duì)映體、非對(duì)映體及其可藥用鹽
I其中R1為芳基、雜芳基、取代芳基或取代雜芳基；以及R2為氫、任意取代的C1-12烷基、任意取代的C6-12芳基或任意取代的C2-12雜芳基。
在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物，其中R1選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、三唑基、吡咯基、噻唑基和N-環(huán)氧-吡啶基，所述基團(tuán)任意地被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、-NO2、-CF3、C1-6烷氧基、氯、氟、溴和碘的基團(tuán)取代；以及R2為氫或甲基。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物，其中R1選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡咯基和噻唑基，所述基團(tuán)任意地被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、-NO2、-CF3、C1-6烷氧基、氯、氟、溴和碘的基團(tuán)取代；以及R2為氫或甲基。
在再一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物，其中R1選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡咯基和噻唑基；以及R2為氫和甲基。
人們應(yīng)當(dāng)可以理解，當(dāng)本發(fā)明化合物包含一個(gè)或多個(gè)手性中心時(shí)，本發(fā)明化合物可以以對(duì)映體或非對(duì)映體或以外消旋混合物形式存在并可分離。本發(fā)明化合物包括式I化合物的任何可能的對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋物或其混合物。本發(fā)明化合物的旋光活性形式可以通過下述方法制備，例如，通過由旋光活性起始原料合成或通過基于下述的方法非對(duì)稱合成，經(jīng)外消旋物的手性色析法分離制得。
人們也非常欣賞，本發(fā)明的一些化合物可以以幾何異構(gòu)體形式存在，如烯烴的E和Z異構(gòu)體。本發(fā)明包括式I化合物的任何幾何異構(gòu)體。人們可進(jìn)一步地理解，本發(fā)明包括式I化合物的互變體。
人們還可以理解，本發(fā)明化合物可以以溶劑化物(如水合物)或非溶劑化物形式存在。人們可進(jìn)一步地理解，本發(fā)明包括式I化合物的所有溶劑化物形式。
本發(fā)明還包括式I化合物的鹽。一般地，本發(fā)明化合物的可藥用鹽可通過本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)步驟獲得，例如將足夠的堿性化合物如烷胺于適宜的酸如HCl或乙酸反應(yīng)，得到生理學(xué)可接受的陰離子。人們也可以通過在水合介質(zhì)中，利用1當(dāng)量的堿金屬或堿土金屬氫氧化物或醇鹽(如乙醇鹽或甲醇鹽)，或適宜的堿性有機(jī)胺(如膽堿或甲葡胺)處理含有適宜酸性質(zhì)子的本發(fā)明化合物，接著通過常規(guī)的純化技術(shù)純化，制得堿金屬(如鈉、鉀或鋰)或堿土金屬(如鈣)鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中，上述式I化合物可轉(zhuǎn)化成可藥用鹽或其溶劑化物，特別是酸加成鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。
本發(fā)明新的化合物可用于治療，特別是治療各種疼痛疾病，如慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、急性疼痛、癌癥疼痛、由風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引起的疼痛、偏頭痛、內(nèi)臟疼痛等。但這種羅列不能被解釋為是徹底的。
本發(fā)明化合物可用作免疫調(diào)節(jié)劑，特別是用于自體免疫疾病如關(guān)節(jié)炎，用于皮膚移植、器官移植及類似的手術(shù)所需，用于膠原質(zhì)疾病、各種敏感癥，用作抗腫瘤劑和抗病毒劑。
本發(fā)明化合物可用于其中出現(xiàn)類鴉片受體惡化或機(jī)能不良或在這種范例中暗示著這種情況的病態(tài)中。這可涉及在診斷技術(shù)和造影應(yīng)用如正電子發(fā)射體層攝影術(shù)(PET)中使用同位素標(biāo)記轉(zhuǎn)化形式的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明化合物可用于治療腹瀉、萎靡不振癥、憂郁癥及與緊張有關(guān)的疾病，如創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、急性焦慮癥、泛化性焦慮癥、社會(huì)恐怖癥和強(qiáng)迫癥，尿失禁、早射、各種精神疾病、咳嗽、肺氣腫，各種腸胃疾病如便秘，功能性胃腸疾病如過敏性腸綜合癥和功能性消化不良，帕金森病及其它運(yùn)動(dòng)原疾病、腦外傷、中風(fēng)、心肌梗塞后的心臟保護(hù)、脊髓傷害和藥物沉溺，包括治療酒精、煙堿、類鴉片及其它藥物濫用，以及用于交感神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如高血壓。
本發(fā)明化合物可在一般的感覺缺乏和受監(jiān)控的麻醉護(hù)理中用作止痛劑。為了獲得維持麻醉期間所必需的平衡作用(如健忘癥、痛覺喪失、肌肉松弛和鎮(zhèn)靜)，經(jīng)常組合使用具有不同性能藥劑。這種組合包括吸入性麻醉劑、催眠藥、抗焦慮藥、神經(jīng)肌內(nèi)阻滯劑和鎮(zhèn)靜劑。
本發(fā)明的范圍還包括將上述式I化合物用于制造治療上文討論過的任何疾病的藥劑中。
本發(fā)明進(jìn)一步的方面涉及治療患有上文討論的任何疾病的患者的方法，該方法包括對(duì)需要這類治療的患者服用有效量的式I化合物。
由此，本發(fā)明提供了這里所定義的用于治療的式I化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。
在進(jìn)一方面，本發(fā)明提供了將這里定義的式I化合物或其可藥用鹽或溶劑化物用于制造用于治療的藥物。
在本說明書的上下文中，除非有相反指明，術(shù)語(yǔ)“治療”也包括“預(yù)防”。術(shù)語(yǔ)“治療的”和“治療地”也應(yīng)如此。在本發(fā)明上下文中，術(shù)語(yǔ)“治療”進(jìn)一步包括服用有效量的本發(fā)明化合物、緩解預(yù)先存在的急性或慢性病癥或復(fù)發(fā)病癥。該定義也包括預(yù)防復(fù)發(fā)病癥的預(yù)防性治療和慢性疾病的持續(xù)性治療。
本發(fā)明化合物可用于治療，特別是用于治療各種疼痛疾病，其包括但不局限于慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、急性疼痛、背痛、癌癥疼痛和內(nèi)臟疼痛。
在熱血?jiǎng)游锶缛说闹委熓褂弥校景l(fā)明化合物可通過任何路徑包括經(jīng)口、肌內(nèi)、皮下、局部、鼻內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸內(nèi)、靜內(nèi)、硬腦膜外、膜內(nèi)、腦心室內(nèi)或通過注入到關(guān)節(jié)中，以常規(guī)的藥物組合物形式服用本發(fā)明化合物。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，給藥路徑為經(jīng)口、靜內(nèi)或肌內(nèi)。
當(dāng)確定特定患者最適宜的個(gè)人給藥方法和給藥劑量水平時(shí)，劑量取決于給藥路徑、疾病的嚴(yán)重性、患者的年齡和體重及主治醫(yī)生一般考慮的其它因素。
對(duì)于由本發(fā)明化合物制備藥物組合物，惰性可藥用載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁膠囊和栓劑。
固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，其也可用作稀釋劑、香味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、結(jié)合劑或崩解劑；它也可以是封在膠囊中的物質(zhì)。
在粉劑中，載體為細(xì)分的固體，其與細(xì)分的本發(fā)明化合物或活性成分混合。在片劑中，活性成分與具有必要結(jié)合性能的載體以適宜的比例混合，壓成所需的形狀和尺寸。
對(duì)于制備栓劑組合物，將低熔點(diǎn)石蠟(如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)首先熔化，然后可通過如攪拌，將活性成分分散在其中。然后，將熔化的均質(zhì)混合物注入到方面尺寸的模具中，冷卻并固化。
適宜的載體為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、蔗糖、膠質(zhì)、糊精、淀粉、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)石蠟、可可脂等。
術(shù)語(yǔ)組合物也可包括活性成分與作為提供膠囊載體的封膠物質(zhì)，其中活性成分(含有或不含有其它載體)被與其相關(guān)的載體包圍。類似地，也包括扁膠囊。
片劑、粉劑、扁膠囊和膠囊可以固體劑量形式適用于口服。
液體形式的組合物包括溶液、懸浮液和乳液。例如，活性化合物的無(wú)菌水或丙二醇水溶液可以是適用于非腸道給藥的液體制劑。液體組合物也可在丙二醇水合溶液中制成。
適于口服給藥的水溶液可以通過將活性成分溶解在水中并根據(jù)需要添加適宜的著色劑、香味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑而制成。適于口服使用的水合懸浮液可通過將細(xì)分的活性成分與各種物質(zhì)如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及藥物制劑領(lǐng)域公知的其它懸浮劑一起分散在水中而制成。
根據(jù)給藥形式，藥物組合物可優(yōu)選地包括0.05％至99％(重量)，更優(yōu)選0.10至50％(重量)本發(fā)明化合物，所有百分比均基于總的組合物重量。
為了實(shí)施本發(fā)明，治療有效量可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員使用公知的標(biāo)準(zhǔn)確定，包括個(gè)體患者的年齡、體重及對(duì)藥物的響應(yīng)，以及本發(fā)明上下文解釋的待治療或預(yù)防的疾病種類。
本發(fā)明的范圍包括將上文定義的式I化合物用于制造藥物的用途。
本發(fā)明的范圍還包括將式I化合物用于制造治療疼痛的藥物的用途。
本發(fā)明的范圍另外還包括將任何式I化合物用于制造治療各種疼痛的藥物的用途，所述疼痛包括但不局限于慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、急性疼痛、背痛、癌癥疼痛和內(nèi)臟疼痛。
本發(fā)明進(jìn)一步的方面涉及治療患有上文討論的任何疾病的患者的方法，該方法包括對(duì)需要這類治療的患者服用有效量的上述式I化合物。
另外本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含式I化合物或其可藥用鹽及可藥用載體。
特別地，本發(fā)明提供了一種用于治療，特別是治療疼痛的藥物組合物，該藥物組合物包含式I化合物或其可藥用鹽及可藥用載體。
進(jìn)一步地，本發(fā)明提供了一種用于治療上文討論過的任何疾病的藥物組合物，該藥物組合物包含式I化合物或其可藥用鹽及可藥用載體。
在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供了制備式I化合物的方法。
在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備式II化合物的方法，II 該方法包括將式III化合物
III與R1-CHO反應(yīng)，生成式II化合物，其中R1為芳基、雜芳基、取代芳基或取代雜芳基。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備式IV化合物的方法，IV 該方法包括在無(wú)水溶劑中，將式II化合物，
II與堿金屬氫氧化物反應(yīng)，生成式IV化合物，其中R1為芳基、雜芳基、取代芳基或取代雜芳基。
特別地，本發(fā)明化合物可通過下述流程1和2所示的合成路線制備。
流程1 中間體2中間體3
流程2 中間體4aR1＝苯基中間體4bR1＝2-呋喃基 化合物1R1＝苯基化合物2R1＝2-呋喃基 化合物1aR1＝苯基；(-)苯基；化合物1bR1＝苯基；(+)苯基；化合物2aR1＝2-呋喃基；(-)異構(gòu)體；化合物2bR1＝2-呋喃基；(+)異構(gòu)體。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可通過下述流程3和4所示的合成路線制備。
流程3 中間體7 中間體8 中間體9流程4 中間體9化合物1R2＝H化合物3R2＝CH3生物學(xué)評(píng)價(jià)我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物在熱血?jiǎng)游锶缛酥校瑢?duì)δ受體具有活性。特別地，本發(fā)明化合物對(duì)δ受體配體有效。在下文的體外測(cè)定中，本發(fā)明集中在活性中，特別是涉及在大鼠腦功能測(cè)定和/或人δ受體功能測(cè)定(低)中確定的拮抗劑潛在性能和效力。該特征與體內(nèi)活性相關(guān)，并不與結(jié)合親合力直接相關(guān)。這些體外測(cè)定測(cè)試了化合物對(duì)δ受體的活性，將獲得的IC50值用于確定特定化合物對(duì)δ受體的選擇性活性。在本說明書上下文中，IC50通常是指其中觀測(cè)到標(biāo)準(zhǔn)放射性δ受體配體轉(zhuǎn)移50％的化合物濃度。
化合物對(duì)κ和μ受體的活性也可在類似的測(cè)定中測(cè)得。
體外模型細(xì)胞培養(yǎng)在含有不含鈣的DMEM10％FBS、5％BCS、0.1％聚丙二醇與環(huán)氧乙烷的加聚物(聚醚)F-68和600μg/ml geneticin的振蕩燒瓶中，于37℃和5％CO2的懸浮液中生長(zhǎng)人293S細(xì)胞表達(dá)克隆人κ、δ和μ受體和新霉素抵抗。
稱重大鼠大腦，浸漬在冰冷PBS(含2.5mM EDTA，pH7.4)。在冰冷溶菌緩沖液(50mM Tris，pH7.0，2.5mM EDTA，含僅在使用前由0.5M儲(chǔ)存在DMSO乙醇中原料加入的0.5MmM苯基甲基磺酰氟)中，利用polytron均質(zhì)大腦30秒鐘(大鼠)。
膜制備將細(xì)胞制成小球狀，懸浮在溶菌緩沖液(50mM Tris，pH7.0，2.5mM EDTA，含僅在使用前由0.1M儲(chǔ)存在乙醇中原料加入的0.1MPMSF)中，在冰上孵育15分鐘，然后利用polytron均質(zhì)30秒鐘。在4℃下，以1000g(最大)旋轉(zhuǎn)懸浮液10分鐘。上清液存放在冰上，如前再懸浮和旋轉(zhuǎn)小球。合并兩次旋轉(zhuǎn)的上清液，以46,000g(最大)旋轉(zhuǎn)30分鐘。在冰冷Tris緩沖液(50mM Tris/Cl，pH7.0)中再懸浮小球，并再旋轉(zhuǎn)。最終的小球在膜緩沖液(50mM Tris，0.32M蔗糖，pH7.0)中再旋轉(zhuǎn)。在干冰/乙醇中冷凍于聚丙烯試管中的等份試樣(1ml)，在使用前存放在-70℃下。利用十二烷基硫酸鈉，通過改進(jìn)Lowry測(cè)定確定蛋白質(zhì)濃度。
結(jié)合測(cè)定在37℃下解凍膜，在冰上冷卻，通過25-測(cè)量針穿過3次，將其稀釋至結(jié)合緩沖液(50mM Tris，3mM MgCl2，1mg/ml BSA(SigmaA-7888)，pH7.4，在通過0.22m濾紙過濾后將其存放在4℃下，向其中加入新鮮的5μg/ml抑肽酶、10μM倍司他汀、10μM diprotin A，不含DTT)中。將100μl的等份試樣加入到含100μl適宜的放射性配體和100μl各種濃度的被試化合物的冰冷12×75mm聚丙烯試管中。
分別在存在或不存在10μM納洛酮條件下測(cè)定總的結(jié)合(TB)和非特定(NS)結(jié)合。將試管在25℃下旋流并孵育60-75分鐘，之后迅速通過預(yù)浸在0.1％聚乙烯亞胺中至少2小時(shí)的GF/B濾紙(Whatman)真空過濾內(nèi)容物，利用大約12ml/試管冰冷清洗緩沖液(50mM Tris，pH7.0，3mM MgCl2)洗滌。在將濾紙浸透在含6-7ml閃爍液的小瓶中至少12小時(shí)后，利用β-計(jì)數(shù)器測(cè)定濾紙中保留的放射性(dpm)。如果測(cè)定在96-深孔板中進(jìn)行，則過濾在96-孔PEI-浸濕均勻?yàn)V紙上進(jìn)行，利用3×1ml清洗緩沖液洗滌該濾紙，在55℃下于烤爐干燥2小時(shí)。在每孔加入50μl MS-20閃爍液后，在TopCount(Packard)中計(jì)數(shù)過濾孔板。
功能測(cè)定通過確定化合物受體復(fù)合體活化GTP對(duì)受體偶合的G-蛋白結(jié)合的程度，測(cè)定化合物激動(dòng)劑活性。在GTP結(jié)合測(cè)定中，GTP[γ]35S于測(cè)試化合物結(jié)合，由HEK-293S細(xì)胞表達(dá)克隆人類鴉片受體或由均質(zhì)大鼠和小鼠大腦成膜。激動(dòng)劑在這些膜中刺激GTP[γ]35S結(jié)合。由劑量響應(yīng)曲線測(cè)定化合物的EC50和Emax值。如果劑量響應(yīng)曲線通過δ-激動(dòng)劑naltrindole右移，則證明該化合物通過δ-受體調(diào)節(jié)了激動(dòng)劑活性。對(duì)于人δ-受體功能測(cè)定，當(dāng)與用于確定EC50(高)時(shí)相比，用于該測(cè)定的人δ-受體表達(dá)為較低水平時(shí)，即可測(cè)定EC50(低)。測(cè)定與標(biāo)準(zhǔn)δ-激動(dòng)劑SNC80相關(guān)的Emax值，亦即，高于100％，表示化合物具有比SNC80更好的效力。
大鼠大腦GTP步驟在37℃下解凍大鼠大腦膜，通過25-測(cè)量針穿過3次，將其稀釋至結(jié)合緩沖液(50mM Hepes，20mM NaOH，100mM NaCl，1mM EDTA，5mMMgCl2，pH7.4，Addfresh1mM DTT，0.1％BSA)。將最終濃度120μMGDP加入到膜稀釋液中。借助于適量膜蛋白質(zhì)(20μg/孔)和每孔100000-130000dmp GTPγ35S(0.11-0.14nM)，在300μl劑量中，由10-點(diǎn)劑量響應(yīng)曲線評(píng)價(jià)化合物EC50和Emax。在不存在和存在3μM SNC-80條件下確定基本和最大被刺激結(jié)合活性。
數(shù)據(jù)分析特定結(jié)合(SB)計(jì)算成TB-NS。將存在各種測(cè)試化合物條件下的SB表示成對(duì)照SB的百分?jǐn)?shù)。根據(jù)分對(duì)數(shù)圖或曲線擬合程序如Ligand、GraphPad Prism、SigmaPlot或ReceptorFit，計(jì)算配體在特定替代結(jié)合放射性配體中的IC50和Hill系數(shù)(nH)值。Ki值可根據(jù)Cheng-Prussoff方程計(jì)算得到。被試配體的IC50、Ki和nH的平均值±S.E.M.值記載在至少三條替代曲線中。本發(fā)明化合物的生物學(xué)活性示于表1和2中。
表1
表2
受體浸透飽和度實(shí)驗(yàn)通過利用濃度0.2至5倍于估計(jì)Ka(如果所需放射性配體的量是可行的，最高可10倍于Ka)的適當(dāng)反射線配體，在細(xì)胞膜上進(jìn)行結(jié)合測(cè)定，從而確定放射性受體Ka值。將特定放射性配體結(jié)合表達(dá)成pmole/mg膜蛋白。根據(jù)一點(diǎn)模型(one-site model)，由個(gè)體的特定結(jié)合(B)與nM游離(F)放射性配體的非線性擬合關(guān)系得到個(gè)體實(shí)驗(yàn)的Kδ和Bmax值。
利用Von Frey試驗(yàn)確定Mechano-異常性疼痛利用Chaplan等人(1994)描述的方法，在08:00至16:00h之間進(jìn)行測(cè)試。將大鼠置于有機(jī)玻璃籠中，該籠具有鋼絲篩孔底，其允許鼠爪通過，使大鼠漸漸習(xí)慣10-15分鐘。測(cè)試區(qū)域?yàn)橹心_底左后爪，避免敏感度較低的足墊。利用具有對(duì)數(shù)增量的硬度的8種(0.41、0.69、1.20、2.04、3.63、5.50、8.51和15.14克，Stoelting，I11，USA)Von Frey毛發(fā)接觸腳爪。Von Frey毛發(fā)自垂直于腳底面的篩孔地板下方施用，需要使用足夠的力量，使其輕輕地扣住腳爪，保持大約6-8秒鐘。如果腳爪強(qiáng)烈地縮回，記載正響應(yīng)。在去掉毛發(fā)后立即退縮，也被認(rèn)為是正響應(yīng)。步行則被認(rèn)為是不確定的響應(yīng)，此時(shí)應(yīng)重新刺激。
試驗(yàn)方法對(duì)于FCA-對(duì)照組，在手術(shù)后第1天測(cè)試動(dòng)物。利用Dixon(1980)上下法確定50％退縮閾限。利用該系列的中間值2.04g毛發(fā)開始測(cè)試。不論上升還是衰減，總是以連續(xù)的方式進(jìn)行刺激。在對(duì)初始選擇的毛發(fā)沒有爪退縮響應(yīng)的情況下，需要更強(qiáng)的刺激；在存在爪退縮的情況下，則要選擇下次更弱些的刺激。在立即接近50％閾限的條件下，通過該方法計(jì)算的最佳閾限需要6次響應(yīng)；當(dāng)發(fā)生第一次響應(yīng)變化，即閾限第一次交叉時(shí)，開始計(jì)數(shù)這6次響應(yīng)。在閾限落在刺激范圍之外的情況下，則要分別指派下述數(shù)值，即15.14(正常敏感度)或0.41(最大異常性疼痛)。利用規(guī)則X＝?jīng)]有退縮，O＝退縮，以及50％退縮閾限通過下列公式進(jìn)行內(nèi)插50％閾限＝10(Xf+kδ)/10,000其中Xf＝所使用的最后Von Frey毛發(fā)值(對(duì)數(shù)單位)；k＝正/負(fù)響應(yīng)模式的表列值(由Chaplan等人的方法(1994)獲得)；以及δ＝刺激之間的平均差(對(duì)數(shù)單位)；列表表示出所得正/負(fù)響應(yīng)模式。此處δ＝0.224。
根據(jù)Chaplan等人的方法(1994)，將Von Frey閾限轉(zhuǎn)換成最大可能作用的百分?jǐn)?shù)(％MPE)。將下述方程用于計(jì)算％MPE％MPE＝(處理過的藥物閾限(g)-異常性疼痛閾限(g))/(對(duì)照閾限(g)-異常性疼痛閾限(g))×100測(cè)試物質(zhì)的給藥在進(jìn)行Von Frey測(cè)試之前，大鼠接受測(cè)試物質(zhì)注射(皮下、腹膜內(nèi)、靜內(nèi)或經(jīng)口)，測(cè)試化合物給藥與Von Frey測(cè)試之間的時(shí)間取決于測(cè)試化合物的性質(zhì)。
翻騰試驗(yàn)當(dāng)小鼠腹模內(nèi)給用時(shí)，乙酸將引起腹部收縮。這將在局部模式中延伸至其身體。當(dāng)服用止痛藥時(shí)，所觀察到的所述運(yùn)動(dòng)的頻率下降，所選擇的藥物可作為潛在的良好候選藥物。
當(dāng)存在下列因素時(shí)，僅考慮完整且典型的翻騰反映動(dòng)物處于不運(yùn)動(dòng)狀態(tài)；下段后背稍稍被壓低；兩只爪的腳底均可觀察到。在該測(cè)定中，在口服劑量為1-100μmol/kg之后，本發(fā)明化合物顯示出顯著抑制翻騰響應(yīng)。
(i)溶液制備乙酸(AcOH)將120μl乙酸加入到19.88ml蒸餾水中，得到最終濃度為0.6％AcOH的最終體積20ml。然后混合(旋渦)溶液，準(zhǔn)備注射?；衔?藥物)制備各種化合物，將其按照標(biāo)準(zhǔn)方法溶解在最適合的載體中。
(ii)溶液給藥在測(cè)試前20、30或40分鐘(根據(jù)化合物類型及其特征)，通過經(jīng)口、腹模內(nèi)(i.p.)、皮下(s.c.)或靜內(nèi)(i.v.)，以10ml/kg(考慮小鼠平均體重)的劑量服用化合物(藥物)。當(dāng)化合物通過中樞輸送(心室內(nèi)(i.c.v.)或膜內(nèi)(i.t.))時(shí)，給藥體積為5μl。
在測(cè)試前，立即在兩個(gè)位置以10ml/kg劑量(考慮小鼠平均體重)腹膜內(nèi)(i.p.)給用AcOH。
(iii)測(cè)試在20分鐘內(nèi)觀察動(dòng)物(小鼠)，記錄出現(xiàn)(翻騰反映)的次數(shù)，在實(shí)驗(yàn)最后編輯。將小鼠保持在與被褥接觸的單個(gè)“鞋盒”籠中。同時(shí)觀察總共4只小鼠一只對(duì)照小鼠和三只藥物劑量小鼠。
對(duì)于憂慮和類似憂慮跡象，在大鼠geller-seifter沖突試驗(yàn)中測(cè)定功效。
對(duì)于功能性腸胃疾病跡象，在如Coutinho SV等人，AmericanJournal of Physiology-Gastrointestinal & Liver Physiology.282(2)G307-16，2002 Feb描述的測(cè)定，在大鼠中測(cè)定功效。
另外的體內(nèi)試驗(yàn)方法對(duì)象及安置將天真活潑的每組5只雄性Sprague Dawley大鼠(175-200g)安置在控制溫度(22℃，40-70％濕度，12-小時(shí)白/晝)下。在白晝循環(huán)的白天進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。動(dòng)物隨意進(jìn)食、進(jìn)水，在獲得數(shù)據(jù)后立即宰殺。
樣品化合物(藥物)測(cè)試包括不接受任何處理的大鼠組和經(jīng)大腸桿菌脂多糖(LPS)處理過的大鼠組。對(duì)于LPS-處理實(shí)驗(yàn)，4組接受LPS注射，4組中的1組然后接受載體處理，而另外3組利用藥物及其載體處理。第2組實(shí)驗(yàn)包括5組大鼠；全部不接受LPS處理。天真活潑的大鼠組不接受化合物(藥物)或載體處理；其余4組則利用含有或者不含有藥物的載體處理。由此測(cè)定可能對(duì)USV下降具有貢獻(xiàn)的藥物的抗焦慮或止痛作用。
LPS給藥在處理前允許將大鼠適應(yīng)實(shí)驗(yàn)室環(huán)境15-20分鐘。通過LPS(革蘭陰性大腸桿菌細(xì)菌血清型0111:B4內(nèi)毒素，Sigma)給藥誘發(fā)炎癥。利用異氟烷麻醉法的標(biāo)準(zhǔn)趨觸性外科技術(shù)，通過大腦室內(nèi)(i.c.v.)注射體積為10μl的LPS(2.4μg)。將耳朵之間的皮膚向嘴方向推動(dòng)，縱向切開大約1cm長(zhǎng)的切口，暴露出頭骨表面。通過坐標(biāo)確定刺破位置晚于前囪0.8mm，左側(cè)于λ(矢狀縫)1.5mm，低于側(cè)室頭骨表面(垂直)5mm。利用聚乙烯針管(PE20；10-15cm)，通過與100-μlHamilton注射器相連的5mm長(zhǎng)無(wú)菌不銹鋼針注射LPS(26-G 3/8)。將由切割針(20-G)制得的4mm塞置于其上，通過硅酮膠保護(hù)好26-G針，產(chǎn)生所需的5mm深。
在注射LPS后，再將針保留在該位置10秒鐘，從而允許分散化合物，然后離去。閉合切口，將大鼠退回至原來的籠子，在試驗(yàn)前至少使其至少休息3.5小時(shí)。
空氣吹氣刺激實(shí)驗(yàn)步驟在注射LPS并服用化合物(藥物)后，將大鼠保留在實(shí)驗(yàn)室中。在試驗(yàn)期間，取出所有大鼠，并置于實(shí)驗(yàn)室外。一次送進(jìn)實(shí)驗(yàn)室一只大鼠，將其置于透明盒(9×9×18cm)中，然后置于聲音衰減的通風(fēng)室(BRS/LVE，Div.Tech-Serv Inc)中，通風(fēng)室尺寸為62(w)×35(d)×46(h)cm。通過能夠在固定時(shí)間間隔(0.2s)和頻率為每10秒鐘1次吹風(fēng)的固定強(qiáng)度傳遞吹氣，利用指定系統(tǒng)(AirStim，SanDiegoIntruments)，經(jīng)0.32cm的空氣輸出噴嘴傳送吹氣氣體。送風(fēng)最多10次，或者直至開始第1次發(fā)出聲音。第1次傳送空氣表記為記錄開始。
實(shí)驗(yàn)步驟和超聲記錄利用置于各個(gè)通風(fēng)室內(nèi)部并通過LMS(LMS CADA-X 3.5B，DataAcquisition Monitor，Troy，Michigan)軟件控制的擴(kuò)音器(G.R.A.S.sound and vibrations，Vedbaek，Denmark)記錄發(fā)出聲音10分鐘。記錄0至32000Hz之間的頻率，通過相同的軟件(LMS CADA-X3.5B，Time Data Processing Monitor and UPA(User Programmingand Analysis))存儲(chǔ)并分析。
化合物(藥物)將所有化合物(藥物)的pH值調(diào)節(jié)在6.5至7.5之間，以體積4ml/kg的量給藥。在進(jìn)行化合物(藥物)給藥后，將動(dòng)物送回其原來的籠中，直至測(cè)試結(jié)束。
分析通過一系列過濾統(tǒng)計(jì)和Fourier分析進(jìn)行記錄(在20-24kHz之間)，計(jì)算所感興趣的參數(shù)。數(shù)據(jù)表示成平均SEM。利用T-試驗(yàn)評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)顯著性，比較天真幼稚和LPS-處理過的大鼠，在藥物效力Dunnett多重比較試驗(yàn)(post-hoc)后進(jìn)行單程(one way)ANOVA。當(dāng)最小p值＜0.05時(shí)，組與組之間的差異被認(rèn)為顯著。實(shí)驗(yàn)至少重復(fù)兩次。
實(shí)施例本發(fā)明將通過下述實(shí)施例得到更詳細(xì)的描述，這些實(shí)施例描述了了本發(fā)明化合物的制備、純化和生物學(xué)測(cè)試的方法，它們不是用來限制本發(fā)明的范圍。
中間體1N，N-二乙基-4-甲酰苯甲酰胺在60℃下，向4-羧基苯甲醛(30g，0.2mol)的100ml甲苯懸浮液中加入SOCl2(97ml，1.3mol)。加熱反應(yīng)，直至放出氣體，通過利用甲苯(3×50ml)蒸發(fā)至干，使反應(yīng)停止。由此得到殘留物，將其溶解在CH2Cl2(200ml)中。在冰浴中攪拌冷卻，向其中加入二乙胺(50ml)，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，再回流加熱混合物1小時(shí)。冷卻后，利用H2O、2N HCl、H2O、2N NaOH順序洗滌混合物，最后利用H2O洗滌。在MgSO4上干燥溶液，過濾并濃縮至干，得到41g油狀物。在140-150℃/1.5torr上蒸餾，得到36.9g(90％)中間體1。
中間體21-哌嗪羧酸，4-[(3-氰基苯基)[4-[(二乙氨基)羰基]苯基]甲基]-1，1-二甲基乙基酯向含N，N-二乙基-4-甲酰苯甲酰胺(中間體1)(1.60g，1當(dāng)量)、苯并三唑(929mg，1當(dāng)量)和1-哌嗪羧酸，1，1-二甲基乙基酯(1.45g，1當(dāng)量)的干燥燒瓶中加入無(wú)水甲苯(50mL)，會(huì)流加熱反應(yīng)，去除水。3.5小時(shí)后，冷卻反應(yīng)并濃縮至5mL。利用四氫呋喃(5mL)稀釋溶液，慢慢加入到含3-氰基苯基碘化鋅(0.37M四氫呋喃溶液，42mL，2當(dāng)量)的燒瓶中。在50℃下加熱反應(yīng)20小時(shí)，然后冷卻并利用飽和氯化銨水溶液(50mL)驟冷。10分鐘后，利用二氯甲烷(2×100ml)萃取混合物，干燥(MgSO4)合并的有機(jī)提取液，過濾并濃縮?？焖偕V純化殘留物，利用于二氯甲烷中的3％甲醇洗脫，得到中間體2，為黃色油狀物(2.120g)。
中間體34-[(3-氰基苯基)-1-哌嗪基甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺向中間體2(2.120g)二氯甲烷(40mL)溶液中加入三氟乙酸(6.5mL，15當(dāng)量)。在室溫下3小時(shí)后，利用氫氧化鈉水溶液(1N，40mL)驟冷反應(yīng)，分離有機(jī)層。利用二氯甲烷(2×50ml)洗滌水層，干燥(MgSO4)合并的有機(jī)提取液，過濾并濃縮?？焖偕V純化殘留物，利用于二氯甲烷中的10％至20％甲醇洗脫，得到中間體3，為無(wú)色泡沫狀物(1.113g，三步收率為39％)。
中間體4a3-[(4-[(二乙氨基)羰基]苯基)(4-芐基-哌嗪-1-基)甲基]芐腈
向中間體3(606mg)的1，2-二氯乙烷(15mL)溶液中加入苯甲醛(220μl，1.3當(dāng)量)和三乙酰氧基硼氫化鈉(480mg，1.4當(dāng)量)。3天后利用二氯甲烷(50mL)稀釋反應(yīng)，利用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。利用二氯甲烷(2×25ml)洗滌水層，干燥(MgSO4)合并的有機(jī)提取液，過濾并濃縮?？焖偕V純化殘留物，利用于二氯甲烷中的5％甲醇洗脫，得到中間體4a，為無(wú)色泡沫狀物(428mg，57％)。
中間體4b3-{(4-[(二乙氨基)羰基]苯基)[4-(2-呋喃基甲基)-哌嗪-1-基]甲基}芐腈 向中間體3(567mg)的1，2-二氯乙烷(15mL)溶液中加入2-糠醛(160μl，1.3當(dāng)量)和三乙酰氧基硼氫化鈉(450mg，1.4當(dāng)量)。3天后利用二氯甲烷(50mL)稀釋反應(yīng)，利用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。利用二氯甲烷(2×25ml)洗滌水層，干燥(MgSO4)合并的有機(jī)提取液，過濾并濃縮?？焖偕V純化殘留物，利用于二氯甲烷中的5％甲醇洗脫，得到中間體4b，為無(wú)色泡沫狀物(367mg，53％)。
中間體54-碘代-N，N-二乙基苯甲酰胺在0℃下，向于500ml CH2Cl2中的4-碘代-苯甲酰氯(75g)混合物中加入Et3N(50mL)和Et2NH(100mL)的混合物。加料后，在1小時(shí)內(nèi)將所得反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后利用飽和氯化銨洗滌。干燥(Na2SO4)有機(jī)提取液，過濾并濃縮。由熱己烷重結(jié)晶殘留物，得到80g中間體5。
中間體63-[4-[(二乙氨基)羰基]苯基]羥甲基]苯甲酸甲酯在氮?dú)鈿夥障拢瑢⒅虚g體5(2.8g，9.0mmol)溶解在THF(100mL)中，冷卻至-78℃。然后在-65至-78℃下，于10分鐘內(nèi)滴加n-BuLi(8.4mL，1.07M己烷溶液，9.0mmol)。在-78℃下，將溶液移至于甲苯/THF(大約1∶1，50ml)中的3-碳甲氧基苯甲醛(1.49g，9.1mmol)。30分鐘后加入NH4Cl(水溶液)。真空濃縮后，利用EtOAc/水提取，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)有機(jī)相，硅膠色譜純化殘留物(0-75％ EtOAc/庚烷)，得到中間體6(1.5g，49％)。
中間體71-哌嗪羧酸，4-[[4-[(二乙氨基)羰基]苯基][3-(甲氧基羰基)苯基]甲基]-1，1-二甲基乙基酯向中間體6(1.5g，4.4mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中加入硫酰溴(0.36mL，4.6mmol)。室溫下1小時(shí)后，利用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)洗滌，分離有機(jī)層。利用二氯甲烷(3×100ml)洗滌水層，干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)相，過濾并濃縮。
將芐基溴溶解在乙腈(35mL)中，加入N-Boc哌嗪(0.9g，4.8mmol)和三乙胺(0.67mL，4.8mmol)。在65℃下加熱反應(yīng)1小時(shí)后，冷卻反應(yīng)，利用飽和氯化銨/乙酸乙酯洗滌，分離有機(jī)層。利用乙酸乙酯(3×100mL)提取水層，干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)提取液，過濾并濃縮?？焖偕V純化殘留物，得到中間體7(2.04g，91％)。
中間體83-[[4-[(二乙氨基)羰基]苯基][4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]甲基]苯甲酸甲酯向中間體7(2.0g，3.9mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入三氟乙酸(15mL)。10分鐘后，濃縮反應(yīng)，將殘留物溶解在二氯甲烷中，利用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)提取物，過濾并濃縮。
將殘留物溶解在乙腈(25mL)中，加入芐基溴(475μl，4.0mmol)和三乙胺(550μl，4.0mmol)。室溫下1小時(shí)后，濃縮反應(yīng)，殘留物溶解在二氯甲烷中，利用水洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾并濃縮，得到中間體8(1.66g，85％)。
中間體93-[[4-[(二乙氨基)羰基]苯基][4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]甲基]-苯甲酸向中間體8(1.66g，3.3mmol)的甲醇(15mL)和水(5mL)溶液中加入氫氧化鋰(0.69g，16.5mmol)。室溫下5小時(shí)后，除去甲醇，通過加入2M鹽酸，由水溶液沉淀中間體9。
化合物1、1a和1b3-[(4-[(二乙氨基)羰基]苯基)(4-芐基-哌嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺 化合物1外消旋化合物1a(-)異構(gòu)體化合物1b(+)異構(gòu)體向中間體4a(428mg)的叔丁醇(10mL)溶液中加入壓碎的氫氧化鉀(129mg，2.5當(dāng)量)，回流加熱反應(yīng)。90分鐘后冷卻反應(yīng)，利用二氯甲烷(40mL)稀釋。利用水(30ml)洗滌反應(yīng)，分離有機(jī)層。利用2N鹽酸中和水層，利用二氯甲烷(2×25mL)洗滌。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)提取物，過濾并濃縮?？焖偕V純化殘留物，利用于二氯甲烷中的3％甲醇洗脫，得到化合物1，為無(wú)色泡沫狀物(374.5mg，84％)。
1H NMR(CD3OD)δ1.06(t，J＝6.9Hz，3H)，1.20(t，J＝6.8Hz，3H)，3.15-3.40(m，6H)，3.545-3.54(m，2H)，3.57-3.67(m，4H)，4.44(s，2H)，5.39(brs，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43-7.59m，6H)，7.82(d，J＝7.8Hz，3H)，7.93(d，J＝7.0Hz，1H)，8.22(s，1H).
通過手性HPLC分離化合物1，利用以30％異丙醇/70％己烷為洗脫液的手性AD柱，得到化合物1a和1b?；衔?a和1b的保留時(shí)間分別為11.3分鐘和16.5分鐘。
對(duì)于化合物1a純度(HPLC)＞99％；旋光純度(手性HPLC)＞99％；實(shí)測(cè)值C，58.93；H，6.65；N，8.82。C30H36N4O2×3.2HCl×0.6H2O為C，58.87；H，6.65；N，9.15％。
對(duì)于化合物1b純度(HPLC)＞99％；旋光純度(手性HPLC)＞99％；實(shí)測(cè)值C，58.88；H，6.68；N，8.94。C30H36N4O2×3.1HCl×0.8H2O為C，58.87；H，6.70；N，9.15％。
化合物2、2a和2b3-{(4-[(二乙氨基)羰基]苯基)[4-(2-呋喃基甲基)-哌嗪-1-基]甲基}苯甲酰胺 化合物2外消旋化合物2a(-)異構(gòu)體化合物2b(+)異構(gòu)體向中間體4b(365mg)的叔丁醇(10mL)溶液中加入壓碎的氫氧化鉀(112mg，2.5當(dāng)量)，回流加熱反應(yīng)。90分鐘后冷卻反應(yīng)，利用二氯甲烷(40mL)稀釋。利用水(30ml)洗滌反應(yīng)，分離有機(jī)層。利用2N鹽酸中和水層，利用二氯甲烷(2×25mL)洗滌。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)提取物，過濾并濃縮?？焖偕V純化殘留物，得到外消旋化合物2，為無(wú)色泡沫狀物。
1H NMR(游離胺)(400MHz，CDCl3)δ1.09(brs，3H)，1.20br s，3H)，2.47(m，8H)，3.23(brs，2H)，3.52(brs，2H)，3.55(s，2H)，4.31(s，1H)，5.63(brs，1H)，6.10(brs，1H)，6.19(d，J＝2.9Hz，1H)，6.30(m，1H)，7.27(d，J＝8.2Hz，2H)，7.35(m，2H)，7.41(d，J＝8.2Hz，2H)7.59(m，2H)，7.84(s，1H).
通過手性HPLC分離化合物1，利用以30％異丙醇/70％己烷為洗脫液的手性AD柱，得到化合物2a和2b。化合物2a和2b的保留時(shí)間分別為9.9分鐘和12.9分鐘。
對(duì)于化合物2a純度(HPLC)＞99％；旋光純度(手性HPLC)＞99％；實(shí)測(cè)值C，56.79；H，6.65；N，9.60。C28H34N4O3×2.6HCl×1.3H2O為C，56.73；H，6.67；N，9.45％。
對(duì)于化合物2b純度(HPLC)＞99％；旋光純度(手性HPLC)＞99％；實(shí)測(cè)值C，57.86；H，6.54；N，9.56。C28H34N4O3×0.7HCl×3.1H2O為C，57.86；H，6.76；N，9.18％。
化合物1的另一種合成方法在-20℃下，向中間體9(100mg，0.21mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入氯甲酸異丁酯(41μl，0.31mmol)和三乙胺(43μL，0.31mmol)。10分鐘后，加入氨的二氯甲烷溶液(1.5M，4.5mL，3mmol)。反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，利用鹽水洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾并濃縮，得到化合物1。
化合物3、3a和3b3-[[4-[(二乙氨基)羰基]苯基][4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]甲基]-N-甲基-苯甲酰胺 化合物3外消旋化合物3a(-)異構(gòu)體化合物3b(+)異構(gòu)體向中間體9(0.120mg，0.25mmol)的2ml DMF溶液中加入HATU(0.132mg，0.35mmol)和二異丙基乙胺(173μL，0.99mmol)。攪拌反應(yīng)30分鐘，之后加入(250μl，0.50mmol)2N HNCH3的MeOH溶液，繼續(xù)攪拌過夜。濃縮反應(yīng)，將其分配在飽和NaHCO3溶液與乙酸乙酯之間。分離有機(jī)層，利用乙酸乙酯提取水層5次。干燥(MgSO4)有機(jī)層，濃縮，得到化合物3。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.07(m，3H)，1.21(m，3H)，2.32(m，2H)，2.90(s，3H)，3.02(m，2H)，3.24(m，4H)，3.40(m，2H)，3.50(m，2H)，4.34(s，2H)，4.55(s，1H)，7.33(d，J＝8.2Hz，2H)，7.41(m，1H)，7.48(m，5H)，7.56(d，J＝8.2Hz，2H)，7.63(m，2H)，7.93(m，1H)通過手性HPLC分離化合物3，利用以35％異丙醇/65％己烷為洗脫液的Chiralpak AD柱，得到化合物3a和3b?；衔?a和3b的保留時(shí)間分別為7.1分鐘和17.3分鐘。
對(duì)于化合物3a純度(HPLC)＞99％；旋光純度(手性HPLC)＞99％；實(shí)測(cè)值C，59.20；H，5.94；N，8.26。C31H38N4O2×1.6C2HO2F3×0.7H2O為C，59.21；H，5.94；N，8.08％。
對(duì)于化合物3b純度(HPLC)＞97％；旋光純度(手性HPLC)＞97％；實(shí)測(cè)值C，59.73；H，5.91；N，8.32。C31H38N4O2×1.6C2HO2F3×0.4H2O為C，59.68；H，5.92；N，8.14％。
權(quán)利要求
1.式I化合物及其可藥用鹽或其混合物 其中R1為芳基、雜芳基、取代芳基或取代雜芳基；以及R2為氫、任意取代的C1-12烷基、任意取代的C6-12芳基或任意取代的C2-12雜芳基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、三唑基、吡咯基、噻唑基和N-環(huán)氧-吡啶基，所述基團(tuán)任意地被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、-NO2、-CF3、C1-6烷氧基、氯、氟、溴和碘的基團(tuán)取代；以及R2為氫或甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡咯基和噻唑基，所述基團(tuán)任意地被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、-NO2、-CF3、C1-6烷氧基、氯、氟、溴和碘的基團(tuán)取代；以及R2為氫或甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡咯基和噻唑基；以及R2為氫或甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其對(duì)映體和可藥用鹽，該化合物選自3-[(4-[(二乙氨基)羰基]苯基)(4-芐基-哌嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺；3-{(4-[(二乙氨基)羰基]苯基)[4-(2-呋喃基甲基)-哌嗪-1-基]甲基}苯甲酰胺；以及3-[[4-[(二乙氨基)羰基]苯基][4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]甲基]-N-甲基-苯甲酰胺。
6.權(quán)利要求1至5任一的化合物用作藥物。
7.權(quán)利要求1至5任一的化合物在制備用于治療疼痛或功能性腸胃疾病的藥物中的用途。
8.一種藥物組合物，該組合物包括權(quán)利要求1至5任一的化合物及可藥用載體。
9.一種治療熱血?jiǎng)游锾弁吹姆椒?，該方法包括?duì)需要這種治療的動(dòng)物服用治療有效量的權(quán)利要求1至5任一化合物。
10.一種治療熱血?jiǎng)游锕δ苄晕改c疾病的方法，該方法包括對(duì)需要這種治療的動(dòng)物服用治療有效量的權(quán)利要求1至5任一化合物。
11.一種制備式II化合物的方法， 該方法包括將式III化合物 與R1-CHO反應(yīng)，生成式II化合物，其中R1為芳基、雜芳基、取代芳基或取代雜芳基。
12.一種制備式IV化合物的方法， 該方法包括在無(wú)水溶劑中，將式II化合物， 與堿金屬氫氧化物反應(yīng)，生成式IV化合物，其中R1為芳基、雜芳基、取代芳基或取代雜芳基。
全文摘要
本發(fā)明制備了通式(I)化合物及其鹽、對(duì)映體和包括該化合物的組合物，其中R
文檔編號(hào)A61P25/04GK1711251SQ200380102825
公開日2005年12月21日 申請(qǐng)日期2003年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月7日
發(fā)明者W·布朗, A·格里芬, N·普洛貝克, C·沃爾普爾 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司